El Ciclo Celular

Etapas del Ciclo Celular

El ciclo celular es un conjunto ordenado de eventos que culmina con el
crecimiento de la clula y la divisin en dos clulas hijas. Las clulas que no
estn en divisin no se consideran que estn en el ciclo celular. Las etapas,
mostradas a la izquierda, son G1-S-G2-M. El estado G1 quiere decir "GAP
1"(Intervalo 1). El estado S representa "Sntesis". Este es el estado cuando
ocurre la replicacin del ADN. El estado G2 representa "GAP 2"(Intervalo 2). El
estado M representa "mitosis", y es cuando ocurre la divisin nuclear (los
cromosomas se separan) y citoplasmtica (citocinesis). La Mitosis adems se
divide en 4 fases, las cules se pueden ver en la prxima pgina.

Regulacin del ciclo celular

Cmo se controla la divisin celular ( y de
est manera el crecimiento celular) es muy
complejo.
Los
siguientes
trminos
corresponden a algunos rasgos que son
importantes en la regulacin y lugares dnde
los errores pueden conducir al cncer. El
cncer es una enfermedad dnde la
regulacin del ciclo celular sale mal y el
crecimiento normal y comportamiento de la
clula se pierden.
KdC (kinase dependiente de ciclinas, agrega fosfato a una protena), junto con
ciclinas son las mayores llaves de control para el ciclo celular, causando que la
clula se mueva de G1 a S o G2 a M.
FPM (Factor Promotor de la Maduracin)
desencadenan la progresin del ciclo celular.

incluye la KdC y ciclinas que

p53 Es una protena que funciona bloqueando el ciclo celular si el ADN est
daado. Si el dao es severo esta protena puede causar apoptosis (muerte
celular).
Los niveles de p53 estn incrementados en clulas daadas. Esto otorga
tiempo para reparar el ADN por bloqueo del ciclo celular.
Una mutacin de la p53 es la mutacin ms frecuente que conduce al cncer.
Un caso extremo de esto es el sndrome de Li Fraumeni dnde un defecto
gentico en la p53 conduce a una alta frecuencia de cncer en los individuos
afectados.
p27 Es una protena que se une a ciclinas y KdC bloqueando la entrada en fase
S. Investigaciones recientes (Nat. Med.3, 152 (97)) la prognosis del cncer en
el ceno est determinado por los niveles de p27. Reducidos niveles de p27
predicen un mal resultado para los pacientes de cncer en el seno.

La regulacin del ciclo celular

Cmo se replica el ADN una nica vez? Una pregunta interesante es cmo se
mantiene la euploida celular. Sucede que, en la fase G1, la Cdk(ciclina)
promueve la adicin al complejo de reconocimiento del origen de replicacin
del ADN de unos reguladores llamados Cdc6, los cuales reclutan a Mcm,
formando un complejo prerreplicativo del ADN, que recluta a la maquinaria de
replicacin gentica. Una vez que se inicia la fase S, la Cdk-S produce la
disociacin de Cdc6 y su posterior protelisis, as como la exportacin al citosol
de Mcm, con lo que el origen de replicacin no puede, hasta el ciclo siguiente,
reclutar un complejo prerreplicativo (las degradaciones proteolticas siempren
conllevan irreversibilidad, hasta que el ciclo gire). Durante G2 y M se mantiene
la unicidad de la estructura de prerreplicacin, hasta que, tras la mitosis, el
nivel de actividad Cdk caiga y se permita la adicin de Cdc6 y Mdm para el
ciclo siguiente.
Cmo se entra en mitosis? La ciclina B, tpica en la Cdk-M, existe en todo el
ciclo celular. Sucede que la Cdk (ciclina) est habitualmente inhibida por
fosforilacin mediante la protena Wee, pero, a finales de G2, se activa una
fosfatasa llamada Cdc25 que elimina el fosfato inhibidor y permite el aumento
de su actividad. Cdk-M inhibe a Wee y activa a Cdc25, lo que produce una
retroalimentacin positiva que permite la acumulacin de Cdk-M.
Cmo se separan las cromtidas hermanas? Ya en mitosis, tras la formacin
del huso acromtico y superacin del punto de restriccin de unin a
cinetocoros, las cromtidas han de eliminar su esqueleto de cohesinas, que las
unen. Para ello, Cdk-M favorece la activacin de APC, una ligasa de ubiquitina,
por unin a Cdc20. Esta APC ubiquitiniza y favorece la ulterior degradacin en
el proteasoma de la segurina, inhibidor del enzima separasa que debe escindir
las cohesinas.
Metafase tarda: placa metafsica previa a la separacin de las cromtidas.
Cmo se sale de mitosis? Una vez que los niveles de Cdk-M son altos, parece
difcil detener la dinmica de mitosis y entrar en citocinesis: pues bien, esto
ocurre porque la APC activada por la Cdk-M, y tras un lapso cuyo mecanismo
de control es an desconocido, ubiquitiniza a la ciclina B, produciendo el cese
absoluto de actividad Cdk-M.
Cmo se mantiene el estado G1? En la fase G1, la actividad Cdk est muy
disminuida porque: APC-Hct1 (Cdc20 slo acta en mitosis) elimina toda ciclina
B; se acumulan inhibidores de Cdk; la transcripcin de ciclinas se ve
disminuida. Para escapar de este reposo, se deben acumular ciclinas de G1.
Esto se controla mediante factores de proliferacin celular, seales externas.
Los mecanismos moleculares de activacin de transcripcin de genes de las
fases S y G2 necesarios para proseguir el ciclo son apasionantes: stos genes
estn regulados por la protena reguladora E2F, la cual se une a promotores de
ciclinas G1/S y S. E2F est controlada por la protena del retinoblastoma (Rb),
la cual, en ausencia de factores trficos, inhibe la actividad promotora de la
transcripcin de E2F. Cuando existen seales de proliferacin, Cdk-G1 fosforila

Rb, que pierde afinidad por E2F, se disocia de ste y permite que se expresen
los genes de la fase S. Adems, como E2F acelera la transcripcin de su propio
gen, las Cdk-S y G1/S fosforilan tambin a Rb y a Hct1 (activador de APC, que
degradara estas ciclinas), se produce una retroalimentacin positiva.
Componentes reguladores
El ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso realizado. En
regiones concretas del ciclo, la clula comprueba que se cumplan las
condiciones para pasar a la etapa siguiente: de este modo, si no se cumplen
estas condiciones, el ciclo se detiene. Existen cuatro transiciones principales:

Paso de G0 a G1: comienzo de la proliferacin.

Transicin de G1 a S: iniciacin de la replicacin.
Paso de G2 a M: iniciacin de la mitosis.
Avance de metafase a anafase.
Los genes que regulan el ciclo celular se dividen en tres grandes grupos:

Genes que codifican protenas para el ciclo: enzimas y precursores de la

sntesis de ADN, enzimas para la sntesis y ensamblaje de tubulina, etc.
Genes que codifican protenas que regulan positivamente el ciclo: tambin
llamados protooncogenes.Las protenas que codifican activan la proliferacin
celular, para que clulas quiescentes pasen a la fase S y entren en divisin.
Algunos de estos genes codifican las protenas del sistema de ciclinas y
quinasas dependientes de ciclina. Pueden ser:
Genes de respuesta temprana, inducidos a los 15 minutos del tratamiento con
factores de crecimiento, sin necesidad de sntesis proteica;
Genes de respuesta tarda, inducidos ms de una hora despus del tratamiento
con factores de crecimiento, su induccin parece estar causada por las
protenas producidas por los genes de respuesta temprana.
Genes que codifican protenas que regulan negativamente el ciclo:Tambin
llamados genes supresores tumorales.
Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclina (CDK), son sintetizadas a
partir de protooncogenes y trabajan en cooperacin para regular el ciclo
positivamente. Fosforilan serinas y treoninas de protenas diana para
desencadenar procesos celulares.
Los protooncogenes son genes cuya presencia o activacin a oncogenes
pueden estimular el desarrollo de cncer. Cuando se activan exageradamente
en las clulas normales provocan que ellas pierdan el control de la divisin y se
mantengan proliferando sin control.
Expresin diferencial de ciclinas en las distintas fases del ciclo.
Las ciclinas son un grupo heterogneo de protenas con una masa de 36 a 87
kDa. Se distinguen segn el momento del ciclo en el que actan. Las ciclinas

son protenas de vida muy corta: tras disociarse de sus kinasas asociadas, se
degradan con extrema rapidez.
Las kinasas dependientes de ciclinas (CDK por sus siglas en ingls) son
molculas de mediano peso molecular que presentan una estructura proteica
caracterstica, consistente en dos lbulos entre los cuales est el centro
cataltico, donde se inserta el ATP (que ser el donador de grupos fosfato.9En
el canal de la entrada al centro cataltico existe una treonina que debe estar
fosforilada para que la quinasa acte. No obstante, en el propio centro hay dos
treoninas que, al ser fosforiladas, inhiben a la quinasa y una regin de unin a
la ciclina llamada PSTAIRE. Existe una tercera regin en las CDK, alejada del
centro cataltico, a la que se une la protena CKS, que regula la actividad kinasa
de la CDK.
MEIOSIS
La meiosis es la divisin celular que permite la reproduccin sexual.
Comprende dos divisiones sucesivas: una primera divisin meitica, que es una
divisin reduccional, ya que de una clula madre diploide (2n) se obtienen dos
clulas hijas haploides (n); y una segunda divisin meitica, que es una divisin
ecuacional, ya que las clulas hijas tienen el mismo nmero de cromosomas
que la clula madre (como la divisin mittica). As, dos clulas n de la primera
divisin meitica se obtiene cuatro clulas n. Igual que en la mitosis, antes de
la primera divisin meitica hay un perodo de interfase en el que se duplica el
ADN. Sin embargo, en la interfase de la segunda divisin meitica no hay
duplicacin del ADN.
Primera divisin meitica
- Profase I. Es la ms larga y compleja, puede durar hasta meses o aos
segn las especies. Se subdivide en: leptoteno, se forman los cromosomas, con
dos cromtidas; zigoteno, cada cromosoma se une ntimamente con su
homlogo; paquiteno, los cromosomas homlogos permanece juntos formando
un bivalente o ttrada; diploteno, se empiezan a separar los cromosomas
homlogos, observando los quiasmas; diacinesis, los cromosomas aumentan su
condensacin, distinguindose las dos cromtidas hermanas en el bivalente.
-

Metafase I. La envoltura nuclear y los nucleolos han desaparecido y los

bivalentes se disponen en la placa ecuatorial.
Anafase I. Los dos cromosomas homlogos que forman el bivalente se
separan, quedando cada cromosoma con sus dos cromtidas en cada
polo.
Telofase I. Segn las especies, bien se desespiralizan los cromosomas y se
forma la envoltura nuclear, o bien se inicia directamente la segunda
divisin meitica.

Segunda divisin meitica

Est precedida de una breve interfase, denominada intercinesis, en la que
nunca hay duplicacin del ADN. Es parecida a una divisin mittica, constituida
por la profase II, la metafase II, la anafase II y la telofase II.