Professional Documents
Culture Documents
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
Psiquiatra Biolgica
www.elsevier.es/psiquiatriabiologica
Revisin
r e s u m e n
El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) es una enfermedad crnica y recidivante que comporta una
considerable angustia en las personas que lo padecen. La prevalencia del TAG a lo largo de la vida oscila
entre el 0,1 y el 18,7%. El TAG parece ser el trastorno de ansiedad ms frecuente en los adultos mayores de
55 anos,
y es el trastorno de ansiedad incapacitante ms frecuente en asistencia primaria. El diagnstico
de TAG se realiza a partir de los criterios del DSM-IV-TR o de la CIE-10. El DSM-5 no aporta ninguna diferencia signicativa a los criterios diagnsticos del DSM-IV-TR. Diversos frmacos han mostrado ecacia
variable en el tratamiento del TAG: los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, como la
paroxetina, la sertralina, el escitalopram y la uvoxamina, los inhibidores de la recaptacin de noradrenalina, como la venlafaxina, y las benzodiacepinas, como el alprazolam, el lorazepam y el diazepam. En el
2008 la EMEA aprob la administracin de duloxetina, un inhibidor de la recaptacin de serotonina y
ano
de noradrenalina, para el tratamiento del TAG. La duloxetina ha mostrado su ecacia en la disminucin de
sntomas de ansiedad en pacientes con TAG. Tambin es ecaz en pacientes con TAG mayores de 65 anos.
El tratamiento con duloxetina tambin mejora aspectos de calidad de vida, como la funcionalidad social
y la satisfaccin vital.
Palabras clave:
Duloxetina
Trastorno de ansiedad generalizada
DSM-5
Escala de ansiedad de Hamilton
Ecacia
Prevencin de recadas
2014 Elsevier Espaa, S.L. y Sociedad Espaola de Psiquiatra y Sociedad Espaola de Psiquiatra
Biolgica. Todos los derechos reservados.
Generalized anxiety disorder (GAD) is a chronic, relapsing disease that causes a considerable distress. The
life-time prevalence of GAD ranges from 0.1% to 18.7%. GAD is probably the most common anxiety disorder in adults older than 55 years and the most disabling anxiety disorder in primary care. The diagnosis
of GAD is made according to the DSM-IV-TR or ICD-10 criteria. The DSM-5 does not provide any signicant contribution to the DSM-IV-TR diagnostic criteria. Selective serotonin reuptake inhibitors, such as
paroxetine, sertraline, escitalopram and uvoxamine, norepinephrine reuptake inhibitors, such as venlafaxine, and benzodiazepines, such as alprazolam, lorazepam and diazepam have demonstrated efcacy
in the treatment of GAD. In 2008, the serotonin and norepinephrine inhibitor duloxetine was approved
by the EMEA for the treatment of GAD. Duloxetine has proved to be effective in reducing anxiety symptoms in patients with GAD. It is also effective in GAD patients older than 65. Duloxetine treatment also
improves measures of quality of life, such as social functioning and life satisfaction.
2014 Elsevier Espaa,
S.L. and Sociedad Espaola de Psiquiatra y Sociedad Espaola de Psiquiatra Biolgica. All rights reserved.
http://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2014.03.001
1134-5934/ 2014 Elsevier Espaa, S.L. y Sociedad Espaola de Psiquiatra y Sociedad Espaola de Psiquiatra Biolgica. Todos los derechos reservados.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 15/10/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
en la poblacin espanola
(tabla 2)9 .
Pronstico y comorbilidad
El TAG presenta unas tasas de remisin relativamente bajas, ya
que nicamente el 38% de los pacientes alcanzan la remisin com 10 . Y por qu el TAG tiene este pronstico tan
pleta a los 5 anos
desfavorable? Porque suele presentarse con un trastorno depresivo
comrbido11 .
Diversos estudios han demostrado que la comorbilidad del TAG
con otro diagnstico psiquitrico a lo largo de la vida es del 66,3%,
Tabla 1
Criterios del DSM-IV-TR y DSM-5 para el diagnstico de trastorno de ansiedad generalizada (American Psychiatric Association)
A. Ansiedad y preocupacin excesivas (expectacin aprensiva) sobre una
amplia gama de acontecimientos o actividades (como el rendimiento laboral
o escolar), que se prolongan ms de 6 meses
En el DSM-5: ansiedad y preocupacin excesiva (anticipacin aprensiva) que
se produce durante ms das de los que ha estado ausente, durante un
mnimo de 6 meses, en relacin con diversos sucesos o actividades (como en
la actividad laboral o escolar)
B. Al individuo le resulta difcil controlar este estado de constante
preocupacin
En el DSM-5: Mismo criterio
C. La ansiedad y la preocupacin se asocian a 3 (o ms) de los 6 sntomas
siguientes (algunos de los cuales han persistido ms de 6 meses)
1. Inquietud o impaciencia
2. Fatigabilidad fcil
3. Dicultad para concentrarse o tener la mente en blanco
4. Irritabilidad
5. Tensin muscular
(dicultad para conciliar o mantener el sueno,
o
6. Alteraciones del sueno
sensacin
no reparador)
al despertarse de sueno
En el DSM-5: Mismo criterio
D. El centro de la ansiedad y de la preocupacin no se limita a los sntomas de
un trastorno; por ejemplo, la ansiedad o la preocupacin no hacen referencia
a la posibilidad de presentar una crisis de angustia (como en el trastorno de
angustia), pasarlo mal en pblico (como en la fobia social), contraer una
enfermedad (como en el trastorno obsesivo-compulsivo), estar lejos de casa
o de los seres queridos (como en el trastorno de ansiedad por separacin),
engordar (como en la anorexia nerviosa), tener quejas de mltiples sntomas
fsicos (como en el trastorno de somatizacin) o padecer una enfermedad
grave (como en la hipocondra), y la ansiedad y la preocupacin no aparecen
exclusivamente en el transcurso de un trastorno por estrs postraumtico
En el DSM-5: Mismo criterio
E. La ansiedad, la preocupacin o los sntomas fsicos provocan malestar
clnicamente signicativo o deterioro social, laboral o de otras reas
importantes de la actividad del individuo
En el DSM-5: Mismo criterio
F. Estas alteraciones no se deben a los efectos siolgicos directos de una
sustancia (p. ej., drogas, frmacos) o a una enfermedad mdica (p. ej.,
hipertiroidismo) y no aparecen exclusivamente en el transcurso de un
trastorno del estado de nimo, un trastorno psictico o un trastorno
generalizado del desarrollo
En el DSM-5: Mismo criterio
siendo los trastornos comrbidos ms frecuentes la mana, la depresin mayor, la distimia, el trastorno de pnico y el uso de alcohol
o de otras sustancias (Wittchen et al., 1994). Debido a esta elevada
comorbilidad del TAG, algunos autores han sugerido que el TAG
puede ser un trastorno residual o prodrmico de otro trastorno12 .
De todas formas, el hecho de que aproximadamente un tercio de los
pacientes con TAG no presenten otro trastorno comrbido apunta
a que este trastorno sea una categora diagnstica independiente.
Cul es el tratamiento del trastorno de ansiedad
generalizada?
Diversos frmacos han mostrado ecacia variable en el tratamiento del TAG:
- Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS):
paroxetina, sertralina, escitalopram y uvoxamina11 .
- Inhibidores de la recaptacin de noradrenalina, como la
venlafaxina13 .
- Benzodiacepinas: alprazolam, lorazepam y diazepam. Se ha
demostrado que las benzodiacepinas son ms efectivas que el placebo para el tratamiento a corto plazo del TAG11 . Sin embargo, la
aparicin de tolerancia y dependencia asociada al uso crnico de
benzodiacepinas ha impedido el uso habitual de estos frmacos.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 15/10/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
Tabla 2
Escala de ansiedad de Hamilton (HAM-A)
1. Estado de nimo ansioso. Preocupaciones, anticipacin de lo peor,
aprensin (anticipacin temerosa), irritabilidad
2. Tensin. Sensacin de tensin, imposibilidad de relajarse, reacciones
con sobresalto, llanto fcil, temblores, sensacin de inquietud
3. Temores. A la oscuridad, a los desconocidos, a quedarse solo, a los
animales grandes, al trco, a las multitudes
interrumpido, sueno
de peso, estrenimiento
12. Sntomas genitourinarios. Miccin frecuente, miccin urgente,
amenorrea, menorragia, aparicin de la frigidez, eyaculacin precoz,
ausencia de ereccin, impotencia
13. Sntomas autonmicos. Boca seca, rubor, palidez, tendencia a sudar,
vrtigos, cefaleas de tensin, piloereccin (pelos de punta)
14. Comportamiento en la entrevista (general y siolgico). Tenso, no
relajado, agitacin nerviosa: manos, dedos cogidos, apretados, tics,
0
0
1
1
2
2
3
3
4
4
- Azapironas: buspirona.
- Antihistamnicos: hidroxizina.
- Pregabalina.
Las guas clnicas sobre el tratamiento del TAG recomiendan
la psicoterapia, la farmacoterapia o la combinacin de ambos14 ,
ya que parece que presentan una ecacia similar15 . De hecho, en
un metaanlisis en el que se incluyeron 35 estudios se demostr
del efecto de la terapia cognitivo-conductual (0,6)
que el tamano
era similar al del tratamiento farmacolgico (0,7)16 . Las guas del
National Institute of Clinical Excellence (NICE) indican adems que la
psicoterapia debera constituir un tratamiento de primera lnea17 .
Duloxetina en el trastorno de ansiedad generalizada
2007 y la EMEA en el ano
2008 aprobaron la
La FDA en el ano
administracin de duloxetina para el tratamiento del TAG.
Cules son los aspectos principales de la farmacocintica y
mecanismo de accin de la duloxetina?
1) Inhibe la recaptacin de serotonina (5-HT) y de noradrenalina
(NA) con mayor potencia que la venlafaxina18 . Por otra parte,
la duloxetina tiene un bajo coeciente de selectividad respecto
a la inhibicin de recaptacin de noradrenalina/serotonina,
por lo que, en comparacin con venlafaxina y la desvenlafaxina, la duloxetina es el inhibidor de recaptacin dual ms
equilibrado18-20 .
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 15/10/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
Tabla 3
Ecacia de la duloxetina en el trastorno de ansiedad generalizada: ensayos doble-ciego, controlados con placebo
Estudio
Tratamiento
Duracin
513
60 mg/da DUL
120 mg/da DUL
Placebo
9 semanas
160 DUL
164 VLX
161 PBO
10 semanas
168 DUL
159 PBO
10 semanas
242 DUL
169 VLX
170 PBO
20 mg/da DUL
60-120 mg/da DUL
75-225 mg/da VLX
Placebo
10 semanas
Estudios de no-inferioridad
Asimismo, se ha comparado la ecacia de la duloxetina con
la de la venlafaxina en estudios de no-inferioridad28 , en que se
incluyeron los datos combinados de 2 ensayos25,27 . El primer anlisis se realiz en los pacientes tratados con duloxetina (n = 239) o
venlafaxina (n = 262) que haban completado al menos 4 semanas
de tratamiento, tenan puntuaciones de la HAM-A basal y a las
4 semanas, y no presentaban ninguna desviacin del protocolo
que pudiera inuir en el anlisis o en las conclusiones. La pauta
de duloxetina 60-120 mg/da cumpli todos los criterios de noinferioridad, con una diferencia media de la disminucin en las
puntuaciones de la HAM-A respecto al placebo de 3,8 puntos, en
comparacin con una diferencia entre venlafaxina y placebo, de
3,6 puntos. Una vez restado en ambos casos el efecto del placebo,
se obtuvo una diferencia de 0,20 puntos en la puntuacin total de
Funcionalidad
Se analizaron los datos de los ensayos clnicos para estudiar la
ecacia de la duloxetina sobre la funcionalidad. El anlisis incluy a
668 pacientes tratados con duloxetina 60-120 mg/da y 495 pacientes con placebo, durante 10 semanas. Los pacientes con duloxetina
mostraron una mayor disminucin de la puntuacin de la HAM-A
respecto a los valores basales que el grupo placebo30,31 . La remisin
de los sntomas se consigui en 1/3 de los pacientes tratados con
duloxetina.
La escala de Sheehan (SDS), que inclua subescalas de funcionalidad global, funcionalidad escolar/laboral, vida social y familiar, se
utiliz para determinar la funcionalidad. El 47% de los pacientes con
duloxetina alcanzaron una puntuacin en la SDS global de 5 (indicativo de normalidad), en comparacin con el 28% de los pacientes
con placebo. Adems, los pacientes con duloxetina presentaron una
nos
Ecacia en pacientes mayores de 65 a
Adems de estos estudios, hay que destacar un ensayo clnico
29 , que incluy a 73
realizado en pacientes mayores de 65 anos
pacientes (45 aleatorizados a duloxetina y 28 a placebo). El grupo de
duloxetina present una mayor disminucin de la HAM-A, aunque
en este grupo de edad fueron ms frecuentes las discontinuaciones
por efectos secundarios. Ya que el TAG es el trastorno de ansiedad
6 , es importante realizar
ms frecuente en adultos de ms de 55 anos
estudios sobre la ecacia de la duloxetina en esta poblacin.
Tabla 4
Resultados principales de los ensayos doble-ciego, controlados con placebo
Estudio
Tasas de respuesta
DUL
VLX
58%
56%
47%
40%
54%
60%
65%
61%
Tasas de remisin
DUL
31%
31%
38%
19%
28%
23%
37%
32%
VLX
Resultados principales
PBO
PBO
42%
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 15/10/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
100
Semana 4
80
Conclusiones
60
40
20
0
< 20%
20-39%
40-59%
60-79%
> 80%
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 15/10/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
18. Bymaster FP, Dresheld-Ahmad LJ, Threlkeld PG, Shaw JL, Thompson L, Nelson
DL, et al. Comparative afnity of duloxetine and venlafaxine for serotonin and norepinephrine transporters in vitro and in vivo, human serotonin
receptor subtypes and other neuronal receptors. Neuropsychopharmacol.
2001;25:87180.
19. Torres-Sanchez S, Perez-Caballero L, Mico JA, Elorza J, Berrocoso E. Preclinical discovery of duloxetine for the treatment of depression. Expert Opin Drug
Discov. 2012;7(8):74555.
20. Kamath J, Handratta V. Desvenlafaxine succinate for major depressive disorder:
a critical review of the evidence. Expert Rev Neurother. 2008;8(12):178797.
21. Dunner DL, Goldstein DJ, Mallinckrodt C, Lu Y, Detke MJ. Duloxetine in the
treatment of anxiety symptoms associated with depression. Depress Anxiety.
2003;18:5361.
22. Goldstein DJ, Mallinckrodt C, Lu Y, Demitrack MA. Duloxetine in the treatment
of major depressive disorder: A double-blind clinical trial. J Clin Psychiatry.
2002;63:225.
23. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, Wiltse C, Mallinckrodt C, Demitrack MA. Duloxetine
in the treatment of depression: A double-blind placebo-controlled comparison
with paroxetine. J Clin Psychopharmacol. 2004;24:38999.
24. Koponen H, Allgulander C, Erickson J, Dunayevich E, Pritchett Y, Detke MJ,
et al. Efcacy of duloxetine for the treatment of generalized anxiety disorder:
Implications for primary physicians. Prim Care Companion J Clin Psychiatry.
2007;9:1007.
25. Hartford J, Kornstein S, Liebowitz M, Pigott T, Russell J, Detke M, et al. Duloxetine
as an SNRI treatment for generalized anxiety disorder: Results from a placebo
and active-controlled trial. Int Clin Psychopharmacol. 2007;22:16774.
26. Rynn M, Russell J, Erickson J, Detke MJ, Ball S, Dinkel J, et al. Efcacy and safety
of duloxetine in the treatment of generalized anxiety disorder: A exible dose,
progressive-titration, placebo controlled trial. Depress Anxiety. 2007;22:18.
27. Nicolini H, Bakish D, Duenas H, Spann M, Erickson J, Hallberg C, et al. Improvements of psychic and somatic symptoms in adult patients with generalised
anxiety disorder: Examination from a duloxetine, venlafaxine extended release
and placebo-controlled trial. Psychol Med. 2009;39:26776.
28. Allgulander C, Nutt D, Detke M, Erickson J, Spann M, Walker D, et al.
A non-inferiority comparison of duloxetine and venlafaxine in the treatment of adult patients with generalized anxiety disorder. J Psychopharmacol.
2008;22:41725.
29. Davidson J, Allgulander C, Pollack MH, Hartford J, Erickson JS, Russell JM, et al.
Efcacy and tolerability of duloxetine in elderly patients with generalized
anxiety disorder: A pooled analysis of four randomized, double-blind, placebocontrolled studies. Hum Psychopharmacol. 2008;23:51923.
30. Allgulander C, Hartford J, Russell J. Pharmacotherapy of generalized anxiety
disorder: Results of duloxetine treatment from a pooled analysis of three clinical
trials. Curr Med Res Opin. 2007;23:124552.
31. Endicott J, Russell JM, Raskin J, Detke MJ, Erickson J, Ball SG, et al. Duloxetine
treatment for role functioning improvement in generalized anxiety disorder:
Three independent studies. J Clin Psychiatry. 2007;68:51824.
32. Pollack M, Kornstein S, Spann ME, Crits-Christoph P, Raskin J, Russell JM.
Early improvement during duloxetine treatment of generalized anxiety disorder predicts response and remission at endpoint. J Psychiatric Res. 2008;42:
117684.
33. Davidson JR, Wittchen HU, Llorca PM, Erickson J, Detke M, Ball SG, et al. Duloxetine treatment for relapse prevention in adults with generalized anxiety
disorder: A double-blind placebo-controlled trial. European Neuropsychopharmacology. 2008;18:67381.
34. Zhang L, Chappell J, Gonzales CR, Small D, Knadler MP, Callaghan JT, et al. QT
effects of duloxetine at supratherapeutic doses: A placebo and positive controlled study. J Cardiovasc Pharmacol. 2007;49:14653.