Tema 12

Frmacos colinrgicos:
colinomimticos
Prof. Dr. Juan A. Gilabert

25-10-2010

Guin
Neurotransmisin colinrgica: ACh
Dianas farmacolgicas en la neurotransmisin colinrgica
Receptores colinrgicos:
Nicotnicos
Muscarnicos

Frmacos colinrgicos
Colinomimticos (Tema 12)
De accin directa

Alcaloides
steres de colina

De accin indirecta: inhibicin de la acetilcolinesterasa

Irreversibles (organofosforados)
Reversibles (carbamatos)

Antagonistas muscarnicos (Tema 13)

Biosntesis, almacenamiento y liberacin

de acetilcolina

CAT: colin acetil transferasa

Dianas farmacolgicas en la
neurotransmisin colinrgica
Transportador de colina (CHT)
Tranportador alta afinidad,
cotransporte con Na+
Hemicolinio (HC-3), bloqueante

Transportador de ACh vesicular

(VAT)
Vesamicol, bloqueante

Acetilcolinesterasa (AChE):
Frmacos inhibidores de la AChE
o anticolinestersicos
Inhibidores: neostigmina,
tacrina, donepecil, rivastigmina

Receptores
Nicotnicos
Estimulacin ganglionar y
parlisis de la musculatura
voluntaria

Muscarnicos
Modulacin de la actividad
del SNPS

Frmacos
colinomimticos

De accin directa

De accin indirecta

Sobre el receptor

Sobre la acetilcolinesterasa
(AChE)

acetilcolina
Muscarnico

Alcaloides

steres de colina

Nicotnico

neostigmina

Edrofonio
(accin corta)
Carbamatos
(accin intermedia)
Organosfosforados
(accin muy larga)

Inactivacin de la ACh
Enzimas:
En Vertebrados existen 2 genes de colinesterasas,
con variantes (splicing): variabilidad individual
Acetilcolinoesterasa (AChE): neuronas y placa NM
Sustrato: ACh

Butirilcolinoesterasa o pseudocolinesterasa (BChE):

plasma, hgado y otros tejidos
Sustrato: Ach y otros steres de colina (ej. succinilcolina) y otros
esteres (ej. procana)

Receptores colinrgicos
Las acciones de la acetilcolina fueron identificadas por Dale
(1914)
2 tipos de acciones:
Nicotnicas (nicotina)
Muscarnicas (muscarina)
SNC
Fibra preganglionar

se inhiben con tubocurarina

se inhiben con atropina
Ach/N
ganglio

Ach/M

rgano diana

Fibra postganglionar

Receptores muscarnicos
rganos efectores inervados por el SNPS:
Contraccin msculo liso, gnesis y conduccin
del estmulo cardiaco, secrecin glandular

SNS: glndulas sudorparas

SNC, ganglios y mdula adrenal
SNC: sueo REM, temperatura, procesos
cognitivos

Clulas endoteliales de lechos vasculares

(vasodilatacin)

Receptores muscarnicos
Metabotrpicos, acoplados a protenas G
5 subtipos: M1 a M5

M1,3,5: acoplados a fosfolipasa C, PLC ( prot Gq)

M2,4: acoplados a adenilato ciclasa, AC (Gi)

Activan canales de K+ e inhiben canales de Ca2+ inhibicin NT (hiperpolarizacin membrana

postsinptica)

Antagonistas no selectivos: atropina, escopolamina

M1 (nervioso) excitadores

M2 (cardiaco) inhibidores

M3 (glandular/de msculo liso) excitadores

M4: SNC (estriado)

M5: SNC

SNC y neuronas perifricas

en neuronas ganglionares de los plexos mientricos de la pared gstrica, por lo que
actan sobre la secrecin gstrica. Otras localizaciones: algunas glndulas secretoras
corazn a nivel de las aurculas (nodos SA y AV y msculo auricular).
Otras localizaciones: msculo liso y neuronas presinpticas centrales y perifricas.
en glndulas secretoras (gstricas , salivales, sudorparas), msculo liso y endotelio de
los vasos.

Receptores nicotnicos
Ionotrpicos, canales inicos de apertura por ligando (2 molculas de
Ach)
Pentmeros, 17 subunidades identificadas: 10, 4, , y .
Receptor canal permeable a cationes (Na+ y Ca2+) que desencadena una
respuesta excitatoria (despolarizacin de la membrana postsinptica)
Potencial postsinptico excitatorio, PPSE (ing., EPSP)
Antagonista: tubocurarina, provoca parlisis.
Subtipos de receptores nicotnicos:
NM: nicotnico muscular (211), se encuentra en la placa motora.
NN: nicotnico neuronal
A nivel perifrico, receptor nicotnico ganglionar (2334), como los ganglios vegetativos
(simpticos y parasimpticos) o en clulas cromafines de la mdula adrenal.
A nivel central (SNC) receptor nicotnico cerebral (57)

Similar farmacologa

Torpedo marmorata

Frmacos agonistas nicotnicos (ganglionares)

Tipo: nicotina, carente de utilidad teraputica
Originan respuestas complejas combinacin de
acciones simpticas y parasimpticas

ACV: taquicardia y aumento PA

AD: incremento tono y motilidad
AR: estimulacin. Depresin a dosis txicas
SNC: temblores, convulsiones,
Glndulas: incremento secreciones

Dosis altas o prolongadas: bloqueo ganglionar

Otros: lobelina, dimetil-fenilpiperacinio (DMPP) o
tetrametilamonio (TMA)

Intervencin farmacolgica
Los frmacos colinrgicos se pueden agrupar en:
Parasimpticomimticos: son agonistas de los receptores
colinrgicos, pueden ser:
De accin directa: actan sobre el receptor directamente.
Pueden ser:
Alcaloides
steres de colina
De accin indirecta: inhibicin de la acetilcolinesterasa.
Pueden ser:
Irreversibles (organofosforados)
Reversibles (carbamatos)
- Parasimpticolticos: son antagonistas de los receptores
colinrgicos.

Frmacos agonistas muscarnicos directos

steres de colina Poseen un N cuaternario (cargado) por lo que
atraviesan mal barreras orgnicas

steres de colina con cido actico: Acetilcolina y acetil-metilcolina (metacolina)

steres de colina con cido carbmico (carbamatos):

Carbamilcolina (carbacol) y carbamil--metilcolina (betanecol)
Acetilcolina
Nitrgeno cuaternario

Alcaloides naturales

Amina cuaternaria: muscarina

Amina terciaria, ms liposoluble mejor absorcin
pilocarpina

Compuestos sintticos

Accin corta
5-30 s

Accin larga
30 min-2h

Acciones muscarnicas

Se producen a diferentes niveles:

Ocular: acomodacin (enfoque) y miosis. Efectos teraputicos en casos de
hipertensin ocular (glaucoma), pilocarpina y carbacol
Contraccin del msculo ciliar: es importante para la acomodacin del ojo.
Contraccin del msculo esfnter del iris: miosis, facilita el drenaje del humor acuoso.

Glndular: provocan el aumento de las secreciones (salivacin, sudoracin,

lagrimeo y secrecin bronquial)
Aparato respiratorio: dificultan la respiracin
Broncoconstriccin: contraccin del msculo liso bronquial. Aumento de la secrecin

Corazn: provocan un bloqueo auricular Efecto teraputico en casos de TCSV

Nodo sinoauricular: efecto ionotrpico negativo (bradicardia)
Nodo auriculoventricular: efecto dromotrpico negativo, velocidad de conduccin
Msculo auricular: disminuye la contraccin

Aparato digestivo: facilitan la digestin Tratamiento leo paraltico, atona y

retencin gstrica (betanecol).
Msculo liso: aumento de la motilidad
Esfnter: dilatacin
Glndulas: aumento de la secrecin en general, sobre todo gstrica

Aparato urinario: facilitan la miccin Tratamiento atona vesical y retencin

urinaria (betanecol)
Contraccin del msculo detrusor. Relajacin del trgono y esfnter uretral.

Sistema vascular: producen la liberacin de NO en el endotelio, por lo que hay

una vasodilatacin (va indirecta).
SNC: aquellos que logran atravesar la BHE provocan excitacin

Reacciones adversas
Ojo: visin borrosa debido a espasmos de
acomodacin
Glndulas salivales: sialorrea (salivacin profusa)
Aparato respiratorio: disnea
Corazn: bloqueo y taquicardia refleja
Aparato digestivo: clico, nauseas, vmitos, ...
Similares al cuadro por ingesta de hongos txicos
gr. Amanita o Inocybe
Un mismo efecto puede ser teraputico o adverso
dependiendo de los objetivos.

Frmacos agonistas indirectos

Son inhibidores de la AChE y tienen efectos muscarnicos y nicotnicos (placa
motora).
Clasificacin (segn duracin de accin):
De accin corta: edrofonio, alcohol simple con un amonio cuaternario.
Sirven para diagnosticar la miastenia gravis.

Accin intermedia o reversible (carbamatos):

De uso veterinario: fisostigmina (N terciario), neostigmina (N cuaternario)

Insecticidas y antiparasitarios
2-8 h

Irreversibles (organofosforados): compuestos fosforados pentavalentes

De uso veterinario: antiglaucoma, ecotiopato y antiparasitarios (paratin o
malatin)
Reactivacin con pralidoxima
Insecticidas/gases de guerra
Duracin das o semanas

Inhibicin de la AChE
N
O
COO -

Ser

Reactivacin espontnea
lenta
(minutos - horas)

Enzima carbamilada
(Inactivacin reversible)

Glu

carbamatos

N
N

COO -

HO

Enzima libre (ACTIVA)

His

Ser

Glu
organofosforados

Reactivacin inducida
por oximas

R1
R2

P
O

O + XH
COO -

Enzima fosforilada
(Inactivacin irreversible)

Ser

Glu

Bibliografa
Cap. 6. Velzquez. Farmacologa. 18 ed.