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Rev Med (So Paulo). 2010 abr.-jun.;89(2):106-14.

Porfirias: quadro clnico, diagnstico e tratamento

Porphyrias: clinical presentation, diagnosis and treatment
Carla Luana Dinardo1, Guilherme Henrique Hencklain Fonseca2,
Liliana Mitie Suganuma3, Sandra Ftima Menosi Gualandro3,
Dalton de Alencar Fischer Chamone5

Dinardo CL, Fonseca GHH, Suganuma LM, Gualandro SFM, Chamone DAF. Porfirias: quadro
clnico, diagnstico e tratamento. Rev Med (So Paulo). 2010 abr.-jun.;89(2):106-14.
RESUMO: As porfirias so doenas incomuns e de herana gentica na maior parte dos
casos. As porfirias so divididas em eritropoiticas, hepticas agudas e hepticas crnicas.
Os subtipos de maior relevncia clnica so a porfiria cutnea tarda e a porfiria intermitente
aguda. O diagnstico das porfirias pode ser bastante difcil, dada a sobreposio de quadros
clnicos e achados bioqumicos. A preciso do diagnstico depende da dosagem de porfirinas
urinrias e fecais, da anlise da atividade enzimtica de eritrcitos e, eventualmente, da
pesquisa de mutaes. O objetivo do presente artigo realizar reviso literria das porfirias,
com nfase no diagnstico e tratamento de seus diversos subtipos.
Descritores: Porfirias/diagnstico; Porfiria aguda intermitente/diagnstico; Porfiria cutnea
tardia/diagnstico.

INTRODUO

orfirias decorrem de deficincias

enzimticas na biossntese do grupo
heme da cadeia da hemoglobina. Na maior parte
das vezes, so distrbios hereditrios, embora
existam formas adquiridas. As porfirias apresentam
ampla interao entre fatores genticos e fatores
ambientais, pois os portadores de mutaes nem
sempre desenvolvem a doena na ausncia de
fatores ambientais precipitantes.
Biossntese do heme

A biossntese do grupo heme ocorre em

todas as clulas nucleadas dotadas de mitocndrias.
H predominncia do processo em clulas de
linhagem eritropoitica, em que haver a sntese
de hemoglobina e em clulas hepticas, em que
haver sntese de enzimas como a citocromo p450, a
catalase, a triptofan-pirrolase e citocromo oxidase1.
A primeira fase da biossntese do heme
ocorre na mitocndria; as quatro fases intermedirias
ocorrem no citosol e, finalmente, as trs fases finais
ocorrem novamente na mitocndria (Figura 1).

. Mdica do Servio de Hematologia e Hemoterapia. Departamento de Hematologia e Hemoterapia do Hospital das Clnicas
da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.
2.
Mdico do Servio de Hematologia e Hemoterapia. Departamento de Hematologia e Hemoterapia do Hospital das Clnicas
da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.
3.
Mdica do Servio de Hematologia e Hemoterapia. Departamento de Hematologia e Hemoterapia do Hospital das Clnicas
da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.
4.
Professor Titular do Servio de Hematologia e Hemoterapia. Departamento de Hematologia e Hemoterapia do Hospital
das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.
Endereo para correspondncia: Carla Luana Dinardo. Rua Girassol, 1263 apto 82 - CEP 05433-002, So Paulo, SP,
e-mail: carlaluana@yahoo.com.br
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Rev Med (So Paulo). 2010 abr.-jun.;89(2):106-14.

FIGURA 1: A biossntese de heme tem incio quando uma molcula de succinil-CoA, em conjunto com uma glicina, sob ao
da enzima ALA sintase, do origem ao cido aminolevulnico (ALA). Duas molculas de cido aminolevulnico, no citosol, so
condensadas pela enzima ALA desidratase, dando origem ao porfobilinognio (PBG). Quatro molculas de PBG so convertidas
a hidroxometilbilano pela enzima PBG deaminase. O hidroximetilbilano pode ser convertido a uroporfirinognio III, atravs
da uroporfirinognio sintase, ou a uroporfirinognio I, atravs de via no enzimtica. O uroporfirinognio III descarboxilado
a coproporfirinognio III atravs da uroporfirinognio descarboxilase e a uroporfirinognio I , por sua vez, convertida a
coproporfirinognio I, o qual no intermedirio para a bissntese do heme. O corpoporfirinognio III, atravs da coproporfirinognio
oxidade, transformada em protoporfirinognio IX, a qual convertida a protoporfirina IX pela protoporfirinognio oxidase.
Finalmente, o ferro inserido na molcula de protoporfirina IX, atravs da ao da ferroquelatase, dando origem ao heme1

O processo de biossntese do heme

regulado por vrios fatores, sendo que o principal
deles se d na fase da ALA sintase2. Tal regulao
decorre da presena de dois tipos de ALA sintase:
a tipo 1, que expressa em tecido heptico e
suprimida pela presena do heme, e a tipo 2, que
expressa em tecido eritropoitico e estimulada na
presena de ferro intracelular.
Consideraes gerais
Todos os intermedirios da biossntese do
heme so potencialmente txicos. A sintomatologia
decorrente engloba sintomas cutneos, decorrentes
do acmulo de porfirinas nas camadas mais
superficiais da pele, e sintomas neuroviscerais,
relacionados ao acmulo de ALA e PBG.
Para o diagnstico de porfiria, necessria
a dosagem das profirinas nas fezes e na urina. A
solubilidade na gua destes intermedirios determina
sua forma de excreo: produtos solveis em gua
so excretados na urina, produtos insolveis em

gua so excretados nas fezes e produtos com

solubilidade intermediria so excretados tanto
na urina quanto nas fezes. A Tabela 1 mostra os
diferentes intermedirios do heme e seus padres
de excreo.
Tabela 1: Solubilidade dos intermedirios da biossntese
do heme
Uroporfirina

Solvel em gua

Urinria

Protoprofirina

Insolvel em gua

Fecal

Coproporfirina

Solubilidade
intermediria

Ambas

ALA e PBG

Solveis em gua

Urinria

Classificao das porfirias

Classicamente as porfirias so divididas em
eritropoiticas e hepticas, dependendo de onde
predomine a deficincia enzimtica (Tabela 2).

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Dinardo Cl, et al. Porfirias: quadro clnico, diagnstico e tratamento.

Tabela 2: Porfirias eritropoiticas englobam a porfiria eritropoitica congnita e a protoporfiria eritropoitica

Porfirias eritropoiticas
Porfirias crnicas

Porfirias hepticas agudas

As porfirias hepticas so, por sua vez,

subdivididas em hepticas agudas e crnicas, sendo
que a primeira engloba a porfiria por deficincia
da ALA desidratase, a porfiria intermitente aguda,
a coproporfiria hereditria e a porfiria variegata,
e a segunda, a porfiria cutnea tarda e a porfiria
hepatoeritropoitica Mais recentemente, as porfirias
foram divididas em agudas e crnicas. As porfirias
agudas englobam o grupo das hepticas agudas,
enquanto que as porfirias crnicas englobam tanto
as porfirias eritropoiticas quanto as hepticas
crnicas1.
Quadro clnico e laboratorial das
porfirias
1. Porfirias eritropoiticas
(a) Porfiria Eritropoitica Congnita (PEC)
Primeira porfiria descrita, no ano de 1874.
Trata-se de transtorno autossmico recessivo
caracterizado pela deficincia quase completa da
uroporfirinognio sintase. Como consequncia da
deficincia enzimtica, h acmulo dos ismeros do
tipo I (uroporfirinognio e coproporfirinognio).
O quadro clnico caracterizado por sintomas
cutneos e hematolgicos. Do ponto de vista
hematolgico, h hemlise de leve a moderada,
levando a anemia e a esplenomegalia secundria.
O quadro cutneo caracterizado por friabilidade
cutnea e formao de bolhas nas reas fotoexpostas
(sobretudo mos e face). H infeces cutneas
secundrias de repetio e cicatrizao exacerbada,
podendo levar perda de dgitos1.
Outros sintomas presentes so: urina
rosada ou avermelhada (pelo acmulo de porfirinas),
hipertricose de face e extremidades e eritrodontia,
que corresponde colorao avermelhada de dentes
quando expostos radiao de 400 nm. Podem
ocorrer alteraes significativas de arcabouo sseo,
decorrentes tanto da expanso medular secundria
anemia quanto da deficincia de vitamina D. Cegueira

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Protoporfiria eritropoitica
Porfiria cutnea tarda

Porfirias hepticas crnicas

Porfirias agudas

Porfiria eritropoitica congnita

Porfiria hepatoeritropoitica
Porfiria por deficincia da ALA desidratase
Porfiria intermitente aguda
Coproporfiria hereditria
Porfiria variegata

pode ser decorrente de cicatrizes lenticulares e leso

heptica que, apesar de incomum, tambm pode
estar presente.
Laboratorialmente, h excreo urinria de
porfirinas notoriamente elevada (50-100mg/d). Esta
composta, basicamente, por uroporfirinognio
I, coproporfirinognio I e 7-carboxil porfirina. As
porfirinas fecais tambm so elevadas custa de
coproporfirinognio I3.
(b) Protoporfiria Eritropoitica (PPE)
Distrbio autossmico dominante com
penetrncia incompleta, comum em asiticos.
Decorre da deficincia parcial da ferroquelatase.
Clinicamente, a doena caracteriza-se
por fotossensibilidade desde a infncia, atingindo
principalmente face e dorso das mos e apresentandose como reas de eritema e edema difusos,
com sensao de queimao local 4 . Um dos
principais diagnsticos diferenciais com o edema
angioneurtico. A insuficincia heptica no
incomum, decorre do depsito de propoporfirina que
txico ao fgado. Podem ainda ser encontrados:
colelitase, anemia microctica leve e sideroblatos
em anel1.
Laboratorialmente, h aumento de
protoporfirina nos eritrcitos, no plasma e nas fezes,
mas no na urina. Os precursores eritrides ricos em
protoporfirina mostram intensa fluorescncia sob a
luz de 405 nm e so denominados fluorcitos. Tais
clulas podem ser visualizadas por mtodos manuais
automatizados, contribuindo para a confirmao
diagnstica de protoporfiria eritropoitica5.
2. Porfirias hepticas crnicas
(a) Porfiria Cutnea Tarda (PCT)
a porfiria mais comum. Causada pela
deficincia da uroporfirinognio descarboxilase, por
mutao heterozigtica. H trs subtipos principais:
tipo I, que apresenta atividade da uroporfirinognio
descarboxilase normal em eritrcitos e casos
espordicos; tipo II, que apresenta atividade

Rev Med (So Paulo). 2010 abr.-jun.;89(2):106-14.

eritrocitria enzimtica reduzida e casos familiares; e

a tipo III, que apresenta casos familiares e atividade
eritrocitria enzimtica normal.
O quadro clnico caracterizado por leses
bolhosas crnicas em reas fotoexpostas. Locais
previamente acometidos pelas leses cutneas podem
se apresentar atrficos ou com pseudoesclerodermia.
Podem ocorrer hipertricose e hiperpigmentao
e, em casos graves, fotomutilao, sobretudo
se houver infeces de repetio. tambm
caracterstica clnica muito importante a presena de
hemossiderose heptica, que reflexo da sobrecarga
de ferro presente nos pacientes (saturao de ferro
e ferritina aumentados)6.
A maior parte dos portadores da mutao
do gene da uroporfirinognio descarboxilase nunca
desenvolve a porfiria cutnea tarda. Aqueles que
manifestam a doena o fazem aps exposio
a alguns desencadeadores ambientais. Dentre
estes, destacam-se: lcool, infeco pelo vrus da
hepatite C, exposio a estrgenos, infeco pelo
HIV, hemodilise, tumores hepticos malignos ou
benignos, fatores que aumentam o contedo do ferro
no organismo (ex. mutao do gene HFE) e uso do
mesilato de imatinibe7,8,9,10.
Laboratorialmente, observa-se aumento
urinrio de uroporfirinognio e hepta carboxil
porfirina. Nas fezes, a presena de isocoproporfirina
caracterstica da doena1.
(b) Porfiria hepatoeritropoitica
Trata-se de forma rara de porfiria, de
herana autossmica recessiva. Caracteriza-se pela
deficincia de uroporfirinognio descarboxilase, por
mutao homozigtica ou dupla heterozigtica.
Clinicamente, a doena bastante
semelhante porfiria eritropoitica congnita,
sendo caracterizada por leses bolhosas cutneas,
hipertricose e cicatrizes cutneas, urina rosa ou
avermelhada, anemia hemoltica e esplenomegalia.
Laboratorialmente, similar porfiria cutnea
tarda, ambas caracterizadas por excreo urinria de
uroporfirinognio e heptacarboxil porfirina e excreo
fecal de isocoproporfirina. H, ainda, aumento de
protoporfirina eritrocitria ligada ao zinco1.
3. Porfirias hepticas agudas
Neste grupo de porfirias, 80% dos carreadores
da mutao gentica so assintomticos.
As porfirias hepticas agudas so
caracterizadas por sintomas neuroviscerais. Para
explicar tal fenmeno, diversas teorias j foram
aventadas, dentre as quais se destacam:
1- Excesso de ALA e PBG neurotxico11;

2- Excesso de ALA inibe a liberao do cido

gamabutrico12;
3- Deficincia de heme resulta em alteraes
degenerativas do SNC13;
4- Reduo do heme resulta em reduo da
triptofano pirrolase, levando a aumento dos nveis de
triptofano cerebral e, consequentemente, aumento do
turnover da 5-hidroxitriptamina14.
(a) Porfiria Intermitente Aguda (PIA)
Distrbio autossmico dominante
caracterizado pela deficincia da enzima PBG
deaminase. A prevalncia da doena, nos EUA,
de 5-10 casos/100.000 habitantes.
A porfiria intermitente aguda rara em
crianas, sendo mais comum aps a puberdade.
tambm quatro vezes mais comum em mulheres do
que em homens. Caracteriza-se, clinicamente, pela
ocorrncia de ataques de dor abdominal, tetraparesia
flcida e sintomas neuropsiquitricos15,17. Manifestase, geralmente, aps o contato com desencadeantes
ambientais. Os ataques tm durao entre horas a
dias e mortalidade em torno de 14%15,16.
A dor abdominal muito importante;
geralmente tem carter de clica e ocorre em baixo
ventre, justificando vrias laparotomias exploradoras
brancas. Ela pode ser acompanhada por taquicardia,
hipertenso, constipao e reteno urinria
aguda15.
Os sintomas neuropsiquitricos so mltiplos:
ansiedade, depresso, insnia, desorientao,
alucinaes, confuso, psicose, crises convulsivas
e acometimento de pares cranianos. importante
ressaltar que a ocorrncia dos sintomas psiquitricos
pode permanecer entre os ataques15.
A tetraparesia flcida caracterizada
por perda de fora muscular e de sensibilidade,
acometendo tanto musculatura proximal quanto
distal15.
Alm desses sintomas, os pacientes podem
apresentar anormalidades eletrolticas (hiponatremia,
por exemplo), devido tanto presena de vmitos
com reposio hipotnica quanto secreo
inapropriada de ADH. Por fim, outra caracterstica
da doena a presena de urina cor de vinho do
porto, decorrente do acmulo de porfobilina, que
produto oxidado da PBG15.
Os principais desencadeantes das crises so
drogas, dentre as quais se destacam os barbitricos,
a rifampicina, o cido valprico e os anti-inflamatrios
no hormonais. Dietas rigorosas com privao
alimentar so tambm desencadeantes, bem como
o tabaco e o lcool. Tambm podem deflagrar
crises: infeces, cirurgias, estresse e hormnios
esteroides. Finalmente, fatores endcrinos so de

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Dinardo Cl, et al. Porfirias: quadro clnico, diagnstico e tratamento.

suma importncia na etiologia, visto que a fase ltea

do ciclo menstrual das mulheres grande deflagrador
de crises1,18.
As crises so marcadas por aumento macio
de ALA e PBG urinrios (25-100mg/d e 50-200mg/d,
respectivamente). Para sua identificao, alguns
testes podem ser realizados: teste de Watsom
Schwartz detecta PBG urinrio, rpido e eficiente;
mtodo de coluna de Mauzerall e Granick, quantitativo
e especfico, detecta tanto ALA quanto PBG, e trace
PBG Kit um mtodo semi-quantitativo15.
Para confirmao diagnstica, necessrio
determinar os nveis de PBG deaminase eritrocitria.
Tal teste limitado, pois at 10% das porfirias
intermitentes agudas no cursam com reduo da
atividade enzimtica em eritrcitos, e eritrcitos
jovens tendem a ter nveis enzimticos normais1.
O ltimo passo diagnstico a deteco
da mutao da PBG deaminase (tem 95% de
sensibilidade e 100% de especificidade). Esse
passo importante, tambm, por detectar status de
carreador gentico1.
(b) Porfiria por deficincia da ALA desidratase
(porfiria Doss/ADP)
Distrbio raro decorrente da deficincia da
ALA desidratase.
Duas situaes clnicas podem causar
inibio da ALA desidratase e deflagrar sintomas
de porfiria: intoxicao por chumbo e tirosinemia
hereditria tipo 1, que aumenta a succinilacetona,
responsvel pela inibio enzimtica.
Clinicamente, a porfiria Doss tem manifestao
muito semelhante da porfiria intermitente aguda,
cursando com crises intermitentes de paresias, dor
em membros e vmitos. Laboratorialmente, observase aumento urinrio de ALA e coproporfirinognio
III, alm de aumento fecal deste ltimo. H, ainda,
aumento da zinco-protoporfirina ertitrocitria1.
(c) Coproporfiria Hereditria (CPH)

Transtorno autossmico dominante,

caracterizado por deficincia na coproporfirinognio
oxidase.
Cursa com sintomas muito semelhantes
ao da porfiria intermitente aguda, exceto pela
presena de sintomas cutneos. Sendo assim, 89%
dos pacientes apresentam dor abdominal, 33%,
sintomas neurolgicos, 28%, sintomas psiquitricos,
25%, sintomas cardiovasculares e 14%, sintomas
cutneos, principalmente leses bolhosas em reas
fotoexpostas.
Laboratorialmente, h aumento de
coporporfirinognio III na urina e nas fezes. Durante
as crises, h aumento tambm de ALA e PBG
urinrios.
(d) Porfiria Variegata (PV)
Distrbio autossmico dominante
caracterizado pela deficincia da protoporfirinognio
oxidade. Comum, especialmente, entre brancos na
frica do Sul (mutao R59W)1.
Cursa com ataques agudos similares ao da
porfiria intermitente aguda, alm de sintomas cutneos.
Estes so caracterizados por fragilidade cutnea,
vesculas, bolhas, eroses, hiperpigmentao e
hipertricose nas reas expostas ao sol, com durao
maior do que os ataques neuroviscerais19.
Laboratorialmente, h aumento de
protoporfirinognio e coproporfirinognio fecais,
alm de aumento de coproporfirinognio urinrio.
Durante os ataques neuroviscerais, h aumento,
ainda, de ALA e PBG urinrios. Fora das crises, ALA
e PBG se encontram em nveis normais ou apenas
discretamente aumentados1.
Diagnstico
Os Fluxogramas 1, 2 e 3 mostram passos
para diagnstico inicial das porfirias, a partir dos
sintomas clnicos apresentados pelo pacientes.
Fluxograma 1: Diagnstico das
porfirias com leses bolhosas

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Rev Med (So Paulo). 2010 abr.-jun.;89(2):106-14.

Fluxograma 2: Diagnstico das porfirias com

leses eritmato-edematosa

Fluxograma 3: Diagnstico das

porfirias com crises neuroviscerais

Tratamento
As Tabelas 3, 4, 5 e 6 resumem o tratamento das porfirias apresentadas.
Tabela 3: Tratamento das porfirias eritropoiticas
Tratamentos convecionais

Tratamentos menos frequentes

Proteo contra luz solar e exposio UV (1)

Hidroxiuria (20)

Porfiria

Mudar ritmo dia-noite (6)

Carvo oral (27)

Eritropoitica

Suporte transfusional (1)

Infuso regular de hematina (28)

Congnita

Esplenectomia (26)

Cloroquina em baixas doses (125mg 2x/semana) (6)

TMO alognico (22)

Terapia Gnica (ainda somente em animais) (29)

Fotoproteo

Colestiramina e carvo ativado (1)

Protoporfiria

Evitar exposio solar

Transfuso de sangue e transfuso de troca (1)

Eritropoitica

Beta caroteno oral 120-180mg/dia (nvel

plasmtico de 600-800 mcg/dL) (21, 30)

Hematina endovenosa para suprimir a produ-o

eritride e heptica de protoporfirinas (1)
Transplante de Fgado (1)

111

Dinardo Cl, et al. Porfirias: quadro clnico, diagnstico e tratamento.

Tabela 4: Tratamento das porfirias hepticas crnicas

Tratamento convencional

Tratamentos menos frequentes

Porfiria Cutnea Tarda

1- Fotoproteo
2- Evitar exposio solar e trauma
3- Cessar ingesta alcolica e terapia com estrgenos
4- Flebotomia: 400-500 mL cada 2 semanas por 3-6
meses (31)
5- Cloroquina em baixas doses: 125mg 2x/semana por
6-12 meses, at excreo de porfirina normal (32)

Porfiria Hepatoeritropoitica

1- Fotoproteo
2- Evitar exposio solar e trauma
3- Trocar turno dia-noite
CUIDADO! Flebotomia e Antimalricos so inefetivos (6)

1- Eritropoietina Recombinante(33)
IRC grave
Corrige anemia, mobiliza o ferro e
suporta flebotomia

Tabela 5: Tratamento das crises das porfirias hepticas agudas

Tratamento convencional
1. Identificao e remoo de precipitantes (drogas, alcool, hormmios)
Sintomticos
2. Controle da dor
3. Controle de nuseas e vmitos
4. Taquicardia e hipertenso
5. Convulses
Porfiria Intermitente Aguda (porfiria
variegata, coproporfiria hereditria,
porfiria por deficincia da ALA-D)

Tratamento especfico
6. Administrao de carboidratos 300 g/dia
- Glicose e insulina juntos mais efetivos que glicose apenas (34)
7. Administrao de hematina 3 - 4mg/Kg 1 x dia por 4 dias consecutivos (1)
- Reconstituir com albumina
- Hematina complexada com arginina melhor (36)
8. Hemodilise (23)
- poucos casos
- opo para locais sem hematina

Tabela 6: Controle do intercrises das porfirias hepticas agudas

Controle intercrises / seguimento

Porfiria Intermitente Aguda (porfiria

variegata, coproporfiria hereditria,
porfiria por deficincia da ALA-D)

Bloqueio do ciclo menstrual (35)

Infuso profiltica de hematina (24)
- Mensal, semanal ou quinzenal, de acordo com as crises
Pesquisa de CHC (1)
- Alfa feto protena e USG de abdome a cada 6 meses
Transplante de fgado (25)
- Reduz excreo de precursores de porfirina e melhora qualidade de vida
- Pacientes graves

CONCLUSO
As porfirias so doenas incomuns e com
herana gentica na maior parte dos casos. O
diagnstico das porfirias pode ser bastante difcil,
dada a sobreposio de quadros clnicos e achados
bioqumicos. Entretanto, o diagnstico preciso pode

112

muitas vezes ser feito atravs da dosagem das

porfirinas urinrias e fecais, da anlise da atividade
enzimtica em eritrcitos e, finalmente, da pesquisa
mutacional.
O tratamento das porfirias vem evoluindo ao
longo do tempo, j tendo boas experincias, em animais, de terapia gnica em porfirias eritropoiticas.

Rev Med (So Paulo). 2010 abr.-jun.;89(2):106-14.

Dinardo CL, Fonseca GHH, Suganuma LM, Gualandro SFM, Chamone DAF. Porphyrias: clinical
presentation, diagnosis and treatment. Rev Med (So Paulo). 2010 abr.-jun.;89(2):106-14.
ABSTRACT: Porphyrias are uncommon diseases that have genetic inheritance in the majority
of the cases. Porphyrias are divided in: erythropoietic porphyria, acute hepatic porphyria and
chronic hepatic porphyria. The subtypes with major clinical relevance are porphyria cutanea
tarda and acute intermittent porphyria. Diagnosing porphyrias may be quite difficult, as there
is significant overlapping between clinical and biochemical findings. The diagnosis depends
on the measurement of urinary and fecal porphyrins, enzymatic analysis of erythrocytes and,
eventually, analysis of mutations. The main purpose of this article is to make a review of
porphyrias, with emphasis on diagnosis and treatment of its several subtypes.
Key Words: Porphyrias/diagnosis; Porphyria acute intermittent/diagnosis; Porphyria cutnea
tarda/diagnosis.

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