DETERMINAO SEXUAL E DIFERENCIAO

SEXUAL NO EMBRIO E NO FETO*1

Determinao sexual e seu controle gentico
O sexo do indivduo determinado no momento da fecundao. Nos mamferos os machos
so heterogamticos (n+XY) e as fmeas so homogamticas (n+XX). Assim, a determinao
do sexo, em mamferos, se estabelece pelo arranjo formado entre o cromossomo X originrio da
fmea e o cromossomo X ou Y originrio do gameta masculino.
Classicamente, a cronologia da diferenciao sexual cursa com o estabelecimento do sexo
cromossmico, seguido do desenvolvimento gonadal que desencadear o desenvolvimento do
sexo fenotpico.
O controle gentico e hormonal estabelecido, ento, pela expresso de gens localizados nos
cromossomos sexuais e em outros loci dos cromossomos somticos.
Apesar de no estar, ainda, completamente estabelecido o mecanismo gentico de controle
sexual, sabe-se que alguns genes so fundamentais para o processo de diferenciao gonadal e
fenotpica. O gene SRY (Sex-Determining Region of Y Chromossome) tambm denominado
TDF (Testis Determining Factor) implicado na formao do testculo.
As clulas precursoras das clulas de Sertoli so o primeiro tipo celular a expressar o SRY,
elas so quem formar os cordes seminferos e iniciaro a diferenciao gonadal do macho.
Alm do SRY outros genes so implicados no processo de diferenciao gonadal. O gene
WT1 apresenta 50 kb e compreende 10 exons. Os tipos celulares que o expressam so as clulas
de Sertoli e a clula da Granulosa. Ele est implicado na morfognese do trato genital aps a
determinao sexual. Como WT-1 e SRY so expressos nas clulas de Sertoli, isto sugere que
WT-1 possui regulao por SRY ou existe interao entre esses dois genes.
O SF-1 (Steroidogenic Factor 1) ou FtzF1 (Fushi Tarazu Factor) um receptor nuclear que
regula a transcrio de um grande nmero de genes implicados na estereidognese e
desenvolvimento das gnadas. SF-1 regula in vitro e in vivo a transcrio de gene do hormnio
anti-Mlleriano (AMH) e interage com SOX-9, WT1 e DAX-1.
O SOX-9 um gene da famlia SOX (SRY-Related HGM-box). A protena de SOX-9
necessria para a transcrio de AMH e portanto participa da manuteno dos nveis elevados
de AMH no testculo fetal de todos os mamferos. A diminuio das taxas de protena SOX-9
redunda em feminilizao das gnadas de indivduos 46,XY podendo produzir indivduos
hermafroditas.
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Seminrio apresentado pelo aluno RAFAEL RODRIGUES na disciplina Endocrinologia da Reproduo

(VET00169) no Programa de Ps-Graduao em Cincias Veterinrias da Universidade Federal do Rio
Grande do Sul, no 2o semestre de 2004. Professor responsvel pela disciplina: Flix H. D. Gonzlez.

O gene DAX-1 situa-se no locus DSS (Dosage Sensitive Sex Reversal) que est localizado
no cromossomo X. Este gene inibe a diferenciao testicular e como conseqncia a gnada
acaba se tornando ovrio. A relao entre esses e outros genes que atum na regulao e
determinao sexual complexa e no bem elucidada, mas sabe-se que o resultado da expresso
e/ou inibio desses genes ser a diferenciao gonadal e fenotpica do embrio e feto.

Diferenciao sexual
O sexo do indivduo determinado no momento da fertilizao. Porm, o processo de
diferenciao sexual ocorrer apenas algum tempo depois. Esse perodo varivel entre as
espcies animais, entretanto, bastante precisa dentro da mesma espcie. Em ratos, por exemplo,
o processo de diferenciao gonadal comea aos 13,5 dias aps a fertilizao. Em humanos e
bovinos este fenmeno tem incio na stima semana de vida e nos eqinos por volta do 40o dia
post coitum (Tabela 1).

Formao gonadal
Na quinta semana de desenvolvimento embrionrio, em humanos, surgem entre o
mesomtrio e o mesentrio dorsal, dois espessamentos longitudinais, as cristas gonadais. Este
espessamento formado pela proliferao e condensao do epitlio celomtico e do
mesnquima. A partir dessa proliferao, surgem cordes digitiformes, os cordes sexuais
primrios, que serviro de sustentculo para as clulas que invadiro a gnada primitiva. De
acordo com o sexo cromossmico do indivduo XX ou XY as clulas germinativas
primordiais iro se dispor mais na zona cortical ou medular, respectivamente.
Este fenmeno parece estar ligado, pelo menos em parte, a substncias quimiotticas
liberadas por regies especficas da gnada em desenvolvimento. A sntese e liberao dessas
substncia devem estar ligadas a expresso dos genes associados a cromossomos sexuais.
As clulas germinativas primordiais, ou goncitos cituam-se na parede do saco vitelino,
prximo ao alantide e atravs de movimentos amebides ativos migram, seguindo o
mesentrio dorsal, para a gnada em formao.
Precisamente o estmulo que inicia a fase de migrao celular e o que as guia por esse
caminho, ainda no conhecida. Fatores quimiotticos liberados pelas clulas da gnada em
formao agindo como guias dessa migrao parecem estar envolvidos. Clulas germinativas
primordiais aparentemente mostram locomoo in vitro quando fibronectina est presente no
substrato.

Figura 1. Clulas germinativas primordiais no saco vitelino e sua migrao para o suco genital

Diferenciao gonadal no macho

O evento inicial do processo de diferenciao sexual no macho a formao do testculo. O
desenvolvimento dos cordes seminferos o primeiro evento na formao dos testculos.
Os embries do sexo masculino comeam a apresentar uma srie de modificaes estruturais
nos cordes sexuais primrios que j esto bem definidos e separados entre si pelo mesnquima.
Os cordes que esto na regio medular ramificam-se e anastomosam-se, formando a rete testis.
As clulas germinativas que nesta fase j so chamadas de espermatognias, precocemente
so circundadas pelas clulas somticas que formam o cordo seminfero. Estas clulas so as
precursoras das clulas de Sertoli.
Abaixo do epitlio superficial desenvolve-se uma espessa camada e tecido fibroso, a tnica
albugnea, formando uma cpsula ao redor do testculo. A cpsula albugnea emite trabculas
dividindo o rgo em lobos. Os cordes seminferos produzem os tbulos seminferos, os
tbulos retos e a rete testis.
Um terceiro tipo celular que se diferencia na formao do testculo o das clulas
intersticiais ou de Leydig. Este tipo celular se origina das clulas mesenquimais localizadas
entre os cordes seminferos. Assim, a gnada masculina ou testculo se diferencia.
As clulas de Sertoli comeam a produzir, ento, o Hormnio anti-Mlleriano (AMH) que
causa a regresso dos ductos de Muller. As clulas de Leydig produzem testosterona, hormnio
masculino que induz a diferenciao masculina da genitlia interna e externa.

Figura 2. Formao dos cordes sexuais primitivos e proliferao de clulas epiteliais celomaticas

Figura 3. Diferenciao testicular

Diferenciao gonadal na fmea

O desenvolvimento do ovrio ocorre mais tardiamente do que o do testculo, permanecendo,
na fmea, a gnada indiferenciada mais tempo. Assim como nos testculos, os cordes sexuais
primitivos so formados a partir do epitlio celomtico. Estes cordes chegam a formar uma
rete ovarii rudimentar, que se desintegra em pequenos ninhos, cada um com um goncito, neste
caso, oognia, circundado por clulas do epitlio celomtico semelhantes as clulas de Sertoli.
Essas estruturas so os folculos primordiais.

Diferentemente do que ocorre no testculo, onde os goncitos esto fixos aos cordes
seminferos, as oognias so capazes de se mover entre as clulas somticas. Nesta fase tambm
estas oognias esto em processo ativo de multiplicao.
O aspecto caracterstico do desenvolvimento ovariano nesta fase o fato de que as
ovognias entram em prfase meitica e cessam sua diviso. S completaro esse processo na
vida adulta, na ovulao.

Tabela 1. Cronologia da diferenciao das gonodas

Estgio de desenvolvimento
Principais eventos*
Migrao das clulas germinativas para a crista
genital (M e F)
Diferenciao dos cordes seminferos (M)
Diferenciao das clulas de Leydig (M)
Inicio da prfase meitica (F)
Inicio da foliculogenese (F)
* M: macho; F: fmea

Rato

Bovino

Humano

11- 12 dias

30 35 dias

4 5 semanas

14 dias
15 dias
17 dias
1 2 dias pn

40 dias
45 dias
70 dias
90 dias

7 semanas
8 semanas
9 semanas
14 semanas

Condutos genitais
Fase indiferenciada
Na fase indiferenciada os embries de ambos os sexos apresentam simultaneamente dois
pares de condutos: Os ductos mesonfricos ou de Wolff e os ductos paramesonfricos ou de
Mller. Os ductos mesonfricos atravs do estmulo adequado, testosterona e hormnio antimlleriano, desenvolvero a genitlia masculina. Os ductos paramesonfricos, no havendo o
estmulo anteriormente citado, daro origem a genitlia feminina.

Figura 4. Fase indiferenciada do trato genital (azul escuro: mesonefron, amarelo: duto de
Mller, marrom: gnada, azul marinho: duto de Wolff).

Diferenciao do trato genital

No caso de embries masculinos, sua diferenciao comea logo aps o incio a
diferenciao testicular. Ao nvel de mesonefron , ela compreende dois processos distintos: em
um primeiro momento, a degenerao do ducto de Muller; e a um segundo tempo a
estabilizao dos ductos de Wolff que se transformaro nos canais deferentes e suas estruturas
anexas.
Quando o mesonefron entra em degenerao, alguns de seus tubos de excreo tambm
desaparecem, com exceo de 5 a 12 destes tubos dispostos cranialmente, na gnada. Estes
tubos se encurtam, perdem seus glomrulos e se transformam nos ductos eferentes que ligaro,
por intermdio da rete testis, os tbulos seminferos, que esto na regio central da gnada, ao
canal deferente. A partir da cauda do epiddimo at a desembocadura das vesculas seminais, o
ducto mesonfrico adquire uma espessa camada muscular lisa e forma o canal deferente.
Na regio posterior do mesonefron, na parte lateral externa do epitlio do ducto de Wolff,
so emitidos brotos que iro formar as vesculas seminais. De forma semelhante o epitlio de
seio urogenital ir formar a uretra prosttica.

Figura 5. Trato genital masculino diferenciado: duto de Wolff desenvolvido (marrom: testculo,
azul: duto de Wolff, lils: bexiga, verde: gubernaculum, amarelo: duto de Mller).

Em humanos, no final da oitava semana, a maior parte dos ductos paramesonfricos tero
degenerado no embrio masculino. Um resqucio de sua poro anterior forma o apndice do
testculo, enquanto sua poro posterior formaria o utrculo prosttico. A origem desta estrutura
, no entanto discutida, sendo que alguns autores citam que ela deriva de uma evaginao do
seio urogenital.

Em embries femininos, os ductos de Wolff entraro em regresso e os ductos de Mller iro

se desenvolver. Eles se desenvolvero Antero-posteriormente em tuba uterina, cornos e corpo
do tero.
Assim, a parte vertical anterior cuja abertura desemboca no celoma constituir o orifcio
abdominal e a poro cranial da tuba uterina e uma parte horizontal que cruza o ducto
mesonfrico formar o restante da tuba uterina. A parte vertical posterior que se funde com o
primrdio tero-vagina.
Os ligamentos largos esquerdo e direito formam-se por ocasio da fuso dos ductos
paramesonfricos. Estes ductos so suspensos de mesonefron por um curto mesentrio de cada
lado. Tais mesentrios acabam por constituir septos, os septos urogenitais. Estes septos so os
precursores dos ligamentos largos do tero. Entre as camadas dos ligamentos largos, ao longo
de todo o tero, o mesnquima prolifera e origina tecido conjuntivo frouxo e tecido muscular
liso, constituindo o paramtrio. O local de fuso dos dois ductos paramesonfricos determina o
fundo do tero.
Dependendo da espcie, a poro terminal do ducto de Muller participa em maior ou menor
proporo da formao da regio anterior da vagina. O contato do primrdio uterovaginal com
o seio urogenital induz a formao de uma salincia macias, que se estende do seio urogenital
para a extremidade caudal do primrdio uterovaginal. Posteriormente a poro slida da
extremidade caudal dos ductos de Mller fundidos e a placa vaginal (originado do seio
urogenital) canalizam-se, formando a vagina. Cerca de 4/5 da vagina, na sua poro mais
cranial, so originrios dos ductos de Muller, enquanto apenas o 1/5 caudal derivado do seio
urogenital.

Figura 6. Trato genital feminino diferenciado (marrom: ovario, amarelo: tuba uterina, lils: corpo
do tero).

Genitlia externa
Assim como as gnadas e a genitlia interna, a genitlia externa tambm passa por um
perodo indiferenciado. Seguindo uma coerncia cronolgica a diferenciao da genitlia
externa ocorre prximo ao final do primeiro tero da gestao. Ento possvel a realizao da
sexagem em bovinos prximo ao 56o dia post coitum e em humanos na 11a semana de vida fetal.
Na fase indiferenciada, notam-se em ambos os sexos as seguintes estruturas: circundando o
orifcio cloacal: (a) tubrculo genital; (b) pregas urogenitais; (c) eminncias lbioescrotais
(Figura 7). Estas estruturas so formadas precocemente no embrio e se desenvolvem a partir do
mesnquima que rodeia a membrana cloacal.

Figura 7. Genitalia externa indiferenciada.

Em humanos, na sexta semana, a membrana cloacal est dividida em membrana urogenital

ventral, anal e dorsal, em decorrncia da formao do septo urorretal. Aps uma semana, estas
membranas se rompem, formando respectivamente o orifcio urogenital e o nus. Nos machos, o
desenvolvimento da genitlia externa caracterizado por um rpido crescimento do tubrculo
genital, o phallus, o qual leva consigo as pregas genitais. Estas pregas formam as paredes
laterais do sulco uretral situado na superfcie ventral do pnis em formao. A poro ceflica
do phallus origina a glande peniana, enquanto a parte resultante da unio das pregas genitais
origina o corpo do pnis.

As eminncias lbioescrotais fundem-se na linha mdia e migram caudalmente, formando as

bolsas escrotais.

Figura 8. Genitria externa masculina diferenciada .

A genitlia externa feminina sofre modificaes menos significativas. O tubrculo genital

cresce pouco e forma o clitris. As pregas urogenitais no se fusionam como ocorre no macho, e
do origem aos pequenos lbios e as eminncias lbioescrotais, que tambm no apresentam
fuso, originam os grandes lbios.

Figura 9. Genitria externa feminina diferenciada .

Tabela 2. Cronologia da diferenciao do trato genital

Idade fetal
Principais eventos*
Regresso do ducto de Muller (M)
Masculinizao dos rgos genitais externos
aumento da distncia anu-genital (M)
Vesiculas seminais
Regresso do ducto de wolff (F)
Fim da migrao testicular (M) intra-abdominal e
intra-escrotal.
* M: macho; F: fmea

Rato
14,5 dias

Bovino
50 dias

Humano
8 semanas

18,5 dias

47 dias

9-10 semanas

17,5 dias
17,5 dias

56 dias
70 dias

10 semanas

20 dias

105-140 dias

12-28 semanas

Bibliografia consultada
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