ANTIMICOTICOS

La diversidad de agentes antifngicos disponibles en la teraputica es

mucho
menor
que
la
de
los
antibacterianos,
debido
fundamentalmente a que las infecciones bacterianas eran
consideradas, hasta hace poco, ms importantes que las
desarrolladas por hongos; y porque, el descubrimiento de tales
agentes se ha dificultado de sobremanera debido a la gran semejanza
de las clulas fngicas con las de organismos superiores. En el
desarrollo de frmacos con actividad antifngica se pueden
considerar tres etapas.
Una primera que va hasta la dcada de 1950, en la cual se utilizaron
tratamientos tpicos tradicionales que actuaban como exfoliantes
qumicos de la capa crnea (queratolticos) y antifngicos dbiles.
Entre los preparados de mayor uso destacaron el ungento de
Whiffield (cido benzoico al 6% y cido saliclico al 3%), colorantes
fenlicos como la Tintura de Castellani (solucin de fucsina al 0,3%) y
cido undecilnico al 5%.
Una segunda etapa, entre los aos 1950 y 1980, en la cual se
sintetizan los primeros antifngicos de uso tpico y sistmico, como
tolnaftato, griseofulvina, los imidazoles y los inhibidores de la sntesis
de pirimidinas como 5-fluorocitosina y los polinicos entre los que se
encuentran Nistatina, Anfotericina B, Natamicina y Hamicina, que
fueron desarrollados a principios de los aos 1950.
La tercera etapa comenz en la dcada del 80 con el desarrollo de los
nuevos triazoles (Itraconazol, Fluconazol y Voriconazol), de nuevas
formulaciones de antifngicos polinicos ya conocidos (anfotericina B
liposomal, anfotericina B complejo lipdico, anfotericina B en
dispersin coloidal, nistatina liposomal), de alilaminas (naftifina y la
terbinafina), nuevas molculas activas por va oral y tpica frente a
dermatofitos y otros antifngicos de exclusivo uso tpico, como
Ciclopirox olamina y Amorolfina.
En la actualidad la clasificacin de los antifngicos ms usados en la
teraputica de las micosis se realiza atendiendo a su mecanismo de
accin.

MICOSIS
Las micosis son las enfermedades producidas por hongos. Existen
muchos tipos de hongos pero no todos afectan al ser humano. Los
que habitualmente lo afectan, son aquellos que estn acostumbrados
a vivir en l. Si bien existen micosis superficiales y profundas, las que
se ven frecuentemente en la consulta diaria son las primeras, que
comprometen las capas superficiales de la piel.

MICOSIS SUPERFICIAL
Se denominan micosis superficiales a las infecciones de las mucosas,
piel y anexos cutneos (pelo y uas), producidas por diferentes
especies de hongos. El concepto de micosis superficial viene dado por
la localizacin del proceso, que no va ms all del epitelio o capa ms
externa de la piel.
El hongo puede limitarse a la piel, pelo o uas con escasa respuesta
inflamatoria y provocando un problema fundamentalmente esttico o
bien puede en otras circunstancias ocasionar una respuesta
inflamatoria, aguda o crnica, ms o menos importante. Adems a
veces se producen reacciones alrgicas a los hongos provocando una
lesin a distancia del lugar inicial de la infeccin.
Las manifestaciones clnicas pueden ser caractersticas y fcilmente
reconocibles por el mdico o ser difciles de distinguir de otras
enfermedades dermatolgicas para cuyo diagnstico es necesario
hacer un examen de laboratorio.
MICOSIS PROFUNDAS
Las micosis cutneas las podemos dividir en dos grandes grupos en
primer lugar, las micosis superficiales o dermatomicosis o no
invasivas, y en segundo orden, a las micosis profundas, las que se
dividen en micosis cutnea invasiva y las micosis sistmicas. Las
micosis cutneas invasivas, como el caso de la esporotricosis,
micetomas, cromormicosis, lobomicosis y ficomicosis (mucormicosis),
resultan de la penetracin directa del hongo en la epidermis, dermis y
tejido celular subcutneo viables. La diseminacin se realiza por
extensin contigua.

En nuestro medio la esporotricosis es la ms frecuente, casi siempre

es cutneo-linftico y rara vez, produce un cuadro infeccioso
pulmonar primario.
En cambio, las micosis sistmicas se inician con lesiones a nivel
pulmonar por lo regular, y las manifestaciones clnicas pueden no slo
limitarse al pulmn, sino ms bien, reflejan la diseminacin a otras
vsceras como el cerebro, aparato msculo-esqueltico o piel. Las
manifestaciones cutneas se deben a fenmenos alrgicos o a la
diseminacin hematgena del hongo hacia la piel. Dentro del grupo
de las micosis sistmicas, consideramos a lapPracoccidioidomicosis,
Histoplasmosis, Blastomicosis, Coccidioldomicosis, Criptococosis,
Candidiasis y Aspergilosis.

ANFOTERICINA B
La anfotericina B se obtiene del Streptomyces nodosus, es un
macrlido polinico anftero (polieno porque tiene muchos enlaces
dobles, macrlido porque tiene un anillo lactnico voluminoso de 12
o ms tomos).

La anfotericina B es insoluble. Para uso sistmico (I.V.) se utiliza una

preparacin coloidal, es un polvo amarillo que contiene 0,8 mg de
deoxicolato sdico por cada mg de anfotericina B, con un buffer de
fosfato, todo esto se disuelve en solucin de glucosa al 5%, no deben
utilizarse soluciones de electrolitos, cidas o con conservadores
porque pueden causar la precipitacin del agente.

Espectro antimictico:

La anfotericina B tiene un amplio espectro antifngico sobre micosis

profundas o sistmicas, tanto producidas por hongos patgenos
como
Histoplasma
capsulatum,
Coccidiodes
immitis,
Paracoccidioides
braziliensis,
Blastomices
dermatitidis,
Esporotrichum
schenkii
como
las
producidas por cepas
oportunistas como Cndida albicans y otras cndidas, Aspergillus
fumigatus, Criptococo neoformans y Cigamicosis (mucormicosis).
Su actividad es limitada contra protozoarios como Leishmania
braziliensis y Naegleria fowleri. No tiene actividad contra
dermatofitos, virus o bacterias. Es fungisttica o fungicida segn la
concentracin.
Resistencia

mictica :

Se hallaron cepas mutantes sobre todo de Cndida albicans y

Coccidioides inmitis, con disminucin de sensibilidad a la
anfotericina, algunas, no todas, tienen disminuido el ergosterol
de las membranas celulares otras cepas resistentes tienen
disminucin de afinidad del ergosterol por la anfotericina.

Mecanismo de accin:

Los antibiticos polinicos (Anfotericina B y Nistatina), se unen

firmemente a los esteroles de las membranas celulares del hongo,
principalmente al ergosterol, esta interaccin de los polienos con
los esteroles produce poros o canales en las membranas
celulares, de este modo aumenta la permeabilidad celular y se
pierden los componentes intracelulares principalmente cationes
y dao celular irreversible.
La anfotericina B posee mecanismos antimicticos adicionales
como dao oxidativo de las clulas micticas, y cierto aumento de
la inmunidad celular del husped.
Las bacterias no son sensibles porque carecen de ergosterol, que
es esencial para que el agente se una a la membrana. La
anfotericina puede unirse en grado variable al colesterol de las

clulas de mamferos, siendo

toxicidad de este agente.

sta

una

de

las

causas

de

Farmacocintica (Absorcin, metabolismo y excrecin):

La anfotericina B se absorbe mal por va gastrointestinal, la va

I.M. es irritante, por lo tanto la va de eleccin es la I.V.,
generalmente por goteo lento. En algunos casos se puede usar la
va oral, para disminuir la colonizacin intestinal por Cndida.
Tambin
en ocasiones se puede utilizar la va intratecal (en
cisterna magna y ventrculos
laterales) en meningitis graves
causadas por Coccidioides.
Circula en un 90-95% ligada a lipoprotenas. Es probable que se
una a las membranas que contienen colesterol en los diferentes
tejidos, lo cual trae numerosos efectos txicos.
Se desconoce la va metablica. Se excreta muy lentamente
por rin. El frmaco se elimina sin cambios en pacientes
anfricos o con hemodilisis.
Las concentraciones de anfotericina B en lquidos pleurales,
peritoneo, cavidad sinovial y humor acuoso se aproximan a 2/3
de
la
concentracin plasmtica. Atraviesa con facilidad la
placenta.
Es poca la cantidad de anfotericina que se encuentra en humor
vtreo, lquido cefalorraqudeo o lquido amnitico normal.

Por su extensa unin a los tejidos la anfotericina B tiene una

fase terminal de eliminacin de aproximadamente 15 das.

Efectos adversos:

La anfotericina B produce irritacin del endotelio venoso,

dolor y tromboflebitis en el sitio de la inyeccin.
La anfotericina B puede producir numerosos efectos
adversos, los ms comunes son fiebre y azoemia. La
fiebre y los escalofros son los ms frecuentes al comienzo
del tratamiento debido a la capacidad del frmaco de
liberar
interleukina 1 (pirgeno
endgeno) y factor de
necrosis tumoral de monocitos humanos. Con frecuencia la
reaccin comienza 1-2 hs. despus de la infusin y se
prolonga por 3-4 hs., la hipertermia puede ser precedida por
disnea y taquicardia.

Trastornos renales: el 80% de los pacientes sufre deterioro

renal (azoemia), la toxicidad es dosis dependiente y se
potencia
con
otros agentes
nefrotxicos
como
aminoglucsidos o ciclosporina. La anfotericina B produce
cristaluria, cilindriria, aumento de uremia y creatininemia,
hipopotasemia y acidosis tubular. El dao histolgico es
permanente en los tbulos renales, aunque las alteraciones
funcionales permanentes son raras en pacientes con funcin
renal normal antes del tratamientos, salvo que las dosis
diarias sean mayores a 3 g en una adulto. Se deben
adecuar las dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Trastornos
hematolgicos: Con
bastante
frecuencia se
observa anemia normoctica hipocrmica
y
disminucin
de glbulos rojos, asociada a bajas concentraciones de
eritropoyetina.
Puede
aparecer
leucopenia
leve
o
trombocitopenia.
Trastornos generales: Anorexia, nuseas, vmitos, diarrea y
calambres
abdominales, escalofros, cefalea, fiebre,
convulsiones y dolores musculares.
Algunos de los efectos
disminucin del potasio

colaterales son debidos a

plasmtico, producido por

la
la

anfotericina
y
suplementario.

pueden

ser

corregidos

Tipos de Anfotericina B

o
o
o
o
o

Anfotericina B deoxicolato (DOC) Convencional

Anfotericina B complejo lipdico (ABCL)
Mejor tolerancia
Menor nefrotoxicidad
Anfotericina B liposomal (ABL)

Usos teraputicos:

con

potasio

La anfotericina B es una droga txica, pero la

ms eficaz para las micosis sistmicas graves
que antes eran mortales.
La anfotericina B iv. es la droga de eleccin
para todas las micosis sistmicas patgenas
u oportunistas como por ejemplo mucomicosis,
aspergilosis
invasora,
esporotricosis
extracutnea y criptococosis.
Aunque los azoles son agentes tiles en las blastomicosis,
histoplasmosis, coccidiodomicosis y paracoccidiodomicosis,
se
prefiere la anfotericina, cuando
estas
infecciones
son
rpidamente progresivas o el husped es inmunodeprimido o
cuando afectan el SNC.
En las meningitis por Cndida o
criptococo se as ocia la Anfotericina
B + Fluocitosina, para retardar el
desarrollo de resistencia y permite el
uso
de
menores
dosis
de
anfotericina con menores riesgos de
nefrotoxicidad.
La anfotericina B una vez por semana
se utiliza para prevenir la recidiva
histoplasmosis en pacientes con SIDA.

de

criptococosis

La anfotericina tpica solo es til en candidiasis cutnea, los

comprimidos orales se utilizan para disminuir la colonizacin

intestinal de Cndidas.
El ketoconazol no debe asociarse a la anfotericina B porque se
produce antagonismo.
El tratamiento con anfotericina es prolongado, generalmente 6-10
semanas y segn la severidad hasta 3-4 meses. La
administracin de hidrocortisona puede reducir los escalofros y
la fiebre que se presentan en algunos pacientes. El uso
emprico de anfotericina B se ha convertido en necesario en
pacientes con infecciones graves a grmen desconocido y con
severo compromiso inmunolgico. En general, los pacientes
que necesitan anfotericina B, deben hospitalizarse, son
necesarios adems controles de laboratorio como hemograma,
uremia, creatinemia, potasemia, 2-3 veces por semana.
NISTATINA
Es un polinico que solamente se utiliza como tratamiento local
(cutneo, vaginal u orla) para candidiasis pues por su alta toxicidad
no se utiliza por va sistmica.
No se absorbe por piel ni tracto gastrointestinal.
Los efectos adversos se presentan solo ocasionalmente y son leves:
sabor amargo, nuseas, alergias.
En caso de candidiasis oral o esofgica se emplea una suspensin de
100.000U/ml cuatro veces al da, utilizndose como colutorio y
tragando la solucin a posteriori.
En piel se coloca dos veces

IMIDAZOLES Y TRIAZOLES

Los antimicticos azlicos incluyen dos clases generales que son los
imidazoles y los triazoles. Ambos comparten el mismo espectro y
mecanismo de accin contra los hongos. Los triazoles sistmicos se
metabolizan con mayor lentitud y tienen menor efecto en la sntesis
de esteroides en el ser humano, que los imidazoles. Ante las ventajas
mencionadas, estn en fase de sntesis y estudio nuevos congneres
predominantemente triazoles y no imidazoles. De los frmacos
distribuidos en Estados Unidos, los siguientes son imidazoles:
clotrimazol,
miconazol,
ketoconazol,
econazol,
butoconazol,
oxiconazol y fluconazol. La estructura triazol es la siguiente:

Actividad antimictica.
Los mtodos para valorar la sensibilidad a los antimicticos azlicos
han sido intiles para saber que especie de hongos reaccionarn a
ellos A pesar de que los frmacos individuales poseen su propio

espectro, los azoles como grupo han tenido actividad eficaz contra
Cndida albicans, Cndida tropicalis, Cndida glabrata, Cryptococcus
neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum,
Coccidioides immtis y hongos de la tia (dermatofitos) en seres
humanos. La sensibilidad es intermedia en casos de especies de
Aspergillus. Al parecer son resistentes Cndida krusei y los agentes
de mucormicosis. Los productos azlicos no tiene actividad
antibacteriana o antiparasitaria til, con la excepcin posible de los
efectos antiprotozoicos contra Leishmania major.

Mecanismo de accin.

El principal efecto de los imidazoles y triazoles, a las concentraciones

que se alcanzan durante el uso sistmico, es la inhibicin de la esterol
14--desmetilasa en los hongos, que es un sistema de enzimas que
depende de citrocomo P450 de microsomas. De ese modo, imidazoles
y triazoles entorpecen la biosntesis de ergosterol en la membrana
citoplasmtica y permiten la acumulacin de los 14--metilesteroles
(Vanden Bossche y col., 1995). Estos metilesteroles pueden alterar la
disposicin intima (empacamiento) de las cadenas acil de fosfolipidos
y con ello alterar las funciones e algunos sistemas enzimticos de la
membrana como ATPasa y enzimas del sistema de transporte
electrnico, y de este modo inhibir la proliferacin de los hongos.
Algunos azoles, como el clotrimazol, incrementan directamente la
permeabilidad de la membrana citoplasmtica del hongo, pero las
concentraciones necesarias para este fin quiz se obtengan solo con
uso local.
Las cepas de Cndida albicans y Cndida glabrata resistentes a los
compuestos azlicos, se han obtenidos d enfermos de SIDA con
candidiasis bucofarngea y en un caso, en la orina. La falta de
respuesta clnica guarda relacin con mayor sensibilidad in vitro. La
informacin es escasa, pero se ha dicho que interviene como factores
que contribuyen a la resistencia a los compuestos azlicos una menor
concentracin intracelular dl frmaco, produccin excesiva de 14-desmetilasa, alteracin de la 14--desmetilasa, y mutacin

concomitante de la desaturasa C5-&. Una observacin frecuente es la

resistencia cruzada entre los productos azlicos.
ECONAZOL
El econazol, que es el derivado de cloro de miconazol, posee la
estructura siguiente:

El econazol penetra fcilmente al estrato corneo y aparece a

concentraciones eficaces hasta la capa media de la dermis. Sin
embargo, en sangre de absorbe menos de 1% de la dosis aplicada. En
promedio, 3% de personas a quienes se aplica el econazol muestran
eritema al ardor, sensacin punzante o pruriginosa.
El nitrato de econazol (Spectazole) se distribuye en la forma de crema
hidromiscible (1%) y se aplica 2 veces al da.
CLOTRIMAZOL
El compuesto en cuestion tiene la siguiente estructura:

La absorcion del clotrimazol es menor de 0.5% despues de aplicarlo

en la piel intacta; en la vagina es de 3% a 10%. Incluso 3 dias
despues de administrarlo en vagina, persiste el efecto fungicida. La
puequea cantidad que se absorbe es metabolizada en higado y
excretada por bilis.
En una pequea fraccion de los pacientes que reciben clotrimazol en
piel puede surgir sensacion punzante, eritema, edema, vesiculas,
descamacion, prurito y urticaria.

Aplicaciones teraputicas
El clotrimazol se distribuye en forma de crema, locion y solucion al
1%,crema o tabletas vaginales al 1% y trociscos de 10 mg. En piel se
hacen las aplicaciones 2 veces al dia. En vagina los regimenes
incluyen colocacion de una tableta de 100 mg una vez al dia a la hora
de acostarse, durante 7 dias; una tableta de 500 mg aplicada una
sola vez o 5 g de crema una vez al dia, durante 7 a 14 dias. En
mujeres no embarazadas, cabe utilizar 2 tabletas una vez al dia de
100 mg, por 3 dias. Los trociscos deben disolverse lentamente en la
boca 5 veces al dia, durante 14 dias.

Ketoconazol
El ketoconazol oral posee capacidad teraputica amplia en el
tratamiento de diversas micosis superficiales y sistmicas. Su formula
estructural es la siguiente:

Absorcin, distribucin y eliminacin.

La absorcin del ketoconazol oral vara de una persona a otra. Se
necesita un medio acido para que se disuelva el frmaco y por ello la
biodisponibilidad disminuye extraordinariamente en personas que
ingieren frmacos de bloqueo de receptores H2-histaminergicos como
cimetidina, ranitidina o famotidina. La administracin simultnea de
anticidos tambin puede disminuir la absorcin, pero la ingestin de
alimentos no pose efecto notable alguno en la concentracin
mxima del medicamento que se alcanza en plasma. Despus de
consumir dosis de 200, 400 y 800
mg, las cifras plasmticas
mximas del frmaco son 4, 8 y 20 ug/ml, aproximadamente. La vida
media del producto aumenta con la dosis y puede llegar a siete u
ocho horas si esta es de 800 mg. El keteconazol se metaboliza en
forma extensa y los productos inactivos aparecen en las heces. Las
concentraciones de un medicamento activo en la orina son
pequesimas. En sangre, 84% del ketoconazol se liga a protenas
plasmticas, en particular albumina, 15% se une a eritrocitos y 1%
circula en forma libre. La hiperazoemia, hemodilisis o dilisis
peritoneal no cambian el metabolismo del frmaco. La moderada

disfuncin heptica no ejerce efecto alguno en la concentracin de

ketoconazol en sangre.
El ketoconazol llega eficazmente a los queratinozitos, su
concentracin en lquido vaginal es similar al del plasma. La cifra del
frmaco en LCR, en sujetos con meningitis nictica, es menor de 1%
de la concentracin total en plasma.
La induccin de la actividad de encimas microscpicas hepticas por
parte de la rifampicina y tal vez por la fenilhidantoina acelera la
eliminacin metablica del ketoconazol y las concentraciones de el
pueden disminuir ms de 50%. El frmaco hace que aumenten las
cifras plasmticas de ciclosporina por que uno y otro son
metabolizados por la encima CYP34A4 del sistema del cicotromo
P450. El ketoconazol tambin incrementa los valores hemticos de
terfenadina y astemizol, lo que puede disminuir la conduccin
cardiaca, prolongar el intervalo QT y causar a veces taquicardia
ventricular polimrfica letal. Tambin puede intensificarse el efecto
anticoagulante de la warfarina.
Aplicaciones teraputicas.
El ketoconazol (NIzoral) es eficaz en blastomicosis, histoplasmosis,
occidioidomicosis, pseudoalesteriasis, paracoccidioidomicocis, tias,
tia versicolor, candidiasis mucocutnea crnica, vulvovaginitis por
Cndida y candidiasis de boca y esfago. Su eficacia es escasa en
sujetos inmunodeficientes y en meningitis. La dosis habitual en el
adulto es de 400 mg orales, una vez al da. Los nios pueden recibir
3.3 a 6.6 mg/kg/da. El tratamiento dura cinco das en caso de
vulvovaginitis por cndida, 2 semanas en esofagitis por cndida.
Efectos adversos
Los ms frecuentes son nuseas, anorexia y vmitos y son dosis
dependientes (10% de los pacientes), se los puede reducir
administrando la dosis con alimentos, al acostarse o en dosis
divididas. Un 4% de pacientes puede sufrir reaccin alrgica. Como
vimos, el ketoconazol inhibe la sntesis de esteroides del hongo y de
clulas del paciente en menor grado, mediante la inhibicin de
enzimas dependientes del citocromo P450, cerca del 10% de las
mujeres presentan irregularidades menstruales, en los hombres se ha
observado ginecomastia, disminucin de la libido y la potencia. Dosis
de 400 mg/da pueden causar disminucin de los niveles plasmticos
de testosterona, c-17-estradiol libres, tambin puede disminuir la
hidrocortisona plasmtica estimulada por ACTH. Se han evaluaron

dosis de 800-1200 mg/da para inhibir la liberacin de hidrocortisona

en pacientes con Cushing o la de testosterona en pacientes con
carcinoma prosttico. En pacientes en condiciones de stress
(traumatismos, grandes quemaduras, ciruga) es prudente suspender
el ketoconazol para evitar la aparicin de enfermedad de Addison. Un
5-10% de pacientes pueden sufrir aumento de aminotransferasa
plasmtica que ceden espontneamente. Es poco frecuente la
aparicin de hepatitis sintomtica, pero es potencialmente grave, los
sntomas son semejantes a los de la hepatitis A, aunque tambin
puede aparecer un cuadro colestsico o mixto. En casos de sospecha
de afeccin heptica deben hacerse controles estrictos. El
ketoconazol es teratognico en ratas (produce sindactilia), por lo que
est contraindicado durante el embarazo y la lactancia, debido a que
se elimina por la leche materna.
MICONAZOL
Es tambin un derivado imidazol, aunque adems de la va tpica
viene una forma i.v. de administracin, no se utiliza en la actualidad
por sus efectos txicos y debido a la aparicin de agentes ms
potentes y con menos efectoscolaterales.
ITRACONAZOL
El itraconazol es un triazol emparentado con el ketoconazol, tambin
se administra por va oral (o tpica), posee menos efectos colaterales
y ms amplio espectro. Este agente es especialmente activo contra
Aspergillosis y esporitricosis linfocutnea.
Farmacocintica:
La absorcin por va gastrointestinal es mejor con alimento (un 30%
menos en ayunas), la administracin debe ser crnica, se consiguen
las concentraciones plasmticas mximas luego de 13 das. Alcanza
altas concentraciones en los tejidos. No se detecta droga activa en
orina ni en LCR. La induccin enzimtica por rifampicina, disminuye la
concentracin plasmtica de itraconazol. No interacciona con
ciclosporina, a diferencia de ketoconazol.

Aplicaciones teraputicas:
Posee
las
mismas
indicaciones
que
el
ketoconazol
(coccidioidomicosis,
paracoccidioidomicosis,
blastomicosis,

histoplasmosis, muguet bucal y esofgico y tia

versicolor), a
diferencia del ketoconazol es activo contra Aspergillus y esporotricosis
linfocutnea.
Efectos adversos:
Es bien tolerado en dosis de 200 mg. Pueden aparecer nuseas
vmitos en un 10-15% de los pacientes. Otros efectos colaterales
menos frecuentes son: erupciones cutneas, prurito, debilidad,
mareos, vrtigo, parestesias, impotencia. A diferencia del ketoconazol
estos triazoles nuevos (itraconazol y fluconazol) parecen afectar poco
el eje funcional hipfisis-testculo-adrenal. Este agente no se
recomienda durante el embarazo y la lactancia.

FLUCONAZOL
Farmacocintica
Se administra por va oral o i.v. La absorcin por va gastrointestinal
es casi completa, se obtienen las mismas concentraciones
plasmticas que por va i.v. Su biodisponibilidad no se altera por
alimentos ni por la acidez gstrica. Difunde a todos los lquidos del
organismo, esputo, saliva. Al LCR llega una concentracin del 50-90%
de la plasmtica. En saliva, uas y secreciones vaginales se hallaron
concentraciones fungicidas de fluconazol. A diferencia del ketoconazol
no es ampliamente metabolizado y el 90% de una dosis se elimina sin
cambios en orina, la larga vida media (25 hs.) sugiere que existe
algn mecanismo de reabsorcin tubular renal.

Usos teraputicos:
El fluconazol est indicado en infecciones sistmicas severas,
incluyendo meningitis criptocccica, candidiasis vaginal, mucosa o
sistmica en pacientes normales e inmunocomprometidos. El
fluconazol se presenta en cpsulas de 50 mg para el tratamiento de
candidiasis oral o de mucosas, muchos pacientes responden al
tratamiento local, sin embargo el fluconazol es en este caso una
droga de segunda lnea para candidiasis oral refractaria. Tambin hay
cpsulas de 150 mg, recomendadas para el tratamiento en una sola
dosis de candidiasis vaginal y cpsulas de 200 mg para el tratamiento
de candidiasis sistmica o criptococosis. Tambin se presentan
preparados de 200 mg de fluconazol para administracin i.v. La dosis
diaria para adultos oscila entre 100-400 mg, para nios es de 1-6
mg/kg dependiendo de la indicacin. En la actualidad este agente es
til en las candidiasis oral y esofgica en pacientes con SIDA, con
tratamiento anticanceroso o en inmunodeprimidos. Es de utilidad en
las meningitis criptocccica en pacientes inmunodeprimidos. Tambin
es til en la prevencin de la recidiva de meningitis criptocccica en
pacientes con SIDA, luego del tratamiento i.v. con anfotericina se
contina con fluconazol oral 100 mg/da. Se puede utilizar en forma
profilctica para prevenir infecciones micticas superficiales o
sistmicas en pacientes con trasplantes de mdula sea. Se vio que
el fluconazol es una alternativa de la anfotericina B para el
tratamiento primario de la meningitis criptocccica en pacientes con
SIDA.
Efectos colaterales:
Los ms comunes (2-6%) son nuseas, cefalea y dolor abdominal.
Hasta la fecha no se han observado afecciones hepticas producidas
por este agente. Se observ que a diferencia del ketoconazol no
interfiere con la sntesis de esteroides endgenos, tampoco inhibe le
metabolismo heptico de otras drogas. Embarazo: no se han
registrado efectos fetales adversos en animales de experimentacin,
pero no se recomienda su utilizacin en el embarazo. No se
recomienda tampoco durante la lactancia.

FLUOCITOSINA
La 5-fluocitosina es una pirimidina fluorada relacionada con el
fluoruracilo (antineoplsico).
Mecanismo de accin:
Los hongos susceptibles desaminan la 5-fluocitosina a 5- fluoruracilo,
que es un antimetabolito potente. El 5-fluoruracilo se metaboliza a 5fluoruridlico, ste se incorpora al RNAt e inhibe la timidilato sintetasa,
deteriorando la sntesis del DNA. Las clulas de los mamferos no
convierten grandes cantidades de fluocitosina en 5-fluoruracilo, esto
es fundamental para la accin selectiva sobre los hongos.
Actividad antimictica:
La fluocitosina es activa contra Crytococcus neoformans, Cndida,
Torulopsis glabrata y los agentes de la cromomicosis.
Resistencia mictica:
Generalmente es secundaria, surge durante el tratamiento y puede
aparecer cuando se utiliza la fluocitosina como monodroga, sobre
todo cepas de Criptococcus y Cndida. El mecanismo puede ser la
prdida de la permeasa necesaria para el transporte de la citosina
dentro del hongo o disminucin de la actividad de otras enzimas.
Farmacocintica:
Se absorbe bien por va oral. Tiene amplia distribucin en el
organismo, se une poco a protenas plasmticas, el 80% de la dosis se
elimina sin cambios por orina, por filtracin glomerular. Su vida media
es 3-6 hs., en insuficientes renales puede prolongarse hasta 200 hs.,
debiendo adecuarse las dosis en estos casos. La fluocitosina penetra

al LCR y humor acuoso. La fluocitosina se administra por va oral, se

presenta en cpsulas de 250-500 mg que pueden administrarse cada
6 hs., no existen preparados para administracin parenteral.
Efectos adversos:
La fluocitosina puede producir depresin de la mdula sea,
leucopenia, anemia y trombocitopenia. Los pacientes son ms
propensos si estn bajo tratamiento mielodepresor. Otros efectos:
Diarrea, nuseas, vmitos, enterocolitis. Parte de los efectos
colaterales pueden ser debidos a la conversin, por la flora
microbiana del husped, de la fluocitosina a 5-fluoruracilo. Un 5% de
los pacientes puede presentar aumento de las enzimas hepticas y
hepatomegalia que desaparecen al suspender la droga. La toxicidad
es ms frecuente en pacientes con SIDA o insuficiencia renal
(incluyendo los que reciben conjuntamente anfotericina B).
Usos teraputicos:
La fluocitosina se utiliza combinada con anfotericina B, es menos
txica y puede administrarse por va oral, sobre todo en las meningitis
criptocccica. La cromoblastomicosis era la indicacin ms
importante, la aparicin de rpida resistencia ha restringido su uso
como monodroga.
Terbinafina
La terbinafina es una alilamina con estructura siguiente:

El mecanismo de accin de este medicamento es semejante al de la

naftifina (balfour y col., 1992). La crema de terbinafina se aplica 2
veces al da y es eficaz en las tias corporal, crural y de los pies. La
terbinafina es menos activa contra especies de Candida y Malassezia
furfur, pero la crema tambin puede utilizarse en candidiasis cutnea
y tia versicolor. En estudios en Europa, al parecer la terbinafina oral
pudo combatir la dermatofitosis y algunos casos de onicomicosis.