La diabetes es un factor de riesgo para la demencia.

Se desconoce si los niveles de glucosa

ms altos aumentan el riesgo de demencia en las personas sin diabetes.

MTODOS
Utilizamos 35.264 mediciones clnicas de los niveles de glucosa y 10.208 mediciones de los
niveles de hemoglobina glicosilada de 2.067 participantes sin demencia para examinar la
relacin entre los niveles de glucosa y el riesgo de demencia. Los participantes procedan de
los cambios adultos en estudio Pensamiento e incluyeron 839 hombres y 1 228 mujeres cuyo
promedio de edad al inicio del estudio era 76 aos; 232 participantes tenan diabetes, y 1835
no lo hicieron. Nos ajustamos modelos de regresin de Cox, estratificado segn el estado de la
diabetes y ajustado por edad, sexo, grupo de estudio, nivel educativo, nivel de ejercicio, la
presin arterial y el estado con respecto a las enfermedades coronarias y cerebrovasculares, la
fibrilacin auricular, el tabaquismo, y el tratamiento para la hipertensin.

RESULTADOS
Durante una mediana de seguimiento de 6,8 aos, la demencia se desarroll en 524
participantes (74 con diabetes y 450 sin ella). Entre los participantes sin diabetes, los niveles de
glucosa promedio ms altos dentro de los 5 aos anteriores estaban relacionados con un
mayor riesgo de demencia (p = 0,01); con un nivel de glucosa de 115 mg por decilitro (6,4 mmol
por litro) en comparacin con 100 mg por decilitro (5,5 mmol por litro), la relacin de riesgo
ajustada para la demencia era 1,18 (intervalo de confianza del 95% [IC], 1,04-1,33) .Entre los
participantes con diabetes, los niveles de glucosa promedio ms altos tambin se relacionaron
con un mayor riesgo de demencia (p = 0,002); con un nivel de glucosa de 190 mg por decilitro
(10,5 mmol por litro) en comparacin con 160 mg por decilitro (8,9 mmol por litro), el cociente
de riesgos instantneos ajustado fue de 1,40 (IC 95%, 1,12 a 1,76).

CONCLUSIONES
Nuestros resultados sugieren que los niveles ms altos de glucosa pueden ser un factor de
riesgo para la demencia, incluso entre personas sin diabetes. (Financiado por los Institutos
Nacionales de Salud.)

Con el envejecimiento de la poblacin, la demencia se ha convertido en una gran amenaza

para la salud pblica en todo el mundo.

La tasa de obesidad tambin est aumentando, con

un aumento paralelo de la tasa de diabetes.

Los resultados de los estudios que evaluaron la

asociacin entre la obesidad o la diabetes y el riesgo de demencia han sido mixtos.

3,4

Es

imprescindible entender las posibles consecuencias de las epidemias de obesidad y diabetes

de la incidencia de la demencia.

Cualquier efecto que la obesidad tiene sobre el riesgo de

demencia es probable que incluir los efectos sobre el metabolismo. Evaluamos amplios datos
clnicos longitudinales de una cohorte prospectiva con maysculas y calidad de la investigacin
determinacin para poner a prueba la hiptesis de que los niveles de glucosa estn asociados
con el riesgo de demencia.

MTODOS
Los participantes
Los cambios para Adultos en el estudio del pensamiento (ACT)

inicialmente incluidos 2.581

miembros sin demencia seleccionados al azar de la Cooperativa Grupo de Salud (en adelante,
el Grupo de Salud), un sistema de salud en el estado de Washington. Los participantes tenan
que tener 65 aos de edad o ms en el momento de la inscripcin, que se produjo entre 1994 y
1996. Un adicional de 811 participantes se inscribieron entre 2000 y 2002. Los participantes
fueron invitados a regresar a intervalos de 2 aos con el propsito de identificar incidente los
casos de demencia. La muestra para el estudio actual fue limitado a 2067 participantes que
tuvieron al menos una visita de seguimiento, se haban inscrito en el Grupo Salud durante al
menos 5 aos antes de entrar en el estudio, y tena al menos cinco mediciones de glucosa o de
la hemoglobina glucosilada (medido como hemoglobina A 1c o como total de hemoglobina
glucosilada, con esta ltima medicin que refleja un ensayo de hemoglobina mayores) en el
transcurso de 2 o ms aos antes de entrar en el estudio. Las caractersticas demogrficas de
los participantes del estudio ACT que se incluyeron en el estudio actual y los que fueron
excluidos fueron similares, aunque varias caractersticas clnicas fueron ms comunes entre los
participantes en el presente estudio.
Estudio de Supervisin
Los procedimientos del estudio fueron aprobados por las juntas de revisin institucional del
Grupo de Salud y la Universidad de Washington, y los participantes por escrito el
consentimiento informado. Los tres primeros autores avalan la exactitud del estudio y la
integridad de los datos y anlisis.
Identificacin de demencia
Los participantes del estudio fueron evaluados para la demencia cada 2 aos con el uso de las
habilidades cognitivas Screening Instrument, para el que las puntuaciones oscilan entre 0 y 100
y las puntuaciones ms altas indican un mejor funcionamiento cognitivo. Los pacientes con
puntuaciones de 85 ms o menos se sometieron a evaluacin clnica y psicomtrica,
incluyendo una batera de pruebas neuropsicolgicas. Los resultados de estas evaluaciones y

registros de pruebas de laboratorio y de imagen fueron revisados despus en una conferencia

de consenso. Los diagnsticos de demencia y de la enfermedad de probable o posible de
Alzheimer se hicieron sobre la base de criterios de investigacin. Participantes sin demencia
continuaron con las visitas de seguimiento programadas.La fecha de la incidencia de la
demencia se registr como el punto medio entre la visita de estudio a la que se le diagnostic
demencia y la visita anterior.
Factores de riesgo evaluados
Los niveles de glucosa
Los datos clnicos, incluyendo las mediciones de glucosa en ayunas, mediciones aleatorias de
glucosa, y las mediciones de hemoglobina glucosilada, fueron capturados como datos de
laboratorio computarizados desde 1988 en adelante. Hemos transformado los valores para el
total de la hemoglobina glucosilada a la hemoglobina A 1c valores utilizando esta frmula:
hemoglobina A 1c = (0,6 total de hemoglobina glucosilada) 1.7. Luego transformamos la
hemoglobina calculada A 1c valores a los valores de glucosa en medios diarios con esta
frmula: la glucosa media diaria = (28,7 hemoglobina A) -46,7 Se combinaron los valores de
glucosa registrados y los valores de glucosa promedio diarias derivadas de los valores de
hemoglobina glucosilada utilizando un marco bayesiano jerrquico para calcular una estimacin
variable en el tiempo del nivel promedio de glucosa para cada participante.Este enfoque crea
una estimacin del nivel de glucosa, ponderado por la precisin de las medidas de glucosa y
hemoglobina glucosilada y estabilizado con el uso de un factor de encogimiento para tener en
cuenta la inestabilidad de la estimacin para los participantes con relativamente pocas
observaciones. Hemos calculado los niveles promedio de glucosa para cada participante en el
estudio de referencia y, posteriormente, en las ventanas de rodadura de 5 aos. Nuestro
enfoque de la medicin se correlaciona estrechamente con una manera ms sencilla de estimar
la exposicin a la glucosa. El anlisis incluy datos de los participantes del estudio para todos
los marcos de tiempo en el que al menos una medicin de la glucosa o la hemoglobina
glucosilada estaba disponible. Nuestros anlisis secundarios considerados explcitamente la
exposicin ms reciente (nivel promedio de glucosa en los 5 aos anteriores), en comparacin
con ms exposicin a distancia (nivel promedio de glucosa en el perodo comprendido entre los
5 y 8 aos antes).
Diabetes
Clasificamos a los participantes con diabetes tratados sobre la base de datos de medicamentos
relacionados con la diabetes de registros de farmacia Health Group. Se requieren al menos dos
recetas por ao para la clasificacin, con la fecha de inicio para la diabetes tratada define como
la fecha en que se llen la segunda receta. Una vez que un participante se clasifica como que
tiene diabetes tratados, la clasificacin se mantuvo durante el resto del estudio.
La apolipoprotena E Genotipo
Los datos sobre la apolipoprotena E ( APOE ) genotipo estaban disponibles para 1818
participantes (88%). APOE estado se determin con el uso de mtodos publicados

11,12

clasificado como la presencia o ausencia de alelos 4.

Otros factores de riesgo
Los factores de riesgo con el potencial de confundir la relacin entre los niveles de glucosa y la
demencia se definieron con el uso del estudio de ACT y las fuentes de datos del Grupo de

Salud. Nivel de ejercicio se evalu con el uso de preguntas acerca de los tipos de actividad
fsica y el nmero de veces que cada se realiz en una semana. Estos nmeros se sumaron, y
los que ejercieron 3 o ms das a la semana se clasificaron como el ejercicio regular, como se
inform anteriormente. En cada visita de estudio, un miembro del personal de investigacin
administr un cuestionario que pregunt a los participantes sobre su consumo de tabaco y si un
mdico les haba dicho que tenan enfermedad arterial coronaria, enfermedad cerebrovascular
o hipertensin. La presin arterial, medida mientras que el participante estaba sentado, se
determin como el promedio de dos mediciones en el brazo izquierdo, con un perodo de
descanso de 5 minutos entre mediciones. La fibrilacin auricular se determin con el uso de
cdigos 427.3, 427.31 y 427.32 de la Clasificacin Internacional de Enfermedades, novena
revisin, de conformidad con los procedimientos en el Grupo de Salud. El tratamiento para la
hipertensin se determin sobre la base de los datos de farmacia Grupo de salud.
Anlisis Estadstico
Se utilizaron modelos de regresin de Cox estratificado con errores estndar empricos para
examinar la relacin entre el nivel de la glucosa y la incidencia de la demencia. La edad se
utiliza como el eje de tiempo. La estratificacin se bas en el estado con respecto a la diabetes
y la enfermedad cerebrovascular, lo que permiti diferentes funciones de riesgo de referencia a
travs de estos estratos en la estimacin de los parmetros del modelo. Controlamos la edad al
inicio del estudio, estudio de cohorte, sexo, nivel educativo, nivel de ejercicio, la presin arterial
y el estado con respecto a la enfermedad de las arterias coronarias, fibrilacin auricular, el
tabaquismo, y el tratamiento para la hipertensin.
Los niveles de glucosa se incorporaron en los modelos con el uso de splines cbicos
naturales para permitir una asociacin lineal entre la glucemia y el riesgo de demencia, medida
por el peligro de registro. Estras separadas se utilizan de acuerdo con el estado de la
diabetes. La significacin estadstica (a nivel de 0,05) de la asociacin entre la glucemia y el
riesgo de la demencia se estim con el uso de dos caras pruebas de Wald de las hiptesis
compuestas que todos los parmetros del modelo asociados con las estras eran igual a 0
(pruebas mnibus; = 0.05). Se evaluaron los riesgos proporcionales de efectos de covarianza
probando para las interacciones con (registro) del tiempo y el trazado de residuos de
Schoenfeld. Todos los anlisis estadsticos se realizaron con el uso de software SAS, versin
9.2 (SAS Institute), y R, la versin 2.15.1 ( R Fundacin para la Computacin de Estadstica).
Hemos realizado varios anlisis de sensibilidad, pruebas de las interacciones con los niveles de
glucosa en funcin del sexo y la edad al inicio del estudio, la investigacin de los datos clnicos
de los participantes cuyos datos fueron particularmente influyente en los resultados del modelo,
contratantes o en expansin de la ventana para calcular el nivel promedio de glucosa (2 u 8
aos en lugar de 5 aos), el ajuste de la presencia de uno o ms APOE alelos 4, cambiando
los parmetros de la distribucin previa en el marco bayesiano para el clculo de exposicin, y
hacer modificaciones adicionales a nuestro modelo de exposicin de la glucosa para tener en
cuenta el estado prandial cuando eso se indic.

RESULTADOS
Caractersticas basales

Las caractersticas basales de los participantes en el estudio 2067 se presentan en la Tabla

1 Haba 35.264 valores disponibles para los niveles de glucosa en ayunas y al azar y 10.208
valores disponibles para los niveles de hemoglobina glucosilada (hemoglobina glicada o total
de hemoglobina A 1c ). Durante los 5 aos anteriores a inscripcin en el estudio, el nivel de
glucosa en la mediana para los participantes sin diabetes fue de 101 mg por decilitro (rango
intercuartil, 96-108 [5,6 mmol por litro; rango intercuartil, 5,3-6,0]), y el nivel medio para las
personas con diabetes fue de 175 mg por decilitro (rango intercuartil, 153-198 [9,7 mmol por
litro; rango intercuartil, 8,5-11,0]).Las distribuciones de los niveles de glucosa durante todo el
perodo de estudio se resumen en la Tabla S4 y Fig. S1
Demencia, enfermedad de Alzheimer, y la glucemia
Durante un perodo de seguimiento medio de 6,8 aos, la demencia se desarroll en 524 de los
2.067 participantes (25,4%), incluyendo 450 de los 1.724 participantes que no tenan diabetes
al final del seguimiento (26,1%) y 74 de la 343 participantes que tenan diabetes al final del
seguimiento (21,6%). Un total de 403 participantes (19,5%) tenan enfermedad de probable o
posible de Alzheimer al final del seguimiento, 55 (2,7%) tenan demencia de la enfermedad
vascular, y 66 (3,2%) tenan demencia por otras causas.
Las asociaciones entre los niveles de glucosa promedio en los 5 aos anteriores y el desarrollo
de la demencia se muestran en la TABLA 2 Y FIGURA. Entre los participantes sin diabetes, el
riesgo de demencia aumenta con el aumento de los niveles de glucosa (P = 0,01 para la
prueba mnibus). Para un nivel medio de glucosa de 115 mg por decilitro (6,4 mmol por litro),
en comparacin con 100 mg por decilitro (5,5 mmol por litro), el cociente de riesgo ajustado
para la demencia fue de 1,18 (intervalo de confianza del 95% [IC]: 1,04 a 1,33).Entre los
participantes con diabetes, aquellos con los niveles ms altos de glucosa tenan un mayor
riesgo de demencia (p = 0,002). Para un nivel medio de glucosa de 190 mg por decilitro (10,5
mmol por litro), en comparacin con 160 mg por decilitro (8,9 mmol por litro), el cociente de
riesgo ajustado para la demencia fue de 1,40 (IC 95%, 1,12-1,76).
TABLA 3 se muestran los resultados de los anlisis del riesgo de demencia asociada a los

niveles de glucosa promedio durante los 5 aos anteriores o en el perodo de entre 5 y 8 aos
antes. Los niveles medios de glucosa estn altamente correlacionados para los dos perodos
de tiempo (r = 0,85).Incluyendo los niveles de glucosa en ambos perodos en los modelos de
regresin resultaron en estimaciones algo atenuadas de asociaciones entre las elevaciones
ms recientes en los niveles de glucosa y el riesgo de demencia.
Anlisis de sensibilidad
No hubo evidencia de modificacin del efecto segn el sexo de los participantes sin diabetes (p
= 0,86 para la interaccin) o para los participantes con diabetes (P = 0,72 para la
interaccin). Del mismo modo, no hubo evidencia de modificacin del efecto segn la edad al
inicio del estudio entre los participantes sin diabetes (p = 0,84). Sin embargo, hubo una
sugerencia de una posible modificacin del efecto segn la edad al inicio del estudio entre los
participantes con diabetes, pero el efecto no fue significativa (p = 0,13). Se estimaron los
coeficientes de riesgo para la inclusin en el estudio a 70 y 78 aos de edad para los
participantes con diabetes. Un aumento del riesgo asociado con los dos niveles de glucosa ms

altos y ms bajos que pareca ser especialmente prominente entre los participantes que eran
mayores al inicio del estudio.
Entre las personas que no tienen diabetes, ningn participante individuo tena datos de que
tenan una especial influencia marcada en estimaciones de los parmetros del modelo. Algunas
personas con diabetes tenan datos que tenan una marcada influencia en estimaciones de los
parmetros del modelo, y revisado sus registros mdicos. Repetimos analiza nuestra principal
despus de excluir los datos de un participante con acromegalia y despus de excluir los datos
de ese participante y otros dos participantes, cada uno de los cuales tena una historia natural
atpico de la diabetes tipo 2. La exclusin de estos datos result en la eliminacin casi total de
la sugerencia de riesgo elevado en los niveles de glucosa ms bajos.
Ajuste adicional para la APOE genotipo no cambi nuestros resultados. Las estimaciones
puntuales fueron similares cuando se utilizaron ventanas 2-aos de exposicin a la glucosa en
lugar de ventanas de 5 aos, aunque el riesgo de demencia fue significativa slo para los
participantes con diabetes cuando se utiliz la ventana 2-ao de exposicin a la glucosa. Los
resultados fueron similares cuando se estim la exposicin asumiendo distribuciones previas
ms dispersos o menos dispersos de glucosa y hemoglobina A. Los resultados fueron similares
cuando representaron las diferencias entre los niveles de glucosa en ayunas y al azar.

DISCUSIN
En este estudio prospectivo de cohorte basado en la comunidad, se encontr que los niveles de
glucosa superiores se asociaron con un mayor riesgo de demencia en las poblaciones con y sin
diabetes. Los resultados fueron consistentes entre los anlisis de una variedad de sensibilidad.
Estos datos sugieren que los niveles altos de glucosa pueden tener efectos nocivos sobre el
envejecimiento del cerebro. Nuestros resultados ponen de relieve las consecuencias
potenciales de las tendencias temporales de la obesidad y la diabetes y sugieren la necesidad
de intervenciones que reducen los niveles de glucosa.
La mayora de los estudios que han investigado las asociaciones entre el metabolismo de la
glucosa y el riesgo de demencia se han centrado en la propia diabetes, y han producido
resultados

inconsistentes. Otros

estudios

han

medido

los

niveles

de

hemoglobina

glucosilada o apreciado los resultados de las pruebas de tolerancia a la glucosa. Muchos de

estos estudios han demostrado relaciones entre los niveles elevados de hemoglobina
glicosilada o postprandial (pero no en ayunas) los niveles de glucosa y los resultados
relacionados con la demencia, tales como cambios en el volumen del hipocampo en la
neuroimagen o las tasas de declive cognitivo. Hasta donde sabemos, ningn estudio previo ha
evaluado los niveles de glucosa como un fenmeno variable en el tiempo. La mayora de los
estudios anteriores se utilizan las variables categricas de exposicin, tales como la presencia
o ausencia de diabetes o normal frente a la tolerancia alterada a la glucosa.
Por el contrario, se utiliz un modelo jerrquico bayesiano para desarrollar una estimacin
variable en el tiempo de los niveles de glucosa. Este enfoque nos ha permitido incorporar
mediciones clnicamente obtenidos de glucosa en la sangre al azar y el ayuno y hemoglobina
glucosilada en una sola estimacin compuesta de la exposicin a la glucosa. Los extensos
datos disponibles de laboratorio clnico y el largo plazo de seguimiento de la cohorte, en el que

haba cientos de casos de demencia, nos dio la oportunidad de evaluar los riesgos asociados
con los niveles de glucosa mediante un modelo de spline, lo que nos permiti evaluar riesgo a
travs de todo el espectro de niveles de glucosa observados. Encontramos un montonamente
creciente asociacin entre el nivel de glucosa y el riesgo de demencia entre las personas sin
diabetes, lo que sugiere que cualquier aumento incremental en los niveles de glucosa se asocia
con un mayor riesgo de demencia. Encontramos la misma relacin entre la glucemia y el riesgo
de demencia entre las personas con diabetes en el extremo superior de la gama de los niveles
de glucosa. Tambin se encontr una asociacin inversa entre el nivel de la glucosa y el riesgo
de demencia entre las personas con diabetes que tenan niveles relativamente bajos de
glucosa, aunque esta asociacin parece estar impulsado por los niveles de glucosa en tres
participantes con cursos atpicas de la diabetes tipo 2. Nuestros resultados fueron consistentes
a travs de muchos anlisis de sensibilidad, lo que refuerza nuestra confianza en su fiabilidad.
Los niveles de glucosa ms altas pueden contribuir a un mayor riesgo de demencia a travs de
varios mecanismos potenciales, incluyendo la hiperglucemia aguda y crnica y resistencia a la
insulina 23 y el aumento de la enfermedad microvascular del sistema nervioso central.
28Aunque

24-

el desarrollo de demencia en las personas con diabetes podra haber llevado a un

deterioro en el auto-cuidado, que a su vez puede haber dado lugar a un aumento de los niveles
de glucosa, la relacin similar entre la glucemia y la demencia en las personas sin diabetes
sugiere una relacin causal diferente. Los mecanismos subyacentes de la asociacin entre los
niveles de glucosa elevados y la demencia es necesario aclarar en futuros estudios.
Hay varias causas de demencia, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad
vascular, enfermedad con cuerpos de Lewy, y combinaciones de estos trastornos.

29

Es difcil

discriminar de manera fiable entre estas causas, por lo que opt por centrarse esta evaluacin
sobre la demencia en general.
Los puntos fuertes de este estudio incluyen el diseo prospectivo basado en la comunidad, la
gran muestra con desgaste mnimo, el acceso a una amplia laboratorio clnico y registros
mdicos, prospectivo determinacin de los casos de demencia con criterios de investigacin
ampliamente utilizados, y la sensibilidad cuidadoso anlisis. Varias limitaciones deben ser
reconocidos. La posibilidad de confusin por factores no medidos o desconocidos no se puede
excluir. Estbamos limitados a las mediciones de laboratorio clnicos disponibles obtenidos a
intervalos irregulares para las estimaciones de los niveles de glucosa. Las mediciones de
glucosa y hemoglobina glucosilada fueron numerosas, con un promedio de 17 mediciones de
glucosa en la sangre y 5 mediciones de hemoglobina glucosilada disponibles por
persona. Hemos observado grandes diferencias en la glucemia entre las personas con y
aquellos sin diabetes. Se estratificaron los anlisis en funcin del estado de la diabetes, que se
determinar en funcin de si una persona estaba recibiendo medicamentos relacionados con la
diabetes. La diabetes era casi seguro que presente por varios aos antes de la prescripcin
inicial de tales medicamentos, lo que significa que algunos de los valores de glucosa ms altos
observados entre las personas que fueron clasificados como no tener diabetes probablemente
refleja la diabetes que an no haban sido tratados con medicamentos relacionados con la
diabetes. Se encontr que el mayor riesgo se asoci con niveles ms altos de glucosa, incluso

en el extremo inferior del espectro de la glucosa en las personas que no haban recibido un
diagnstico de diabetes, para quien el aumento de riesgo no era probable que sea
consecuencia de la diabetes no diagnosticada. Nuestros resultados pueden no ser
generalizables a otros grupos tnicos. Muchos de nuestros covariables fueron obtenidos por
auto-informe.
En conclusin, nuestros datos proporcionan evidencia de que los niveles de glucosa ms altos
estn asociados con un mayor riesgo de demencia.