Vas de diferenciacin del linfocito TCD4

INMUNOLOGIA

MAFIA TRANSCRIPTORA BQ
Profesora: Dante Miranda Wilson
Autor: Roco Romero Jimnez

DIAZ LAS HERAS PINTO REYES RIVERA RIVERA ROMERO- GARCIA - GONZALEZ
TRANSCRIPCIONES DE CTEDRAS
SEMESTRE PRIMAVERA 2012

Vas de diferenciacin del linfocito TCD4

INMUNOLOGIA
Esta clase esta basada en los aspectos relevantes de la respuesta inmune y en su mecanismo de
defensa.
I.

Introduccin

Esta funcin de defensa trata de cumplir determinados objetivos fisiolgicos para que el organismo
pueda sobrevivir a ambientes adversos o al contacto con otros microrganismos que puedan tener
efectos letales sobre l. Dentro de estas funciones tenemos: i) mantener/recuperar homeostasis, en
este caso se refiere a la homeostasis defensiva con todo lo que involucra la respuesta de defensa y el
manejo de energa de manera de tal de mantener los rangos fisiolgicos; ii) distinguir lo propio de lo
no propio, la capacidad de montar una respuesta adecuada contra el patgeno; y iii) memoria,
mantener las estructuras de diferenciacin pre-activados para ser ms efectivos ante una segunda
infeccin.

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- Respuesta inmune normal:

Para cumplir estas funciones el sistema inmune debe realizar estas etapas para mantener la
homeostasis del sistema. Estas etapas son: activacin, amplificacin, regulacin.

La activacin tiene que ver con hacer ms eficiente a la clula efectora con una accin particular. Al
lograr esta activacin debe ser especfica para destruir un patgeno y no otro, de manera tal de
hacer un proceso efectivo y gastar menor energa.
La amplificacin, permite alcanzar en forma adecuada y en un rango ptimo la amplificacin, ahora si
en esta etapa hay involucrados pocos elementos celulares, la respuesta ser muy poco eficiente y
prcticamente nula, por eso es necesario asociar a esa activacin efectora un nmero suficiente de
elementos celulares, para poder destruir el patgeno y eso significa amplificar los mecanismos
glicognicos, estimular la proliferacin y de esa manera amplificar la respuesta respecto al nmero
de clulas que van a estar activadas.
Regulacin, permite mantener adecuadamente las dos etapas anteriores, activacin y amplificacin,
de manera tal de no desarrollar una respuesta autoinmune. Adems esto permite no desgastar
energa innecesariamente.
Si alguna de estas etapas no se alcanza a logra, se pueden desarrollar enfermedades inmunes, por
dos causas: i) funcin no regulada, la respuesta esta hipertrofiada, hay hipofuncin frente a esa
respuesta o hay una alteracin en los factores de diferenciacin y, ii) carencia de la funcin,
caracterstico de las inmunosupresiones.
Tenemos respuesta inmune innata y adaptativa. Desde el punto de vista de la respuesta inmune son
mecanismos complementarios que basndose en esta complementariedad tienen la capacidad de
eliminar el patgeno.

Para lograr esta complementariedad es importante que participen elementos celulares y moleculares
de la respuesta innata y adaptativa. Dentro de los elementos celulares estn la lnea mieloide y
linfoide, asociado a las molculas que permiten establecer un lenguaje que facilita la comunicacin
de los elementos celulares. Este lenguaje tiene la capacidad de definir los procesos de activacin,
amplificacin y regulacin. Esto permitir realizar un uso apropiado de los recursos y la destruccin
del patgeno.
En esta comunicacin se trata de establecer las vas adecuadas de una comunicacin para generar la
activacin y crear la ruta estratgica para destruir al patgeno.

II.

Sistema adaptativo

Las poblaciones linfocitarias tienen un rol muy importante

en la ruta que se va activar. Se puede ver que algunas de
estas etapas que se definen en la activacin de linfocito, son
importantes. Una de ellas, es el reconocimiento del
patgeno o el reconocimiento de ciertas estructuras que
conllevan a la activacin de estas clulas. El desarrollo de la
respuesta efectora esta relacionado con la amplificacin de esta funcin, esto es importante porque
corresponde a la respuesta mitognica y a la
diferenciacin que conlleva a la respuesta
efetiva.
- Reconocimiento: seleccin de linfocitos.
Hay estructuras que participan en la regulacin
de esta respuesta. Dentro de los elementos
moleculares que participan hay elementos
solubles que son las citoquinas y otros que son
parte integral de la clula. Estos elementos
tienen relacin con el reconocimiento, que
permite plantear una conversacin para
establecer la va de accin.

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Hay elementos importantes

como la temporalidad de la
respuesta, que tienen que ver
con sensar si los elementos
que se van disponiendo para la
deteccin y destruccin del
patgenos son adecuados, y
en la medida que se va evaluando esta decisin se va tomando las mejores condiciones para destruir
al patgeno. Tambin es importante la ubicacin, lugar donde se establece el contacto y
especificidad por las caractersticas estructurales del patgeno a reconocer, y la caracterizacin de
ciertas estructuras de que se van activando para establecer rutas de eliminacin del patgeno de
manera efectiva.

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En el reconocimiento, se seleccionan las poblaciones celulares a nivel del timo. Estas estn
relacionadas con procesos de seleccin asociados a la interaccin de molcula y mecanismos
moleculares; ubicacin topolgica de estas estructuras que permiten sensar las caractersticas
estructurales de la molculas que participan en este reconocimiento (seleccin por integridad).
Luego vienen una segunda etapa de seleccin, de acuerdo a su alta afinidad a antgenos propios
(estas son eliminadas dejando a aquellas que no tienen afinidad a antgenos propios).
Las clulas que salen a la periferia pueden sufrir el
proceso de activacin ya que pueden interactuar con
su receptor y las MHC (presentadora de antgenos).
Esta interaccin debe ser acompaada por seales
accesorias (molculas integrales de membrana y
molculas solubles) que permiten llevar a acabo la
esta de activacin. Dependiendo de las
caractersticas de la diferenciacin de la clula
efectora, se podr llevar a cabo un mecanismo para
responder a una enfermedad crnica o aguda.

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Consecuencias de activacin de linfocitos T

CD4:
Estas
consecuencias
son:
produccin
de
inmunoglobulinas, regulacin de poblaciones
linfocitarias como CD8, clulas NK y macrfagos;
Mediante los procesos de orquestacin pueden
regular y suprimir respuestas, y por medio de la
memoria inmunolgica caracterizan la respuesta
inmune. Un ejemplo, es en el HIV, cuando hay
menos de 200 CD4 se comienzan a desarrollar diferentes patologas.
-

De qu forma los CD4 pueden estar involucrados en tantas actividades de la respuesta

inmune? Cmo se llevan a acabo estas funciones?

Algunas evidencias:
Desde los aos 80 se empez a buscar la respuesta a la importancia de estas poblaciones
CD4. A mediado de los 80, aparecen trabajos en donde revelan la existencia de las
poblaciones Th1 y Th2.
Al hacer estudios en ratones se puede ver la importancia de estos clones, a los cuales se les
asocia con caractersticas importantes, y se ve que estaban asociadas a la secrecin de
citoquinas, en donde una de sus poblaciones poda estar asociada a la sntesis de INF- (Th1)
y la otra a IL-4 (Th2).
En el ao 86, se vio que los distintos clones se caracterizaban por secretar un patrn de
citoquinas que los diferencia de otros clones. Tambin asociado a ello se pueden observar
diferencias de la sntesis y secrecin de inmunoglobulinas.

Por lo tanto, son necesarios citoquinas para estabilizar la

respuesta y tambin un proceso de diferenciacin.

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En modelos de ratones BALC/c que es infectado con el

patgeno, L. major. Se compararon dos situaciones control
y aquel que es inyectado previamente con IL-4. En este
caso, hay un porcentaje de sobrevida muy alta cuando se
agrega el anti- IL4, en cambio en el control hay gran
mortandad de esa cepa. Se saba que la IL-4 caracterizaba
a la subpoblacin Th2. En este caso se observa que la
muerte explica la mayor susceptibilidad que tiene esa
cepa a este patgeno y esto esta relacionado a que no
desarrolla una respuesta eficiente Th1. Esto muestra que
hay una relacin importante en la regulacin de las dos
vas. En el caso en donde se inhibe la citoquina anti-IL4 se
ve que se rompe la inhibicin ejercida por Th2 sobre Th1.
El solo proceso de diferenciacin a Th1 o Th2 no asegura
el xito sino que es un proceso ms complejo en donde se
requiere la participacin de citoquina y las estructuras
para que ellos conversen.
En este otro caso hay un ratn RAG- ac no se tienen los
linfocitos para efectuar la respuesta inmune, por eso se le
agrega una subpoblacin de Th1 que ha sido activada
previamente con el patgeno. En el otro caso se tiene un
ratn con una alteracin en la subunidad p40,
componente de la IL-12 (es un heterodmero p40p35). Las
lesiones estn disminuidas en el caso en donde no se tiene
la capacidad de generar la respuesta inmune, pero si
nosotros se la damos, tiene la respuesta de las citoquinas
lo cual inhibe las lesiones. En el caso del otro ratn en
donde se tienen todos los elementos de respuesta
linfocitaria normales, por el hecho de no tener esta
subunidad no se tiene la participacin adecuada de IL-12,
por lo tanto, en este caso el establecimiento efectivo de
las funciones efectoras que llevan a la activacin de Th1,
requiere la participacin de citoquinas, se necesitan para
hacer la respuesta en el tiempo y que esta sea efectiva. En
conclusin, es necesario la accin de citoquinas para
sostener la diferenciacin.

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Los procesos de diferenciacin

tienen gran importancia. Ac se
tienen dos tipos de polarizacin
respecto de este mycobacterium
leprae, donde hay polarizacin a
Th1 en donde se diferencia en un
tipo de inmunoglobulina y la
correspondiente
respuesta
celular. Se tiene un tipo de
infeccin que sana rpidamente,
pero
si
se
genera una
especializacin a Th2, no se
remueve
este
patgeno
intracelular, obtenindose as la manifestacin de esta enfermedad. El que se genere una u otra
respuesta depender de la capacidad del individuo para realizar el proceso de diferenciacin, del tipo
de citoquina, si el individuo es capaz de reconocer el contexto en que est este patgeno. Otro
ejemplo, es la encefalitis en donde un determinado perfil determinar la activacin de citoquinas que
activarn a un tipo de linfocitos lo cual determinara el curso que se lleve a cabo en la patologa.

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Clulas T naive requieren seales co-estimuladoras:

Todas las evidencias

indican que tenemos
una clula naive
que de acuerdo al
contexto
toma
decisiones que la
lleva a una ruta de
especializacin, para
hacer ms efectiva la
defensa contra el
patgeno. El sistema inmune se diferencia a clulas especializadas para cumplir la defensa
especializada contra el patgeno.
- Activacin de linfocitos T requiere tercera seal:
Una primera etapa que define la
activacin del linfocito TCD4 tiene
que ver con la presentacin del
antgeno. Se sabe que se necesita un
gran nmero de molculas que
interacten,
TCR
y
seales
estimuladoras. Hoy hay evidencias de
que se requiere una tercera seal
que estara mediada por la secrecin

de citoquinas y de las clulas que estn presentando el antgeno que estn generando un contexto
en donde se establece esta interaccin.
Esta tercera seal es muy importante en la activacin del citoplasma definiendo el contexto de la
activacin. Es probable que en algn momento estas poblaciones linfocitarias interacten con alguna
estructura propia y la clula lo debera saber. Este contexto condiciona cuando debera activarse
esta va de activacin y cuando no hacerlo.
Las citoquinas sealizan a travs de las vas JAK/STAT es indudable que dependiendo de las isoformas
que participan ac se puede ir seleccionando el programa intracelular para darle a la va efectora a
una clula en particular.
El gen maestro se define que a travs de las distintas evidencias, que cuando el no esta presente no
se establece un determinado programa o tambin este disminuye.

Con las evidencias existentes se

fueron completando las rutas con
informacin dependiente de unas y
otras. En el ao 200 se logr aislar
IL-10 que participaba en estos
programas de diferenciacin.
Se sabe que en el contexto de la
iniciacin son importantes las
citoquinas del medio y de la
naturaleza del receptor (tirosina
kinasa), se buscan los blancos que pueden participar en el proceso de diferenciacin. Para esto son
importantes los modelos de ratones KO y el silenciamiento de distintos genes. Por ejemplo, animales
deficientes de STAT6 no generan Th2, por lo cual de alguna manera este STAT6 debiera estar
involucrado en la diferenciacin. Despus se ve que animales deficientes de cMAF no generan Th2,
lo cual muestra a otro gen que
pudiese estar participando de
este programa. Despus se
analiza
a
otro
factor
transcripcional GATA3 que en un
animal deficiente de STAT este
es capaz de inducir cMAF y Th2.
Por lo tanto, se podra pensar
que GATA 3 podra venir
despus de STAT y despus de
ellos, estara cMAF. Ahora si no

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La activacin de la va de sealizacin y factores transcripcional estn relacionado con un plan de

diferenciacin, adquiriendo as un compromiso en donde se dan caracterstica,s como la expansin
y la diferenciacin.

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hay expresin de GATA 3 se correlacionara con la inhibicin de la respuesta Th2. Al asociar estas
distintas evidencias, se puede sospechar que la activacin de un Th naive bajo un determinado
contexto que logre activar a STAT6 este podra ser responsable de GATA3, luego cMAF, activando la
diferenciacin a Th2.
Otra evidencia que muestra la ruta NOTCH en
donde la liberacin de su dominio intracelular
activa a otro factor transcripcional que tiene
impacto sobre los factores transcripcionales
GATA 3 e IL-4, entonces GATA3 estara
activando la va Th2 y adems la sntesis de IL-4.

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Entonces, GATA 3 activa Th2 e inhibe a Th1; si

se transfecta GATA 3 a clulas Th1 induce la
sntesis de IL-4; si se inhibe la expresin de
GATA 3 en linfocotos T inhibe la secrecin de citoquinas Th2 y su diferenciacin de Th2.

- Efectos epigenticos en la cromatina:

Para la correcta activacin de
determinados tipos de genes es
importante la participacin de
algunos
factores
transcripcionales
y
el
remodelamiento
de
la
cromatina, con la metilacin y
acetilacin de histonas. Este
tiene un sentido temporal y
topolgico dependiendo de la
zona en donde ocurre el
reconocimiento de antgeno esto
esta asociado a la induccin de
genes particulares de la remocin de la cromatina.
Se ha visto que cMAF es un factor transcripcional importante, esto estara relacionado con el acceso
al gen de la IL-4 mediante un precio remodelamiento de la cromatina que hace accesible esos sitios,
esto permite inducir la secesin de IL-4 para hacer el establecimiento definitivo de la va Th2.
Zhang en el ao 2000 logra descubrir la
participacin de otro factor transcripcional de
T-bet en el caso de Th1. El analiz distintos
clones de Th1, solo en los clones de Th1, se
poda detectar la presencia de T-bet.

En un contexto con determinadas citoquinas y molculas de membrana que

participan en la activacin de clulas linfocitarias con MHC, al construir un
contexto de Th1 con gamma interfern caracterstico de Th1, se ve un
contexto de alto gamma interfern relacionado con una alta participacin
de T-bet. .
En esta imagen se ve el efecto del interfern en la activacin de T-bet, al
medir la expresin del mRNA. En poblaciones Th1 con accin del interfern
gamma aumenta la expresin del mensajero. Esta accin es dependiente de
STAT4 (anterior a T-bet), ya que un KO de STAT 4 tiene los mismos niveles
de T-bet, sin embargo, en el KO de STAT1 es relevante en el programa de sealizacin Th1, ya que su
disminucin es muy importante. En un KO de T-bet incluso con interfern gamma no se logra
diferenciar a Th1.

Un KO de T-bet aborta la diferenciacin de Th1 y eleva el nmero de Th2, T-ver -/- es susceptible a
infeccin de Leishmania major que se reproducen dentro de macrfagos
Entonces un linfocito Tho activa
a STAT1 y posteriormente es
posible activar a T-bet por medio
de la expresin de INF-o IL-12.
Ahora tambin con la activacin
de
Th1
tambin
hay
remodelamiento de cromatina
en el gen de INF-

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Entonces, si hay una mutacin en los factores que desarrollan un programa estar condicionado a
desarrollar el otro, el cual puede ser patgeno.

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En resumen:

Las distintas citoquinas que se activan van

definiendo el contexto, por ejemplo IL-23 que
activa STAT4 que est involucrada en la
secrecin de Th1 e INF-

IL-23 tiene una subunidad comn a IL-12, por

lo cual se puede anticipar que IL-12 tiene
participacin en la diferenciacin de Th1 e INFLo mismo se ve con IL-27 que tiene un
subunidad homloga a p75 que corresponde a
IL-12, lo cual es otro indicio de la participacin de IL-12 en la va Th1.
Otros resultados, ahora con T-bet:

A falta de Th1, aumentan los Th2 a travs de IL-4 aumentan el desarrollo de estas clulas en tejido
respiratorio y la secrecin de inmunoglobulina tipo E. A pesar de que no haya T-bet es posible
obtener Th1 al tener un anti IL-4, infiriendo que T-bet sealiza mecanismos inhibitorios para IL-4.
Como intervenimos a nivel de IL-4 y GATA 3 es responsable de la activacin de IL-4, T-bet debe estar
interviniendo a nivel de GATA 3 para privilegiar la va Th1.
En la imagen de la izquierda, se ven las
modificaciones a nivel de cromatina para
hacer accesible el locus a los FT que van
activar esta va.

Al hacer estudios anlogos a los

anteriores, se vio que IL-6 es
relevante para activar STAT3, ella se
encarga de activar al FT RORt, el
cual esta involucrado en el
establecimiento de la poblacin
Th17 que secreta IL-17. Th17 tiene
una respuesta temprana, de horas.
Entonces tenemos 3 subpoblaciones Th1, Th2 y Th17, en donde la misma citoquina que caracteriza la
subpoblacin es importante para lograr su plan de diferenciacin. Es decir, interfern gama para Th1,
IL-4 para Th2 ye IL-17 para Th17.
Tambin son importantes: T-bet, GATA 3 y RORt y las STA 3,5,4, los cuales bajo un determinado
contexto dado por una citoquina promueven los procesos de activacin, activando los genes
maestros que van caracterizando a cada subpoblacin caracterizado por la citoquina y las molculas
que se expresan en la superficie de manera tal de definir un perfil que se puede detectar.
En la etapa tarda de diferenciacin
se ve la expresin de otras
citoquinas:

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Existe una subpoblacin muy importante

de linfocitos T naive que secretan IL17, que son los Th17. Una citoquina
importante para el establecimiento de
esta poblacin es IL-23 cuyo aumento es
proporcional a IL-23. Tambin aumenta
IL-12 ya que comparte una subunidad
con IL-23.

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Todo lo anterior en el siguiente cuadro:

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Lo que parece explicar el mecanismo de esta

diferenciacin de los linfocitos, tiene que ver
con la existencia de un gen maestro, que
producto del contexto se generan seales
que activan al gen maestro que sera: T-bet,
GATA3 y RORt. Su activacin va a regular la
activacin de la cascada de otras molculas
cuya diferenciacin dar origen a Th1, Th2 y
Th17.
- Regulacin:
Est dada en el nivel de expresin. A mayor expresin del gen maestro impactara en otros genes que
irn consolidando este proceso de diferenciacin. Los STATs que se relacionan con modificaciones
post-traduccionales y el grado de fosforilacin de genes particulares de la respuesta.

En la imagen se ve como se va
generando una malla de
activacin e inhibicin entre
los FT y los reguladores, de
manera tal de hacer andar un
programa que implica la
especializacin determinada,
en donde se trata de ver la va
ms
ptimapara
la
eliminacin del patgeno.

En este proceso de especializacin hay participacin de otras citoquinas que van haciendo ms
especializada la accin de una determinada subpoblacin, por ejemplo, en el caso de Th1 se sabe que
es importante IL-2, TNF alfa que va ir impactando sobre clulas linfocitarias y moleculares para
regulara la secrecin de factores endoteliales, facilitando la llegada de otras clulas al foco

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La ltima evidencias experimentales de GATA 3., se relacionan con las modificaciones de cromatina,
FT que llevan a la sntesis de interfern. La activacin de GATA 3 para la diferenciacin de Th2 estara
en un contexto en donde est IL-4. Ahora cuando el antgenos esta en bajas concentraciones pueden
activar GATA3.

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infeccioso, FT que estimulen colonias y sntesis de macrfagos en la mdula que impacte en la

hematopoyesis que en un contexto infeccioso ser destruidas y deben recambiarse.
En el caso de Th2, tambin es importante IL-4 e IL5 que define el perfil de citoquinas producidas.
Tambin es importante IL-13.
Entonces las citoquinas dan el contexto, de manera de crear un proceso temporal para expresar un
programa gentico que va consolidando una ruta de diferenciacin. Los receptores de citoquinas
permiten que echen a andar a STAT (3,4 y 5), estos estn involucrados en activar el gen maestro el
cuales est encargado de activar FT secundarios.

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Caractersticas del antgeno:

Hay linfocitos T reguladores

definidos desde el timo, pero hay
otro T reg que son inducibles a nivel
perifrico,
por
lo
que
aparentemente seran otra estirpe
de posible activacin de un
programa de diferenciacin. Se cree que la deplecin de FOXP3, CD425+, CD4+, generara
enfermedades autoinmune, por lo que estran involucrados en un proceso de regulacin del proceso
de activacin. Ahora si se reactiva esta
poblacin, se inhibe la respuesta autoinmune.
Por lo tanto, ellos estaran participando en la
etapa de regulacin.
Si se transfecta un FOXP3 a un Tho lo
convierte en Treg, seria una evidencia de un
gen maestro a nivel de Treg. El bloqueo de
FOXP3 en LT lo convierte en Th2.

Se ha visto en un determinado contexto que en donde hay un determinado programa de

diferenciacin se puede encuentra un Treg que esta asociado con un gen maestro que caracteriza a
una determinada poblacin de linfocito T activados (Th1, Th2 o Th17). Es posible encontrar este tipo
de linfocitos cuando su vecino tambin tiene activado este gen maestro. El linfocito Treg se
encuentra cuando el linfocito se encuentra en un contexto en donde este activado el gen maestro.

Pareciera ser que cuando se tiene

un linfocito T naive que comienza
un programa de diferenciacin
especifico dado por un FT maestro,
este maestro puede interaccionar
sobre un Treg, el cual estara
activando al FT maestro. De esta
forma se pondran en contacto, de
manera tal de que este linfocito Treg
inducible podra regular hasta donde
en magnitud y temporalidad acta
este plan de diferenciacin. Entones
los Treg estarn en donde este el
gen maestro de la subpoblacin que estn regulando. De esta forma se podr eliminar de manera
eficiente al patgeno
-

Resumen:

Linfocitos TCD4 efectores juegan una funcin crtica en el desarrollo de la respuesta inmune
adaptativa para destruir efectivamente diferentes tipos de patgenos.
Su presencia en cantidad sobre lo normal o la carencia de ellos estn involucrados en el desarrollo de
varias enfermedades como asma, autoinmunidad y cancer.
Durante la activacin mediada por TCR es muy importante la presencia de citoquinas en el medio ya
que condicionaran la va de diferenciacin.
La va de diferenciacin depende muy importantemente de genes maestros, red de factores de
transcripcin y regulacin epigentica.
Falla en cualquiera de estos actores moleculares puede ser la causa de enfermedades provocadas
por falla en el programa de diferenciacin.

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En un contexto en donde se est activando T-bet este dara una seal que permite que se active un
FOSX3 que tiene T-bet. Esto significa que el linfocito Treg estar regulando a esa subpoblacin de
linfocitos T que se ha diferenciado, en este caso a Th1.

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Proyecciones:

Se
cree
que
existiran
dos
subpobacione snuevas que pueden
estra relacionadas con Th2 que estara
en los entros germinales Tfh. Se cree
que incluso podran ser subpoblaciones
dentro de Th2.

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RESUMEN FINAL:

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