SEMANA 03

ACTIVIDAD DE MACROFAGOS
Clulas dendrticas: Unos macrfagos altamente
especializados
Activacin alternativa del macrfago: la diversidad en las
respuestas de una clula de la inmunidad innata ante la
complejidad de los eventos de su ambiente
Los macrfagos son una de las poblaciones celulares ms
pleiotrpicas del sistema inmune. Ellos son efectores de la respuesta
innata y estn involucrados en el inicio y la regulacin de las respuestas
adaptativas. Esta revisin describe cmo la definicin seminal de la
activacin del macrfago (AM) evolucion hasta el desarrollo de un
modelo de dos clases de macrfagos activados. Los macrfagos
activados clsicamente (M1) inducidos por IFN- y/o TNF- muestran un
fenotipo tipo Th1, son efectores proinflamatorios y tienen funciones
bactericidas, mientras que los macrfagos activados alternativamente
(M2), que incluye por lo menos tres fenotipos diferentes solapados (M2a,
b, c), exhiben un fenotipo tipo Th2 y estn involucrados en la resolucin
de la inflamacin y la curacin del tejido. Aunque este modelo clasifica
los fenotipos de activacin observados, es importante considerar que
subestima la complejidad in vivo, donde existe una alta diversidad de
estados de macrfagos activados que emergen en respuesta a
diferentes estmulos y ambientes, son influenciados por su
heterogeneidad y conforman un continuum de activacin. Profundizando
acerca de los mecanismos que definen estos fenotipos, ser posible
entender mejor la influencia y el papel de los macrfagos activados
alternativamente en las respuestas inmunes reguladas por ellos y en la
patognesis de diferentes enfermedades asociadas con el desarrollo de
este grupo de macrfagos.
La reciente concesin del Premio Nobel de Medicina a los Drs.
Beutler, Hofmann y Steinman ha atrado el foco de atencin hacia unas
clulas (dendrticas) cuya versatilidad funcional y agitado "ciclo vital"
les permite controlar la generacin de las respuestas inmunitarias,
convirtindolas en excelentes dianas celulares para la re-educacin del
sistema inmunitario en situaciones patolgicas como la infeccin por
HIV y el cncer
CUESTIONARIO:
1 Cul ES El descubrimiento de los investigadores que ganaron el
Premio Nobel referido en este trabajo?

El estadounidense Bruce Beutler, el francs Jules Hoffmann y el canadiense Ralph Steinman

obtuvieron ayer el Premio Nobel de Medicina. Steinman, galardonado por haber descubierto las
clulas dendrticas, que activan el sistema inmune, recibe la mitad del premio pero
excepcionalmente en forma pstuma, porque falleci el viernes pasado a los 68 aos.
Beutler y Hoffmann obtuvieron la distincin por el descubrimiento de la inmunidad innata, y se
repartirn la otra mitad del total de 1,4 millones de dlares del premio.
Al anunciar a los ganadores, los jurados desconocan que Steinman haba muerto, y por ese motivo
evaluaron luego si deban cambiar su decisin, ya que los estatutos del Instituto Karolinska vedan
otorgarlo de forma pstuma, pero luego confirmaron la distincin.
Pese a que sus estatutos prohben expresamente premiar a alguien a ttulo pstumo, salvo que
muera en el perodo transcurrido entre la concesin y la entrega del premio, la Fundacin Nobel
decidi tras una reunin de urgencia mantener el galardn a Steinman. La fundacin destac que
haba obrado "de buena fe" y creyendo que Steinman estaba vivo, respetando as el propsito de los
premios de no galardonar a nadie "deliberadamente" de forma pstuma. Los hechos son adems
"nicos" y "sin precedente" en la historia centenaria de los Nobel, resalt en un comunicado la
fundacin.
Los tres investigadores "revolucionaron nuestra comprensin del sistema inmune al descubrir
principios clave para su activacin", fundament el instituto sueco.
Estos conocimientos son importantes para desarrollar terapias contra enfermedades infecciosas
como el sida, adems del cncer y enfermedades inflamatorias.
En tanto, en Nueva York, la Universidad Rockefeller, donde Steinman trabajaba desde 1970, dijo que
con su trabajo "demostr que la ciencia puede aprovechar de manera fructfera el poder de

estas clulas (dendrticas) y otros componentes del sistema inmune para enfrentar infecciones y
otras enfermedades contagiosas".

2 Cules son los dos tipos de macrfagos? En base a qu se los

diferencia?
Macrfagos
Los macrfagos son la primera lnea de defensa del cuerpo y cumplen muchas
funciones. Un macrfago es la primera clula en reconocer y envolver sustancias
extraas (antgenos). Los macrfagos descomponen estas sustancias y presentan
las protenas ms pequeas a los linfocitos T. (Las clulas T estn programadas
para reconocer, responder a y recordar antgenos.) Los macrfagos tambin
producen sustancias llamadas citocinas que ayudan a regular la actividad de los
linfocitos.
Clulas dendrticas
Las clulas dendrticas se conocen como el tipo de clula ms eficiente en la
presentacin de antgenos, y tienen la capacidad de interactuar con las clulas T e
iniciar una respuesta inmune. Las clulas dendrticas estn recibiendo cada vez
ms atencin cientfica y clnica debido a su funcin clave en la respuesta inmune
y su posible uso en las vacunas antitumorales.

3 Cul es el rol y por qu la importancia de las clulas

dendrticas?

4 Clulas dendrticas
5 Son clulas con morfologas caractersticas: del cuerpo
celular salen unas prolongaciones alargadas, lo que le da
aspecto parecidos a los de las clulas dendrticas
nerviosas. Existen dos tipos de clulas dendrticas, con
funciones y propiedades diferentes, aunque ninguna
presenta una actividad fagoctica importante.
6 2.5.2.1 Clulas dendrticas interdigitantes
7 Aparentemente derivan de precursores mieloides de la
mdula sea, quiz como un rama "hermana" de las
clulas del SFM.
8 Estn presentes en los intersticios de la mayor parte
de los rganos (corazn, pulmn, hgado, rin,
tracto gastrointestinal).
9 El prototipo es la clula de Langerhans de la piel, muy
rica en MHC-II. Cuando entran en contacto con un Ag,
migran como clulas "a vela" por los vasos linfticos
aferentes hasta llegar a la paracorteza de los ganglios
linfticos regionales, donde se convierten en clulas
dendrticas interdigitantes. All presentan el Ag a los
linfocitos TH, para que se inicie la respuesta inmune.
Parece ser que las clulas de Langerhans son tambin las
precursoras de las clulas dendrticas interdigitantes de los
rganos citados anteriormente, y de las de las reas ricas
en clulas T del bazo y del timo.
10Estas clulas dendrticas son las ms potentes inductoras
de respuestas inmunes restringidas por MHC-II.

11Adems, son mejores que otras clulas presentadoras

en la misin de presentar autoepitopos procesados a
las clulas T restringidas por MHC-II, por lo que
juegan un papel importante en la autotolerancia.
12

2.5.2.2 Clulas dendrticas foliculares

No derivan de la mdula sea, y no parece que tengan que ver con

las dendrticas interdigitantes.
Estn presentes en los folculos secundarios de las reas ricas en
clulas B de los ganglios y del bazo, as como en los folculos linfoides
asociados a mucosas.
No tienen molculas MHC-II en su superdicie, pero presentan gran
cantidad de receptores para el complemento (CR1 y CR2) y para las
IgG (el Fc R). Los inmunocomplejos (complejos Ag-Ac) llegan a las
reas de clulas B de estos rganos linfoides secundarios, y all
quedan retenidos un cierto tiempo: se unen a los receptores para Fc
de estas clulas, que son muy abundantes en sus "perlas"
(engrosamientos esfricos espaciados regularmente a lo largo de sus
prolongaciones).
Parece que estas clulas desempean un papel esencial en el
desarrollo de las clulas B de memoria.

16 Cul es la diferencia entre los fenotipos Th1 y Th2?

17 Qu rol cumplen IFN- y TNF sobre los macrfagos?

RESPUEST
A
LINFOCTI
CA
ESPECFIC
A:IL-4 E
IFN

En los ltimos
aos ha
adquirido una
gran
importancia el
rol de IFN

e IL-4 frentea
la infeccin
por
H. pylori
. Clulas
CD4+ y CD8+
del antro de
pacientes
congastritis

por H. pylori,
producen altas
concentracione
s de IFN

en
comparacin
conIL-4
16,18,23,24

.Estudios
realizados por
Smyties et al
25

en ratones KO
para IFN

e IL-4,
mostraron que

en animales
IFN

-/-, frente a
una infeccin
por H.
pylori,presenta
ron
significativame

nte menos
gastritis que
en ratones
"wild
type"(silvestre
s) y que
ratones KO
para IL-4
presentaban el

mayor nivel
de gastritishist
olgica
sugiriendo que
en este
modelo
animal,
infectado por
la cepa

humana
deHelicobacter
, se produce
una respuesta
de predominio
Th1
25

.Un posible
mecanismodel
efecto de IFN

producido por
las clulas Th1
durante la
gastritis por
H. pylori

,podra ser
mediado por la
induccin y
regulacin de
la expresin
de protenas
quepertenecen
al complejo de
histocompatibi

lidad tipo II
en clulas
epiteliales, lo
cualpuede
aumentar la
adherencia de
H. pylori al
epitelio
gstrico e

inducirapoptos
is
6,16,22,23

. Estudios
in vitro
sugieren que
bajo
estimulacin
antignica por

H. pylori
, IL-4 tieneuna
accin sobre
las clulas B
en reposo
aumentando la
expresin del
mecanismode
histocompatibi

lidad tipo II y
un aumento
en la
produccin de
IgG e IgE por
lapoblacin de
clulas B
estimulados
por

lipopolisacrid
os. Adems,
IL-4
hademostrado
un incremento
en
la viabilidad y
estimulacin
del

crecimiento de
clulasT
normales y
algunas lneas
de clulas T
7

.Se puede
plantear, que
una vacuna

quelogre
inducir una
respuesta
Th2 efectiva,
puede
asociarse a la
prevencin
oerradicacin
de la bacteria