Clula del t

Receptor V2 de AVP

Vescula de reciclaje

Volumen de Orina / 24 horas

Fig. 1: La regulacin de la reabsorcin del agua por el AVP en las clulas de los
tubos colectores en la regin distal del rin. AQP, aquaporina; ATP, adenosina
trifosfato; AVP, arginina vasopresina; cAMP, adenosina monofosfato cclica;
GTP, guanosina-5'-trifosfato; PKA, protena quinasa A; V, receptor de
vasopresina. (De Wiss JP. Nocturia: Sobre la etiologa y consecuencias. Rev Urol
2012;14[34]:48-55. Reproducido con permiso de MedReviews, LLC)

Fig. 2: Relacin de los niveles de AVP plasmtico (pg/ml) y la osmolalidad

urinaria (mOsm/Kg agua) y volumen urinario (L/da). El rea sombreada
representa los rangos normales usualmente fisiolgicos. Pequeos cambios en
la concentracin de AVP plasmtico tiene el efecto ms grande en el volumen

de orina en condiciones de niveles bajos de AVP. (Esta figura fue publicada en

Robinson AG, Verbalis JG. La glndula pituitaria superior. En: Larsen PR,
Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, editores. Williams Text Book of
Endocronology, 12va edicin. Philadelphia: WB Sunders; 2011, pp 291-323.
Derecho de autor Elsevier 2011. Reproducido con autorizacin)
Normales

Enurticos

Tiempo para muestreo

Fig. 3: Variacin diaria en los niveles de arginina vasopresina (AVP) plasmtica
en nios enurticos (representados por barras negras, cantidad: 15)
comparados con controles normales (representados por barras blancas,
cantidad: 11). La mediana de los niveles de AVP y el primer cuartil de cualquier
lado de la mediana en cada punto de tiempo esta mostrada por las barras. El
claro ritmo diario de la secrecin de AVP en los controles normales esta
ausentes en los nios enurticos. (De Rittig S, Knudsen UB, Nrgaard JP, y col.
Ritmo diario anormal de la vasopresina plasmtica y la evacuacin de orina en
pacientes con enuresis. Am J Physiol 1989;256[4 Pt 2]:F66471. Reproducido
con autorizacin del American Physiological Society.)

Clearance de Creatinina

Edad (aos)
Fig. 4: Disminucin en el clearance de creatinina relacionada a la edad en
poblaciones de varones ancianos estudiados transversal (lnea continua) y
longitudinalmente (lnea discontinua). (De Rowe JW, Andres R, Tobin JD, y col..
El efecto de la edad en el clearance de creatinina en varones: Un estudio
transversal y longitudinal. J Gerontol 1976;31[2]:15563. Reproducido con
autorizacin de Oxford University Press).

Fisiologa Renal de la Nocturia

Joseph G. Verbalis*. Neurourology and Urodynamics 33:S6S9 (2014)
Georgetown University, Washington, District of Columbia

Resumen
La funcin renal, fluctuaciones diarias de la secrecin de arginina vasopresina
(AVP), el sexo, y la edad avanzada afectan la formacin de orina y pueden
contribuir en la nocturia. Los efectos renales de la AVP son mediados por los
receptores AVP V2 in el tubo colector. Los cambios en la concentracin de AVP
tienen los efectos relativos ms grandes en el volumen de la orina cuando los
niveles de AVP son bajos; por lo tanto cambios pequeos pueden tener grandes
efectos en la excrecin renal de agua. AVP es el mayor regulador de la
excrecin de agua por los riones, y los niveles de AVP han sido expuestos por
afectar la miccin nocturna. Resultados de varios estudios muestran que
pacientes con nocturia no tienen variaciones significativas in el AVP plasmtico,
mientras pacientes sin nocturia tienen variaciones diarias significativas del ACP
plasmtico. El gen del receptor V2 est ubicado en el cromosoma X, lo cual
tiene importantes consecuencias especficas del sexo. Por ejemplo, mutaciones

en el gen de V2 puede causar diabetes inspida nefrognica,

predominantemente en varones. Los cambios en el metabolismo del agua
relacionados con la edad estn asociados con la composicin total del
organismo, los riones y el cerebro. La gente mayor generalmente experimenta
fluido extracelular y volumen plasmtico disminuidos, lo cual conduce a
incrementar las consecuencias adversas de la ganancia o prdida neta de agua
corporal. La funcin renal disminuye con la edad, y la habilidad de concentrar
la orina y conservar el sodio esta reducida en el anciano. La percepcin de la
sed tambin esta disminuida en el anciano, quien, en contraposicin a la gente
joven, tiende a hipersecretar AVP en respuesta a la alta osmolalidad del
plasma, posiblemente resultando en hiponatremia. Estos aspectos de la
fisiologa renal deberan ser considerados cuando son prescritas drogas
antidiurticas para el tratamiento de nocturia.
Palabras clave: rin; nocturia; funcin renal

Introduccin
El agua es el mayor componente del cuerpo humano, estimado en
aproximadamente el 60% del total de masa corporal. Los riones son
responsables de mantener la osmolalidad de los fluidos del cuerpo dentro de
un rango estrecho. El mayor regulador de la excrecin de agua por los riones
es la arginina vasopresina (AVP), tambin conocida como hormona
antidiurtica. La AVP es sintetizada en el hipotlamo, almacenada en la
pituitaria posterior, y liberada en la circulacin sistmica en respuesta a
estmulos osmticos y de volumen. AVP es derivada de un largo precursor
peptdico (provasopresina) que es escindido enzimticamente en el AVP
biolgicamente activo de 9 aminocidos, junto a otros dos pptidos: neurofisina
II y copeptina. Las concentraciones sricas de AVP son difciles de medir debido
a la inestabilidad de AVP, as como a su comn acoplamiento a las plaquetas y
su rpido despeje de la circulacin. Estas complicaciones y la falta de facilidad
de ensayos de AVP disponibles y rpidos han limitado el uso clnico de las
estimaciones de AVP. Afortunadamente, la copeptina es un pptido mucho ms
largo que, debido a que es sintetizado en un ratio estquiomtrico de 1:1 con la
AVP, puede ser usado como un marcador sustituto de la secrecin de AVP.
Un incremento en la osmolalidad es el mayor estimulo excitatorio de la
secrecin de AVP. Incrementos relativamente pequeos (1-2%) en la
osmolalidad pueden conducir al incremento de la secrecin de AVP lo suficiente
para causar retencin renal de agua. Existe una relacin lineal entre los
cambios en la osmolalidad del plasma y la concentracin de AVP. La presin de
sangre y el volumen de sangre actan como estmulos secundarios para la
secrecin de AVP, pero esto usualmente solo ocurre con grados ms severos de
hipotensin e hipovolemia. Pero la estimulacin no osmtica de AVP

frecuentemente ocurre en paciente con desordenes de formadores de edemas

as como fallo cardiaco, los cuales pueden conducir a hiponatremia.
Los tres subtipos de receptores de vasopresina conocidos son: V1A, V1B y V2.
Los receptores V1a estn localizados en el sistema vascular y
predominantemente causan vasoconstriccin cuando son estimulados. Los
receptores V1b son localizados en el sistema nervioso central (por ejemplo en
la glndula pituitaria) y juega un rol en la regulacin de la secrecin de la
hormona adrenocorticotrpica. Los receptores V2 en las clulas epiteliales del
tubo colector renal son responsables de la conservacin renal del agua, o
antidiuresis.

Efectos renales de la AVP

Los efectos renales de la AVP son mediados por los receptores V2 en los tubos
colectores del rin (Fig. 1). Las clulas del tubo colector forman una capa
epitelial simple que separa la orina en el tubo colector de la sangre en los
vasos rectos. El receptor V2 est en lado sanguneo (basolateral) de las clulas
del tubo colector. En la ausencia de AVP la membrana del lado urinario (apical)
is relativamente impermeable al agua, as que poca agua es reabsorbida,
conduciendo a diuresis ("aquaresis" realmente). Cuando la AVP se une al
receptor V2, la adenilato ciclasa es activada a travs de una seal acoplada a
protena G. El incremento en adenosina monofosfato cclica resultante activa a
protena quinasa A, resultando en una cascada de fosforilacin y la insercin de
canales de agua aquaporina-2 en la membrana apical, hacindola
extremadamente permeable al agua. El flujo de agua hacia las clulas del tubo
colector en sincrona los gradientes osmticos resultan en la reabsorcin de
agua a la corriente sangunea de los vasos rectos a travs de los canales de
agua aquaporina-3 y -4, los cuales son expresados constitutivamente en la
membrana de las clulas del tubo colector.
La AVP circula a uno de los niveles ms bajos de todas las hormonas (rango de
0-5 pg/ml en adultos normalmente hidratados). Cambios en la concentracin
de la AVP tienen los efectos relativos ms grandes en el volumen de la orina
cuando los niveles de AVP son bajos. Por esto es importante no despreciar
pequeos cambios en la AVP tanto como pequeos cambios en la AVP podran
tener un gran efecto en la excrecin renal de agua (Fig. 2).

Variaciones diarias en AVP

En un estudio de Ritting y col. involucrando a 15 pacientes jvenes con
enuresis nocturna y sujetos de control emparejados por sexo y de 11 aos los
investigadores encontraron que los niveles de AVP se elevaban durante el
periodo de sueo y tenan su pico alrededor de las 4 am. (Fig. 3). En los sujetos
de control no afectados los niveles de AVP fueron nueve veces mayores a las 4

am. que durante las horas con luz del da; aun as el ritmo diario fue muy
constante en pacientes con enuresis, cuyos niveles de AVP nocturnos solo
incrementaron 2.5 veces. En un estudio de pacientes ancianos con poliuresis
nocturna de Hvistendahl y col. los sujetos de control tuvieron variaciones
significativas de la secrecin de AVP, con niveles de AVP incrementados de
noche. A pesar de ello los pacientes con poliuria nocturna no tuvieron aumento
nocturno de AVP. Los niveles de AVP tambin fueron expuestos por afectar
miccin nocturna en un estudio de Graugaard-Jensen y col.. En este estudio los
pacientes que no miccionaron durante la noche tuvieron variaciones diarias
significativas en los niveles de AVP plasmtico, pero no se vieron variaciones
significativas en los niveles de AVP plasmtico en pacientes con nocturia.
En un estudio electrofisiolgico en ratas reciente parece que actividad
disminuida del ncleo supraquiasmtico puede ser responsable del incremento
dela secrecin de AVP que ocurre durante el periodo de sueo tardo. Si la
actividad el ncleo supraquiasmtico est interrumpido esto puede interrumpir
la regulacin normal de la secrecin de AVP durante el sueo resultando en
menor secrecin de AVP con la subsecuente disminucin de la reabsorcin de
agua. Este efecto podra explicar parcialmente la relacin conocida entre los
desrdenes del sueo y la nocturia.

AVP: Diferencias por el sexo

El gen del receptor V2 est localizado en el cromosoma X. Esto tiene
consecuencias importantes especficas del sexo. Por ejemplo, las mutaciones
en el gen V2 pueden causar diabetes inspida nefrognica, un desorden que
ocurre predominantemente en machos porque las hembras seran sintomticas
solo si ambos cromosomas X contienen el gen V2 mutado. En hembras XX
normales, uno de los cromosomas esta usualmente inactivo en cada clula.
Pero algunos genes son capaces de escapar a la inactivacin y son expresados
en ambos cromosomas X, activo e inactivo, dentro de la misma clula. El gen
del receptor V2 est en una localizacin donde es menos probable que sea
completamente inactivado. Esto puede resultar en unos niveles expresin ms
altos del receptor V2 en mujeres y podra explicar porque las mujeres son ms
sensible a pequeos niveles de AVP.
En un estudio preclnico de Liu y col., ratas hembras tienen aproximadamente
el doble de cantidad de ARNm del receptor V2 y expresin proteica que ratas
macho resultando en menos evacuacin de orina en hembras que en machos
despus de la administracin de desmopresina (un anlogo sinttico de la
AVP), posiblemente debido a la mayor sensibilidad renal al AVP entre las
hembras. Los autores hipotetizaron que las hembras tambin podran tener
mayor sensibilidad a la AVP secretada endgenamente, en cuyo caso las
hembras podran ser ms susceptibles que los machos al desarrollo de
hiponatremia por disolucin.

Importantes diferencias sexuales en la respuesta antidiurtica a la

desmopresina han sido notadas en humanos. En un anlisis post hoc de datos
de dos estudios de fase 1 y un estudio de fase 3, investigadores encontraron
que el riesgo de hiponatremia ascenda a cinco veces ms en mujeres que en
hombres. Adems encontraron una significativa mayor sensibilidad (de 2 a 7
veces) a la desmopresina en mujeres comparada con varones. Esto estrecha
efectivamente la ventana teraputica para lograr eficacia a la vez que se
evitan efectos secundarios como la hiponatremia en la mujer. Los
investigadores sugieren bajar la dosis recomendada de desmopresina en la
mujer en relacin al varn para mantener la eficacia mientras se evita la
hiponatremia. Este tema est cubierto en mayor detalle en otro artculo dentro
de este suplemento.

Metabolismo del agua, cambios relacionados con la edad y

antidiurticos
Los tres mayores aspectos de los cambios relacionados con la edad en el
metabolismo del agua son la composicin general del cuerpo, el rin y el
cerebro.

Composicin total del cuerpo

La gente ms vieja generalmente experimenta una disminucin en el lquido
extracelular y el volumen plasmtico que conlleva a incrementar los efectos
adversos de la ganancia o prdida netas de agua. El agua corporal total
comnmente disminuye de 5% a 10% y la grasa corporal aumenta
concomitantemente. El volumen plasmtico en la gente anciana es gasta 21%
menor que en los controles ms jvenes. Estos cambios se manifiestan como
mayores flujos de la osmolalidad plasmtica en respuesta a cambios similares
del agua corporal que en individuos ms jvenes.

Rin
La funcin renal, evaluada por el clearance de creatinina decae con la edad
(Fig. 4). La funcin renal disminuida en la gente anciana reduce su habilidad de
concentrar la orina y conservar el sodio. Esto conlleva a incrementar la
susceptibilidad a la deshidratacin y a la hiperosmolalidad, tanto como
disminuye la susceptibilidad a la sobrehidratacin e hipoosmolalidad. Adems
la gente anciana es propensa a experimentar efectos ms prolongados de las
drogas como desmopresina, la cual se excreta primariamente a travs de
mecanismos renales. Todos estos factores as como la gran variedad entre
personas deberan ser tomados en cuenta cuando se considera la dosificacin,
respuesta y seguridad de las drogas excretadas renalmente en pacientes
ancianos.

Cerebro
La gente anciana tiende a tener disminuida la percepcin de la sed. En un
estudio varones sanos ancianos y jvenes fueron deshidratados por 24hr y
luego se les dio libre acceso a agua; los varones ancianos tomaron
significativamente menos agua que los varones jvenes despus de 24 horas
de privacin de lquido a pesar de sus niveles ms altos de sodio en plasma.
Adicionalmente los sujetos ms viejos tienden a hipersecretar AVP en respuesta
a alta osmolalidad plasmtica comparados sujetos ms jvenes. Esta podra ser
una razn para la inusualmente alta incidencia de hiponatremia en la poblacin
anciana. La hiponatremia es conocida por ser un factor de riesgo significativo
por alta mortalidad, independiente de la edad, sexo y varias condiciones
patolgicas concomitantes comunes.
Por todas las razones anteriores, los pacientes ancianos son propensos a ser
ms sensibles a la desmopresina y a un mayor riesgo para el desarrollo de
hiponatremia.

Conclusiones
Muchos aspectos importantes de la fisiologa renal necesitan ser considerados
con respecto a la nocturia. Todas, la funcin renal, las fluctuaciones diarias en
la secrecin de AVP, el sexo y la edad avanzada, tienen importantes efectos en
la formacin de orina. En lugar de ser una causa primaria de la nocturia o
poliuria nocturna, cada uno de estos efectos puede jugar un rol contributivo.
Los mismos factores pueden predisponer a los pacientes a las complicaciones
asociadas con terapias antidiurticas, resaltando la hiponatremia. Estas
consideraciones son importantes no solo por su relevancia en la homeostasis
de los fluidos del cuerpo sino tambin porque representan blancos potenciales
para la intervencin farmacolgica. En particular estos aspectos de la fisiologa
renal y los efectos de la AVP deben ser cuidadosamente considerados cuando
son prescritas drogas antidiurticas para que estos agentes sean usados
efectiva y seguramente en los tratamientos de la nocturia.