Nombre: Micaela Garca S.

Uso de anlogos de GnRH en el control de la reproduccin indeseada canina

Introduccin
La hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) es un decapptido producido por el
hipotlamo que acta sobre los receptores de GnRH en la hipfisis. La GnRH es
liberada de manera pulstil y posee una corta vida media de 2 a 5 minutos siendo
rpidamente degradada por proteasas. La GnRH estimula en la hipfisis la produccin y
liberacin de las gonadotropinas foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH) que, a su
vez, van a actuar sobre las gnadas, regulando la produccin de esteroides, la
espermatognesis, el desarrollo folicular y la ovulacin.
Los anlogos de GnRH, agonistas y antagonistas, se desarrollaron por sustituciones de
aminocidos en la molcula original. Desde que se descubri la composicin qumica de
la molcula de GnRH en 1971, se sintetizaron ms de 3000 anlogos.
El inters por los anlogos sintticos est centrado en desarrollar modificaciones
qumicas en la molcula de GnRH para crear otras de mayor potencia y vida media. Este
objetivo se logr incrementando la afinidad por los receptores y disminuyendo la
degradacin o eliminacin de los compuestos.
Uno de los primeros problemas prcticos en presentarse con el uso de agonistas y
antagonistas fue la necesidad de frecuentes aplicaciones subcutneas por periodos
prolongados de tiempo a fin de mantener su efecto. Un avance importante, para el caso
de los agonistas, en este aspecto fue el desarrollo de compuestos de liberacin lenta,
fcilmente administrables en forma intramuscular o de implantes subcutneos, cada 3, 6
o 12 meses dependiendo de la formulacin. En este aspecto, los antagonistas se
encuentran en desventaja ya que an no se han podido desarrollar formulaciones de
depsito.
Por su parte, las primeras generaciones de los antagonistas requeran tambin altas dosis
para mantener una adecuada supresin de los receptores de GnRH y su hidrofobicidad
y solubilidad eran limitadas induciendo la formacin de ndulos en el sitio de inyeccin.
Adicionalmente, producan cuadros alrgicos localizados y sistmicos con
degranulacin de mastocitos, liberacin de histamina y otros mediadores, causando
edema y reacciones anafilcticas. Todos estos problemas fueron superados en su mayor
parte con la aparicin de la tercera generacin de antagonistas, como el teverelix,
abarelix, cetrorelix, ganirelix y acyline entre otros; que demostraron ser bien tolerados
en varias especies incluso el perro.
Considerando la capacidad de los anlogos de GnRH de controlar segura y eficazmente
la reproduccin, el objetivo de este artculo fue hacer una revisin de los efectos
farmacolgicos contraceptivos de este grupo de drogas en la especie canina.

Acciones farmacolgicas Agonistas

Los agonistas de la GnRH estimulan la produccin y liberacin de gonadotropinas por
la hipfisis, con una potencia mayor aunque variable segn los distintos compuestos.
Paradjicamente, cuando los agonistas son administrados en forma prolongada
producen una accin farmacolgica anti reproductiva o de esterilizacin qumica.
Esto sucede por desensibilizacin de los receptores de GnRH, lo cual resulta en una
regulacin negativa. Esta desensibilizacin se logra de dos maneras, por administracin
del agonista de GnRH en forma continua, o bien usando formulaciones de agonistas de
liberacin prolongada. La desventaja de la inhibicin del eje gonadal con agonistas es
esa liberacin inicial de gonadotropinas (efecto flare up) antes de la desensibilizacin.
Esta puede inducir celo y ovulacin al inicio del tratamiento pudiendo retrasar la
supresin gonadal por 7 a 14 das.
Antagonistas
Los antagonistas actan por mecanismos diferentes al de los agonistas. Estas molculas
se unen a los receptores gonadotropos y compiten con las molculas endgenas de
GnRH por ocupar el receptor especfico de membrana. De esta manera no hay secrecin
inicial de gonadotropinas, y por ende, no se produce el indeseable efecto de
estimulacin inicial del eje (flare up). Por esta razn, la inhibicin gonadal se obtiene
ms rpidamente con antagonistas que con agonistas. Despus de la administracin de
antagonistas, la hipfisis sigue siendo sensible a la GnRH endgena o a la
administracin de agonistas. El grado y duracin del efecto inhibitorio es dosis
dependiente.
Aplicaciones de los anlogos Agonistas
El desarrollo de formulaciones de liberacin lenta de agonistas surgi de la
imposibilidad clnica de realizar aplicaciones diarias o colocar bombas de liberacin
quirrgicamente. La administracin de agonistas de GnRH en sus formulaciones de
liberacin prolongada brinda una supresin reversible de las funciones reproductivas en
machos y hembras por periodos que exceden el ao.
En un experimento inicial se trataron perras beagles en proestro con un implante
subcutneo a base de acetato de nafarelina, logrndose la supresin en forma reversible
de los ciclos estrales por 18 meses. Cuando el mismo protocolo se administr a perras
en anestro, se indujo un celo de una a dos semanas de duracin despus de comenzado
el tratamiento, debido al efecto estimulante inicial del agonista.
Dos estudios clnicos tuvieron como objetivo testear la eficacia de los tratamientos con
agonistas de liberacin prolongada para posponer la pubertad en perras. En uno de ellos,
18 perras prepberes de seis camadas se implantaron aleatoriamente con deslorelina (9.4
mg sc) o con un placebo a la edad de cuatro siete meses. Ninguna de las cachorras
mas jvenes, y todas las de mayor edad exhibieron celo post implantacin una a dos
semanas luego de la implantacin. En el otro estudio veinte hembras beagle prepberes
de cuatro a cinco meses de edad, hermanas de camada, recibieron una implantacin
quirrgica a base de azagly-nafarelina (18 mg sc, Gonazon CR, Intervet Pharma R&D,
Beaucouze, Francia) o un placebo y se observaron durante un ao. Las perras placebo
alcanzaron la pubertad a los 11.9 meses, mientras que ninguna de las perras tratadas con

el agonista manifest celo u ovul durante todo el tratamiento. No se presentaron

efectos colaterales relacionados al peso corporal ni al crecimiento de los animales.
Luego de la remocin quirrgica del implante, las perras tratadas alcanzaron la pubertad
de forma no sincronizada, observndose sta entre los 18 y 22 meses de edad. En estas
hembras se hicieron seguimientos de la P4 srica en relacin con la ovulacin
demostrando que esta ltima y el cuerpo lteo se comportaron normalmente.
En un estudio inicial realizado en perros machos, se administr un agonista de GnRH
formulado en microesferas que provea una liberacin diaria de 100-200 mg de la droga.
Esto caus un aumento temporario de la concentracin de testosterona (T) plasmtica
por unos pocos das, seguido por una disminucin de los valores durante
aproximadamente 150 das. El tamao de la prstata disminuy en paralelo con los
valores de T.
En un estudio realizado el ao pasado, se distribuyeron 20 perros machos en 5 grupos,
de los cuales cuatro recibieron un implante de 6 mg de deslorelina, mientras que el
grupo control recibi un implante placebo. A los 15, 25, 40 y 100 das post implantacin
se les administr GnRH natural, y un da despus, LH. Se observ que la administracin
de GnRH 15 das post implante provoc un aumento significativamente menor de LH y
T comparado con el grupo control, y que, directamente no hubo respuesta de estas
hormonas cuando la GnRH se aplic el da 100 post implante. La administracin de LH
demostr un patrn hormonal similar. Se explica lo ocurrido por la desensibilizacin de
los receptores no solo de los gonadotrofos hipofisarios sino tambin de las clulas de
Leydig
Antagonistas
Los datos concernientes al uso de los antagonistas de GnRH en caninos son muy
limitados. As en uno de los primeros estudios, una inyeccin nica (2 mg/kg) o
inyecciones diarias (300 g/kg) durante 7 a 14 das de un antagonista de segunda
generacin, el detirelix, suprimi la progresin del ciclo estral y ovulacin en perras. El
ciclo estral se pospuso por 23 +/- 1 das. El mismo protocolo farmacol- gico
interrumpi la fase ltea media en hembras caninas preadas y vacas. En las primeras,
la preez termin por reabsorcin o aborto.
Luego de un intervalo de 20 aos, aparecieron algunos reportes en caninos describiendo
el efecto de antagonistas de tercera generacin, como el acyline. El acyline es un
antagonista recientemente desarrollado, que demostr, en otras especies, suprimir la
concentracin de gonadotrofinas durante dos semanas luego de una nica aplicacin. El
acyline adems, es ms potente y de mayor duracin que otros antagonistas de tercera
generacin, como el NalGlu, Nal-Lys, cetrorelix y teverelix.
Resultados
Estudios realizados en perros machos confirmaron que la administracin peridica y
prolongada de agonistas de GnRH, resulta eficaz y segura. En la hembra an falta
investigar cmo se comporta el tratamiento seriado con agonistas y los periodos de
recuperacin necesarios. Tambin en la perra es necesario mejorar la combinacin de
los protocolos farmacolgicos para evitar el estro post implantacin. El efecto
inhibitorio inmediato es una ventaja que poseen lo antagonistas sobre los agonistas. El

uso de estos productos se ve actualmente limitado por la falta de sistemas de liberacin

prolongada. Por ende, la aplicacin de los antagonistas est circunscripta al manejo de
situaciones endocrinas en las que se requiere un efecto inhibitorio rpido aunque de
corto plazo.
Dada la capacidad de los antagonistas de interrumpir rpidamente cualquier etapa del
ciclo estral, ejemplos de su utilizacin prctica son la interrupcin de la preez y del
proestro. Aunque la postergacin del estro despus del tratamiento con antagonistas
ocurre durante un lapso breve, el retorno a la ciclicidad normal se produce en un tiempo
predecible. Esto ltimo puede hacer de los antagonistas una herramienta atractiva para
la biotecnologa reproductiva en la especie

Conclusin
El control exgeno de la reproduccin en los caninos domsticos es de gran importancia
tanto en la poblacin de mestizos vagabundos como en aquellos de razas puras. La
esterilizacin quirrgica resulta cara y poco prctica para su utilizacin masiva en
animales sin dueo e inadecuada para reproductores de criaderos, en donde se necesita
un control temporal de la actividad sexual. Por su parte, el control temporal de la
reproduccin (contracepcin) se lleva a cabo en la actualidad con hormonas esteroideas,
que provocan innumerables efectos adversos en esta especie.

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