Glivec

ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERSTICAS DO MEDICAMENTO
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Glivec 50 mg cpsulas
2.
COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cpsula contm 50 mg de imatinib (sob a forma de mesilato).

Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.
3.
FORMA FARMACUTICA
Cpsula
P branco a amarelo numa cpsula opaca amarela clara a laranja-amarelada, com a marca NVR SH.
4.
INFORMAES CLNICAS
4.1
Indicaes teraputicas
Glivec est indicado para o tratamento de:
doentes adultos e peditricos diagnosticados de novo com leucemia mieloide crnica (LMC)
positiva para o cromossoma Filadlfia (bcr-abl) (Ph+), para os quais o transplante de medula
ssea no tratamento de primeira linha.
doentes adultos e peditricos com LMC Ph+ em fase crnica aps insucesso da teraputica com
alfa-interfero, ou em fase acelerada ou crise blstica.
doentes adultos diagnosticados de novo com leucemia linfoblstica aguda positiva para o
cromossoma Filadlfia (LLA Ph+) integrado com quimioterapia.
doentes adultos com LLA Ph+ recorrente ou refratria em monoterapia.
doentes adultos com sndrome mielodisplsica/doenas mieloproliferativas (MDS/MPD)

associadas com re-arranjos do gene do recetor do fator de crescimento derivado das plaquetas
(PDGFR).
doentes adultos com sndrome hipereosinoflica avanada e/ou leucemia eosinoflica crnica
com rearranjo FIP1L1-PDGFR.
No foi determinado o efeito do tratamento com Glivec sobre os resultados do transplante de medula
ssea.
Glivec est tambm indicado para
o tratamento de doentes adultos com tumores malignos do estroma gastrintestinal (GIST) Kit
(CD117) positivos metastticos e/ou irressecveis.
o tratamento adjuvante de doentes adultos que estejam em risco significativo de recorrncia

aps resseco de GIST Kit (CD117) positivos. Os doentes que tenham um risco baixo ou
muito baixo de recorrncia no devero receber tratamento adjuvante.
o tratamento de doentes adultos com dermatofibrossarcoma protuberans no resseccionveis

(DFSP) e doentes adultos com DFSP recorrente e/ou metastticos que no so elegveis para
cirurgia.
Em doentes adultos e peditricos, a eficcia de Glivec baseia-se em taxas de resposta hematolgica e
citogentica globais e na sobrevida sem progresso da doena na LMC, em taxas de resposta
hematolgica e citogentica na LLA Ph+, MDS/MPD, nas taxas de resposta hematolgica na
sndrome hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica e em taxas de resposta objetiva em
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doentes adultos com GIST metastticos e/ou irressecveis e DFSP e na sobrevida livre de recorrncia
no GIST adjuvante. A experincia com Glivec em doentes com MDS/MPD associadas com rearranjos
do gene PDGFR muito limitada (ver seco 5.1). Exceto nos casos de LMC em fase crnica
diagnosticados de novo, no h ensaios clnicos controlados demonstrativos de benefcio clnico ou
aumento da sobrevida para estas doenas.
4.2
Posologia e modo de administrao
A teraputica deve ser iniciada por um mdico com experincia no tratamento de doentes com
neoplasias hematolgicas e sarcomas malignos, conforme o adequado.
A dose prescrita deve ser administrada oralmente, com uma refeio e um grande copo de gua para
minimizar o risco de irritao gastrintestinal. As doses de 400 mg ou 600 mg devem ser administradas
uma vez por dia, enquanto que a dose de 800 mg deve ser administrada como 400 mg duas vezes por
dia, de manh e noite. Em doentes (crianas) com dificuldade em deglutir as cpsulas, o seu
contedo poder ser diludo num copo de gua no gaseificada ou de sumo de ma. Dado os estudos
em animais terem demonstrado toxicidade reprodutiva, e visto desconhecer-se o potencial risco para o
feto humano, as mulheres em risco de engravidar, que necessitem abrir as cpsulas, devero manusear
o seu contedo com precauo e evitar o contacto com a pele ou olhos ou a sua inalao (ver seco
4.6). As mos devero ser lavadas imediatamente aps o manuseamento das cpsulas abertas.
Posologia para LMC em doentes adultos
A dose recomendada de Glivec 400 mg por dia em doentes adultos com LMC em fase crnica.
Define-se fase crnica da LMC pela ocorrncia de todos os seguintes critrios: blastos < 15% no
sangue e medula ssea, basfilos no sangue perifrico < 20%, plaquetas > 100 x 109/l.
A dose recomendada de Glivec 600 mg por dia em doentes adultos em fase acelerada. Define-se
fase acelerada pela ocorrncia de qualquer dos seguintes critrios: blastos no sangue ou medula ssea
15% mas < 30%, blastos + promielcitos 30% no sangue ou medula ssea (desde que blastos
< 30%), basfilos no sangue perifrico 20%, plaquetas < 100 x 109/l independentemente da
teraputica.
A dose recomendada de Glivec 600 mg por dia em doentes adultos em crise blstica. Define-se crise
blstica como blastos 30% no sangue, medula ssea ou doena extramedular que no
hepatosplenomegalia.
Durao do tratamento: nos ensaios clnicos, o tratamento com Glivec foi mantido at progresso da
doena. no foi estudado o efeito de interromper o tratamento aps obteno de resposta citogentica
completa.
Pode ser considerado um aumento da dose de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em doentes em fase
crnica da doena, ou de 600 mg para 800 mg no mximo (administrados em 400 mg duas vezes por
dia) em doentes em fase acelerada ou crise blstica, na ausncia de reao adversa grave ao
medicamento e neutropenia ou trombocitopenia graves no relacionadas com a leucemia, nas
seguintes circunstncias: progresso da doena (em qualquer altura); insucesso em atingir uma
resposta hematolgica satisfatria aps, pelo menos, 3 meses de tratamento; insucesso na obteno de
resposta citogentica aps 12 meses de tratamento; ou perda de uma resposta hematolgica e/uo
citogentica atingida anteriormente. Os doentes devem ser monitorizados rigorosamente aps
escalonamento da dose devido ao potencial para aumento da incidncia de reaes indesejveis com
doses superiores.
Posologia para LMC em crianas
A posologia em crianas dever ser estabelecida com base na superfcie corporal (mg/m2). Em
crianas com LMC em fase crnica ou em fase avanada, recomendada a administrao da dose de
340 mg/m2 por dia (no exceder a dose total de 800 mg). O tratamento pode ser administrado como
uma dose diria nica ou, em alternativa, a dose diria poder ser dividida em duas administraes
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uma de manh e uma noite. A posologia recomendada baseia-se, atualmente, num pequeno nmero
de doentes peditricos (ver seces 5.1 e 5.2). No h experincia de tratamento de crianas de idade
inferior a 2 anos.
O aumento da dose de 340 mg/m2 por dia para 570 mg/m2 por dia (no exceder uma dose total de
800 mg) pode ser considerado em crianas na ausncia de reaes adversas medicamentosas graves e
neutropenia grave no relacionada com leucemia ou trombocitopenia nas seguintes circunstncias:
progresso da doena (em qualquer altura), falha em alcanar uma resposta hematolgica satisfatria
aps pelo menos 3 meses de tratamento, falha em alcanar uma resposta citogentica aps 12 meses
de tratamento, ou perda de uma resposta hematolgica e/ou citogentica previamente alcanada. Os
doentes devem ser monitorizados de perto aps o escalonamento da dose dado o potencial das doses
elevadas para um aumento da incidncia de ocorrncia de reaes adversas.
Posologia para LLA Ph+
A dose recomendada de Glivec 600 mg por dia em doentes adultos com LLA Ph+. Os peritos
hematolgicos na gesto da doena devem monitorizar o tratamento ao longo de todas as fases do
tratamento.
Tratamento: Com base na informao existente, Glivec mostrou ser eficaz e seguro quando
administrado em 600 mg por dia em associao com a quimioterapia na fase de induo, nas fases de
consolidao e manuteno da quimioterapia (ver seco 5.1) para doentes adultos diagnosticados de
novo com LLA Ph+. A durao do tratamento de Glivec pode variar com o programa do tratamento
selecionado, mas em geral as exposies a longo termo com Glivec obtiveram melhores resultados.
Para os doentes adultos com LLA Ph+ recorrente ou refratria o Glivec em monoterapia a 600 mg/dia
seguro e efetivo e pode ser administrado at ocorrer a progresso da doena.
Posologia para MDS/MPD
A dose recomendada de Glivec 400 mg por dia em doentes adultos com MDS/MPD.
Durao do tratamento: No nico ensaio clnico efetuado at data, o tratamento com Glivec
continuou at progresso da doena (ver seco 5.1). Na altura da anlise, a mediana da durao do
tratamento foi de 47 meses (24 dias 60 meses).
Posologia para sndrome hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica
A dose recomendada de Glivec 100 mg/dia em doentes adultos com sndrome hipereosinoflica
avanada/leucemia eosinoflica crnica.
Pode ser considerado o aumento da dose de 100 mg para 400 mg na ausncia de reaes adversas
medicamentosas, se as avaliaes demonstrarem uma resposta insuficiente teraputica.
O tratamento deve continuar enquanto o doente beneficiar.
Posologia para GIST
A dose recomendada de Glivec 400 mg por dia em doentes adultos com GIST malignos metastticos
e/ou irressecveis.
A informao sobre o efeito do aumento da dose de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em doentes com
progresso da doena aps tratamento com a dose inferior limitada (ver seco 5.1).
Durao do tratamento: nos ensaios clnicos em doentes com GIST, o tratamento com Glivec foi
mantido at progresso da doena. Na altura da anlise dos resultados, o tratamento tinha uma
durao mediana de 7 meses (7 dias a 13 meses). No foi estudado o efeito da interrupo do
tratamento aps obteno de resposta teraputica.
A dose recomendada de Glivec 400 mg/dia para o tratamento adjuvante em doentes adultos aps
resseco de GIST. A durao ptima do tratamento ainda no foi estabelecida. A durao do
tratamento no ensaio clnico que suporta esta indicao teraputica foi de 12 meses.
Posologia para DFPS
A dose recomendada de Glivec 800 mg por dia em doentes adultos com DFSP.
Ajuste de dose em caso de reaes adversas
Reaes adversas no-hematolgicas
Se se desenvolver uma reao adversa no-hematolgica grave com a utilizao de Glivec, o
tratamento deve ser interrompido at esta ter desaparecido. Depois disso, o tratamento pode ser
reiniciado conforme apropriado, dependendo da gravidade inicial da reao.
Caso ocorra aumento dos nveis de bilirrubina > 3 x limite superior padro (IULN) ou das
transaminases hepticas > 5 x IULN, o tratamento com Glivec deve ser interrompido at que os nveis
de bilirrubina regressem a valores < 1,5 x IULN e os das transaminases a valores < 2,5 x IULN. O
tratamento com Glivec pode depois ser mantido duma dose diria reduzida. Em adultos, a dose dever
ser reduzida de 400 para 300 mg ou de 600 para 400 mg, ou de 800 mg para 600 mg e, em crianas, de
340 para 260 mg/m2/dia.
Reaes adversas hematolgicas
Para a neutropenia e trombocitopenia graves, so recomendadas a reduo da dose ou a interrupo
do tratamento, tal como indicado na tabela seguinte.
Ajustes da dose para a neutropenia e trombocitopenia:
Sndrome
hipereosinoflica
avanada/leucemia
eosinoflica crnica (dose
inicial 100 mg)
LMC em fase crnica,
MDS/MPD e GIST (dose
inicial 400 mg)
Sndrome
hipereosinoflica
avanada/leucemia
eosinoflica crnica (na
dose de 400 mg)
ANC < 1,0 x 109/l

e/ou
plaquetas < 50 x 109/l
1.
ANC < 1,0 x 109/l

e/ou
1.
Crianas com LMC em

fase crnica
(na dose de 340 mg/m2)
ANC < 1,0 x 109/l

e/ou
2.
2.
3.
1.
2.
3.
Interromper Glivec at ANC 1,5 x 109/l e

plaquetas 75 x 109/l.
Reiniciar o tratamento com Glivec na dose
anterior (i.e. antes da reao adversa
grave).
grave).
No caso de recorrncia de ANC
< 1,0 x 109/l e/ou plaquetas < 50 x 109/l,
repetir o passo 1 e reiniciar Glivec numa
dose reduzida de 300 mg.
grave).
dose reduzida de 260 mg/m2.
LMC em fase acelerada e aANC < 0,5 x 109/l

crise blstica e LLA Ph+ e/ou
(dose inicial 600 mg)
1.
2.
3.
4.
Crianas com LMC em

fase acelerada e crise
blstica (dose inicial
340 mg/m2)
ANC < 1,0 x 109/l

e/ou
1.
2.
3.
4.
DFSP
(numa dose 800 mg)
ANC < 1,0 x 109/l

e/ou
1.
2.
3.
Verificar se a citopenia est relacionada

com a leucemia (aspirao ou bipsia da
medula).
Se a citopenia no estiver relacionada com
a leucemia, reduzir a dose de Glivec para
400 mg.
Se a citopenia persistir durante 2 semanas,
reduzir ainda mais para 300 mg.
Se a citopenia persistir durante 4 semanas e
ainda no estiver relacionada com a
leucemia, interromper Glivec at ANC
1 x 109/l e as plaquetas 20 x 109/l e,
depois, reiniciar o tratamento com 300 mg.
medula).
260 mg/m2.
reduzir ainda mais para 200 mg/m2.
depois, reiniciar o tratamento com
200 mg/m2.
Reiniciar o tratamento com Glivec com
600 mg.
ANC = Contagem absoluta de neutrfilos

a
ocorrendo aps, pelo menos, 1 ms de tratamento
Populaes especiais
Uso peditrico: No existe experincia em crianas com menos de 2 anos de idade com LMC (ver
seco 5.1). A experincia em crianas com LLA Ph+ limitada e muito limitada em crianas com
MDS/MPD e DFSP. No existe experincia em crianas e adolescentes com GIST e sndrome
hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica.
Insuficincia heptica: o imatinib principalmente metabolizado por via heptica. Os doentes com
disfuno heptica ligeira, moderada ou grave devero ser tratados com a dose mnima recomendada
de 400 mg por dia. A dose pode ser reduzida se no for tolerada (ver seces 4.4, 4.8 e 5.2).
Classificao da disfuno heptica:

Disfuno heptica
Ligeira
Testes da funo heptica

Bilirrubina total = 1,5 ULN
AST: > ULN (pode ser normal ou < ULN se a bilirrubina total for
> ULN)
Moderada
Bilirrubina total: > 1,53,0 ULN
AST: qualquer valor
Grave
Bilirrubina total: > 310 ULN
AST: qualquer valor
ULN = limite superior do intervalo padro
AST = aspartato aminotransferase
Insuficincia renal: Recomenda-se a administrao da dose mnima de 400 mg por dia como dose
inicial em doentes com disfuno renal ou em dilise. No entanto, recomenda-se precauo nestes
doentes. A dose pode ser reduzida se no for tolerada. Se for tolerada, a dose pode ser aumentada em
caso de falta de eficcia (ver seces 4.4 e 5.2).
Doentes idosos: a farmacocintica do imatinib no foi especificamente estudada em doentes idosos.
Nos ensaios clnicos em doentes adultos, nos quais mais de 20% dos doentes includos tinham idade
igual ou superior a 65 anos, no foram observadas diferenas farmacocinticas relevantes
relacionadas com a idade. No so necessrias recomendaes posolgicas especficas em doentes
idosos.
4.3
Contraindicaes
Hipersensibilidade substncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seco 6.1.

4.4
Advertncias e precaues especiais de utilizao
Quando Glivec for administrado concomitantemente com outros medicamentos, h potencial para
interaes medicamentosas. Recomenda-se precauo quando se toma Glivec com cetoconazol ou
outros inibidores potentes da CYP3A4, substratos da CYP3A4 com uma janela teraputica estreita
(por exemplo, ciclosporina ou pimozida) ou substratos da CYP2C9, com uma janela teraputica
estreita (por exemplo varfarina e outros derivados cumarnicos) (ver seco 4.5).
A utilizao concomitante de imatinib e produtos medicamentosos indutores da CYP3A4 (por ex.
dexametasona, fenitona, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou Hypericum perforatum,
tambm conhecido por hiperico) poder reduzir significativamente a exposio a Glivec,
aumentando potencialmente o risco de falncia teraputica. Portanto, dever evitar-se a utilizao
concomitante de fortes indutores da CYP3A4 e imatinib (ver seco 4.5).
Hipotiroidismo
Durante o tratamento com Glivec, foram notificados casos de hipotiroidismo em doentes que sofreram
tiroidectomia a fazer substituio com levotiroxina (ver seco 4.5). Os nveis da hormona
estimulante da tiroide (TSH) devem ser cuidadosamente monitorizados nestes doentes.
Hepatoxicidade
Glivec metabolizado principalmente por via heptica, sendo apenas 13% excretados pelo rim. Em
doentes com disfuno heptica (ligeira, moderada ou grave), recomenda-se monitorizao cuidadosa
da contagem sangunea e das enzimas hepticas (ver seces 4.2, 4.8 e 5.2). De salientar que os
doentes com GIST podem ter metstases hepticas que podero conduzir a compromisso heptico.
Foram observados casos de leso heptica, incluindo insuficincia heptica e necrose heptica, com
imatinib. Quando o imatinib associado a tratamentos de quimioterapia em regimes de doses altas,
foi detetado um aumento de reaes hepticas graves. A funo heptica deve ser cuidadosamente
7
monitorizada quando o imatinib associado a tratamentos de quimioterapia que se sabe que esto
associados a disfuno heptica (ver seco 4.5 e 4.8).
Reteno de fluidos
Foram notificadas ocorrncias de reteno grave de lquidos (derrame pleural, edema, edema
pulmonar, ascite, edema superficial) em, aproximadamente, 2,5% dos doentes com LMC
diagnosticados de novo tratados com Glivec. Como tal, fortemente recomendado que os doentes
sejam pesados regularmente. Um aumento rpido inesperado do peso deve ser cuidadosamente
investigado e, se necessrio, devem ser tomados os cuidados de suporte e medidas teraputicas
apropriados. Nos ensaios clnicos ocorreu aumento da incidncia destes efeitos em doentes idosos e
em doentes com histria prvia de doena cardaca. Recomenda-se, portanto, precauo em doentes
com insuficincia cardaca.
Doentes com doena cardaca
Doentes com doena cardaca, fatores de risco para insuficincia cardaca ou histria de insuficincia
renal devem ser monitorizados cuidadosamente e qualquer doente com sinais ou sintomas consistentes
com insuficincia cardaca ou renal deve ser avaliado e tratado.
Em doentes com a sndrome hipereosinoflica e com envolvimento cardaco, foram associados casos
isolados de choque cardiognico/ disfuno do ventrculo esquerdo com o incio do tratamento com
imatinib. Esta situao foi notificada como sendo reversvel com a administrao de esteroides
sistmicos, com medidas de suporte circulao e suspenso temporria de imatinib. Como foram
notificados acontecimentos adversos cardacos pouco frequentes com imatinib, deve ser considerada
uma avaliao cuidadosa do risco/benefcio da teraputica com imatinib na populao com sndrome
hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica antes do incio do tratamento. A sndrome
mielodisplsica/doenas mieloproliferativas com re-arranjos do gene PDGFR associadas podem estar
associadas com nveis elevados de eosinfilos. A avaliao por um cardiologista, a realizao de um
ecocardiograma e a determinao da troponina srica devem ser consideradas em doentes com
sndrome hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica e em doentes com MDS/MPD
associadas a elevados nveis de eosinfilos antes da administrao do imatinib. Se algum destes
exames tiver anomalias, deve-se considerar o acompanhamento por um cardiologista e o uso
profiltico de esteroides sistmicos (1-2 mg/kg) durante uma ou duas semanas concomitantemente
com o imatinib no incio do tratamento.
Hemorragia gastrintestinal
No estudo em doentes com GIST metastticos e/ou irressecveis, foram notificadas hemorragias
gastrintestinais e intratumorais (ver seco 4.8). Com base nos dados disponveis, no foram
identificados fatores predisponentes (por ex. tamanho do tumor, localizao do tumor, alteraes da
coagulao) que aumentem o risco de ocorrncia de qualquer das hemorragias em doentes com GIST.
Visto o aumento da vascularizao e a propenso para hemorragias ser parte da natureza e curso
clnico dos GIST, recomendam-se os procedimentos e prticas padro para monitorizao e controlo
da hemorragia em todos os doentes.
Sndrome de lise tumoral
Devido possvel ocorrncia da sndrome de lise tumoral (SLT), a correo da desidratao
clinicamente significativa e o tratamento de nveis elevados de cido rico so recomendados antes do
incio da teraputica com Glivec (ver seco 4.8).
Exames laboratoriais
Durante a teraputica com Glivec, devem ser realizadas regularmente contagens sanguneas
completas. O tratamento de doentes com LMC com Glivec foi associado a neutropenia ou
trombocitopenia. Contudo, provvel que a ocorrncia destas citopenias esteja relacionada com a
fase da doena que est a ser tratada, sendo mais frequentes em doentes com LMC em fase acelerada
ou crise blstica quando comparados com doentes com LMC em fase crnica. O tratamento com
Glivec poder ser interrompido ou a dose reduzida, conforme recomendado na seco 4.2.
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A funo heptica (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina) deve ser monitorizada regularmente
nos doentes a fazer Glivec.
Em doentes com compromisso da funo renal, a exposio plasmtica ao imatinib parece ser
superior do que em doentes com funo renal normal, provavelmente devido a um nvel plasmtico
elevado de alfa glicoprotena cida (AGP), uma protena ligante do imatinib, nestes doentes. Deve ser
administrada a dose mnima inicial a doentes com compromisso renal. Os doentes com compromisso
renal grave devem ser tratados com precauo. A dose pode ser reduzida se no for tolerada (ver
seco 4.2 e 5.2).
Populao peditrica
Foram notificados casos de crescimento retardado em crianas e pr-adolescentes a receberem
imatinib. So desconhecidos os efeitos do tratamento prolongado com imatinib a longo prazo, no
crescimento, em crianas. Recomenda-se, portanto, monitorizao apertada do crescimento de
crianas sob o tratamento de imatinib (ver seco 4.8).
4.5
Interaes medicamentosas e outras formas de interao
Substncias ativas que podem aumentar as concentraes plasmticas de imatinib:

As substncias que inibem a atividade da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 (por ex.
cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina) poderiam diminuir o metabolismo e aumentar
as concentraes de imatinib. Houve um aumento significativo na exposio ao imatinib (a Cmax e a
AUC mdias do imatinib aumentaram em 26% e 40%, respetivamente) em indivduos saudveis
quando ele foi coadministrado com uma dose nica de cetoconazole (um inibidor da CYP3A4).
Devem ser tomadas precaues quando se administra Glivec com inibidores da famlia da CYP3A4.
Substncias ativas que podem diminuir as concentraes plasmticas de imatinib:
As substncias que so indutoras da atividade da CYP3A4 (por ex. dexametasona, fenitona,
carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitona, primidona ou Hypericum perfuratum, tambm
conhecido como hiperico) podem reduzir significativamente a exposio a Glivec, aumentando
potencialmente o risco de falncia teraputica. O tratamento prvio com doses mltiplas de 600 mg de
rifampicina, seguido da administrao de uma dose nica de 400 mg de Glivec, resultou numa
diminuio na Cmax e na AUC(0-) de, pelo menos, 54% e 74% dos valores correspondentes obtidos na
ausncia de tratamento com rifampicina. Foram observados resultados semelhantes em doentes com
gliomas malignos tratados com Glivec simultaneamente com frmacos anti-epilpticos indutores
enzimticos (EIAED), tais como carbamazepina, oxcarbazepina e fenitona. A AUC plasmtica do
imatinib diminuiu em 73% comparativamente com doentes no tratados com EIAED. Dever evitar-se
a utilizao concomitante de rifampicina, ou outros fortes indutores da CYP3A4, e imatinib.
Substncias ativas cuja concentrao plasmtica pode ser alterada pelo Glivec
O imatinib aumenta a Cmax e a AUC da simvastatina (substrato da CYP3A4) em 2 e 3,5 vezes,
respetivamente, indicando uma inibio da CYP3A4 pelo imatinib. Como tal, recomendada
precauo quando se administra Glivec com substratos da CYP3A4 com uma janela teraputica
estreita (por ex. ciclosporina ou pimozida). Glivec pode aumentar as concentraes plasmticas de
outros frmacos metabolizados pela CYP3A4 (por ex. triazolo-benzodiazepinas, bloqueadores dos
canais de clcio dihidropiridinicos, determinados inibidores da redutase da HMG-CoA, i.e. estatinas,
etc.).
Como a varfarina metabolizada pela CYP2C9, os doentes que necessitem teraputica anticoagulante
devero ser tratados com heparinas de baixo peso molecular ou heparinas padro.
In vitro, o Glivec inibe a atividade da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 em concentraes
semelhantes s que afetam a atividade da CYP3A4. O imatinib, em doses de 400 mg duas vezes por
dia, teve um efeito inibitrio sobre o metabolismo do metoprolol mediado pela CYP2D6, com as Cmax
e AUC do metoprolol a aumentarem aproximadamente 23% (90% IC [1,16-1,30]). No parecem ser
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necessrios ajustes de dose quando o imatinib coadministrado com substratos da CYP2D6; no

entanto, recomenda-se precauo em caso de substratos da CYP2D6 com uma janela teraputica
estreita como o metoprolol. Deve ser considerada monitorizao clnica em doentes tratados com
metoprolol.
Glivec inibe a o-glucoronidao do paracetamol in vitro com Ki de 58,5 micromol/l. Esta inibio no
foi observada in vivo aps a administrao de Glivec 400 mg e de paracetamol 1000 mg. No foram
estudadas doses mais elevadas de Glivec e paracetamol.
Recomenda-se, portanto, precauo na utilizao concomitante de doses elevadas de Glivec e
paracetamol.
Em doentes que sofreram tiroidectomia a receber levotiroxina, a exposio plasmtica levotiroxina
pode ser diminuda quando se coadministra Glivec (ver seco 4.4). Recomenda-se, portanto,
precauo. No entanto, o mecanismo da interao observada atualmente desconhecido.
Em doentes LLA Ph+, existe experincia clnica na coadministrao de Glivec com quimioterapia
(ver seco 5.1), mas as interaes frmaco-frmaco entre imatinib e os regimes de quimioterapia no
esto bem caracterizadas. As reaes adversas de imatinib, i.e. hepatotoxicidade, mielosupresso ou
outras, podem aumentar e foi notificado que o uso concomitante de L-asparaginase pode estar
associado com o aumento de hepatotoxicidade (ver seco 4.8). Como tal, a utilizao concomitante
com Glivec requer uma precauo especial.
4.6
Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
Existem dados limitados sobre a utilizao de imatinib em mulheres grvidas. Contudo, estudos em
animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver seco 5.3) desconhecendo-se o risco potencial para o
feto. Glivec no deve ser utilizado durante a gravidez a menos que tal seja claramente necessrio. Se
for utilizado durante a gravidez, a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.
As mulheres com potencial para engravidar devero ser aconselhadas a utilizar mtodos contracetivos
eficazes durante o tratamento.
Amamentao
A informao sobre a distruibuio de imatinib no leite humano limitada. Estudos realizados em
duas mulheres a amamentar revelaram que tanto o imatinib como o seu metabolito ativo podem ser
distribudos no leite humano. A razo leite plasma, estudada num nico doente, determinou-se ser 0,5
para o imatinib e 0,9 para o metabolito, sugerindo maior distribuio do metabolito no leite.
Considerando a concentrao combinada de imatinib e do metabolito e a ingesto mxima diria de
leite por crianas, a exposio total seria, expectavelmente, baixa (~10% de uma dose teraputica).
No entanto, uma vez que os efeitos da exposio de lactentes a baixas doses de imatinib so
desconhecidos, as mulheres a tomar imatinib no devem amamentar.
Fertilidade
Em estudos no clnicos, a fertilidade de ratos machos e fmeas no foi afetada (ver seco 5.3). No
foram realizados estudos em doentes a receber Glivec e o seu efeito na fertilidade e gametognese.
Durante o tratamento com Glivec, os doentes preocupados com a sua fertilidade devem consultar o
seu mdico.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas
Os doentes devero ser alertados para a possibilidade de ocorrerem efeitos indesejveis tais como
tonturas, perturbaes da viso ou sonolncia durante o tratamento com imatinib. Portanto, dever
recomendar-se precauo na conduo de veculos ou utilizao de mquinas.
10
4.8
Efeitos indesejveis
Os doentes em fases avanadas de neoplasias podem ter numerosas condies mdicas confusas que
fazem com que a causalidade das reaes adversas seja difcil de avaliar devido variedade de
sintomas relacionados com a doena subjacente, com a sua progresso e com a coadministrao de
numerosos medicamentos.
Nos ensaios clnicos na LMC, a interrupo do tratamento devido a reaes adversas relacionadas
com o medicamento foi observada em 2,4% dos doentes diagnosticados de novo, em 4% dos doentes
em fase crnica tardia aps falncia da teraputica com interfero, em 4% dos doentes em fase
acelerada aps falncia da teraputica com interfero e em 5% dos doentes com crise blstica aps
falncia da teraputica com interfero. No ensaio clnico em doentes com GIST, o tratamento foi
interrompido devido a reaes adversas relacionadas com o frmaco em 4% dos doentes.
As reaes adversas foram semelhantes em todas as indicaes, com duas excees. A ocorrncia de
mielodepresso foi superior em doentes com LMC comparativamente a doentes com GIST, o que se
dever provavelmente doena subjacente. No estudo em doentes com GIST metastticos e/ou
irressecveis, 7 (5%) doentes apresentaram hemorragias de grau 3 / 4 de acordo com os critrios
comuns de toxicidade, compreendendo hemorragias gastrintestinais (3 doentes), hemorragias
intratumorais (3 doentes) ou ambas (1 doente). Os tumores gastrintestinais podero ter sido a causa
das hemorragias gastrintestinais (ver seco 4.4) As hemorragias gastrintestinais e tumorais podero
ser graves e, por vezes, fatais. As reaes adversas relacionadas com o medicamento que foram
relatadas mais frequentemente ( 10%) em ambas as situaes foram nuseas ligeiras, vmitos,
diarreia, dor abdominal, fadiga, mialgia, cibras musculares e exantema eritematoso. Edemas
superficiais foram um efeito comum em todos os estudos e foram descritos, primariamente, como
edemas periorbitrios ou dos membros inferiores. No entanto, estes edemas raramente foram graves e
puderam ser tratados com diurticos, outras medidas de suporte ou com a reduo da dose de Glivec.
Quando o imantinib foi associado a doses elevadas de quimioterapia em doentes LLA Ph+, foi
observada uma toxicidade heptica transitria na forma de elevao das transaminases e
hiperbilirrubinemia.
Reaes adversas diversas tais como derrame pleural, ascite, edema pulmonar, e aumento rpido de
peso com ou sem edema superficial podem ser descritas coletivamente como reteno de lquidos.
Estas reaes podem geralmente ser tratadas com a interrupo temporria do tratamento com Glivec
e com diurticos e outras medidas apropriadas de cuidados de suporte. No entanto, algumas destas
reaes podem ser graves ou colocar em risco a vida e vrios doentes com crise blstica morreram
apresentando histria clnica complexa de efuso pleural, insuficincia cardaca congestiva e
insuficincia renal. Nos ensaios clnicos em doentes peditricos no houve ocorrncias particulares
em termos de segurana.
Reaes adversas
As reaes adversas notificadas como mais do que um caso isolado so listadas em seguida, por
classe de sistemas de rgos e por frequncia. As categorias de frequncias so definidas usando a
seguinte conveno: muito frequentes (1/10), frequentes (1/100, <1/10), pouco frequentes
(1/1.000, <1/100), raros (1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (no pode ser
calculado a partir dos dados disponveis).
Os efeitos indesejveis so apresentados por ordem de frequncia, os mais frequentes em primeiro
lugar, dentro de cada classe de frequncia.
11
As reaes adversas e as suas frequncias apresentadas na Tabela 1 so baseadas nos principais

estudos regulamentares.
Tabela 1
Reaes adversas em estudos clnicos
Infees e infestaes
Pouco frequentes:
Herpes zoster, herpes simplex, nasofaringite, pneumonia1, sinusite, celulite,

infees do trato respiratrio superior, gripe, infees do trato urinrio,
gastroenterite, sepsis
Raros:
Infees fngicas
Neoplasias benignas malignas e no especificadas (incluindo quistos e polipos)
Raros:
Doenas do sangue e do sistema linftico
Muito frequentes:
Neutropenia, trombocitopenia, anemia
Frequentes:
Pancitopenia, neutropenia febril
Pouco frequentes:
Trombocitemia, linfopenia, depresso da medula ssea, eosinofilia,
linfadenopatia
Raros:
Anemia hemoltica
Doenas do metabolismo e da nutrio
Frequentes:
Anorexia
Pouco frequentes:
Hipocaliemia, aumento do apetite, hipofosfatemia, diminuio do apetite,
desidratao, gota, hiperuricemia, hipercalcemia, hiperglicemia,
hiponatriemia
Raros:
Hipercaliemia, hipomagnesiemia
Perturbaes do foro psiquitrico
Frequentes:
Insnia
Pouco frequentes:
Depresso, diminuio da lbido, ansiedade
Raros:
Estado confusional
Doenas do sistema nervoso
Muito frequentes:
Cefaleias2
Frequentes:
Tonturas, parestesias, perturbaes do paladar, hipoestesia
Pouco frequentes:
Enxaqueca, sonolncia, sncope, neuropatia perifrica, diminuio da
memria, citica, sndrome de perna dormente, tremor, hemorragia cerebral
Raros:
Aumento da presso intracraneana, convulses, neurite tica
Afees oculares
Frequentes:
Edema da plpebra, aumento da secreo de lgrimas, hemorragia
conjuntival, conjuntivite, secura ocular, viso turva
Pouco frequentes:
Irritao ocular, dor ocular, edema orbital, hemorragia esclertica,
hemorragia retinal, blefarite, edema macular
Raros:
Cataratas, glaucoma, papiloedema
Afees do ouvido e do labirinto
Pouco frequentes:
Vertigens, acufeno, perda de audio
Cardiopatias
Pouco frequentes:
Palpitaes, taquicardia, insuficincia cardaca congestiva3, edema pulmonar
Raros:
Arritmia, fibrilhao auricular, paragem cardaca, enfarte do miocrdio,
angina de peito, derrame pericrdico
4
Vasculopatias
Frequentes:
Rubor, hemorragia
Pouco frequentes:
Hipertenso, hematoma, arrefecimento das extremidades, hipotenso,
fenmeno de Raynaud
12
Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino

Frequentes:
Dispneia, epistaxe, tosse
Pouco frequentes:
Derrame pleural5, dor faringolarngea, faringite
Raros:
Dor pleurtica, fibrose pulmonar, hipertenso pulmonar, hemorragia
pulmonar
Doenas gastrointestinais
Muito frequentes:
Nuseas, diarreia, vmitos, dispepsia, dor abdominal6
Frequentes:
Flatulncia, distenso abdominal, refluxo gastroesofgico, obstipao, boca
seca, gastrite
Pouco frequentes:
Estomatite, ulcerao oral, hemorragia gastrointestinal7, eructao, melenas,
esofagite, ascite, lcera gstrica, hematemese, xerostomia, disfagia,
pancreatite
Raros:
Colite, leos, doena inflamatria intestina
Afees hepatobiliares
Frequentes:
Aumento das enzimas hepticas
Pouco frequentes:
Hiperbilirrubinemia, hepatite, ictercia
Raros:
Insuficincia heptica8, necrose heptica
Afees dos tecidos cutneos e subcutneos
Muito frequentes:
Edema periorbitrio, dermatite/eczema/erupes cutneas
Frequentes:
Prurido, edema da face, pele seca, eritema, alopcia, suores nocturnos,
reaes de fotossensibilidade
Pouco frequentes:
Erupo cutnea pustular, contuso, aumento da sudao, urticria,
equimose, aumento de tendncia para hematomas, hipotricose,
hipopigmentao da pele, dermatite exfoliativa, onicoclase, foliculitie,
petquias, psorase, prpura, hiperpigmentao cutnea, erupes bolhosas
Raros:
Dermatose neutroflica febril aguda (sndrome de Sweet), descolorao das
unhas, edema angioneurtico, erupo cutnea vesicular, eritema multiforme,
vasculite leucocitoclstica, sndrome de Stevens-Johnson, pustulose
exantematosa generalizada aguda (AGEP)
Afees musculoesquelticas e dos tecidos conjuntivos
Muito frequentes:
Espasmos e cibras musculares, dor musculoesqueltica incluindo mialgia,
artralgia, dor ssea9
Frequentes:
Edema das articulaes
Pouco frequentes:
Endurecimento muscular e articular
Raros:
Fraqueza muscular, artrite, rabdomilise/miopatia
Doenas renais e urinrias
Pouco frequentes:
Dor renal, hematria, insuficincia renal aguda, aumento da frequncia
urinria
Doenas dos orgos genitais e da mama
Pouco frequentes:
Ginecomastia, disfuno erctil, menorragia, menstruao irregular,
disfuno sexual, dor nos mamilos, aumento da mama, edema escrotal
Raros:
Corpo lteo hemorrgico/ovrio qustico hemorrgico
Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao
Muito frequentes:
Reteno de fluidos e edema, fadiga
Frequentes:
Fraqueza, pirexia, anasarca, arrepios, rigor
Pouco frequentes:
Dor no peito, mal-estar
13
Exames complementares de diagnstico

Muito frequentes:
Aumento de peso
Frequentes:
Diminuio de peso
Pouco frequentes:
Aumento dos nveis sanguneos de creatinina, aumento dos nveis sanguneos
de creatinina fosfocinase, aumento dos nveis sanguneos da lactato
desidrogenase, aumento dos nveis sanguneos da fosfatase alcalina
Raros:
Aumento dos nveis sanguneos de amilase
1
2
3
4
5
6+7
8
9
Foi notificada mais frequentemente pneumonia em doentes com LMC transformada e em

doentes com GIST.
As cefaleias foram mais frequentes em doentes com GIST.
Numa base de doente-ano, foram mais frequentemente observados acontecimentos cardacos
incluindo insuficincia cardaca congestiva em doentes com LMC transformada do que em
doentes com LMC crnica.
O rubor foi mais frequente em doentes com GIST e as hemorragias (hematomas, hemorragias)
foram mais frequentes em doentes com GIST e com LMC transformada (LMC-AP e LMC-BC).
Foi notificado derrame pleural com maior frequncia em doentes com GIST e em doentes com
LMC transformada (LMC-AP e LMC-BC) do que em doentes com LMC crnica.
Dor abdominal e hemorragia gastrointestinal foram mais frequentemente observadas em
doentes com GIST.
Foram notificados alguns casos fatais de insuficincia heptica e de necrose heptica.
Dor musculoesqueltica e acontecimentos relacionados foram mais frequentemente observados
em doentes com LMC do que em doentes com GIST.
14
Os seguintes tipos de reaes foram notificadas principalmente durante a experincia pscomercializao de Glivec. Elas incluem notificaes espontneas bem como efeitos adversos graves
em estudos a decorrer, programas de expanso de acesso, estudos de farmacologia clnica e estudos
exploratrios em indicaes no-aprovadas. Como estas reaes so notificadas a partir de uma
populao de dimenso incerta, nem sempre possvel estimar de forma fivel a sua frequncia ou
estabelecer uma relao causal com a exposio ao imatinib.
Tabela 2
Reaes adversas de notificaes ps-comercializao
Neoplasias benignas, malignas e no especificadas (incl. quistos e polipos)

Desconhecido:
Hemorragia tumoral/necrose tumoral
Doenas do sistema imunitrio
Desconhecido:
Choque anafiltico
Desconhecido:
Edema cerebral
Afees oculares
Desconhecido:
Hemorragia no corpo vtreo
Cardiopatias
Desconhecido:
Pericardite, tamponamento cardaco
Vasculopatias
Desconhecido:
Trombose/ embolismo
Desconhecido:
Insuficincia respiratria aguda1,pneumonite intersticial
Desconhecido:
leus/ocluso intestinal, perfurao gastrointestinal, diverticulite
Desconhecido:
Sndrome de eritrodisestesia palmoplantar
Desconhecido:
Queratose liquenide, lichen planus
Desconhecido:
Necrlise epidrmica txica
Desconhecido:
Necrose avascular/necrose da anca
Desconhecido:
Crescimento retardado em crianas
1
Foram notificados casos fatais, infees graves, neutropenia grave e outras condies
concomitantes graves em doentes com doena avanada.
Alteraes nos testes laboratoriais:

Hematolgicas
Em doentes com LMC, as citopenias, particularmente neutropenia e trombocitopenia, foram um
resultado consistente em todos os estudos, sugerindo uma frequncia superior em doses elevadas
750 mg (estudo de fase I). No entanto, a ocorrncia de citopenias tambm foi claramente
dependente da fase da doena. Em doentes em crise blstica e em fase acelerada, a frequncia de
neutropenias (ANC < 1,0 x 109/l) e trombocitopenias (contagem de plaquetas < 50 x 109/l) de grau 3
ou 4 foi 4 a 6 vezes superior (5964% e 4463% para a neutropenia e trombocitopenia,
respetivamente), comparativamente a doentes diagnosticados de novo com LMC em fase crnica
(16,7% para a neutropenia e 8,9% para a trombocitopenia). Em doentes diagnosticados de novo com
LMC em fase crnica, foram observadas neutropenia (ANC < 0,5 x 109/l) e trombocitopenia
(contagem de plaquetas < 10 x 109/l) de grau 4 em 3,6% e < 1% dos doentes, respetivamente. A
durao mdia dos episdios neutropnicos e trombocitopnicos variou, geralmente, entre 2 a
3 semanas e entre 3 a 4 semanas, respetivamente. Estes efeitos podem ser tratados, habitualmente,
quer com uma reduo da dose, quer com uma interrupo do tratamento com Glivec mas podem, em
casos raros, levar a interrupo permanente do tratamento. Em doentes peditricos com LMC as
toxicidades observadas mais frequentemente foram as citopenias de grau 3 ou 4 envolvendo
neutropenia, trombocitopenia e anemia. Estas ocorreram geralmente durante os primeiros meses de
tratamento.
15
No estudo em doentes com GIST metastticos e/ou irressecveis, foi notificada anemia de grau 3 e 4
em 5,4% e 0,7% dos doentes, respetivamente, a qual poder ter estado relacionada com hemorragia
gastrintestinal ou intratumoral em pelo menos alguns destes doentes. Ocorreu neutropenia de grau 3 e
4 em 7,5% e 2,7% dos doentes, respetivamente, e trombocitopenia de grau 3 em 0,7% dos doentes.
Nenhum doente desenvolveu trombocitopenia de grau 4. A diminuio do nmero de glbulos
brancos e de neutrfilos ocorreu principalmente durante as primeiras seis semanas de teraputica,
aps o que os valores se mantiveram relativamente estveis.
Parmetros bioqumicos
A ocorrncia de elevao grave das transaminases (< 5%) ou da bilirrubina (< 1%) foi observada em
doentes com LMC e foi geralmente controlada com reduo da dose ou interrupo do tratamento (a
durao mediana destes episdios foi de, aproximadamente, uma semana). O tratamento foi
interrompido permanentemente devido a alteraes laboratorias nos testes da funo heptica em
menos de 1% dos doentes com LMC. Nos doentes com GIST (estudo B2222), observou-se 6,8%
casos de elevao da ALT (alaninatransaminase) de grau 3 ou 4 e 4,8% casos de elevao da AST
(aspartato transaminase) de grau 3 ou 4. A elevao da bilirrubina foi inferior a 3%.
Ocorreram casos de hepatite citoltica e colesttica e de insuficincia heptica; alguns deles fatais,
inclundo um doente numa dose elevada de paracetamol.
4.9
Sobredosagem
A experincia com doses superiores dose teraputica recomendada limitada. Foram notificados
casos isolados de sobredosagem com Glivec, espontaneamente e na literatura. Na eventualidade de
sobredosagem, o doente deve ser observado e ser-lhe administrado tratamento sintomtico adequado.
Geralmente o resultado relatado nestes casos de melhoria ou recuperao. Foram notificados os
seguintes acontecimentos com intervalos de dosagem diferentes:
Populao adulta
1200 a 1600 mg (durao varivel entre 1 a 10 dias): Nuseas, vmitos, diarreia, erupo cutnea,
eritema, edema, tumefao, fadiga, espasmos musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dor
abdominal, cefaleias, diminuio do apetite.
1800 a 3200 mg (num mximo de 3200 mg dirias durante 6 dias): Fraqueza, mialgia, creatinina
fosfoquinase aumentada, bilirrubina aumentada, dor gastrointestinal.
6400 mg (dose nica): Foi notificado na literatura um caso de um doente que sofreu nuseas, vmitos,
dor abdominal, pirexia, tumefao da face, diminuio da contagem de neutrfilos, transaminases
aumentadas.
8 a 10 g (dose nica): Foram notificados vmitos e dor gastrointestinal.
Populao peditrica
Um rapaz de 3 anos de idade exposto a uma dose nica de 400 mg sofreu vmitos, diarreia e anorexia,
e outro rapaz de 3 anos de idade exposto a uma dose nica de 980 mg sofreu diminuio da contagem
de glbulos brancos e diarreia.
Em caso de sobredosagem, deve ser administrado tratamento de suporte adequado devendo manter-se
o doente em observao.
16
5.
PROPRIEDADES FARMACOLGICAS
5.1
Propriedades farmacodinmicas
Grupo farmacoteraputico: inibidor da protena tirosinacinase, cdigo ATC: L01XE01

Mecanismo de ao
O imatinib uma pequena molcula inibidora da protena tirosinacinase que inibe potentemente a
atividade tirosinacinase Bcr-Abl, bem como vrios recetores com atividade tirosinacinase (TK): Kit,
recetor para o fator das clulas germinativas (SCF) codificado pelo proto-oncogene c-Kit, os recetores
do domnio de discoidina (DDR1 e DDR2), recetor do fator estimulador de colnias (CSF-1R) e
recetores do fator de crescimento derivado das plaquetas alfa e beta (PDGFR-alfa e PDGFR-beta). O
imatinib pode tambm inibir as vias celulares mediadas pela ativao destes recetores com atividade
tirosinacinase.
Efeitos farmacodinmicos
O imatinib um inibidor da protena tirosinacinase que inibe potentemente a tirosinacinase Bcr-Abl
aos nveis in vitro, celular e in vivo. O composto inibe selectivamente a proliferao e induz a
apoptose nas linhagens celulares bcr-abl positivas bem como em clulas leucmicas frescas de
doentes com LMC positiva para o cromossoma Filadlfia e leucemia linfoblstica aguda (LLA).
In vivo, o composto mostra atividade anti-tumoral como um agente nico em modelos animais usando
clulas tumorais bcr-abl positivas.
O imatinib tambm um inibidor dos recetores da tirosinacinase para o fator de crescimento derivado
das plaquetas (PDGF), PDGF-R, e fator das clulas germinativas (SCF), c-Kit, e inibe os efeitos
celulares mediados pelos PDGF e SCF. In vitro, o imatinib inibe a proliferao e induz a apoptose nas
clulas dos tumores do estroma gastrintestinal (GIST), as quais exprimem uma mutao ativadora do
Kit. A ativao constitutiva do recetor de PDGF ou das protenas tirosina cinase Abl como
consequncia da fuso de diversas proteinas conjugadas ou da produo constitutiva de PDGF tem
sido implicadas na patognese de MDS/MPD, sndrome hipereosinoflica avanada/leucemia
eosinoflica crnica e DFSP. O imatinib inibe a sinalizao e a proliferao de clulas desencadeada
pela desregulao do PDGFR e da atividade da cinase Abl.
Estudos clnicos na leucemia mieloide crnica
A eficcia de Glivec baseia-se em taxas de resposta hematolgica e citogentica globais e na
sobrevida sem progresso da doena. Exceto na LMC em fase crnica diagnosticada de novo, no h
ensaios clnicos controlados demonstrativos de benefcio clnico, tal como melhoria nos sintomas
relacionados com a doena ou aumento da sobrevida.
Foram realizados trs grandes estudos internacionais, abertos, no controlados, de fase II em doentes
com LMC positiva para o cromossoma Filadlfia (Ph+) na doena avanada, blstica ou em fase
acelerada, outras leucemias Ph+ ou com LMC em fase crnica mas com insucesso com a teraputica
anterior com alfa-interfero (IFN). Em doentes diagnosticados de novo com LMC Ph+, foi realizado
um grande estudo multicntrico de fase III, internacional, aleatorizado e aberto. Alm disso, foram
tratadas crianas em dois ensaios de fase I e uma num ensaio de fase II.
Em todos os estudos clnicos, 3840% dos doentes tinham 60 anos de idade e 1012% dos doentes
tinham 70 anos de idade.
Fase crnica, doentes tratados de novo: neste estudo de fase III em doentes adultos comparou-se o
tratamento com Glivec em monoterapia versus a associao com interfero-alfa (IFN) e citarabina
(Ara-C). Os doentes que no responderam ao tratamento (ausncia de resposta hematolgica completa
(CHR) aos 6 meses, aumento do nmero de leuccitos, ausncia de resposta citogentica major
(MCyR) aos 24 meses), que tiveram perda de resposta (perda de CHR ou MCyR) ou intolerncia
grave ao tratamento foram autorizados a mudar para o brao de tratamento alternativo. No brao de
17
tratameneto com Glivec, os doentes foram tratados com 400 mg por dia. No brao tratado com IFN,
os doentes foram tratados com uma dose alvo de IFN de 5 MUI/m2/dia, por via subcutnea, em
associao com Ara-C, 20 mg/m2/dia durante 10 dias por ms.
Um total de 1.106 doentes foram aleatorizados, sendo includos 553 em cada brao. As caractersticas
basais eram similares nos dois braos. A idade mediana era 51 anos (variao de 1870 anos), sendo
que 21,9% dos doentes tinham idade superior ou igual a 60 anos. Quanto ao sexo, 59% eram do sexo
masculino e 41% feminino; 89,9% caucasianos e 4,7% de raa negra. Sete anos aps o recrutamento
do ltimo doente, a mediana da durao do tratamento em primeira linha foi de 82 e 8 meses nos
braos Glivec e IFN, respetivamente. A mediana da durao do tratamento em segunda linha com
Glivec foi de 64 meses. Globalmente, nos doentes tratados com Glivec em primeira linha, a dose
diria mdia administrada foi 406 76 mg. O principal endpoint de eficcia deste estudo a
sobrevida sem progresso da doena. Progresso foi definida como qualquer das seguintes
ocorrncias: progresso para fase acelerada ou crise blstica, morte, perda de CHR ou MCyR, ou, em
doentes sem CHR, aumento do nmero de leuccitos independente de controlo teraputico adequado.
Os principais endpoints secundrios so a resposta citogentica major, resposta hematolgica,
resposta molecular (avaliao de doena mnima residual), tempo para progresso para fase acelerada
ou crise blstica e sobrevida. Na Tabela 3 mostram-se os resultados obtidos.
Tabela 3
Resposta no estudo em LMC diagnosticada de novo (dados de 84 meses)
(Taxas de melhor resposta)

Resposta hematolgica
Taxa de CHR n (%)
[95% IC]
Glivec
n=553
IFN+Ara-C
n=553
534 (96,6%)*
[94,7%; 97,9%]
313 (56,6%)*
[52,4%; 60,8%]
Resposta citogentica
Resposta major n (%)
[95% IC]
CyR completo n (%)
CyR parcial n (%)
490 (88,6%)*
[85,7%; 91,1%]
456 (82,5%)*
34 (6,1%)
129 (23,3%)*
[19,9%; 27,1%]
64 (11,6%)*
65 (11,8%)
Resposta molecular**
Resposta major aos 12 meses (%)
153/305=50,2%
8/83=9,6%
73/104=70,2%
3/12=25%
102/116=87,9%
3/4=75%
* p<0,001; teste exato de Fischer
** as percentagens de resposta molecular foram baseadas nas amostras disponveis
Critrios de resposta hematolgica (todas as respostas a serem confirmadas aps 4 semanas):
WBC < 10 x 109/l, plaquetas < 450 x 109/l, mielocito+metamielocito < 5% no sangue, sem
blastcitos e promielocitos no sangue, basfilos < 20%, sem envolvimento extramedular
Critrios de resposta citogentica: completa (0% metfases Ph+), parcial (135%), minor (36
65%) ou mnima (6695%). Uma resposta major (035%) combina ambas as respostas completa e
parcial.
Critrios de resposta molecular major: reduo 3 logaritmos na quantidade de Bcr-Abl
transcritos no sangue perifrico (medida pelo doseamento quantitativo em tempo real da transcriptase
reversa PCR) sobre valores basais padronizados.
As taxas de resposta hematolgica completa, resposta citogentica major e resposta citogentica
completa no tratamento em primeira linha foram estimadas usando a abordagem de Kaplan-Meier,
para a qual as no-respostas foram censuradas data da ltima examinao. Usando esta abordagem,
as taxas de resposta cumulativas estimadas para o tratamento em primeira linha com Glivec
melhoraram desde os 12 meses de tratamento at aos 84 meses de tratamento, conforme segue: CHR
de 96,4% para 98,4% e CCyR de 69,5% para 87,2%, respetivamente.
18
Em 7 anos de acompanhamento, existiram 93 (16,8%) casos de progresso no brao tratado com

Glivec: 37 (6,7%) envolvendo progresso para fase acelerada/crise blstica, 31 (5,6%) de perda de
MCyR, 15 (2,7%) perdas de CHR ou aumento no WBC e 10 (1,8%) mortes no relacionadas com
LMC. Em contrapartida, existiram 165 (29,8%) casos no brao IFN+Ara-C, dos quais 130 ocorreram
durante o tratamento em primeira linha com IFN+Ara-C.
A taxa estimada de doentes sem progresso da doena para fase acelerada, ou crise blstica, aos
84 meses, foi significativamente superior no brao tratado com Glivec comparativamente ao brao
tratado com IFN (92,5% versus 85,1%, p<0,001). A taxa anual de progresso para fase acelerada ou
crise blstica diminuiu com o tempo em tratamento e foi inferior a 1% por ano nos quarto e quinto
anos de tratamento. A taxa estimada para a sobrevida sem progresso da doena aos 84 meses foi de
81,2% no brao tratado com Glivec e de 60,6% no brao controlo (p<0,001). As taxas anuais de
progresso de qualquer tipo para Glivec tambm diminuram ao longo do tempo.
Um total de 71 (12,8%) e 85 (15,4%) doentes morreram nos grupos Givec e IFN+Ara-C,
respetivamente. Aos 84 meses, a sobrevida global estimada de 86,4% (83, 90) vs. 83,3% (80, 87)
nos grupos aleatorizados para Glivec e IFN+Ara-C, respetivamente (p=0,073; teste de log-rank). Este
endpoint de tempo at evento fortemente afetado pela alta taxa de crossover de IFN+Ara-C para
Glivec. O efeito do tratamento com Glivec na sobrevida na fase crnica na LMC diagnosticada de
novo foi adicionalmente avaliado numa anlise retrospetiva dos dados de Glivec acima notificados
com os dados primrios de outro estudo de Fase III usando IFN+Ara-C (n=325) num regmen
idntico. Nesta anlise retrospetiva, a superioridade de Glivec sobre o IFN+Ara-C na sobrevida global
foi demonstrada (p<0,001); em 42 meses, 47 (8,5%) doentes de Glivec e 63 (19,4%) doentes de
IFN+Ara-C tinham morrido.
O grau de resposta citogentica e resposta molecular teve um efeito claro nos resultados de longa
durao em doentes tratados com Glivec. Enquanto que uma estimativa de 96% (93%) de doentes
com CCyR (PCyR) aos 12 meses estavam livres de progresso para fase acelerada/crise blstica aos
84 meses, apenas 81% dos doentes sem MCyR aos 12 meses estiveram livres de progresso para
LMC avanada aos 84 meses (p<0,001 global, p=0,25 entre CCyR e PCyR). Para doentes com
reduo na Bcr-Abl transcriptase de, pelo menos 3 logaritmos, a probabilidade de manuteno livre de
progresso da doena para fase acelerada/crise blstica foi de 99% aos 84 meses. Observaes
semelhantes foram registadas na anlise de referncia aos 18 meses.
Neste estudo foi permitido aumento da dose de 400 mg para 600 mg por dia e, depois, de 600 mg para
800 mg por dia. Aps 42 meses de seguimento, 11 doentes tiveram perda confirmada (em 4 semanas)
da resposta citogentica. Destes 11 doentes, aumentou-se a dose at 800 mg por dia em 4, tendo 2 dos
quais recuperado a resposta citogentica (1 parcial e 1 completa, este ltimo atingindo tambm
resposta molecular), enquanto que dos 7 doentes em que no se procedeu ao aumento da dose,
somente um recuperou resposta citogentica completa. A percentagem de determinadas reaes
adversas foi superior nos 40 doentes nos quais a dose foi aumentada para 800 mg por dia,
comparativamente populao de doentes prvia ao aumento da dose (n=551). As reaes adversas
que ocorreram mais frequentemente incluram hemorragia gastrintestinal, conjuntivite e aumento das
transaminases ou bilirrubina. Outras reaes adversas foram relatadas com frequncia igual ou
inferior.
Fase crnica, insucesso com interfero: 532 doentes adultos foram tratados com uma dose inicial de
400 mg. Os doentes foram distribudos em trs categorias principais: insucesso hematolgico (29%),
insucesso citogentico (35%) ou intolerncia ao interfero (36%). Os doentes tinham feito uma mdia
de 14 meses de teraputica anterior com interfero em doses 25 x 106 UI/semana e encontravam-se
todos em fase crnica tardia, com um tempo mdio desde o diagnstico de 32 meses. A varivel
primria de eficcia do estudo foi a taxa de resposta citogentica major (resposta completa mais
parcial, 0 a 35% de metafases Ph+ na medula ssea).
19
Neste estudo, 65% dos doentes atingiram uma resposta citogentica major que foi completa em 53%
(confirmado 43%) dos doentes (Tabela 4). Foi atingida uma resposta hematolgica completa em 95%
dos doentes.
Fase acelerada: foram admitidos 235 doentes adultos com doena em fase acelerada. Os primeiros
77 doentes iniciaram com 400 mg, subsequentemente o protocolo foi corrigido para permitir a
administrao de doses mais elevadas e os restantes 158 doentes iniciaram com 600 mg.
A varivel primria de eficcia foi a taxa de resposta hematolgica, notificada como resposta
hematolgica completa, no evidncia de leucemia (i.e. ausncia de blastos na medula e no sangue,
mas sem uma recuperao total do sangue perifrico como para as respostas completas), ou retorno
LMC em fase crnica. Foi atingida uma resposta hematolgica confirmada em 71,5% dos doentes
(Tabela 4). De realar que 27,7% dos doentes tambm atingiram uma resposta citogentica major, a
qual foi completa em 20,4% (confirmado 16%) dos doentes. Para os doentes tratados com 600 mg, a
estimativa atual para a mediana da taxa de sobrevida sem progresso e para a sobrevida global de
22,9 e de 42,5 meses, respetivamente.
Crise blstica mieloide: foram admitidos 260 doentes com crise blstica mieloide. 95 (37%) tinham
feito quimioterapia prvia para o tratamento da fase acelerada ou da crise blstica (doentes prtratados) enquanto que 165 (63%) no a fizeram (doentes no tratados). Os primeiros 37 doentes
iniciaram com 400 mg, o protocolo foi corrigido subsequentemente para permitir a administrao de
doses mais elevadas e os restantes 223 doentes iniciaram com 600 mg.
hematolgica completa, no evidncia de leucemia, ou retorno LMC em fase crnica, usando os
mesmos critrios usados para o estudo em fase acelerada. Neste estudo, 31% dos doentes atingiram
uma resposta hematolgica (36% no tratados anteriormente e 22% em doentes tratados
anteriormente). A taxa de resposta tambm foi mais elevada nos doentes tratados com 600 mg (33%)
quando comparados com os doentes tratados com 400 mg (16%, p=0,0220). A estimativa atual da
sobrevida mdia dos doentes no tratados e tratados anteriormente foi 7,7 e 4,7 meses,
respetivamente.
Crise blstica linfoide: o nmero de doentes includos nos estudos de fase I foi limitado (n=10). A
taxa de resposta hematolgica foi de 70% com uma durao de 23 meses.
20
Tabela 4
Resposta em estudos na LMC em adultos

Estudo 0110
Dados aos
37 meses
Fase crnica,
insucesso de IFN
(n=532)
Estudo 0109
Dados aos
40,5 meses
Fase acelerada
(n=235)
Estudo 0102
Dados aos
38 meses
Crise blstica
mieloide
(n=260)
% de doentes (IC95%)
Resposta hematolgica1
95% (92,396,3)
71% (65,377,2)
31% (25,236,8)
Resposta hematolgica completa
95%
42%
8%
(RHC)
No evidncia de leucemia (NEL)
No aplicvel
12%
5%
Retorno fase crnica (RFC)
No aplicvel
17%
18%
Resposta citogentica major2
65% (61,269,5)
28% (22,033,9)
15% (11,220,4)
Completa
53%
20%
7%
(Confirmada3) IC 95%
(43%) 38,647,2
(16%) 11,321,0
(2%) 0,64,4
Parcial
12%
7%
8%
1
Critrios para a resposta hematolgica (todas as respostas a ser confirmadas aps
4 semanas):
CHR: Estudo 0110 [WBC < 10 x 109/l, plaquetas < 450 x 109/l, mielcitos+metamielcitos < 5% no
sangue, ausncia de blastos e promielcitos no sangue, basfilos < 20%, sem envolvimento
extramedular e nos estudos 0102 e 0109 [ANC 1,5 x 109/l, plaquetas 100 x 109/l,
ausncia de blastos no sangue, blastos da MO < 5%, ausncia de doena extramedular
NEL: Mesmos critrios que a CHR mas ANC 1 x 109/l e plaquetas 20 x 109/l (apenas 0102 e
0109)
RTC: < 15% blastos MO e SP, < 30% blastos+promielcitos na MO e SP, < 20% basfilos no SP,
ausncia de doena extramedular para alm da esplnica e heptica (apenas para 0102 e
0109).
MO = medula ssea, SP = sangue perifrico
2
Critrios para a resposta citogentica:
Uma resposta major combina as respostas completa e parcial: completa (0% metafases Ph+), parcial
(135%).
3
Resposta citogentica completa confirmada atravs de segunda avaliao citogentica da medula
ssea, realizada pelo menos um ms aps o estudo inicial na medula ssea.
Doentes peditricos: foram includos um total de 26 doentes peditricos de idade inferior a 18 anos,
com LMC em fase crnica (n=11) ou LMC em fase de crise blstica ou com leucemia aguda Ph+
(n=15), num ensaio de fase I de determinao de dose. Esta populao de doentes teve tratamento
prvio intenso, pois 46% tinham sido sujeitos a transplante de medula ssea e 73% tinham feito
multiquimioterapia. Os doentes foram tratados com Glivec em doses de 260 mg/m2 por dia (n=5),
340 mg/m2 por dia (n=9), 440 mg/m2 por dia (n=7) e 570 mg/m2 por dia (n=5). De entre 9 doentes
com LMC em fase crnica e resultados relativos resposta citogentica disponveis, 4 (44%) e 3
(33%) atingiram resposta citogentica completa e parcial, respetivamente, com uma taxa de MCyR de
77%.
Um total de 51 doentes peditricos diagnosticados de novo com LMC e com LMC em fase crnica
no tratada foram incluidos num ensaio multicntrico de fase II, aberto, com brao nico. Os doentes
foram tratados com Glivec em doses de 340 mg/m2 por dia, sem interrupaes na ausncia de
toxicidade condicionada pela dose. O tratamento com Glivec induz uma resposta rpida em doentes
peditricos diagnosticados de novo com LMC com uma CHR de 78% aps 8 semanas de tratamento.
A taxa elevada de CHR acompanhada pelo desenvolvimento de uma resposta citogentica completa
(CCyR) de 65% a qual comparvel com os resultados observados nos adultos. Adicionalmente, a
resposta citogentica parcial (PCyR) foi observada em 16% para uma MCyR de 81%. A maioria dos
21
doentes que atingiram uma CCyR desenvolveram a CCyR entre 3 a 10 meses com uma mediana de
tempo de resposta, baseado na estimativa de Kaplan-Meier, de 5,6 meses.
A Agncia Europeia de Medicamentos dispensou a obrigao de apresentao dos resultados dos
estudos com Glivec em todos os sub-grupos da populao peditrica com leucemia mieloide crnica
cromossoma de Filadlfia (translocao bcr-abl) positiva (ver seco 4.2 para informao sobre
utilizao peditrica).
Ensaios clnicos em LLA Ph+
LLA Ph+ diagnosticado de novo: Num estudo controlado (ADE10) de imatinib versus a
quimioterapia de induo em 55 doentes diagnosticados de novo, com 55 anos ou mais, o imatinib
utilizado em monoterapia induziu uma taxa de resposta hematolgica significativamente maior que a
quimioterapia (96,3% vs 50%; p=0,0001). Quando o tratamento de salvao com imatinib foi
administrado em doentes que no responderam ou que responderam pouco quimioterapia, resultou
que em 9 doentes (81,8%) num total de 11 alcanaram uma resposta hematolgica completa. Este
efeito clnico foi associado a uma reduo mais elevada das transcries bcr-abl em doentes tratados
com imatinib comparativamente com o brao da quimioterapia aps 2 semanas de tratamento
(p=0,02). Todos os doentes receberam imatinib e quimioterapia de consolidao (ver Tabela 5) aps
induo e os nveis de transcries bcr-abl foram idnticos nos dois braos na 8 semana. Como
previsto com base no desenho do estudo, no se observaram diferenas na durao de remisso,
sobrevida livre de doena e sobrevida global, contudo os doentes com resposta molecular completa e
permanecendo na doena residual mnima obtiveram melhores resultados tanto na durao de
remisso (p=0,01) como na sobrevida sem doena (p=0,02).
Os resultados observados numa populao de 211 doentes LLA Ph+ diagnosticados de novo em
quatro ensaios clnicos no controlados (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01) so consistentes com os
resultados acima descritos. O imatinib em associao com a quimioterapia de induo (ver Tabela 5)
originou uma taxa de resposta hematolgica completa de 93% (147 de 158 doentes avaliados) e uma
taxa de resposta citognica major de 90% (19 em 21 doentes avaliados). A taxa de resposta molecular
completa foi de 48% (49 de 102 doentes avaliados). A sobrevida livre de doena (DFS) e a sobrevida
global (OS) excedeu constantemente 1 ano e foi superior ao controlo histrico (DFS p<0,001, OS
p<0,0001) em 2 estudos (AJP01 e AUS01).
Tabela 5
Regimes de quimioterapia utilizados em associao com imatinib
Estudo ADE10
Pr-fase
Remisso de induo
Tratamento de
consolidao I, III, V
Tratamento de
consolidao II, IV
Estudo AAU02
Tratamento de
induo (de novo
LLA Ph+)
Consolidao (de
novo LLA Ph+)
DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dias 3, 4, 5, MTX
12 mg intratecal, dia 1
DEX 10 mg/m2 oral, dias 6-7, 13-16, VCR 1 mg i.v., dias 7, 14, IDA
8 mg/m2 i.v. (0.5 h), days 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) dia 1, AraC 60 mg/m2 i.v., dias 22-25, 29-32
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dias 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, dias 1-20
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dias 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dias 1-5
Daunorrubicina 30 mg/m2 i.v., dias 1-3, 15-16; VCR 2 mg dose total i.v.,
dias 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dias 1, 8; prednisona 60 mg/m2 oral,
dias 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oral, dias 1-28; MTX 15 mg intratecal,
dias 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratecal, dias 1, 8, 15, 22;
metilprednisolona 40 mg intratecal, dias 1, 8, 15, 22
Ara-C 1.000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), dias 1-4; mitoxantrona 10 mg/m2 i.v.
dias 3-5; MTX 15 mg intratecal, dia 1; metilprednisolona 40 mg
intratecal, dia 1
22
Estudo ADE04
Pr-fase
Tratamento de
induo I
Tratamento de
induo II
Tratamento de
consolidao
Estudo AJP01
Tratamento de
induo
Tratamento de
consolidao
Manuteno
DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dias 3-5; MTX 15 mg
intratecal, dia 1
DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5; VCR 2 mg i.v., dias 6, 13, 20;
daunorrubicina 45 mg/m2 i.v., dias 6-7, 13-14
CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dias 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dias 28-31,
35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, dias 26-46
DEX 10 mg/m2 oral, dias 1-5; vindesina 3 mg/m2 i.v., dia 1; MTX
1,5 g/m2 i.v. (24 h), dia 1; etoposido 250 mg/m2 i.v. (1 h) dias 4-5; Ara-C
2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dia 5
CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), dia 1; daunorubicina 60 mg/m2 i.v. (1 h), dias 1-3;
vincristina 1,3 mg/m2 i.v., dias 1, 8, 15, 21; prednisolona 60 mg/m2/dia
oral
Sequncia alternante de quimioterapia: quimioterapia de regimes de alta
dose com MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), dia 1, e Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h),
dias 2-3, para 4 ciclos
VCR 1,3 g/m2 i.v., dia 1; prednisolona 60 mg/m2 oral, dias 1-5
Estudo AUS01
Tratamento de
induo-consolidao
Regime hiper-CVAD: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dias 1-3;

vincristina 2 mg i.v., dias 4, 11; doxorrubicina 50 mg/m2 i.v. (24 h),
dia 4; DEX 40 mg/dia em dias 1-4 e 11-14, alternado com MTX 1 g/m2
i.v. (24 h), dia 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), dias 2-3 (total de
8 sequncias)
Manuteno
VCR 2 mg i.v. mensalmente durante 13 meses; prednisolona 200 mg
oral, 5 dias em cada ms durante 13 meses
Todos os regimes de tratamento incluem a administrao de esteroides para profilaxia do SNC.
Ara-C: citosina arabinsido; CP: ciclofosfamida; DEX: dexametasona; MTX: metotrexato; 6MP: 6-mercaptopurina; VM26: teniposido; VCR: vincristina; IDA: idarrubicina; i.v.: via
intravenosa
LLA Ph+ Recorrentes/refratrios: Quando imatinib foi usado em monoterapia em doentes com LLA
Ph+ recorrentes/refratrios, originou, em 53 de 411 doentes avaliados relativamente a resposta, uma
taxa de resposta hematolgica de 30% (9% completos) e uma taxa de resposta citogentica major de
23%. (De notar, dos 411 doentes, 353 foram tratados num programa de acesso expandido sem a
recolha de dados de resposta primria). A mediana do tempo de progresso na populao total de
411 doentes com LLA Ph+ recorrentes/refratrios variou entre 2,6 a 3,1 meses, e a mediana da
sobrevida global nos 401 doentes avaliados variou entre 4,9 a 9 meses. A informao foi similar
quando foi efetuada uma re-anlise para incluir s os doentes com 55 anos ou mais.
Ensaios Clnicos em MSD/MPD
A experincia com Glivec nesta indicao muito limitadae baseada em taxas de resposta
hematolgica e citogentica. No existem ensaios controlados demonstrando um benefcio clnico ou
aumento da sobrevida. Foi efetuado um ensaio clnico aberto, multicntrico, de Fase II (estudo
B2225) com Glivec em vrias populaes de doentes sofrendo de doenas que pem a risco a vida
associadas com a Abl, Kit ou PDGFR protena tirosina cinases. Este estudo incluiu 7 doentes com
MDS/MPD que foram tratados com Glivec 400 mg por dia. Trs doentes apresentaram uma resposta
hematolgica completa (CHR) e um doente teve uma resposta hematolgica parcial (PHR). Na anlise
original, trs dos quatro doentes com re-arranjos do gene PDGFR detectados desenvolveram resposta
hematolgica (2 CHR e 1 PHR). A idade destes doentes variou entre 20 a 72 anos. Para alm disso,
foram notificados outros 24 doentes com MDS/MPD em 13 publicaes. 21 doentes foram tratados
com Glivec 400 mg por dia, enquanto os outros 3 doentes receberam doses inferiores. Em onze
23
doentes foi detetado re-arranjo do gene PDGFR, 9 dos quais atingiram CHR e 1 PHR. A idade destes
doentes variou entre 2 a 79 anos. Numa publicao recente, informao atualizada sobre 6 destes
11 doentes revelou que todos estes doentes se mantinham em remisso citogentica (intervalo
32-38 meses). A mesma publicao relatou dados de seguimento de longa durao de 12 doentes com
MDS/MPD com re-arranjo do gene PDGFR (5 doentes do estudo B2225). Estes doentes receberam
Glivec durante um perodo mdio de 47 meses (intervalo 24 dias 60 meses). Em 6 destes doentes, o
seguimento excede agora os 4 anos. Onze doentes atingiram rapidamente CHR; dez tiveram resoluo
completa das anomalias genticas e uma diminuio ou desaparecimento de fuso transcriptase,
medida por RT-PCR. As respostas hematolgicas e citogenticas foram mantidas por um perodo
mdio de 49 meses (intervalo 19-60) e 47 meses (intervalo 16-59), respetivamente. A sobrevida global
de 65 meses desde o diagnstico (intervalo 25-234). A administrao de Glivec a doentes a doentes
sem translocao gentica no resulta geralmente em melhoria.
Ensaios clnicos na sndrome hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica
Foi efetuado um ensaio clnico aberto, multicntrico,de Fase II (estudo B2225) com Glivec em vrias
populaes de doentes sofrendo de doenas que pem a risco a vida associadas com a Abl, Kit ou
PDGFR protena tirosina cinases. Neste estudo, 14 doentes com sndrome hipereosinoflica
avanada/leucemia eosinoflica crnica foram tratados com 100 mg a 1.000 mg de Glivec por dia.
Outros 162 doentes com sndrome hipereosinoflica avanada/leucemia eosinoflica crnica,
notificados em 35 relatos de casos publicados e sries de casos receberam Glivec em doses desde
75 mg a 800 mg por dia. As anomalias citogenticas foram avaliadas em 117 doentes de uma
populao total de 176 doentes. Em 61 destes 117 doentes foi identificada FIP1L1-PDGFR fuso
cinase. Verificou-se que outros quatro doentes adicionais com sndrome hipereosinoflica eram
FIP1L1-PDGFR-positivos em outros 3 relatos publicados. Todos os 65 doentes FIP1L1-PDGFR
fuso cinase positivos atingiram uma CHR sustentada durante meses (entre 1+ a 44+ meses,
censurados na altura do relato). Conforme relatado numa publicao recente, 21 destes 65 doentes
tambm atingiram remisso molecular completa com uma perodo de seguimento mdio de 28 meses
(intervalo 13-67 meses). A idade destes doentes variou entre 25 a 72 anos. Foram tambm relatadas
melhorias na sintomatologia e outras anomalias orgnicas pelos investigadores nos casos relatatados.
Foram relatadas melhorias nos sistemas de rgos cardaco, nervoso, pele/tecido subcutneo,
respiratrio/torcico/mediastnico, musculoesqueltico/tecido conectivo/vascular e gastrointestinal.
Ensaios clnicos em doentes com GIST metastticos e/ou irressecveis
Foi efetuado um ensaio multicntrico de fase II, aberto, aleatorizado e no controlado, em doentes
com GIST malignos metastticos ou irressecveis. Neste estudo foram includos 147 doentes, os quais
foram aleatorizados para tratamento com 400 mg ou 600 mg por via oral, uma vez por dia, durante
36 meses. Os doentes tinham entre 18 e 83 anos e diagnstico patolgico de GIST maligno Kitpositivo metasttico e/ou irressecvel. Foram efetuados testes imunohistoqumicos por rotina com
anticorpos para o Kit (A-4502, antisoro policlonal de coelho, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria,
CA) e anlise aps deteo do antignio pelo mtodo do complexo avidina-biotina-peroxidase.
24
A evidncia primria de eficcia foram as taxas de resposta objetiva. Os tumores deveriam ser
mensurveis em pelo menos uma localizao da doena, e a resposta caracterizada com base nos
critrios do Southwestern Oncology Group (SWOG). Apresentam-se os resultados na Tabela 6
Tabela 6
Melhor resposta tumoral no ensaio STIB2222 (GIST)

Todas as doses (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
1 (0,7)
98 (66,7)
23 (15,6)
18 (12,2)
5 (3,4)
2 (1,4)
Melhor resposta
Resposta completa
Resposta parcial
Doena estabilizada
Doena progressiva
No avalivel
Desconhecido
No se verificaram diferenas entre as taxas de resposta dos grupos tratados com as duas doses. Um
nmero significativo de doentes que tinha doena estvel aquando da anlise interina, atingiu resposta
parcial com o tratamento prolongado (mediana do perodo de seguimento de 31 meses). A Mediana
do tempo para resposta foi de 13 semanas (IC 95% 1223). A mediana do tempo para falncia do
tratamento nos doentes que responderam ao tratamento foi de 122 semanas (IC 95% 106147),
enquanto que na populao total do estudo foi de 84 semanas (IC 95% 71109). No foi atingida a
mediana da sobrevida global. A estimativa (mtodo Kaplan-Meier) para a sobrevida aps 36 meses de
seguimento de 68%.
Em dois ensaios clnicos (estudo B2222 e estudo intergrupos S0033) a dose diria de Glivec foi
aumentada para 800 mg em doentes com progresso da doena nas doses dirias inferiores de 400 mg
ou 600 mg. A dose diria foi aumentada para 800 mg num total de 103 doentes; 6 doentes atingiram
resposta parcial e 21 atingiram estabilizao da doena aps aumento da dose, para um benefcio
clnico global de 26%. A informao de segurana disponvel indica que o aumento da dose para
800 mg por dia, em doentes com doses iniciais de 400 mg ou 600 mg por dia, no parece afetar o
perfil de segurana de Glivec.
Ensaios clnicos em GIST adjuvante
No contexto adjuvante, o Glivec foi investigado num ensaio clnico de fase III (Z9001), multicntrico,
em dupla ocultao, de longo termo, controlado com placebo, envolvendo 773 doentes. A idade dos
doentes variou dos 18 aos 91 anos. Foram includos doentes com diagnstico histolgico de GIST
primrio com expresso da protena Kit por imunohistoqumica e um tamanho 3 cm na maior
dimenso, com resseco macroscpica completa do GIST primrio nos 14-70 dias anteriores ao
registo. Aps resseco do GIST primrio, os doentes foram aleatorizados para um de dois braos:
Glivec 400 mg/dia ou placebo, durante um ano.
O parmetro de avaliao primrio do estudo foi a sobrevida livre de recorrncia (RFS), definida
como o tempo entre a data de aleatorizao e a data de recorrncia, ou morte por qualquer causa.
Glivec prolongou de forma significativa a RFS, com 75% dos doentes livres de recorrncia aos
38 meses no grupo de Glivec vs. 20 meses no grupo de placebo (95% ICs, [30 - no-estimvel], [14 no-estimvel], respetivamente), (taxa de risco = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). A um ano, a RFS
global foi significantemente melhor para Glivec (97,7%) vs. placebo (82,3%), (p<0,0001). O risco de
recorrncia foi, por isso, reduzido em aproximadamente 89% quando comparado com placebo (risco
relativo = 0,113 [0,049-0,264]).
25
O risco de recorrncia em doentes aps cirurgia do seu GIST primrio foi avaliada retrospetivamente
com base nos seguintes fatores de prognstico: tamanho do tumor, ndice mittico, localizao do
tumor. Os dados de ndice mittico estavam disponveis para 556 dos 713 da populao intenopara-tratar (ITT). Os resultados das anlises de subgrupo de acordo com as classificaes do risco do
National Institutes of Health (NIH) e do Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) dos Estados
Unidos so apresentados na Tabela 7. No se observou benefcio nos grupos de risco baixo e muito
baixo. No se observou benefcio na sobrevida global.
Tabela 7
Resumo das anlises de RFS do estudo Z9001 de acordo com as classificaes do

risco do NIH e da AFIP
Critrios
de risco
Nvel de
Risco
NIH
AFIP
% de
doentes
N. de
acontecimentos/
N. de doentes
Glivec vs placebo
Baixo
29,5
0/86 vs. 2/90
Intermdio
25,7
4/75 vs. 6/78
Alto
Muito baixo
Baixo
44,8
20,7
25,0
21/140 vs. 51/127

0/52 vs. 2/63
2/70 vs. 0/69
Moderado
24,6
2/70 vs. 11/67
Alto
29,7
16/84 vs. 39/81
* Perodo total de acompanhamento; NE No estimvel
Taxa de
risco global
(95%CI)*
N.E.
0,59
(0,17; 2,10)
0,29
(0,18; 0,49)
N.E.
N.E.
0,16
(0,03; 0,70)
0,27
(0,15; 0,48)
Taxa de RFS (%)

12 meses
24 meses
Glivec vs
placebo
100 vs. 98,7
Glivec vs
placebo
100 vs. 95,5
100 vs. 94,8
97,8 vs. 89,5
94,8 vs. 64,0

100 vs. 98,1
100 vs. 100
80,7 vs. 46,6

100 vs. 93,0
97,8 vs. 100
97,9 vs. 90,8
97,9 vs. 73,3
98,7 vs. 56,1
79,9 vs. 41,5
Ensaios clnicos em DFSP

Foi realizado um ensaio clnico de fase II, multicntrico, em fase aberta (estudo B2225) que incluiu
12 doentes com DFSP tratados com Glivec 800 mg por dia. A idade dos doentes com DFSP variou
entre 23 a 75 anos, o DFSP era metasttico, recorrente localmente aps a primeira cirurgia de
resseco e considerado no suscetvel a outras cirurgias de resseco no momento de entrada para o
ensaio. Dos 12 doentes includos, 9 responderam, um completamente e 8 parcialmente. Trs dos
respondedores parciais foram subsequentemente considerados livres de doena pela cirurgia. A
mediana da durao do tratamento no estudo B2225 foi 6,2 meses, com uma durao mxima de
24,3 meses. Outros 6 doentes com DFSP, com idades entre 18 meses e 49 anos, tratados com Glivec
foram comunicados em 5 casos relato publicados. Os doentes adultos reportados na literatura
publicada foram tratados com 400 mg (4 casos) ou 800 mg (1 caso) de Glivec por dia. O doente
peditrico recebeu 400 mg/m2 por dia dia, subsequentemente aumentados para 520 mg/m2 por dia.
5 dos doentes responderam, 3 completamente e 2 parcialmente. A mediana da durao do tratamento
na literatura publicada variou entre 4 semanas e mais que 20 meses. A translocao t(17:22)
[q22:q13)], ou o produto do gene, esteve presente em quase todos os respondedores ao tratamento
com Glivec.
5.2
Propriedades farmacocinticas
Farmacocintica do Glivec
A farmacocintica do Glivec foi avaliada ao longo de um intervalo posolgico de 25 a 1.000 mg. Os
perfis farmacocinticos plasmticos foram analisados do dia 1 e no dia 7 ou no dia 28, altura em as
concentraes plasmticas tinham atingido o estado de equilbrio.
26
Absoro
A biodisponibilidade absoluta mdia para a formulao em cpsula 98%. Ocorreu uma elevada
variabilidade inter-individual na AUC dos nveis plasmticos de imatinib aps uma dose oral. Quando
administrado com uma refeio rica em gorduras, a taxa de absoro do imatinib foi reduzida
minimamente (diminuio de 11% na Cmax e prolongamento do tmax em 1,5 h), com uma pequena
reduo na AUC (7,4%) quando comparada com as condies de jejum. No foi estudado o efeito da
cirurgia gastrintestinal na absoro do frmaco.
Distribuio
Em concentraes de imatinib clinicamente relevantes, a ligao s protenas plasmticas foi
aproximadamente 95% com base em experincias in vitro, principalmente albumina e alfa-cidoglicoprotena, com uma ligao pequena s lipoprotenas.
Biotransformao
O metabolito circulante principal no ser humano o derivado da piperazina N-desmetilada, o qual
mostra uma potncia in vitro semelhante do composto original. A AUC plasmtica para este
metabolito 16% da AUC para o imatinib. A ligao do metabolito N-desmetilado s protenas
plasmticas semelhante do composto inicial.
O imatinib e o metabolito N-desmetilado em conjunto representaram 65% da radioatividade em
circulao (AUC(0-48h)). A restante radioatividade em circulao deveu-se a um determinado nmero
de metabolitos minor.
Os resultados in vitro mostraram que a CYP3A4 foi a principal enzima P450 humana catalizadora da
biotransformao do imatinib. De vrios medicamentos potencialmente utilizados concomitantemente
(acetaminofeno, aciclovir, alopurinol, anfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiureia,
norfloxacina, penicilinaV), somente a eritromicina (CI50 50 M) e o fluconazol (CI50 118 M)
mostraram inibio do metabolismo do imatinib potencialmente relevante a nvel clnico.
In vitro, o imatinib mostrou ser um inibidor competitivo de marcadores do CYP2C9, CYP2D6 e
CYP3A4/5. Os valores de Ki em microssomas hepticos humanos foram 27, 7,5 e 7,9 mol/l,
respetivamente. As concentraes plasmticas mximas do imatinib em doentes so de 24 mol/l,
consequentemente, possvel a inibio de frmacos cujo metabolismo seja mediado pela CYP2D6
e/ou CYP3A4/5 e que sejam administrados concomitantemente. O imatinib no interferiu com a
biotransformao do 5-fluorouracilo, mas inibiu o metabolismo do paclitaxel devido a inibio
competitiva da CYP2C8 (Ki = 34,7 M). Este valor de Ki muito superior aos nveis plasmticos
expectveis nos doentes, consequentemente, no se prev a ocorrncia de interao devido a
administrao concomitante de 5-fluorouracilo ou paclitaxel e imatinib.
Eliminao
Com base na recuperao dos compostos aps uma dose oral de imatinib marcado radiativamente com
14
C, aproximadamente 81% da dose foram recuperados em 7 dias nas fezes (68% da dose) e urina
(13% da dose). O imatinib inalterado contou para 25% da dose (5% na urina, 20% nas fezes), sendo o
restante os metabolitos.
Farmacocintica plasmtica
Aps administrao oral em voluntrios saudveis, o t1/2 foi aproximadamente 18 h, sugerindo que a
administrao de uma dose diria apropriada. O aumento na AUC mdia com o aumento da dose foi
linear e proporcional dose no intervalo de 251.000 mg de imatinib, aps administrao oral. No
houve alterao da cintica do imatinib com a administrao repetida e a acumulao foi de 1,5
2,5 vezes, no estado de equilbrio, quando administrado uma vez por dia.
27
Farmacocintica em doentes com GIST

Em doentes com GIST a exposio no estado de equilbrio foi 1,5 vezes superior observada em
doentes com LMC tratados com a mesma dose (400 mg por dia). Com base na anlise preliminar da
farmacocintica populacional em doentes com GIST, trs variveis (albumina, nmero de glbulos
brancos e bilirrubina) apresentaram relao estatisticamente significativa com a farmacocintica do
imatinib. A reduo dos valores da albumina causou reduo da clearance (CL/f); e um nmero de
glbulos brancos aumentado causou reduo da CL/f. No entanto, estas associaes no foram
suficientemente pronunciadas para suportar um ajuste da dose. Nesta populao de doentes, a
presena de metstases hepticas poderia causar insuficincia heptica e diminuio do metabolismo.
Farmacocintica da populao
Com base na anlise da farmacocintica populacional em doentes com LMC, existe um pequeno
efeito da idade sobre o volume de distribuio (aumento de 12% em doentes com> 65 anos de idade).
No se pensa que esta alterao seja clinicamente significativa. O efeito do peso corporal na
depurao do imatinib tal que, para um doente pesando 50 kg, se espera que a depurao mdia seja
de 8,5 l/h, enquanto que para um doente pesando 100 kg a depurao ir aumentar para 11,8 l/h. Estas
alteraes no so consideradas suficientes para justificar um ajuste da dose com base nos kg de peso
corporal. No h um efeito do sexo na cintica do imatinib.
Farmacocintica em crianas
Tal como em doentes adultos, em estudos de fase I e fase II o imatinib foi rapidamente absorvido aps
administrao oral em doentes peditricos. Aps administrao de doses de 260 e 340 mg/m2 por dia
foi obtida uma exposio similar obtida em adultos, aps administrao de doses de 400 e
600 mg/m2, respetivamente. A comparao da AUC(0-24) no dia 8 e no dia 1, nos doentes tratados com
a dose de 340 mg/m2 por dia, revelou um fator de acumulao de 1,7, aps administrao reiterada de
doses dirias nicas.
Compromisso funcional dos rgos
O imatinib e os seus metabolitos no so excretados atravs dos rins numa extenso significativa.
Doentes com compromisso ligeiro e moderado da funo renal parecem ter uma exposio plasmtica
mais elevada do que doentes com funo renal normal. O aumento de aproximadamente 1,5- a 2vezes, correspondendo a uma elevao de 1,5-vezes da AGP plasmtica, qual o imatinib se liga
fortemente. A depurao do imatinib livre provavelmente semelhante entre doentes com
compromisso renal e aqueles com funo renal normal, uma vez que a excreo renal representa
apenas uma via de eliminao menor para o imatinib (ver seces 4.2 e 4.4).
Apesar de os resultados da anlise farmacocintica mostrarem considervel variao inter-individual,
a exposio mdia ao imatinib no aumentou em doentes com graus variveis de disfuno heptica,
comparativamente a doentes com funo heptica normal (ver seces 4.2, 4.4 e 4.8).
5.3
Dados de segurana pr-clnica
O perfil de seguna pr-clnica do imatinib foi avaliado em ratos, ces, macacos e coelhos.
Os estudos de toxicidade reiterada revelaram alteraes hematolgicas ligeiras a moderadas em ratos,
ces e macacos, companhadas de alteraes ao nvel da medula ssea em ratos e ces.
O fgado foi um rgo-alvo em ratos e ces. Em ambas as espcies foi observado aumento ligeiro a
moderado das transaminases e ligeira diminuio dos nveis de colesterol, trigliceridos, protenas
totais e albumina. No foram observadas alteraes histopatolgicas hepticas nos ratos. Em ces
tratados durante 2 semanas foi observada toxicidade heptica grave, com aumento das enzimas
hepticas, necrose hepatocelular, necrose e hiperplasia do ducto biliar.
28
Foi observada toxicidade renal em macacos tratados durante 2 semanas, com mineralizao focal e
dilatao dos tbulos renais e nefrose tubular. Em vrios destes animais observou-se aumento dos
nveis sanguneos de ureia (BUN) e da creatinina. No estudo de 13 semanas em ratos, observou-se
hiperplasia do epitlio transicional na papila renal e na bexiga, para doses 6 mg/kg, sem alteraes
nos parmetros sricos ou urinrios. Foi observado um aumento da taxa de infees oportunistas aps
tratamento crnico com imatinib.
Num estudo de 39 semanas em macacos, no foi estabelecido NOAEL (dose sem efeitos txicos
observados) para a dose inferior, 15 mg/kg, a qual aproximadamente um tero da dose mxima no
ser humano, 800 mg, com base na superfcie corporal. O tratamento induziu um agravamento de
infees paldicas normalmente suprimidas nestes animais.
O imatinib no foi considerado genotxico quando testado num ensaio in vitro em clulas bacterianas
(teste de Ames), num ensaio in vitro em clulas de mamferos (linfoma do ratinho) e no ensaio in vivo
de formao de microncleos no rato. Foram observados efeitos genotxicos para o imatinib num
ensaio in vitro em clulas de mamferos (ovrio de hamster Chins) relativamente a clastogenicidade
(aberraes cromossmicas), na presena de ativao metablica. Dois produtos intermdios do
processo de fabrico, os quais esto tambm presentes no produto acabado, mostraram potencial
mutagnico no teste de Ames. Um destes intermdios foi tambm positivo no ensaio do linfoma do
ratinho.
No estudo de fertilidade em ratos machos tratados durante 70 dias previamente ao acasalamento, os
pesos dos testculos e dos epiddimos e a mobilidade do espermatozides (percentual) diminuram nos
ratos tratados com 60 mg/kg, valor aproximado da dose mxima clnica de 800 mg por dia, com base
na rea corporal. Este efeito no foi observado para doses 20 mg/kg. Em ces foi tambm observada
diminuio ligeira a moderada da espermatognese, para doses 30 mg/kg administradas por via oral.
Quando os ratos fmea foram tratados desde 14 dias antes do acasalamento at ao dia 6 de gestao,
no ocorreu efeito sobre o acasalamento ou o nmero de fmeas prenhas. Numa dose de 60 mg/kg, os
ratos fmeas apresentaram perda fetal ps-implantao significativamente superior e diminuio do
nmero de fetos vivos. Este efeito no foi observado em doses 20 mg/kg.
Num estudo de desenvolvimento pr- e ps-natal, ocorreu corrimento vaginal avermelhado no grupo
tratado com 45 mg/kg por dia, por via oral, em ambos os dias 14 e 15 de gestao. Neste mesmo
grupo, o nmero de nados-mortos e de crias com morte ps-parto, entre os dias 0 e 4 aumentou. Ainda
para este grupo, ocorreu, na primeira gerao, reduo do peso corporal mdio desde a nascena at
altura em que os animais foram sacrificados e diminuio do nmero de crias que atingiram os
critrios para separao prepucial. A fertilidade desta primeira gerao no foi afetada, tendo sido
detetado aumento do nmero de reabsores e diminuio do nmero de fetos viveis nos animais
tratados com a dose de 45 mg/kg por dia. O nvel para ausncia de efeitos txicos observados (NOEL)
maternos e para a primeira gerao foi a dose de 15 mg/kg por dia (um quarto da dose mxima no ser
humano, 800 mg).
O imatinib foi teratognico nos ratos, quando administrado durante a organognese em doses
100 mg/kg, valor aproximado da dose mxima clnica de 800 mg por dia, com base na rea corporal.
Os efeitos teratognicos incluram exencefalia ou encefalocele, ausncia/reduo do tamanho dos
ossos frontais e ausncia dos ossos parietais. Estes efeitos no foram observados em doses
30 mg/kg.
Num estudo de carcinogenicidade efetuado no rato, com a durao de 2 anos, aps administrao de
doses de 15, 30 e 60 mg/kg de imatinib por dia, observou-se uma reduo estatisticamente
significativa da longevidade dos ratos machos, tratados com doses de 60 mg/kg por dia, e da
longevidade das fmeas tratadas com doses 30 mg/kg por dia. O exame histopatolgico da
descendncia revelou cardiomiopatia (ambos os sexos), nefropatia crnica progressiva (fmeas) e
papiloma da glndula prepucial como as principais causas de morte ou motivos para sacrifcio dos
29
animais. Os rgos-alvo em relao s alteraes neoplsicas foram os rins, bexiga urinria, uretra,
glndulas prepucial e clitorial, intestino delgado, glndula paratiride, glndula adrenal e estmago
no glandular.
Os papilomas/carcinomas da glndula prepucial e clitorial foram observados em doses iguais ou
superiores a 30 mg/kg por dia, representando aproximadamente 0,5 ou 0,3 vezes a exposio humana
diria (com base na AUC) com doses de 400 mg por dia ou 800 mg por dia, respetivamente, e
0,4 vezes a exposio diria em crianas (com base na AUC) a 340 mg/m2 por dia. A dose sem efeitos
observados (NOEL) foi de 15 mg/kg por dia. O adenoma/carcinoma renal, o papiloma da bexiga
urinria e da uretra, os adenocarcinomas do intestino delgado, os adenomas das glndulas da
paratiride, os tumores medulares malignos e benignos das gldulas adrenais e os
papilomas/carcinomas do estmago no glandular foram observados aps administrao de doses de
60 mg/kg por dia, representando, aproximadamente, 1,7 a 1 vezes a exposio diria no ser humano
(com base na AUC) para doses de 400 mg por dia ou 800 mg por dia, respetivamente, e 1,2 vezes a
exposio diria em crianas (com base na AUC) para doses de 340 mg/m2 por dia. A dose sem
efeitos observados (NOEL) foi de 30 mg/kg por dia.
Permanece por clarificar o mecanismo e relevncia para o ser humano destes resultados obtidos no
estudo de carcinogenicidade no rato.
Foram observadas leses no neoplsicas no identificadas nos estudos pr-clnicos iniciais,
nomeadamente ao nvel do sistema cardiovascular, pncreas, rgos endcrinos, e dentes. As
alteraes mais relevantes incluram hipertrofia e dilatao cardacas, conduzindo a sinais de
insuficincia cardaca em alguns animais.
6.
INFORMAES FARMACUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Contedo da cpsula:
Celulose microcristalina
Crospovidona
Estearato de magnsio
Slica coloidal anidra
Invlucro da cpsula:
Gelatina
xido de ferro amarelo (E172)
Dixido de titnio (E171)
Tinta de impresso:
xido de ferro vermelho (E172)

Shellac
Lecitina de soja
6.2
Incompatibilidades
No aplicvel.
6.3
Prazo de validade
2 anos
6.4
Precaues especiais de conservao
No conservar acima de 30C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.
30
6.5
Natureza e contedo do recipiente
Blisters em PVC/alumnio.
Embalagens contendo 30 cpsulas.
6.6
Precaues especiais de eliminao
No existem requisitos especiais.

7.
TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO
Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Reino Unido
8.
NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO
EU/1/01/198/001
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO DE

INTRODUO NO MERCADO
Data da primeira autorizao: 07 de novembro de 2001

Data da ltima renovao: 07 de novembro de 2006
10.
DATA DA REVISO DO TEXTO
Est disponvel informao pormenorizada sobre este medicamento no stio da internet da Agncia
Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu
31
1.
NOME DO MEDICAMENTO

2.
Cada cpsula contm 100 mg de imatinib (sob a forma de mesilato).

3.
FORMA FARMACUTICA
Cpsula
P branco a amarelo numa cpsula opaca laranja a laranja-acinzentada, com a marca NVR SI.
4.
INFORMAES CLNICAS
4.1

(PDGFR).
ssea.


cirurgia.
32
4.2
dia, de manh e noite. Em doentes (crianas) com dificuldade em deglutir as cpsulas, o seu
contedo poder ser diludo num copo de gua no gaseificada ou de sumo de ma. Dado os estudos
em animais terem demonstrado toxicidade reprodutiva, e visto desconhecer-se o potencial risco para o
feto humano, as mulheres em risco de engravidar, que necessitem abrir as cpsulas, devero manusear
o seu contedo com precauo e evitar o contacto com a pele ou olhos ou a sua inalao (ver seco
4.6). As mos devero ser lavadas imediatamente aps o manuseamento das cpsulas abertas.
teraputica.
completa.
doses superiores.
33
inferior a 2 anos.
tratamento.
Posologia para GIST
e/ou irressecveis.
34
Posologia para DFPS
Sndrome
hipereosinoflica
avanada/leucemia
inicial 100 mg)
LMC em fase crnica,
inicial 400 mg)
Sndrome
hipereosinoflica
avanada/leucemia
dose de 400 mg)
ANC < 1,0 x 109/l

e/ou
1.
ANC < 1,0 x 109/l

e/ou
1.
Crianas com LMC em

fase crnica
ANC < 1,0 x 109/l

e/ou
2.
2.
3.
1.
2.
3.
35

grave).
grave).
grave).

1.
2.
3.
4.
Crianas com LMC em

340 mg/m2)
ANC < 1,0 x 109/l

e/ou
1.
2.
3.
4.
DFSP
(numa dose 800 mg)
ANC < 1,0 x 109/l

e/ou
1.
2.
3.

medula).
400 mg.
medula).
260 mg/m2.
200 mg/m2.
600 mg.

a
Populaes especiais
36

Disfuno heptica
Ligeira

> ULN)
Moderada
AST: qualquer valor
Grave
AST: qualquer valor
idosos.
4.3
Contraindicaes

4.4
Hipotiroidismo
Hepatoxicidade
37
Reteno de fluidos
38
seco 4.2 e 5.2).
Populao peditrica
4.5

etc.).
39
metoprolol.
paracetamol.
4.6
Gravidez
Amamentao
Fertilidade
seu mdico.
4.7
40
4.8
Efeitos indesejveis
Reaes adversas
41

Tabela 1
Infees e infestaes
Pouco frequentes:

Raros:
Infees fngicas
Raros:
Muito frequentes:
Frequentes:
Pouco frequentes:
linfadenopatia
Raros:
Anemia hemoltica
Frequentes:
Anorexia
Pouco frequentes:
hiponatriemia
Raros:
Frequentes:
Insnia
Pouco frequentes:
Raros:
Estado confusional
Muito frequentes:
Cefaleias2
Frequentes:
Pouco frequentes:
Raros:
Afees oculares
Frequentes:
Pouco frequentes:
Raros:
Pouco frequentes:
Cardiopatias
Pouco frequentes:
Raros:
4
Vasculopatias
Frequentes:
Rubor, hemorragia
Pouco frequentes:
fenmeno de Raynaud
42

Frequentes:
Pouco frequentes:
Raros:
pulmonar
Muito frequentes:
Frequentes:
seca, gastrite
Pouco frequentes:
pancreatite
Raros:
Frequentes:
Pouco frequentes:
Raros:
Muito frequentes:
Frequentes:
Pouco frequentes:
Raros:
Muito frequentes:
Frequentes:
Pouco frequentes:
Raros:
Pouco frequentes:
urinria
Pouco frequentes:
Raros:
Muito frequentes:
Frequentes:
Pouco frequentes:
43

Muito frequentes:
Aumento de peso
Frequentes:
Diminuio de peso
Pouco frequentes:
Raros:
1
2
3
4
5
6+7
8
9

doentes com GIST.
doentes com GIST.
44
Tabela 2

Desconhecido:
Desconhecido:
Choque anafiltico
Desconhecido:
Edema cerebral
Afees oculares
Desconhecido:
Cardiopatias
Desconhecido:
Vasculopatias
Desconhecido:
Trombose/ embolismo
Desconhecido:
Desconhecido:
Desconhecido:
Desconhecido:
Desconhecido:
Desconhecido:
Desconhecido:
1

Hematolgicas
tratamento.
45
4.9
Sobredosagem
Populao adulta
aumentadas.
Populao peditrica
46
5.
5.1

Mecanismo de ao
tirosinacinase.
47
Tabela 3

Taxa de CHR n (%)
[95% IC]
Glivec
n=553
IFN+Ara-C
n=553
534 (96,6%)*
[94,7%; 97,9%]
313 (56,6%)*
[52,4%; 60,8%]
[95% IC]
CyR completo n (%)
CyR parcial n (%)
490 (88,6%)*
[85,7%; 91,1%]
456 (82,5%)*
34 (6,1%)
129 (23,3%)*
[19,9%; 27,1%]
64 (11,6%)*
65 (11,8%)
153/305=50,2%
8/83=9,6%
73/104=70,2%
3/12=25%
102/116=87,9%
3/4=75%
parcial.
48

inferior.
49
dos doentes.
respetivamente.
50
Tabela 4

Estudo 0110
Dados aos
37 meses
Fase crnica,
insucesso de IFN
(n=532)
Estudo 0109
Dados aos
40,5 meses
Fase acelerada
(n=235)
Estudo 0102
Dados aos
38 meses
Crise blstica
mieloide
(n=260)
95% (92,396,3)
71% (65,377,2)
31% (25,236,8)
95%
42%
8%
(RHC)
No aplicvel
12%
5%
No aplicvel
17%
18%
65% (61,269,5)
28% (22,033,9)
15% (11,220,4)
Completa
53%
20%
7%
(43%) 38,647,2
(16%) 11,321,0
(2%) 0,64,4
Parcial
12%
7%
8%
1
4 semanas):
0109)
0109).
2
(135%).
3
77%.
51
Tabela 5
Estudo ADE10
Pr-fase
Remisso de induo
Tratamento de
Tratamento de
consolidao II, IV
Estudo AAU02
Tratamento de
induo (de novo
LLA Ph+)
Consolidao (de
novo LLA Ph+)
intratecal, dia 1
52
Estudo ADE04
Pr-fase
Tratamento de
induo I
Tratamento de
induo II
Tratamento de
consolidao
Estudo AJP01
Tratamento de
induo
Tratamento de
consolidao
Manuteno
intratecal, dia 1
35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, dias 26-46
2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dia 5
oral
Estudo AUS01
Tratamento de
induo-consolidao

8 sequncias)
Manuteno
intravenosa
53
54
Tabela 6

400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
1 (0,7)
98 (66,7)
23 (15,6)
18 (12,2)
5 (3,4)
2 (1,4)
Melhor resposta
Resposta completa
Resposta parcial
Doena estabilizada
Doena progressiva
No avalivel
Desconhecido
seguimento de 68%.
relativo = 0,113 [0,049-0,264]).
55
Tabela 7

Critrios
de risco
Nvel de
Risco
NIH
AFIP
% de
doentes
N. de
acontecimentos/
N. de doentes
Glivec vs placebo
Baixo
29,5
0/86 vs. 2/90
Intermdio
25,7
4/75 vs. 6/78
Alto
Muito baixo
Baixo
44,8
20,7
25,0
21/140 vs. 51/127

0/52 vs. 2/63
2/70 vs. 0/69
Moderado
24,6
2/70 vs. 11/67
Alto
29,7
16/84 vs. 39/81
Taxa de
risco global
(95%CI)*
N.E.
0,59
(0,17; 2,10)
0,29
(0,18; 0,49)
N.E.
N.E.
0,16
(0,03; 0,70)
0,27
(0,15; 0,48)
Taxa de RFS (%)

12 meses
24 meses
Glivec vs
placebo
100 vs. 98,7
Glivec vs
placebo
100 vs. 95,5
100 vs. 94,8
97,8 vs. 89,5
94,8 vs. 64,0

100 vs. 98,1
100 vs. 100
80,7 vs. 46,6

100 vs. 93,0
97,8 vs. 100
97,9 vs. 90,8
97,9 vs. 73,3
98,7 vs. 56,1
79,9 vs. 41,5

com Glivec.
5.2
56
Absoro
A biodisponibilidade absoluta mdia para a formulao em cpsula 98%. Ocorreu uma elevada
variabilidade inter-individual na AUC dos nveis plasmticos de imatinib aps uma dose oral. Quando
administrado com uma refeio rica em gorduras, a taxa de absoro do imatinib foi reduzida
minimamente (diminuio de 11% na Cmax e prolongamento do tmax em 1,5 h), com uma pequena
reduo na AUC (7,4%) quando comparada com as condies de jejum. No foi estudado o efeito da
cirurgia gastrintestinal na absoro do frmaco.
Distribuio
Biotransformao
Eliminao
14
57

doses dirias nicas.
5.3
58
ratinho.
humano, 800 mg).
30 mg/kg.
59
no glandular.
6.
6.1
Contedo da cpsula:
Crospovidona
Invlucro da cpsula:
Gelatina
xido de ferro amarelo (E172)
Dixido de titnio (E171)
Tinta de impresso:

Shellac
Lecitina de soja
6.2
Incompatibilidades
No aplicvel.
6.3
Prazo de validade
2 anos
6.4

60
6.5
Embalagens contendo 24, 48, 96, 120 e 180 cpsulas.
possvel que no sejam comercializadas todas as apresentaoes.
6.6

7.

Wimblehurst Road
Horsham
Reino Unido
8.
EU/1/01/198/002-006
9.

INTRODUO NO MERCADO

10.
61
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Glivec 100 mg comprimidos revestidos por pelcula

2.
Cada comprimido revestido por pelcula contm 100 mg de imatinib (sob a forma de mesilato).
3.
FORMA FARMACUTICA
Comprimido revestido por pelcula

Comprimido revestido por pelcula de cor amarelo muito escuro a laranja acastanhado, redondo com
NVR numa face e SA e uma ranhura na outra face.
4.
INFORMAES CLNICAS
4.1

(PDGFR).
ssea.


cirurgia.
62

4.2
Para doses de 400 mg e superiores (ver recomendao posolgica abaixo) est disponvel um
comprimido de 400 mg (no divisvel).
dia, de manh e noite.
Para os doentes que no possam engolir os comprimidos revestidos por pelcula, os comprimidos
podem ser dissolvidos num copo de gua mineral ou sumo de fruta. O nmero necessrio de
comprimidos deve ser colocado no volume de bebida apropriado (aproximadamente 50 ml para um
comprimido de 100 mg e 200 ml para um comprimido de 400 mg) e mexido com uma colher. A
suspenso deve ser administrada imediatamente aps a completa desintegrao do(s) comprimido(s).
teraputica.
completa.
doses superiores.
63

inferior a 2 anos.
tratamento.
Posologia para GIST
e/ou irressecveis.
64
Posologia para DFPS
Sndrome
hipereosinoflica
avanada/leucemia
inicial 100 mg)
LMC em fase crnica,
inicial 400 mg)
Sndrome
hipereosinoflica
avanada/leucemia
dose de 400 mg)
ANC < 1,0 x 109/l

e/ou
1.
ANC < 1,0 x 109/l

e/ou
1.
Crianas com LMC em

fase crnica
ANC < 1,0 x 109/l

e/ou
2.
2.
3.
1.
2.
3.
65

grave).
grave).
grave).

1.
2.
3.
4.
Crianas com LMC em

340 mg/m2)
ANC < 1,0 x 109/l

e/ou
1.
2.
3.
4.
DFSP
(numa dose 800 mg)
ANC < 1,0 x 109/l

e/ou
1.
2.
3.

medula).
400 mg.
medula).
260 mg/m2.
200 mg/m2.
600 mg.

a
Populaes especiais
66

Disfuno heptica
Ligeira

> ULN)
Moderada
AST: qualquer valor
Grave
AST: qualquer valor
idosos.
4.3
Contraindicaes

4.4
Hipotiroidismo
Hepatoxicidade
67
Reteno de fluidos
68
seco 4.2 e 5.2).
Populao peditrica
4.5

etc.).
69

metoprolol.
paracetamol.
4.6
Gravidez
Amamentao
Fertilidade
seu mdico.
4.7
70
4.8
Efeitos indesejveis
Reaes adversas
71

Tabela 1
Infees e infestaes
Pouco frequentes:

Raros:
Infees fngicas
Raros:
Muito frequentes:
Frequentes:
Pouco frequentes:
linfadenopatia
Raros:
Anemia hemoltica
Frequentes:
Anorexia
Pouco frequentes:
hiponatriemia
Raros:
Frequentes:
Insnia
Pouco frequentes:
Raros:
Estado confusional
Muito frequentes:
Cefaleias2
Frequentes:
Pouco frequentes:
Raros:
Afees oculares
Frequentes:
Pouco frequentes:
Raros:
Pouco frequentes:
Cardiopatias
Pouco frequentes:
Raros:
4
Vasculopatias
Frequentes:
Rubor, hemorragia
Pouco frequentes:
fenmeno de Raynaud
72

Frequentes:
Pouco frequentes:
Raros:
pulmonar
Muito frequentes:
Frequentes:
seca, gastrite
Pouco frequentes:
pancreatite
Raros:
Frequentes:
Pouco frequentes:
Raros:
Muito frequentes:
Frequentes:
Pouco frequentes:
Raros:
Muito frequentes:
Frequentes:
Pouco frequentes:
Raros:
Pouco frequentes:
urinria
Pouco frequentes:
Raros:
Muito frequentes:
Frequentes:
Pouco frequentes:
73

Muito frequentes:
Aumento de peso
Frequentes:
Diminuio de peso
Pouco frequentes:
Raros:
1
2
3
4
5
6+7
8
9

doentes com GIST.
doentes com GIST.
74
Tabela 2

Desconhecido:
Desconhecido:
Choque anafiltico
Desconhecido:
Edema cerebral
Afees oculares
Desconhecido:
Cardiopatias
Desconhecido:
Vasculopatias
Desconhecido:
Trombose/ embolismo
Desconhecido:
Desconhecido:
Desconhecido:
Desconhecido:
Desconhecido:
Desconhecido:
Desconhecido:
1

Hematolgicas
tratamento.
75
4.9
Sobredosagem
Populao adulta
aumentadas.
Populao peditrica
76
5.
5.1

Mecanismo de ao
tirosinacinase.
77
Tabela 3

Taxa de CHR n (%)
[95% IC]
Glivec
n=553
IFN+Ara-C
n=553
534 (96,6%)*
[94,7%; 97,9%]
313 (56,6%)*
[52,4%; 60,8%]
[95% IC]
CyR completo n (%)
CyR parcial n (%)
490 (88,6%)*
[85,7%; 91,1%]
456 (82,5%)*
34 (6,1%)
129 (23,3%)*
[19,9%; 27,1%]
64 (11,6%)*
65 (11,8%)
153/305=50,2%
8/83=9,6%
73/104=70,2%
3/12=25%
102/116=87,9%
3/4=75%
parcial.
78

inferior.
79
dos doentes.
respetivamente.
80
Tabela 4

Estudo 0110
Dados aos
37 meses
Fase crnica,
insucesso de IFN
(n=532)
Estudo 0109
Dados aos
40,5 meses
Fase acelerada
(n=235)
Estudo 0102
Dados aos
38 meses
Crise blstica
mieloide
(n=260)
95% (92,396,3)
71% (65,377,2)
31% (25,236,8)
95%
42%
8%
(RHC)
No aplicvel
12%
5%
No aplicvel
17%
18%
65% (61,269,5)
28% (22,033,9)
15% (11,220,4)
Completa
53%
20%
7%
(43%) 38,647,2
(16%) 11,321,0
(2%) 0,64,4
Parcial
12%
7%
8%
1
4 semanas):
0109)
0109).
2
(135%).
3
77%.
81
Tabela 5
Estudo ADE10
Pr-fase
Remisso de induo
Tratamento de
Tratamento de
consolidao II, IV
Estudo AAU02
Tratamento de
induo (de novo
LLA Ph+)
Consolidao (de
novo LLA Ph+)
intratecal, dia 1
82
Estudo ADE04
Pr-fase
Tratamento de
induo I
Tratamento de
induo II
Tratamento de
consolidao
Estudo AJP01
Tratamento de
induo
Tratamento de
consolidao
Manuteno
intratecal, dia 1
35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, dias 26-46
2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dia 5
oral
Estudo AUS01
Tratamento de
induo-consolidao

8 sequncias)
Manuteno
intravenosa
83
84
Tabela 6

400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
1 (0,7)
98 (66,7)
23 (15,6)
18 (12,2)
5 (3,4)
2 (1,4)
Melhor resposta
Resposta completa
Resposta parcial
Doena estabilizada
Doena progressiva
No avalivel
Desconhecido
seguimento de 68%.
relativo = 0,113 [0,049-0,264]).
85
Tabela 7

Critrios
de risco
Nvel de
Risco
NIH
AFIP
% de
doentes
N. de
acontecimentos/
N. de doentes
Glivec vs placebo
Baixo
29,5
0/86 vs. 2/90
Intermdio
25,7
4/75 vs. 6/78
Alto
Muito baixo
Baixo
44,8
20,7
25,0
21/140 vs. 51/127

0/52 vs. 2/63
2/70 vs. 0/69
Moderado
24,6
2/70 vs. 11/67
Alto
29,7
16/84 vs. 39/81
Taxa de
risco global
(95%CI)*
N.E.
0,59
(0,17; 2,10)
0,29
(0,18; 0,49)
N.E.
N.E.
0,16
(0,03; 0,70)
0,27
(0,15; 0,48)
Taxa de RFS (%)

12 meses
24 meses
Glivec vs
placebo
100 vs. 98,7
Glivec vs
placebo
100 vs. 95,5
100 vs. 94,8
97,8 vs. 89,5
94,8 vs. 64,0

100 vs. 98,1
100 vs. 100
80,7 vs. 46,6

100 vs. 93,0
97,8 vs. 100
97,9 vs. 90,8
97,9 vs. 73,3
98,7 vs. 56,1
79,9 vs. 41,5

com Glivec.
5.2
86
Absoro
A biodisponibilidade absoluta mdia do imatinib 98%. Ocorreu uma elevada variabilidade interindividual na AUC dos nveis plasmticos de imatinib aps uma dose oral. Quando administrado com
uma refeio rica em gorduras, a taxa de absoro do imatinib foi reduzida minimamente (diminuio
de 11% na Cmax e prolongamento do tmax em 1,5 h), com uma pequena reduo na AUC (7,4%) quando
comparada com as condies de jejum. No foi estudado o efeito da cirurgia gastrintestinal na
absoro do frmaco.
Distribuio
Biotransformao
Eliminao
14
87

doses dirias nicas.
5.3
88
ratinho.
humano, 800 mg).
30 mg/kg.
89
no glandular.
6.
6.1
Ncleo do comprimido:
Crospovidona
Hipromelose
Revestimento do comprimido
xido de ferro, vermelho (E172)
xido de ferro, amarelo (E172)
Macrogol
Talco
Hipromelose
6.2
Incompatibilidades
No aplicvel.
6.3
Prazo de validade
3 anos
90
6.4

6.5
Embalagens contendo 20, 60, 120 ou 180 comprimidos revestidos por pelcula
possvel que no sejam comercializadas todas as apresentaes.
6.6

7.

Wimblehurst Road
Horsham
Reino Unido
8.
EU/1/01/198/007
EU/1/01/198/008
EU/1/01/198/011
EU/1/01/198/012
9.

INTRODUO NO MERCADO

10.
91
1.
NOME DO MEDICAMENTO

2.
Cada comprimido revestido por pelcula contm 400 mg de imatinib (sob a forma de mesilato).
3.
FORMA FARMACUTICA
Comprimido revestido por pelcula

Comprimido revestido por pelcula de cor amarelo muito escuro a laranja acastanhado, ovalide,
biconvexo, com bordos biselados, com gravao NVR numa face e SL na outra.
4.
INFORMAES CLNICAS
4.1

(PDGFR).
ssea.


cirurgia.
92

4.2
Para outras doses que no 400 mg e 800 mg (ver recomendao posolgica abaixo) est disponvel um
comprimido divisvel de 100 mg.
dia, de manh e noite.
Para os doentes que no possam engolir os comprimidos revestidos por pelcula, os comprimidos
podem ser dissolvidos num copo de gua mineral ou sumo de fruta. O nmero necessrio de
comprimidos deve ser colocado no volume de bebida apropriado (aproximadamente 50 ml para um
comprimido de 100 mg e 200 ml para um comprimido de 400 mg) e mexido com uma colher. A
suspenso deve ser administrada imediatamente aps a completa desintegrao do(s) comprimido(s).
teraputica.
completa.
doses superiores.
93

inferior a 2 anos.
tratamento.
Posologia para GIST
e/ou irressecveis.
94
Posologia para DFPS
Sndrome
hipereosinoflica
avanada/leucemia
inicial 100 mg)
LMC em fase crnica,
inicial 400 mg)
Sndrome
hipereosinoflica
avanada/leucemia
dose de 400 mg)
ANC < 1,0 x 109/l

e/ou
1.
ANC < 1,0 x 109/l

e/ou
1.
Crianas com LMC em

fase crnica
ANC < 1,0 x 109/l

e/ou
2.
2.
3.
1.
2.
3.
95

grave).
grave).
grave).

1.
2.
3.
4.
Crianas com LMC em

340 mg/m2)
ANC < 1,0 x 109/l

e/ou
1.
2.
3.
4.
DFSP
(numa dose 800 mg)
ANC < 1,0 x 109/l

e/ou
1.
2.
3.

medula).
400 mg.
medula).
260 mg/m2.
200 mg/m2.
600 mg.

a
Populaes especiais
96

Disfuno heptica
Ligeira

> ULN)
Moderada
AST: qualquer valor
Grave
AST: qualquer valor
idosos.
4.3
Contraindicaes

4.4
Hipotiroidismo
Hepatoxicidade
97
Reteno de fluidos
98
seco 4.2 e 5.2).
Populao peditrica
4.5

etc.).
99

metoprolol.
paracetamol.
4.6
Gravidez
Amamentao
Fertilidade
seu mdico.
4.7
100
4.8
Efeitos indesejveis
Reaes adversas
101

Tabela 1
Infees e infestaes
Pouco frequentes:

Raros:
Infees fngicas
Raros:
Muito frequentes:
Frequentes:
Pouco frequentes:
linfadenopatia
Raros:
Anemia hemoltica
Frequentes:
Anorexia
Pouco frequentes:
hiponatriemia
Raros:
Frequentes:
Insnia
Pouco frequentes:
Raros:
Estado confusional
Muito frequentes:
Cefaleias2
Frequentes:
Pouco frequentes:
Raros:
Afees oculares
Frequentes:
Pouco frequentes:
Raros:
Pouco frequentes:
Cardiopatias
Pouco frequentes:
Raros:
4
Vasculopatias
Frequentes:
Rubor, hemorragia
Pouco frequentes:
fenmeno de Raynaud
102

Frequentes:
Pouco frequentes:
Raros:
pulmonar
Muito frequentes:
Frequentes:
seca, gastrite
Pouco frequentes:
pancreatite
Raros:
Frequentes:
Pouco frequentes:
Raros:
Muito frequentes:
Frequentes:
Pouco frequentes:
Raros:
Muito frequentes:
Frequentes:
Pouco frequentes:
Raros:
Pouco frequentes:
urinria
Pouco frequentes:
Raros:
Muito frequentes:
Frequentes:
Pouco frequentes:
103

Muito frequentes:
Aumento de peso
Frequentes:
Diminuio de peso
Pouco frequentes:
Raros:
1
2
3
4
5
6+7
8
9

doentes com GIST.
doentes com GIST.
104
Tabela 2

Desconhecido:
Desconhecido:
Choque anafiltico
Desconhecido:
Edema cerebral
Afees oculares
Desconhecido:
Cardiopatias
Desconhecido:
Vasculopatias
Desconhecido:
Trombose/ embolismo
Desconhecido:
Desconhecido:
Desconhecido:
Desconhecido:
Desconhecido:
Desconhecido:
Desconhecido:
1

Hematolgicas
tratamento.
105
4.9
Sobredosagem
Populao adulta
aumentadas.
Populao peditrica
106
5.
5.1

Mecanismo de ao
tirosinacinase.
107
Tabela 3

Taxa de CHR n (%)
[95% IC]
Glivec
n=553
IFN+Ara-C
n=553
534 (96,6%)*
[94,7%; 97,9%]
313 (56,6%)*
[52,4%; 60,8%]
[95% IC]
CyR completo n (%)
CyR parcial n (%)
490 (88,6%)*
[85,7%; 91,1%]
456 (82,5%)*
34 (6,1%)
129 (23,3%)*
[19,9%; 27,1%]
64 (11,6%)*
65 (11,8%)
153/305=50,2%
8/83=9,6%
73/104=70,2%
3/12=25%
102/116=87,9%
3/4=75%
parcial.
108

inferior.
109
dos doentes.
respetivamente.
110
Tabela 4

Estudo 0110
Dados aos
37 meses
Fase crnica,
insucesso de IFN
(n=532)
Estudo 0109
Dados aos
40,5 meses
Fase acelerada
(n=235)
Estudo 0102
Dados aos
38 meses
Crise blstica
mieloide
(n=260)
95% (92,396,3)
71% (65,377,2)
31% (25,236,8)
95%
42%
8%
(RHC)
No aplicvel
12%
5%
No aplicvel
17%
18%
65% (61,269,5)
28% (22,033,9)
15% (11,220,4)
Completa
53%
20%
7%
(43%) 38,647,2
(16%) 11,321,0
(2%) 0,64,4
Parcial
12%
7%
8%
1
4 semanas):
0109)
0109).
2
(135%).
3
77%.
111
Tabela 5
Estudo ADE10
Pr-fase
Remisso de induo
Tratamento de
Tratamento de
consolidao II, IV
Estudo AAU02
Tratamento de
induo (de novo
LLA Ph+)
Consolidao (de
novo LLA Ph+)
intratecal, dia 1
112
Estudo ADE04
Pr-fase
Tratamento de
induo I
Tratamento de
induo II
Tratamento de
consolidao
Estudo AJP01
Tratamento de
induo
Tratamento de
consolidao
Manuteno
intratecal, dia 1
35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, dias 26-46
2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dia 5
oral
Estudo AUS01
Tratamento de
induo-consolidao

8 sequncias)
Manuteno
intravenosa
113
114
Tabela 6

400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
1 (0,7)
98 (66,7)
23 (15,6)
18 (12,2)
5 (3,4)
2 (1,4)
Melhor resposta
Resposta completa
Resposta parcial
Doena estabilizada
Doena progressiva
No avalivel
Desconhecido
seguimento de 68%.
relativo = 0,113 [0,049-0,264]).
115
Tabela 7

Critrios
de risco
Nvel de
Risco
NIH
AFIP
% de
doentes
N. de
acontecimentos/
N. de doentes
Glivec vs placebo
Baixo
29,5
0/86 vs. 2/90
Intermdio
25,7
4/75 vs. 6/78
Alto
Muito baixo
Baixo
44,8
20,7
25,0
21/140 vs. 51/127

0/52 vs. 2/63
2/70 vs. 0/69
Moderado
24,6
2/70 vs. 11/67
Alto
29,7
16/84 vs. 39/81
Taxa de
risco global
(95%CI)*
N.E.
0,59
(0,17; 2,10)
0,29
(0,18; 0,49)
N.E.
N.E.
0,16
(0,03; 0,70)
0,27
(0,15; 0,48)
Taxa de RFS (%)

12 meses
24 meses
Glivec vs
placebo
100 vs. 98,7
Glivec vs
placebo
100 vs. 95,5
100 vs. 94,8
97,8 vs. 89,5
94,8 vs. 64,0

100 vs. 98,1
100 vs. 100
80,7 vs. 46,6

100 vs. 93,0
97,8 vs. 100
97,9 vs. 90,8
97,9 vs. 73,3
98,7 vs. 56,1
79,9 vs. 41,5

com Glivec.
5.2
116
Absoro
A biodisponibilidade absoluta mdia do imatinib 98%. Ocorreu uma elevada variabilidade interindividual na AUC dos nveis plasmticos de imatinib aps uma dose oral. Quando administrado com
uma refeio rica em gorduras, a taxa de absoro do imatinib foi reduzida minimamente (diminuio
de 11% na Cmax e prolongamento do tmax em 1,5 h), com uma pequena reduo na AUC (7,4%) quando
comparada com as condies de jejum. No foi estudado o efeito da cirurgia gastrintestinal na
absoro do frmaco.
Distribuio
Biotransformao
Eliminao
14
117

doses dirias nicas.
5.3
118
ratinho.
humano, 800 mg).
30 mg/kg.
119
no glandular.
6.
6.1
Ncleo do comprimido:
Crospovidona
Hipromelose
Revestimento do comprimido
xido de ferro, vermelho (E172)
xido de ferro, amarelo (E172)
Macrogol
Talco
Hipromelose
6.2
Incompatibilidades
No aplicvel.
6.3
Prazo de validade
3 anos
6.4

120
6.5
Blisters em PVDC/alumnio.
Embalagens contendo 10, 30 ou 90 comprimidos revestidos por pelcula.
possvel que no sejam comercializadas todas as apresentaes.
6.6

7.

Wimblehurst Road
Horsham
Reino Unido
8.
EU/1/01/198/009
EU/1/01/198/010
EU/1/01/198/013
9.

INTRODUO NO MERCADO

10.
121
ANEXO II
A.
FABRICANTE RESPONSVEL PELA LIBERTAO DO

LOTE
B.
CONDIES OU RESTRIES RELATIVAS AO

FORNECIMENTO E UTILIZAO
C.
OUTRAS CONDIES E REQUISITOS DA

AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO
122
A.
FABRICANTE RESPONSVEL PELA LIBERTAO DO LOTE
Nome e endereo do fabricante responsvel pela libertao do lote

Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25,
D-90429 Nuremberga
Alemanha
B.
CONDIES OU RESTRIES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E

UTILIZAO
Medicamento de receita mdica restrita, de utilizao reservada a certos meios especializados (ver
anexo I: Resumo das Caractersticas do Medicamento, seco 4.2).
C.
OUTRAS CONDIES E REQUISITOS DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO

MERCADO
Sistema de Farmacovigilncia
O Titular da AIM tem de assegurar que o sistema de farmacovigilncia apresentado no Mdulo 1.8.1.
da Autorizao de Introduo no Mercado est implementado e em funcionamento antes e enquanto o
medicamento estiver no mercado.
Plano de Gesto do Risco (PGR)
O Titular da AIM deve efetuar as atividades de farmacovigilncia detalhadas no Plano de
Farmacovigilncia, de acordo com o PGR apresentado no Mdulo 1.8.2. da Autorizao de
Introduo no Mercado, e quaisquer atualizaes subsequentes do PGR adotadas pelo Comit dos
Medicamentos para Uso Humano (CHMP).
De acordo com a Norma Orientadora do CHMP sobre Sistemas de Gesto do Risco para
medicamentos de uso humano, a atualizao do PGR deve ser apresentado ao mesmo tempo que o
prximo Relatrio Peridico de Segurana (RPS).
Alm disso, deve ser apresentado um PGR atualizado
Quando for recebida nova informao que possa ter impacto nas atuais Especificaes de
Segurana, no Plano de Farmacovigilncia ou nas atividades de minimizao do risco
No perodo de 60 dias aps ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilncia ou

minimizao do risco)
A pedido da Agncia Europeia de Medicamentos.
CONDIES OU RESTRIES RELATIVAS UTILIZAO SEGURA E EFICAZ

DO MEDICAMENTO
No aplicvel.
123
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
124
A. ROTULAGEM
125
INDICAES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDRIO

CARTONAGEM
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Imatinib
2.
DESCRIO DA(S) SUBSTNCIA(S) ATIVA(S)
Cada cpsula contm 50 mg de imatinib (como mesilato).
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
4.
FORMA FARMACUTICA E CONTEDO
30 cpsulas
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAO
Via oral. Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
6.
ADVERTNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANAS
Manter fora da vista e do alcance das crianas.
7.
OUTRAS ADVERTNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSRIO
Utilizar apenas de acordo com as instrues de um mdico.
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL
9.
CONDIES ESPECIAIS DE CONSERVAO
No conservar acima de 30C. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.
126
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO ELIMINAO DO MEDICAMENTO NO

UTILIZADO OU DOS RESDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICVEL
11.
NOME E ENDEREO DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO

MERCADO

Wimblehurst Road
Horsham
Reino Unido
12.
EU/1/01/198/001
13.
NMERO DO LOTE
Lote
14.
CLASSIFICAO QUANTO DISPENSA AO PBLICO
Medicamento sujeito a receita mdica.
15.
INSTRUES DE UTILIZAO
16.
INFORMAO EM BRAILLE
Glivec 50 mg
127
INDICAES MNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS

CONTENTORAS
BLISTERS
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Imatinib
2.
NOME DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO
3.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
4.
NMERO DO LOTE
Lote
5.
OUTRAS
128

CARTONAGEM
1.
NOME DO MEDICAMENTO

Imatinib
2.
Cada cpsula contm 100 mg de imatinib (como mesilato).
3.
4.
24 cpsulas
48 cpsulas
96 cpsulas
120 cpsulas
180 cpsulas
5.
6.

7.
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL
9.

129
10.

APLICVEL
11.

MERCADO

Wimblehurst Road
Horsham
Reino Unido
12.
EU/1/01/198/002
EU/1/01/198/003
EU/1/01/198/004
EU/1/01/198/005
EU/1/01/198/006
13.
24 cpsulas
48 cpsulas
96 cpsulas
120 cpsulas
180 cpsulas
NMERO DO LOTE
Lote
14.
15.
16.
INFORMAO EM BRAILLE
Glivec 100 mg
130

CONTENTORAS
BLISTERS
1.
NOME DO MEDICAMENTO

Imatinib
2.
3.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
4.
NMERO DO LOTE
Lote
5.
OUTRAS
131

CARTONAGEM
1.
NOME DO MEDICAMENTO

Imatinib
2.
Cada comprimido revestido por pelcula contm 100 mg de imatinib (como mesilato).
3.
4.
20 comprimidos revestidos por pelcula,

5.
6.

7.
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL
9.
132
10.

APLICVEL
11.

MERCADO

Wimblehurst Road
Horsham
Reino Unido
12.
EU/1/01/198/007
EU/1/01/198/008
EU/1/01/198/011
EU/1/01/198/012
13.
20 comprimidos
60 comprimidos
120 comprimidos
180 comprimidos
NMERO DO LOTE
Lote
14.
15.
16.
INFORMAO EM BRAILLE
Glivec 100 mg
133

CONTENTORAS
BLISTERS
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Glivec 100 mg comprimidos

Imatinib
2.
3.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
4.
NMERO DO LOTE
Lote
5.
OUTRAS
134

CARTONAGEM
1.
NOME DO MEDICAMENTO

Imatinib
2.
Cada comprimido revestido por pelcula contm 400 mg de imatinib (como mesilato).
3.
4.
10 comprimidos revestidos por pelcula

5.
6.

7.
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL
9.
135
10.

APLICVEL
11.

MERCADO

Wimblehurst Road
Horsham
Reino Unido
12.
EU/1/01/198/009
EU/1/01/198/010
EU/1/01/198/013
13.
10 comprimidos
30 comprimidos
90 comprimidos
NMERO DO LOTE
Lote
14.
15.
16.
INFORMAO EM BRAILLE
Glivec 400 mg
136

CONTENTORAS
BLISTERS
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Glivec 400 mg comprimidos

Imatinib
2.
3.
PRAZO DE VALIDADE
EXP
4.
NMERO DO LOTE
Lote
5.
OUTRAS
137
B. FOLHETO INFORMATIVO
138
Folheto informativo: Informao para o doente

Imatinib
Leia com ateno todo este folheto antes de comear a tomar este medicamento, pois contm
informao importante para si.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.
Caso ainda tenha dvidas, fale com o seu mdico, farmacutico ou enfermeiro.
Este medicamento foi receitado apenas para si. No deve d-lo a outros. O medicamento pode
ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doena.
Se tiver quaisquer efeitos secundrios, incluindo possveis efeitos secundrios no indicados
neste folheto, fale com o seu mdico, farmacutico ou enfermeiro.
O que contm este folheto
1.
O que Glivec e para que utilizado
2.
O que precisa de saber antes de tomar Glivec
3.
Como tomar Glivec
4.
Efeitos secundrios possveis
5.
Como conservar Glivec
6.
Contedo da embalagem e outras informaes
1.
Glivec um medicamento que contem uma substncia ativa chamada imatinib. Este medicamento
atua atravs da inibio do crescimento de clulas anormais nas doenas abaixo listadas. Estas
incluem alguns tipos de cancro.
Glivec um tratamento para os adultos e crianas para:
-
Leucemia mieloide crnica (LMC). A leucemia um cancro dos glbulos brancos do sangue.
Normalmente, os glbulos brancos ajudam o organismo a combater infees. A leucemia
mieloide crnica uma forma de leucemia na qual certos glbulos brancos anormais
(denominados de clulas mielides) comeam a crescer sem controlo.
Glivec tambm um tratamento para os adultos para:

-
Leucemia linfoblstica aguda positiva para o cromossoma filadlfia (LLA Ph-positiva). A

leucemia um cancro dos glbulos brancos do sangue. Os glbulos brancos normalmente
ajudam o organismo a combater infees. A leucemia linfoblstica aguda uma forma de
leucemia na qual certos glbulos brancos anormais (denominados linfoblastos) comeam a
crescer sem controlo. Glivec inibe o crescimento destas clulas.
Sndrome mielodisplsica/ doenas mieloproliferativas. Estas so um grupo de doenas do
sangue em que algumas clulas do sangue comeam a crescer sem controlo. Glivec inibe o
crescimento destas clulas num determinado subtipo destas doenas.
Sndrome hipereosinoflica e/ou leucemia eosinoflica crnica. Estas so doenas do sangue
em que algumas clulas do sangue (denominadas eosinfilos) comeam a crescer sem controlo.
Glivec inibe o crescimento destas clulas num determinado subtipo destas doenas.
Tumores do estroma gastrintestinal (GIST). O GIST um cancro do estmago e intestino.
Desenvolve-se devido ao crescimento celular no controlado dos tecidos suporte destes rgos.
139
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DSFP um cancro do tecido localizado por

baixo da pele no qual algumas clulas comeam a crescer sem controlo. Glivec inibe o
crescimento destas clulas.
No resto deste folheto, iro ser utilizadas as abreviaturas quando se falar sobre estas doenas.
Se tiver quaisquer dvidas sobre o modo de ao de Glivec ou sobre as causas para prescrio deste
medicamento, consulte o seu mdico.
2.
Glivec ser-lhe- prescrito apenas por um mdico com experincia em medicamentos para o tratamento
de cancros do sangue ou tumores slidos.
Siga cuidadosamente todas as instrues que lhe foram dadas pelo seu mdico, mesmo que sejam
diferentes da informao geral contida neste folheto.
No tome Glivec:
se tem alergia ao imatinib ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na
seco 6)..
Se isto se aplica a si, informe o seu mdico antes de tomar Glivec.
Caso pense que poder ser alrgico, mas no tem a certeza, consulte o seu mdico para
aconselhamento.
Advertncias e precaues
Fale com o seu mdico antes de tomar Glivec:
Se tem ou alguma vez teve problemas de fgado, rim ou corao.
Se est a tomar levotiroxina devido remoo da sua tiride.
Caso ocorra qualquer das situaes acima referidas, fale com o seu mdico antes de tomar Glivec.
Durante o tratamento com Glivec, fale com o seu mdico imediatamente caso tenha aumento de
peso rpido. Glivec poder provocar reteno de gua (reteno de lquidos grave).
Enquanto tomar Glivec, o seu mdico ir verificar regularmente se o medicamento est a ter o efeito
desejado. Tambm far anlises sanguneas e ser pesado regularmente.
Crianas e adolescentes
Glivec tambm um tratamento para crianas com LMC. No existe experincia em crianas com
menos de 2 anos de idade com LMC. Existe experincia limitada em crianas com LLA Ph-positiva.
No existe experincia em crianas com GIST.
Algumas crianas e adolescentes a tomar Glivec podem ter um crescimento mais lento que o normal.
O mdico ir controlar o crescimento nas consultas regulares.
Outros medicamentos e Glivec
Informe o seu mdico ou farmacutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a
tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita mdica (como paracetamol)
e incluindo medicamentos base de plantas (como o hiperico). Alguns medicamentos podem
interferir com o efeito de Glivec quando tomados simultaneamente. Esses medicamentos podem
aumentar ou diminuir o efeito de Glivec, quer aumentando os efeitos secundrios, quer tornando
Glivec menos eficaz. Glivec pode fazer o mesmo a outros medicamentos.
140
Gravidez, amamentao e fertilidade

Se est grvida ou a amamentar, se pensa estar grvida ou planeia engravidar, consulte o seu
mdico antes de tomar este medicamento.
Glivec no recomendado durante a gravidez a no ser que seja claramente necessrio, pode
prejudicar o seu beb. O seu mdico analisar consigo os possveis riscos de tomar Glivec
durante a gravidez.
As mulheres que podero engravidar devero utilizar um mtodo contracetivo eficaz durante o
tratamento.
No amamente durante o tratamento com Glivec.
Durante o tratamento com Glivec, os doentes preocupados com a sua fertilidade devem
consultar o seu mdico.
Conduo de veculos e utilizao de mquinas
Poder sentir tonturas ou sonolncia ou ficar com a viso turva enquanto toma este medicamento. Se
isto acontecer, no conduza ou utilize quaisquer ferramentas ou mquinas at se sentir bem.
3.
Como tomar Glivec
O seu mdico prescreveu-lhe Glivec porque sofre de uma doena grave. Glivec pode ajud-lo a
combater esta doena.
No entanto, tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu mdico ou farmacutico.
importante que o faa enquanto o seu mdico ou farmacutico o disser. Fale com o seu mdico ou
farmacutico se tiver dvidas.
No pare de tomar Glivec at que o seu mdico o diga. Se no conseguir tomar o medicamento como
o seu mdico prescreveu ou sente que j no precisa, fale imediatamente com o seu mdico.
Que quantidade de Glivec tomar
Utilizao em adultos
O seu mdico dir-lhe- exatamente quantas cpsulas de Glivec deve tomar.
Caso faa tratamento para a LMC:

Dependendo do seu estado a dose inicial habitual 400 mg ou 600 mg:
400 mg a serem tomados em 8 cpsulas uma vez por dia.
Caso faa tratamento para os GIST:

A dose inicial 400 mg, a serem tomados em 8 cpsulas de uma vez por dia.
Para a LMC e GIST, o seu mdico poder receitar uma dose superior ou inferior dependendo da
resposta ao tratamento. Se a sua dose diria de 800 mg (16 cpsulas), deve tomar 8 cpsulas de
manh e 8 cpsulas noite.
Caso faa tratamento para LLA Ph-positiva:

A dose inicial de 600 mg, a serem tomados em 12 cpsulas uma vez por dia.
Caso faa tratamento para a sndrome mielodisplsica/doenas mieloproliferativas:

A dose inicial 400 mg, a serem tomados em 8 cpsulas uma vez por dia.
141
Caso faa tratamento para a sndrome hipereosinoflica/leucemia eosinoflica crnica:

A dose inicial de 100 mg, a ser tomada em 2 cpsulas uma vez por dia. O seu mdico pode
decidir aumentar a dose para 400 mg, a serem tomados em 8 cpsulas uma vez por dia,
dependendo da forma como responde ao tratamento.
Caso faa tratamento para DSFP:

A dose de 800 mg por dia (16 cpsulas), a serem tomados em 8 cpsulas de manh e
8 cpsulas noite.
Utilizao em crianas e adolescentes

O seu mdico dir-lhe- quantas cpsulas de Glivec a administrar criana. A quantidade de Glivec
administrada depender do estado da criana, do seu peso e altura. A dose diria total em crianas no
dever exceder 800 mg. O tratamento pode ser administrado criana numa nica dose diria ou,
alternativamente, a dose diria poder ser dividida em duas administraes (metade de manh e
metade noite).
Quando e como tomar Glivec
Tome Glivec com uma refeio. Isto ajuda-lo- a proteger o seu estmago de problemas
quando tomar Glivec.
Engula as cpsulas inteiras com um copo grande de gua. No abra ou esmague as cpsulas,
a menos que tenha dificuldade em engolir (por ex. crianas).
Se no conseguir engolir as cpsulas pode abri-las e colocar o p num copo de gua sem gs ou
sumo de ma.
Caso esteja grvida ou em risco de engravidar e necessitar abrir as cpsulas, dever manusear o
seu contedo com precauo, a fim de evitar o contacto com a pele ou olhos ou a inalao do
p. Dever lavar as mos imediatamente aps a abertura das cpsulas.
Durante quanto tempo tomar Glivec
Continue a tomar Glivec diariamente durante o perodo recomendado pelo seu mdico.
Se tomar mais Glivec do que deveria
Caso acidentalmente tenha tomado demasiadas cpsulas, fale com o seu mdico imediatamente.
Poder precisar de cuidados mdicos. Leve a embalagem do medicamento consigo.
Caso se tenha esquecido de tomar Glivec
Se se esqueceu de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. No entanto se estiver quase na
hora da prxima dose, salte a dose esquecida.
De seguida, continue com o horrio de administrao normal.
No tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.
Caso ainda tenha dvidas sobre a utilizao deste medicamento, fale com o seu mdico, farmacutico
ou enfermeiro.
142
4.
Efeitos secundrios possiveis
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundrios, embora estes no
se manifestem em todas as pessoas. Estes efeitos secundrios so, geralmente, ligeiros a moderados.
Estes efeitos secundrios podero ocorrer com alguma frequncia, como se encontra definida a seguir:
Muito frequentes: podem afetar mais de 1 em 10 pessoas.
Frequentes: podem afetar at 1 em 10 pessoas.
Pouco frequentes: podem afetar at1 em 100 pessoas.
Raros: podem afetar at 1 em 1.000 pessoas.
Muito raros: podem afetar at 1 em 10.000 pessoas.
Desconhecidos: no podem ser calculados a partir dos dados disponveis.
Alguns efeitos secundrios podero ser graves. Diga imediatamente ao seu mdico se tiver
algum dos seguintes:
Efeitos secundrios muito frequentes ou frequentes:
Rpido aumento de peso. Glivec pode causar que o seu organismo retenha gua (reteno grave
de lquidos).
Sinais de infeo tais como febre, arrepios graves, dor de garganta ou lceras na boca. Glivec
pode reduzir o nmero de glbulos brancos, logo poder apanhar infees mais facilmente.
Hemorragias inesperadas ou formao de ndoas negras (sem que se tenha magoado).

Efeitos secundrios pouco frequentes ou raros:
Dor no peito, ritmo cardaco irregular (sinais de problema cardaco).
Tosse, ter dificuldade em respirar ou respirao dolorosa (sinais de problemas respiratrios).
Sensao de cabea oca, tontura ou desmaio (sinais de tenso arterial baixa).
Sentir-se mal (nuseas), com perda de apetite, ligeira colorao da urina, amarelecimento da
pele ou olhos (sinais de problemas no fgado).
Erupo cutnea, vermelhido da pele, com bolhas nos lbios, olhos, pele ou boca, descamao
da pele, febre, aumento de manchas vermelhas ou prpuras na pele, comicho, sensao de
queimadura, erupo com pstulas (sinais de problemas na pele).
Dor abdominal grave, sangue no vomitado, nas fezes ou na urina, escurecimento das fezes
(sinais de problemas gastrointestinais).
Diminuio grave do volume de urina, sensao de sede (sinais de problemas nos rins).
Sentir-se mal (nuseas) com diarreia e vmitos, dor abdominal ou febre (sinais de problemas
intestinais).
Dor de cabea grave, fraqueza ou paralisia dos membros ou da face, dificuldade em falar, perda
sbita de conscincia (sinais de problemas do sistema nervoso).
Palidez, sensao de cansao e dificuldade em respirar e urina escura (sinais de baixos nveis
sanguneos de glbulos vermelhos).
Dores nos olhos ou deteriorao da viso.
Dor nas ancas ou dificuldade em andar.
Dormncia ou arrefecimento dos dedos dos ps e das mos (sinais de sndrome de Raynaud).
Inchao e vermelhido repentina da pele (sinais de uma infeo da pele chamada de celulite).
Dificuldades de audio.
Fraqueza muscular e espasmos, alterao do ritmo cardaco (sinais de alterao da quantidade

de potssio no sangue).
Ndoas negras.
Dor no estmago com mal-estar (nuseas).
Espasmos musculares com febre, urina vermelho-acastanhada, dor ou fraqueza nos msculos
(sinais de problemas musculares).
143
Dor plvica por vezes acompanhada de nuseas e vmitos, com hemorragia vaginal inesperada,
tonturas e desmaios devido diminuio da presso sangunea (sinais de problemas nos varios
ou no tero).
Nuseas, falta de ar, batimento cardaco irregular, urina turva, cansao e/ou desconforto nas
articulaes associado a alteraes de exames laboratoriais (ex. nveis elevados de potssio,
cido rico e de fsforo e baixos nveis de clcio no sangue).
Se tiver algum dos efeitos secundrios acima descritos, informe o seu mdico imediatamente.
Outros efeitos secundrios podem incluir:
Efeitos secundrios muito frequentes:
Dor de cabea ou cansao.
Mal-estar (naseas), mal-estar (vmitos), diarreia ou indigesto.
Erupo cutnea.
Cibras musculares ou dor nas articulaes, nos msculos ou nos ossos.
Inchao dos tornozelos ou dos olhos.
Aumento de peso.
Caso algum destes efeitos o afete gravemente, avise o seu mdico.
Efeitos secundrios frequentes:
Perda de apetite, perda de peso ou alteraes do paladar.
Sensao de tontura ou fraqueza.
Dificuldade em dormir (insnia).
Lacrimejo com comicho nos olhos, vermelhido ou inchao (conjuntivite), olhos

lacrimejantes ou viso turva.
Hemorragias nasais.
Dor ou inchao no abdmen, flatulncia (gases), azia ou priso de ventre.
Comicho.
Perda de cabelo anormal ou enfraquecimento.
Dormncia das mos ou dos ps.
lceras na boca.
Dor e inchao das articulaes.
Boca seca, pele seca ou olho seco.
Diminuio ou aumento da sensibilidade cutnea.
Afrontamentos, arrepios ou suores nocturnos.

Caso algum destes efeitos seja grave, avise o seu mdico.
Desconhecidos:
Vermelhido e/ou inchao das palmas das mos e solas dos ps podendo ser acompanhadas de
sensao de formigueiro e queimadura.
Atraso no crescimento em crianas e adolescentes.

Se tiver quaisquer efeitos secundrios incluindo possveis efeitos secundrios no indicados
144
5.
Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianas.

No utilize este medicamento aps o prazo de validade impresso na embalagem exterior.
No utilize se verificar que a embalagem est danificada ou mostre sinais de adulterao.
6.
Qual a composio de Glivec

A substncia ativa o mesilato de imatinib. Cada cpsula de Glivec contm 50 mg de imatinib
(na forma de mesilato).
Os outros componentes so a celulose microcristalina, a crospovidona, o estearato de magnsio
e a slica coloidal anidra. O invlucro da cpsula composto por gelatina, xido de ferro
amarelo (E172) e dixido de titnio (E171). A tinta da impresso composta por xido de ferro
vermelho (E172), shellac, lecitina de soja.
Qual o aspeto de Glivec e contedo da embalagem
Glivec 50 mg cpsulas so de cor amarela clara a laranja-amarelada, com a marca NVR SH. Estas
contm um p branco a amarelo.
Estas so comercializadas em embalagens contendo 30 cpsulas.
Titular da Autorizao de Introduo no Mercado
Wimblehurst Road
Horsham
Reino Unido
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Roonstrasse 25
D-90429 Nuremberga
Alemanha
Para quaisquer informaes sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular
da Autorizao de Introduo no Mercado.
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Novartis Pharma N.V.
Tl/Tel: +32 2 246 16 11
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Tl/Tel: +49 911 273 0
Novartis Pharma Services Inc.

.: +359 2 489 98 28
Magyarorszg
Novartis Hungria Kft. Pharma
Tel.: +36 1 457 65 00
esk republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta
Tel: +356 2298 3217
145
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland
Tel: +49 911 273 0
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti
Tel: +372 66 30 810
sterreich
Tel: +43 1 86 6570
Novartis (Hellas) A.E.B.E.

: +30 210 281 17 12
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Espaa
Novartis Farmacutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tl: +33 1 55 47 66 00
Romnia
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Tel: +386 1 300 75 50
sland
Vistor hf.
Smi: +354 535 7000
Slovensk republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
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Puh/Tel: +358 (0) 10 6133 200

: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
Tel: +371 67 887 070
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Tel: +44 1276 698370
Lietuva
Tel: +370 5 269 16 50
Este folheto foi revisto pela ltima vez em
Outras fontes de informao
146

Imatinib
1.
2.
3.
Como tomar Glivec
4.
5.
6.
1.
-

-

147

2.
No tome Glivec:
seco 6)..
aconselhamento.
148

durante a gravidez.
tratamento.
3.
Como tomar Glivec
Utilizao em adultos
O seu mdico dir-lhe- exatamente quantas cpsulas de Glivec deve tomar.


A dose inicial 400 mg, a serem tomados em 4 cpsulas de uma vez por dia.
Para o LMC e GIST, o seu mdico poder receitar uma dose superior ou inferior dependendo da
resposta ao tratamento. Se a sua dose diria de 800 mg (8 cpsulas), deve tomar 4 cpsulas de
manh e 4 cpsulas noite.

A dose inicial de 600 mg, a serem tomados em 6 cpsulas uma vez por dia.

A dose inicial 400 mg, a serem tomados em 4 cpsulas uma vez por dia.
149
Caso faa tratamento para a sndrome hipereosinoflica/leucemia eosinoflica crnica:

A dose inicial de 100 mg, a ser tomada como uma cpsula uma vez por dia. O seu mdico
pode decidir aumentar a dose para 400 mg, a serem tomados em 4 cpsulas uma vez por dia,
dependendo da forma como responde ao tratamento.

A dose de 800 mg por dia (8 cpsulas), a serem tomados em 4 cpsulas de manh e 4 cpsulas
noite.

O seu mdico dir-lhe- quantas cpsulas de Glivec a administrar criana. A quantidade de Glivec
administrada depender do estado da criana, do seu peso e altura. A dose diria total em crianas no
dever exceder 800 mg. O tratamento pode ser administrado criana numa nica dose diria ou,
alternativamente, a dose diria poder ser dividida em duas administraes (metade de manh e
metade noite).
Engula as cpsulas inteiras com um copo grande de gua. No abra ou esmague as cpsulas,
a menos que tenha dificuldade em engolir (por ex. crianas).
Se no conseguir engolir as cpsulas pode abri-las e colocar o p num copo de gua sem gs ou
sumo de ma.
Caso esteja grvida ou em risco de engravidar e necessitar abrir as cpsulas, dever manusear o
seu contedo com precauo, a fim de evitar o contacto com a pele ou olhos ou a inalao do
p. Dever lavar as mos imediatamente aps a abertura das cpsulas.
Caso acidentalmente tenha tomado demasiadas cpsulas, fale com o seu mdico imediatamente.
ou enfermeiro.
150
4.
de lquidos).

intestinais).

Ndoas negras.
151
ou no tero).
Erupo cutnea.
Aumento de peso.

Hemorragias nasais.
Comicho.
lceras na boca.

Desconhecidos:

152
5.

6.

A substncia ativa o mesilato de imatinib. Cada cpsula de Glivec contm 100 mg de imatinib
(na forma de mesilato).
Os outros componentes so a celulose microcristalina, a crospovidona, o estearato de magnsio
e a slica coloidal anidra. O invlucro da cpsula composto por gelatina, xido de ferro
vermelho (E172), xido de ferro amarelo (E172) e dixido de titnio (E171). A tinta da
impresso composta por xido de ferro vermelho (E172), shellac, lecitina de soja.
Glivec 100 mg cpsulas so de cor opaca laranja a laranja-acinzetada, com a marca NVR SI. Estas
contm um p branco a amarelo.
Estas so comercializadas em embalagens contendo 24, 48, 96, 120 ou 180 cpsulas, mas podem no
estar comercializadas no seu pas.
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D-90429 Nuremberga
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.: +359 2 489 98 28
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Tel.: +36 1 457 65 00
esk republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta
Tel: +356 2298 3217
153
Danmark
Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland
Tel: +49 911 273 0
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti
Tel: +372 66 30 810
sterreich
Tel: +43 1 86 6570

: +30 210 281 17 12
Polska
Tel.: +48 22 375 4888
Espaa
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal
Tel: +351 21 000 8600
France
Tl: +33 1 55 47 66 00
Romnia
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Tel: +386 1 300 75 50
sland
Vistor hf.
Smi: +354 535 7000
Slovensk republika
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 6133 200

: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
Tel: +371 67 887 070
United Kingdom
Tel: +44 1276 698370
Lietuva
Tel: +370 5 269 16 50
154

Imatinib
1.
2.
3.
Como tomar Glivec
4.
5.
6.
1.
-

-

155

2.
No tome Glivec:
seco 6)..
aconselhamento.
156

durante a gravidez.
tratamento.
3.
Como tomar Glivec
Utilizao em adultos
O seu mdico dir-lhe- exatamente quantos comprimidos de Glivec deve tomar.
-

400 mg a serem tomados em 4 comprimidos uma vez por dia,
600 mg a serem tomados em 6 comprimidos uma vez por dia.

A dose inicial de 400 mg, a serem tomados em 4 comprimidos uma vez por dia.
resposta ao tratamento. Se a sua dose diria de 800 mg (8 comprimidos), deve tomar 4 comprimidos
de manh e 4 comprimidos noite.
-

A dose inicial de 600 mg, a serem tomados em 6 comprimidos uma vez por dia.

A dose inicial 400 mg, a serem tomados em 4 comprimidos uma vez por dia.
157
Caso faa tratamento para sndrome hipereosinoflica/leucemia eosinoflica crnica:

A dose inicial de 100 mg, a ser tomada como um comprimido uma vez por dia. O seu mdico
pode decidir aumentar a dose para 400 mg, a serem tomados em 4 comprimidos uma vez por
dia, dependendo da forma como responde ao tratamento.

A dose de 800 mg por dia (8 comprimidos), a serem tomados em 4 comprimidos de manh e
4 comprimidos noite.

O seu mdico dir-lhe- quantos comprimidos de Glivec a administrar criana. A quantidade de
Glivec administrada depender do estado da criana, do seu peso e altura. A dose diria total em
crianas no dever exceder 800 mg. O tratamento pode ser administrado criana numa nica dose
diria ou, alternativamente, a dose diria poder ser dividida em duas administraes (metade de
manh e metade noite).
Engula os comprimidos inteiros com um copo grande de gua.
Se no consegue engolir os comprimidos, pode dissolv-los num copo de gua sem gs ou sumo de
ma:
Utilize aproximadamente 50 ml para cada comprimido de 100 mg.
Mexa com uma colher at os comprimidos ficarem completamente dissolvidos
Aps a dissoluo dos comprimidos, beba imediatamente todo o contedo do copo. Podem
ficar vestgios dos comprimidos dissolvidos no copo.
Caso acidentalmente tenha tomado demasiados comprimidos, fale com o seu mdico imediatamente.
ou enfermeiro.
158
4.
de lquidos).

intestinais).

Ndoas negras.
159
ou no tero).
Erupo cutnea.
Aumento de peso.

Hemorragias nasais.
Comicho.
lceras na boca.

Desconhecidos:

160
5.

6.

A substncia ativa o mesilato de imatinib. Cada comprimido de Glivec contm 100 mg de
imatinib (na forma de mesilato).
Os outros componentes so a celulose microcristalina, a crospovidona, a hipromelose, o
estearato de magnsio e a slica coloidal anidra.
O revestimento dos comprimidos constitudo por xido de ferro vermelho (E172) e xido de
ferro amarelo (E172), macrogol, talco e hipromelose.
Glivec 100 mg comprimidos revestidos por pelcula so de cor amarelo muito escuro a laranjaacastanhado. Os comprimidos tm a marca NVR numa face e SA e uma ranhura na outra face.
Estes so comercializados em embalagens contendo 20, 60, 120 ou 180 comprimidos, mas podem no
estar comercializados no seu pas.
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Reino Unido
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D-90429 Nuremberga
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Tl/Tel: +32 2 246 16 11
Tl/Tel: +49 911 273 0

.: +359 2 489 98 28
Magyarorszg
Tel.: +36 1 457 65 00
esk republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta
Tel: +356 2298 3217
161
Danmark
Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland
Tel: +49 911 273 0
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti
Tel: +372 66 30 810
sterreich
Tel: +43 1 86 6570

: +30 210 281 17 12
Polska
Tel.: +48 22 375 4888
Espaa
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal
Tel: +351 21 000 8600
France
Tl: +33 1 55 47 66 00
Romnia
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Tel: +386 1 300 75 50
sland
Vistor hf.
Smi: +354 535 7000
Slovensk republika
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
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Puh/Tel: +358 (0) 10 6133 200

: +357 22 690 690
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Tel: +46 8 732 32 00
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Lietuva
Tel: +370 5 269 16 50
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Imatinib
1.
2.
3.
Como tomar Glivec
4.
5.
6.
1.
-

-

163

2.
No tome Glivec:
seco 6)..
aconselhamento.
164

durante a gravidez.
tratamento.
3.
Como tomar Glivec
Utilizao em adultos
O seu mdico dir-lhe- exatamente quantos comprimidos de Glivec deve tomar.
-

400 mg a serem tomados em um comprimido uma vez por dia,
600 mg a serem tomados em um comprimido de 400 mg mais 2 comprimidos de 100 mg
uma vez por dia.

A dose inicial de 400 mg, a serem tomados em um comprimido uma vez por dia.
resposta ao tratamento. Se a sua dose diria de 800 mg (2 comprimidos), deve tomar um
comprimido de manh e um segundo comprimido noite.
-

A dose inicial de 600 mg, a serem tomados em um comprimido de 400 mg mais
2 comprimidos de 100 mg uma vez por dia.

A dose inicial 400 mg, a serem tomados em um comprimido uma vez por dia.
165
Caso faa tratamento para sndrome hipereosinoflica/leucemia eosinoflica crnica:

A dose inicial de 100 mg, a ser tomada em um comprimido de 100 mg uma vez por dia. O seu
mdico pode decidir aumentar a dose para 400 mg, a serem tomados em um comprimido de
400 mg uma vez por dia, dependendo da forma como responde ao tratamento.

A dose de 800 mg por dia (2 comprimidos), a serem tomados em um comprimido de manh e
um segundo comprimido noite.

O seu mdico dir-lhe- quantos comprimidos de Glivec a administrar criana. A quantidade de
Glivec administrada depender do estado da criana, do seu peso e altura. A dose diria total em
crianas no dever exceder 800 mg. O tratamento pode ser administrado criana numa nica dose
diria ou, alternativamente, a dose diria poder ser dividida em duas administraes (metade de
manh e metade noite).
Engula os comprimidos inteiros com um copo grande de gua.
Se no consegue engolir os comprimidos, pode dissolv-los num copo de gua sem gs ou sumo de
ma:
Utilize aproximadamente 50 ml para cada comprimido de 100 mg.
Mexa com uma colher at os comprimidos ficarem completamente dissolvidos
Aps a dissoluo dos comprimidos, beba imediatamente todo o contedo do copo. Podem
ficar vestgios dos comprimidos dissolvidos no copo.
Caso acidentalmente tenha tomado demasiados comprimidos, fale com o seu mdico imediatamente.
ou enfermeiro.
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4.
de lquidos).

intestinais).

Ndoas negras.
167
ou no tero).
Erupo cutnea.
Aumento de peso.

Hemorragias nasais.
Comicho.
lceras na boca.

Desconhecidos:

168
5.

6.

A substncia ativa o mesilato de imatinib. Cada comprimido de Glivec contm 400 mg de
imatinib (na forma de mesilato).
Os outros componentes so a celulose microcristalina, a crospovidona, a hipromelose, o
estearato de magnsio e a slica coloidal anidra.
O revestimento dos comprimidos constitudo por xido de ferro vermelho (E172) e xido de
ferro amarelo (E172), macrogol, talco e hipromelose.
Glivec 400 mg comprimidos revestidos por pelcula so de cor amarelo muito escuro a laranja
acastanhado. Os comprimidos tm a marca NVR numa face e SL na outra.
Estes so comercializados em embalagens contendo 10, 30 ou 90 comprimidos, mas podem no estar
comercializados no seu pas.
Wimblehurst Road
Horsham
Reino Unido
Fabricante
Roonstrasse 25
D-90429 Nuremberga
Alemanha
Tl/Tel: +32 2 246 16 11
Tl/Tel: +49 911 273 0

.: +359 2 489 98 28
Magyarorszg
Tel.: +36 1 457 65 00
esk republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta
Tel: +356 2298 3217
169
Danmark
Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland
Tel: +49 911 273 0
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti
Tel: +372 66 30 810
sterreich
Tel: +43 1 86 6570

: +30 210 281 17 12
Polska
Tel.: +48 22 375 4888
Espaa
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal
Tel: +351 21 000 8600
France
Tl: +33 1 55 47 66 00
Romnia
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Tel: +386 1 300 75 50
sland
Vistor hf.
Smi: +354 535 7000
Slovensk republika
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 6133 200

: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERSTICAS DO MEDICAMENTO

COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cpsula contm 50 mg de imatinib (sob a forma de mesilato).

Glivec est indicado para o tratamento de:

doentes adultos com LLA Ph+ recorrente ou refratria em monoterapia.

doentes adultos com sndrome mielodisplsica/doenas mieloproliferativas (MDS/MPD)

o tratamento adjuvante de doentes adultos que estejam em risco significativo de recorrncia

o tratamento de doentes adultos com dermatofibrossarcoma protuberans no resseccionveis

Posologia e modo de administrao

ANC < 1,0 x 109/l

ANC < 1,0 x 109/l

Crianas com LMC em

ANC < 1,0 x 109/l

Interromper Glivec at ANC 1,5 x 109/l e

LMC em fase acelerada e aANC < 0,5 x 109/l

Crianas com LMC em

ANC < 1,0 x 109/l

ANC < 1,0 x 109/l

Verificar se a citopenia est relacionada

ANC = Contagem absoluta de neutrfilos

Classificao da disfuno heptica:

Testes da funo heptica

Hipersensibilidade substncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seco 6.1.

Advertncias e precaues especiais de utilizao

Interaes medicamentosas e outras formas de interao

Substncias ativas que podem aumentar as concentraes plasmticas de imatinib:

necessrios ajustes de dose quando o imatinib coadministrado com substratos da CYP2D6; no

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas

As reaes adversas e as suas frequncias apresentadas na Tabela 1 so baseadas nos principais

Reaes adversas em estudos clnicos

Herpes zoster, herpes simplex, nasofaringite, pneumonia1, sinusite, celulite,

Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino

Exames complementares de diagnstico

Foi notificada mais frequentemente pneumonia em doentes com LMC transformada e em

Reaes adversas de notificaes ps-comercializao

Neoplasias benignas, malignas e no especificadas (incl. quistos e polipos)

Alteraes nos testes laboratoriais:

Grupo farmacoteraputico: inibidor da protena tirosinacinase, cdigo ATC: L01XE01

Resposta no estudo em LMC diagnosticada de novo (dados de 84 meses)

(Taxas de melhor resposta)

Em 7 anos de acompanhamento, existiram 93 (16,8%) casos de progresso no brao tratado com

Resposta em estudos na LMC em adultos

Regimes de quimioterapia utilizados em associao com imatinib

Regime hiper-CVAD: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dias 1-3;

Melhor resposta tumoral no ensaio STIB2222 (GIST)

Resumo das anlises de RFS do estudo Z9001 de acordo com as classificaes do

0/86 vs. 2/90

4/75 vs. 6/78

21/140 vs. 51/127

2/70 vs. 11/67

Taxa de RFS (%)

100 vs. 94,8

97,8 vs. 89,5

94,8 vs. 64,0

80,7 vs. 46,6

97,9 vs. 90,8

97,9 vs. 73,3

98,7 vs. 56,1

79,9 vs. 41,5

Ensaios clnicos em DFSP

Farmacocintica em doentes com GIST

Dados de segurana pr-clnica