Hepatitis alcohlica

Tipos fundamentales de diagnsticos clnicos:

A continuacin se mencionan los 9 tipos de diagnstico que deben realizarse al estudiar de
manera integral a un enfermo y se ejemplifican con un caso imaginario de lcera pptica.
1.

Morfolgico.- se llega a la localizacin del sitio, rgano, aparato o sistema

enfermo, por ejemplo: Padecimiento localizado a tubo digestivo alto; basado en
antecedentes de hipoalimentacin, hematemesis, melena e imagen de serie
esfago-gastro-duodenal.

2.
Se afecta al hgado, principalmente los lobulillos hepticos la caracterstica
histopatolgica fundamental es la degeneracin en baln de los hepatocitos,
necrosis en placas, infiltracin por polimorfonucleares y fibrosis en los espacios
perivenular y perisinusoidal de Disse. En los casos ms floridos se presentan los
Cuerpos de Mallory, pero stos no son especficos, ni una condicin
indispensable para establecer el diagnstico.
Anatomotopogrfico.- se llega a la localizacin precisa del sitio enfermo, por
ejemplo: Situado a nivel de mucosa y submucosa de la regin pilrica; basado
en hematemesis, ausencia de dolor tipo clico e imagen de serie esfago-gastroduodenal.
los lobulillos hepticos la caracterstica histopatolgica fundamental es la
degeneracin en baln de los hepatocitos, necrosis en placas, infiltracin por
polimorfonucleares y fibrosis en los espacios perivenular y perisinusoidal de
Disse.
3.

Anatomopatolgico.- Se describen las caractersticas histopatolgicas posibles

del dao en estudio, por ejemplo: En una primera etapa, la hipersecrecin
gstrica erosiona la mucosa gastroduodenal y contina hasta afectar los vasos
sanguneos de la submucosa y producir sangrado hacia la luz intestinal.
El diagnstico histolgico es especfico y las bases han sido claramente definidas en
1981 (109).
Caractersticas histolgicas para el diagnstico definitivo:
Dao celular (degeneracin balonante con o sin evidencia de necrosis).
Infiltrado inflamatorio (predominio de neutrfilos).
Fibrosis (imagen en malla de alambre).
Caractersticas histolgicas adicionales:
Presencia de Cuerpos de Mallory, cambios esteatsicos, proliferacin de conductos
biliares, necrosis en puente, fibrosis centrolobulillar, hallazgo de "megamitocondrias" y

cuerpos acidfilos, presencia de hepatocitos con inclusiones granulares oxifilicas, as

como evidencia de colestasis. (Fotografa l).
Estos hallazgos histolgicos, que generalmente afectan la zona perivenular, pueden
sobreponerse a la cirrosis o a la esteatosis (109).
El infiltrado de leucocitos polimorfonucleares es ms intenso alrededor de los cuerpos
de Mallory o en aquellas zonas con hepatocitos degenerados o necrticos (110).
Clasificacin Histolgica de la Hepatitis Alcohlica.
1.- Hepatitis alcohlica mnima. Se caracteriza por la presencia de
degeneracin balonante con necrosis de algunos hepatocitos. Hay escasos
cuerpos de Mallory e infiltracin leucocitaria leve.
2.- Hepatitis alcohlica florida. En estos casos hay marcada degeneracin
balonante con necrosis parenquirnal confluente y compromiso de la mayora
de las zonas ce ntrolobuli llares. La reaccin inflamatoria es intensa a base de
neutrfilos y hay hiperplasia de las clulas de Kuffper. Generalmente hay
presencia de cuerpos de Mallory y fibrosis alrededor de los hepatocitos
balonados y degenerados. (Fotografa 2)
3.- Hepatitis alcohlica severa. Se caracteriza por afeccin intensa de la zona
perivenular, con formacin de puentes necrticos centro-centrales y centroportales. En casos severos la necrosis celular origina reas de colapso, con
formacin de puentes fibrticos. La denominada necrosis hialina esclerosante
se observa en casos extremos como resultado de prdida masiva de hepatocitos
(111). (Fotografa 3)
En fases avanzadas hay desorganizacin de la arquitectura heptica, quedando
el parnquima rodeado de puentes necrticos (111). (Fotografa 4).

Fotografa 1: Esteastosis Heptica: Infiltracin grasa leve en el rea

perivenular (VC=Vena Central). La esteaosis de la Hepatopata
Alcohlica no muestra caractersticas especificas.

Fotografa 2: Hepatitis Alcohlica: Hepatocito degenerado

conteniendo un cuerpo de Mallory(CM), rodeado de
neutrfilos(flechas). Los cuerpos de Mallory no son especificos de
Hepatopata Alcohlica, pero su presencia asociada a infiltrado de
neutrfilos en el rea centrolobulillar, es practicamente diagnostico de
Hepatitis Alcohlica.

Fotografa 3: Hepatitis Alcoholica severa: Vista a bajo aumento del

area centrolobillar mostrando una cicatriz palida central(CC). Los
Hepatocitos adyacentes contienen cuerpos de Mallory(punta de
flecha), asi como vacuolas grasas(G). Se observan adems numerosos
neutrfilos(flechas).

Fotografa 4: Fibrosis en hepatitis alcohlica severa. Es dficil

identificar la vena centrolobilillar(VC) en el centr de la cicatriz(SC).
Hay fibrosis perisunosoidal(flechas, he=hepatocito; sin=sinusoide),
que adopta la imagen de "malla de alambre" en el rea que ha
colapsado (punta de flecha). Tincin para reticulina(Mtodo de
Gordon y Sweet).

Fotografa 1: Esteatosis Heptica: Infiltracin grasa leve en el rea perivenular

(VC=Vena central). La esteatosis de la Hepatopata Alcohlica no muestra
caractersticas especficas.
Fotografa 2: Hepatitis alcohlica: Hepatocito degenerado conteniendo un Cuerpo de
Mallory (CM), y rodeado de neutrfilos (flechas). Los cuerpos de Mallory no son
especfcos de Hepatopata Alcohlica, pero su presencia asociada a infiltrado de
neutrfilos en el rea centrolobu ffilar, es prcticamente diagnstico de Hepatitis
Alcohlica.
Fotografa 3: Hepatitis alcohlica severa: Vista a bajo aumento de rea centrolobulillar
mostrando una cicatriz plida central (CC). Los hepatocitos adyacentes contienen
cuerpos de Mallory (punta de flecha), as como vacuolas grasas (G). Se observan
adems numerosos neutrfilos (flechas).
Fotografa 4: Fibrosis en hepatitis alcohlica severa. Es difcil identificar la vena
centrolobulillar (VC) en el centro de la cicatriz (SC). Hay fibrosis perisinusoidal
(flechas, he=hepatocito; sin=sinusoide), que adopta la imagen de "malla de alambre" en
el rea que ha colapsado (punta de flecha). Tincin para reticulina (Mtodo de Gordon y
Sweet).

4.

Fisiopatolgico.- se identifica el trastorno de la funcin y/o del metabolismo;

por ejemplo: Se encuentra alterada la formacin del cido clorhdrico a nivel de
las clulas parietales del estmago, las cuales responden a estmulos
alimenticios premonitorios, con hipersecrecin de iones hidrgeno y
consecuentemente formacin de mayor cantidad de HCl, que acta sobre la
propia mucosa gastroduodenal y no sobre el contenido alimenticio.
Los factores ms importantes en la gnesis de la hepatitis alcohlica son los
relacionados al metabolismo del alcohol y a alteraciones inmunolgicas.
Metabolismo del etanol

Se ha demostrado que varios rganos son capaces de metabolizar el etanol, sin embargo
el hgado es el rgano que posee los sistemas enzimticos con mayor especificidad (43,
44).
La primera fase en el metabolismo del alcohol ocurre a nivel gstrico por accin de la
enzima Alcohol Deshidrogenasa (ADH) (45, 46). Se ha reportado que la mayor
susceptibilidad del sexo femenino se debera a una menor actividad de ADH gstrica,
resultando en una mayor concentracin plasmtica de etanol (23-27).
A nivel heptico, el etanol se metaboliza a travs de 3 sistemas enzimticos (47-49):
(1) El sistema de la Alcohol Deshidrogenasa (ADH) localizado en el citosol.
(2) El Sistema Microsomal Oxidante del Etanol o MEOS, ubicado en el retculo
endoplasmtico.
(3) El sistema de la Catalasa, ubicado en los peroxisomas.
La ADH metaboliza el 80% de la cantidad total de etanol, formando acetaldehido.
Simultneamente hay reduccin del cofactor Nicotina-Adenina-Dinucleotido (NAD) a
NicotinaAdenina-Dinucleotido Reducido (NADH). El acetaldehido es convertido en
acetato a nivel mitocondrial por la enzima acetaldehido-deshidrogenasa (ALDH). Es de
gran importancia remarcar que el acetaldehido es el metabolito altamente txico.
(Figura l).
Durante el consumo crnico del alcohol, la actividad de la ADH origina exceso de
NADH, alterndose el equilibrio REDOX. Este cambio en el potencial electro-qumico
origina hiperlactacidemia, cetosis, aumento en la concentracin de ce-glicerofosfato, y
deterioro del ciclo del cido ctrico (7,50). Asimismo, el exceso de NADH, favorece la
accin de la xantino oxidasa, que durante la degradacin de las purinas, libera radicales
libres de oxgeno (ROls). Hay evidencia que indica que ste exceso de ROIs es la base
bioqumica del dao inducido por el etanol. (Figura 2).

FIGURA N 2
Efecto del exceso de NADH.
Transtornos bioqumicos originados por el consumo
excesivo de etanol

Durante el consumo crnico de alcohol hay gran actividad del sistema MEOS, el cual
metaboliza hasta el 10% del alcohol ingerido. Esto se debe a la induccin del citocromo
P450 2El, que libera electrones, incrementando an ms la formacin de ROIs (50-52).

Si bien en condiciones fisiolgicas la catalasa metaboliza menos del 1% de etanol,

Handler reporta que en el alcoholismo crnico, se incrementa su actividad debido al
aumento de H202 a partir de la oxidacin de los cidos grasos (53)
Se postula que el factor bioqumico ms importante en el dao heptico es un
incremento en la generacin celular de ROIs (50, 54).
Factores inmunolgicos
A nivel inmunolgico, se ha demostrado una compleja red de sees y comunicaciones
intra e intercelulares (55-57), que forman circuitos de retroalimentacin. En estos
circuitos, la activacin de una seal puede desencadenar una respuesta exponencial a
diferente niveles. Las clulas involucradas son los hepatocitos, clulas de Kuppfer,
clulas de Ito, clulas endoteliales, monocitos y neutrfilos.
La ingesta excesiva de alcohol origina endotoxemia a partir del tubo digestivo, que es
importante en el inicio y progresin de la hepatopata alcohlica (58-66). Mnimas
cantidades de endotoxina o lipopolisacarido (LPS), activan receptores especficos de las
clulas de Kupffer (receptor CD14), originando la produccin y liberacin de varias
citoquinas y radicales libres de oxgeno (ROIs). Entre las citoquinas liberadas se tiene
al factor de necrosis tumoral-a (TNF a), la interleuquina-1 (IL-1), la interleuquina-6
(IL-6), al factorde crecimiento y transformacin b1 (TGF-b1), yal factor activador de
plaquetas (PAF). Las interleuquinas (IL-6 y IL-1), as como el TNF-a activan a los
hepatocitos, y en respuesta, estos producen glicoproteina srica (LBP), que tiene
afinidad por el LPS. La produccin de LBP est regulada por la IL-6, que incrementa en
forma exponencial la produccion de TNFa por las clulas de Kupffer, cerrndose as un
circuito de feedback positivo (67). (Figura 3).

FIGURA N 3
Alcohol y rol de las citiquinas.
Representacin esquemtica del rol de las citoquinas en la
fisiopatologa de la enfermedad hpatica alcohlica.

Asimismo, la produccin de TNF-a e IL- 1 secretadas por las clulas de Kupffer,

inducen a los hepatocitos a secretar interleuquina-8 (IL-8), que es un potente factor
quimiotctico, ste circuito explica la infiltracin de monocitos y neutrfilos en el
hgado (68 75).
Evidencia actual seala tambin, que el acetaldehido, incrementa la expresin de
diversas molculas de adherencia en la superficie clular, a nivel endotelial y
hepatocelular (76 79). Burra y col. demostraron aumento significativo en la expresin
de la molcula ICAM-1 en los hepatocitos, y de la molcula LFA-1 (leukocyte function
associated antigen-1) en los leucocitos de estos pacientes (80,81).

Otro circuito importante, involucra la interaccin de las clulas con receptores CD14,
con el LPS y la LBP, esta interaccin desencadena una seal celular para que se
incremente la produccin de una tirosina-kinasa especfica, la cual es responsable de la
produccin exagerada de ROIs. Como se ha sealado, anteriormente, la generacin de
radicales libres de oxgeno podra ser el mecanismo bsico de la injuria celular en la
hepatitis alcohlica aguda (82).
El factor activador de plaquetas (PAF) es otro factor involucrado en la produccin de
citoquinas inducidas por la endotoxemia.(83). La produccin del PAF est controlada
por la lecitina (antagonista) (84) y por la IL-8 que incrementa su produccin. Por otro
lado, la enzima que cataboliza al PAF (PAF acetil-hidrogenasa) es inactivada en forma
irreversible por la presencia de ROIs. (85). (Figura 4).

FIGURA N 4
Alcohol y rol de las citoquinas en la fisiopatologa de la
enfermedad heptica alcohlica.

La fibrosis en la hepatopata alcohlica se debe al estmulo en la actividad de las clulas

de Ito. Las citoquinas liberadas por las clulas de Kuppfer originan un incremento en la
expresin de los receptores para TGF-b1 (Transforming Growth Factor) en las clulas
de Ito. El TGF-b1 estimula la sntesis de procolgenoy fibronectina, desarrollndose
entonces un proceso fibrtico progresivo (86). Otro factor que estimula directamente las
clulas de Ito es el acetaldehido, accin que se limita a clulas que han sufrido una
activacin inicial por las citoquinas (87,88). Adems, se ha demostrado que el consumo
crnico de etanol origina una proliferacin y diferenciacin de las clulas de Ito (89).
En sta complicada red immunolgica, tambin se ha demostrado que las endotelinas
juegan un rol muy importante. Las endotelinas (ET-1, ET-2, ET-3) son citoquinas con
potente accin vasoconstrictora (90). Estudios in vitro han demostrado que el alcohol
estimula a las clulas endoteliales a producir ET1 (91). La ET-1 origina disminucin de
la perfusin sangunea a nivel porta), hipertensi6n local, y reduccin del flujo
sanguneo regional, originando en ltima instancia hipoxa regional. El rol de la ET-1
ha sido sugerida por la presencia de altos niveles de endotelina en suero de ratas con
hepatopata inducida por alcohol (92, 93).
Como factor de proteccin en relacin a todo este proceso de vasoconstriccin e
hipoxia tisular, es importante mencionar al Oxido Nitrico (NO), el cual es un potente
vasodilatador endgeno. Se ha demostrado que esta sustancia disminuye el dao
producido por el alcohol (94).

El origen de los cuerpos de Mallory, hallazgo frecuente en la hepatitis alcohlica, no ha

sido claramente definido. En modelos animales, se ha demostrado que el acetaldehido
destruye el citoesqueleto del hepatocito desorganizando el sistema de microtbulos;
formando complejos con las protenas, glicoproteinas y fosfolipidos de membrana (9599). En diversos estudios con suero proveniente de alcoholicos, se han detectado
anticuerpos a complejos de albmina-acetaldehido (100) y hemoglobina-acetaldehido
(101). Aunque controversia, otros investigadores han detectado en biopsias de hgado
de pacientes alcoholicos, anticuerpos a complejos de protenasacetaldehdo (102-106).
Se ha postulado que estos complejos moleculares, con caractersticas neoantignicas,
constituiran el orgen de los cuerpos de Mallory (107,108).

5.

Etiolgico.- se descubre o identifica la causa especfica; vgr: El problema puede

ser de tipo infeccioso por presencia del H. pylori, por factores genticos
predisponentes a sndrome de hipersecrecin o por ambos factores.
El consumo excesivo de alcohol puede conducir a enfermedades del hgado, y el riesgo
aumenta con la duracin del tiempo y la cantidad de alcohol que bebe.
6.
Patognico.- se precisa el mecanismo productor del trastorno; vgr: Cualquiera
de los factores etiolgicos o mejor an, la suma de todos ellos, va a condicionar
la erosin del tejido gastrointestinal hasta destruir los componentes celulares de
la mucosa y la submucosa y encontrar uno o ms vasos sanguneos de diferente
calibre, a los que tambin erosionar produciendo sangrado.
7.

Sindromtico.- se integran el conjunto de signos y sntomas que caracterizan al

padecimiento en estudio, por ejemplo: Sndrome de hipersecrecin gstrica y
sndrome de sangrado del tubo digestivo alto.

8.

Nosolgico.- se refiere a la denominacin del padecimiento, por ejemplo: lcera

pptica.

9.

Integral.- se integra en una expresin global todo lo que le ocurre al enfermo,

por ejemplo. Masculino de 28 aos de edad, proveniente de medio
socieconmico bajo, con proceso patolgico localizado en tubo digestivo alto, a
nivel de regin pilrica, que en una primera etapa erosion la mucosa
gastroduodenal y luego los vasos sanguneos de la submucosa hasta producir
sangrado hacia la luz intestinal; el padecimiento altera la funcin secretora de las
clulas parietales del estmago, est producido posiblemente por la presencia
del microorganismo H. pylori y/o por un problema gentico de hipersecrecin;
esto produce sndrome de sangrado del tubo digestivo alto y se denomina lcera
pptica.