VIRUS DE LA HEPATITIS B

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VIRUS DE LA HEPATITIS B
Miguel A. Serra Desfilis
Servicio de Hepatologa, Hospital Clnico Universitario de Valencia. Facultat de Medicina, Universitat
de Valncia

El virus de la hepatitis B (VHB) constituye una causa frecuente de enfermedades hepticas agudas y crnicas
y es capaz de desarrollar, a travs de su integracin en el genoma del hepatocito, un hepatocarcinoma. Su
incidencia est disminuyendo en los ltimos aos como consecuencia de los programas de vacunacin
general de la poblacin, ya que el mayor nmero de contagios tiene lugar en edades jvenes que,
actualmente, es el grupo poblacional ms protegido en nuestro pas. De cualquier forma, la infeccin por el
VHB, representa un problema sanitario importante y obliga a intervenciones teraputicas para evitar la
progresin de la enfermedad heptica.
BIOLOGA DEL VHB
Descubierto en 1965 por Blumberg, es un virus de forma esfrica de 42 nm de dimetro con dos zonas, una
interna de 27 nm denominada ncleo o core, donde se encuentra el genoma, y una ms externa de
composicin lipoproteica. El VHB es un virus DNA y se clasifica dentro del orden de los pararetrovirus, gnero
Hepadnavirus, en el grupo que infecta exclusivamente a los mamferos, y en que tambin se encuentra el
virus de la marmota americana y el virus de la ardilla.
La estructura genmica del VHB est formada por dos cadenas de DNA de 3200 nucletidos, una negativa
completa y otra incompleta, positiva. Dentro del genoma se distinguen cuatro fragmentos de lectura abierta
(ORF) denominados S/pre-S, Core/pre-C, P y X. El primero de ellos codifica tres protenas del antgeno de
superficie la SHBs, MHBs y LHBs. El segundo, denominado Core/pre-C, sintetiza una protena de 183 a 185
aminocidos donde se identifican dos zonas la pre-C y C. Una transcripcin parcial de este gen da lugar a la
formacin del llamado antgeno e (HBeAg). El ORF P sintetiza la DNA polimerasa y el ORF X sintetiza la
protena HBx, que es exclusiva de los Hepadnavirus que infectan a mamferos, con funcin transcripcional.
La replicacin viral se inicia con la adherencia del virus al hepatocito por medio de la protena Pre-S1; tras
penetrar en la clula, el DNA se convierte en DNA cerrado circular e inicia la replicacin, completndose la
cadena incompleta que se transcribe a RNA pregenmico y sintetizndose a travs de la transcriptasa inversa
una nueva cadena negativa de DNA viral para, posteriormente generarse la positiva. En el proceso de
transcripcin se han identificado cinco clases de estructuras genmicas.
GENOTIPOS
Los genotipos se identifican por una divergencia superior al 8% en la secuencia de nucletidos y se han
aislado siete diferentes, denominados con letras maysculas de la A a la G. La identificacin se realiza con
tcnicas de PCR no comercializadas. Estos genotipos tienen, como ocurre con otros virus, una prevalencia
distinta segn las distintas zonas geogrficas y as, segn la tabla adjunta (Tabla 1) publicada por Chu (2002),
se localizan predominantemente en ciertas zonas del mundo, aunque nunca de forma exclusiva.
Tabla 1. Prevalencia de los genotipos segn la zona geogrfica.

Genotipo
A
B
C
D
E
F
G

Subtipo

Distribucin geogrfica predominante

adw2, ayw1
adw2, ayw1
ayr, adrq+, adrq- adw2
ayw2, ayw3
ayw4
adw4qadw2

Noroeste de Europa, Norteamrica y frica Central

Sudeste de Asia, China y Japn
Sudeste de Asia, China y Japn
Sur Europa, Oriente Medio e India
frica
Nativos americanos, Polinesia, Amrica Central y Sur
Francia y Estados Unidos

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El inters actual de los genotipos, aparte del epidemiolgico, es su relacin con ciertos aspectos evolutivos y
teraputicos del virus. As, la mutacin ms frecuente del VHB es la G1896A que determina la falta de
formacin del HBeAg y se asocia slo con los genotipos B, C y D, pero nunca con el genotipo A, debido a la
necesidad de mantener la encapsidacin del virus. Por otra parte, ciertos genotipos, como el A, parecen llevar
consigo un riesgo mayor de desarrollar resistencias a los antivirales. Desde el punto de vista prctico, los
genotipos no tienen inters clnico puesto que no determinan ninguna decisin desde el punto de vista
pronstico y teraputico; por lo tanto, su identificacin slo est indicada en programas de investigacin sobre
gentica de poblaciones.
MUTACIONES EN EL VHB
En la actualidad se han detectado dos tipos de mutaciones en el VHB, unas naturales y otras secundarias a
los tratamientos antivirales. De todas las mutaciones naturales la ms importante es la descrita por Carman et
al en 1989, denominada G1896A. Afecta a la regin precore/core y determina la sntesis de la protena core
sin la fraccin precore. Desde el punto de vista del diagnstico, la presencia de esta mutacin implica la
ausencia de secrecin del HBeAg. Como hemos sealado, se relaciona con los genotipos B, C y D.
Posteriormente, el mismo autor describi otras mutaciones en los codones 1856, 1898 y 1899, y que
determinan el mismo cambio serolgico, por idntico mecanismo. En 1990, se describi una mutacin en la
misma zona del genoma, que determina la ausencia de sntesis de la protena core. Consecuentemente, la
infeccin por este virus mutante no expresa serolgicamente anticuerpos anti-HBc. La mutacin ms
importante ha sido descrita por Liang et al (1990), con mltiples variaciones en la estructura genmica que da
lugar a una infeccin por el VHB que no expresa ningn antgeno viral. Por ltimo, se ha descrito otra
mutacin que afecta a la protena S, en la posicin 145, y que condiciona una forma viral frente a la cual los
anticuerpos inducidos por la vacunacin no protegen al individuo vacunado.
En los ltimos aos, con la aplicacin de tratamientos antivirales, han surgido mutaciones determinadas por la
presin de los frmacos utilizados. La ms conocida, descrita por Suzukiet al (2002) y denominada YMDD, es
secundaria al tratamiento con lamivudina. Como es fcil adivinar, determina la resistencia al frmaco, con
aparicin de replicacin viral y dao histolgico. Esta mutacin se selecciona rpidamente en el curso del
tratamiento con este compuesto aunque, afortunadamente, las cepas que la presentan son sensibles al
adefovir, un nuevo frmaco antiviral anlogo de los nucletidos. Mas recientemente (Angus, 2003), tras la
introduccin del adefovir, se ha descrito una mutacin de resistencia a esta droga, aunque no presenta
resistencia cruzada con la lamivudina.
MARCADORES SEROLGICOS
Antgeno de superficie del VHB (HBsAg)
Se detecta en suero a partir de la cuarta semana de infeccin mediante tcnicas de enzimoinmunoanalisis
(EIA), con un lmite de deteccin de 0,12 ng/ml. Con un mtodo de estas caractersticas, la posibilidad de
falsos negativos no supera el 1%. La deteccin de este marcador serolgico se relaciona invariablemente con
una infeccin por el VHB. La posibilidad de que exista infeccin siendo este marcador serolgico negativo slo
se puede dar en tres circunstancias excepcionales. La primera, durante el primer mes del periodo de
incubacin de la infeccin. La segunda, en la fase de resolucin de la infeccin cuando se ha negativizado el
antgeno sin llegar a desarrollarse anti-HBs todava. Por ltimo, en el caso de mutacin del VHB que
determina una incapacidad de ste para sintetizar el HBsAg. No obstante, estas circunstancias son
excepcionales en la prctica habitual y la negatividad de este antgeno se considera sinnimo de ausencia de
infeccin por el VHB. En caso de duda razonable, presencia de otros marcadores e inexistencia de otras
causas de infeccin heptica, la determinacin del cido nucleico del VHB puede ser un elemento de ayuda
diagnstica.
DNA del VHB (DNA-VHB)
Su positividad en suero indica replicacin viral y se detecta con tcnicas de hibridacin, branched DNA y PCR.
El lmite de deteccin con la tcnica comercial ms sensible que existe (Amplicor Monitor HB Roche) es de
10a 10 copias/ml sin diferencias entre los distintos genotipos (Lok et al, 2001). En la prctica clnica se
considera como replicacin viral positiva, segn la Asociacin Americana para Estudio del Hgado (AASL), la
presencia de valores superiores a 104 copias/ml (Lok et al, 2001) (tabla 2).
Tabla 2. Comparacin de las diferentes tcnicas de deteccin del DNA del VHB.

Sensibilidad

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Volumen
muestra

pg/ml

copias/ml

Linealidad
(copias/ml)

CV
(%)

bDNA, Bayer

10 l

2,1

7x105

7x105-5x109

6-15

Hibridacin, Digene

30 l

0,5

2x10
1,4x105

2x105-1x109

10-15

1,4x105

1,4x105-1,7x109

5x10
4,5x105
4x10
<50

5x10-5,7x106
5x105-1x107
4x10-1x1010
50-1x109

Mtodo

Hibridacin lquida, Abbott

PCR-Amplicor, Roche
Molecular beacons

1 ml
50 l
10-50 l

1,6
0,001

12-22
14-24
5-10

Las indicaciones actuales para solicitar la determinacin de DNA del VHB son las siguientes (no es necesario
para el diagnstico y seguimiento de una hepatitis aguda por el VHB):

Valoracin inicial de una infeccin crnica por el VHB, ya que la replicacin es un factor de progresin
de la enfermedad y de su actividad.

Decisin de tratamiento de una hepatitis crnica por VHB, ya que slo deben tratarse los enfermos con
replicacin viral positiva.

Monitorizar el tratamiento con antivirales o interfern en las hepatitis crnicas por VHB.

Antgeno del core (HBcAg)

Es una protena sintetizada por el propio virus y, aunque su deteccin en el ncleo celular en la biopsia
heptica, con tcnicas de inmunofluorescencia o inmunoperoxidasa, es signo evidente de replicacin viral, el
desarrollo de las tcnicas de deteccin del DNA le ha hecho perder utilidad. La deteccin en suero es posible,
previo tratamiento del mismo, pero carece de utilidad clnica.
Antgeno e (HBeAg)
Es una protena que se produce por escisin de la protena precore y core, de tal forma que su tamao se
transforma de 25 kDa en 17 kDa. Se detecta en suero con tcnicas de EIA y su positividad va unida, casi
invariablemente, a la replicacin viral. Sin embargo, la negatividad de este marcador no implica la ausencia de
sta, ya que en los enfermos infectados por virus mutantes que no sintetizan el HBeAg, no lo presentan en
suero a pesar de la existencia de replicacin viral. Actualmente, su utilidad reside en identificar la cepa del
virus infectante, salvaje si expresa el HBeAg en el suero, o mutante si no lo hace. Hace aos se le otorgaba a
estas diferencias un valor pronstico y de respuesta teraputica, pero esto se ha ido perdiendo conforme se
ha conocido mejor la historia natural de la infeccin y la importancia de las mutaciones.
Otros antgenos del VHB
Se pueden detectar, con tcnicas de EIA, otros antgenos como los pre-S1, pre-S2 y HbxAg, de inters
escaso para la aplicacin clnica.
Anticuerpos frente al antgeno del core (anti-HBc)
La respuesta humoral a la presencia en suero del HBcAg es la produccin de anticuerpos frente a l. Aparece
casi simultneamente a la deteccin del HBsAg y permanece despus de la resolucin de la infeccin como
prueba de haber estado en contacto con el VHB. Las personas vacunadas frente al VHB no presentan este
anticuerpo, ya que la vacuna slo contiene el HBsAg. Su mtodo de deteccin habitual es el EIA, que tiene
una especificidad muy alta, detectndose slo del 1 al 3% de falsos positivos.
En la clnica habitual la deteccin de anti-HBc como nico marcador de infeccin por el VHB no es

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excepcional y su significado puede ser triple. La primera posibilidad es que se trate de un falso positivo, dada
la gran sensibilidad de la tcnica, y en estos casos no se detecta el DNA del virus, siendo la respuesta a la
vacunacin frente al VHB completamente normal. La segunda posibilidad es que se trate de una infeccin
oculta por el VHB que slo se exprese por este marcador: esta posibilidad, dada la alta sensibilidad de las
tcnicas de deteccin de HbsAg, es muy rara, detectndose en estos casos el DNA vrico y la respuesta a la
vacunacin es nula. La ultima posibilidad, con mucho la ms frecuente, es que se trate de una infeccin
pasada y que no se detecten, por haberse perdido los estmulos antignicos, la presencia de anticuerpos
frente al antgeno de superficie, en este caso no se detecta tampoco el DNA y la respuesta a la vacuna es
anamnsica.
Anticuerpos frente al antgeno del core de tipo IgM (anti-HBc IgM)
Realizado con tcnicas de EIA, se le aplica un punto discriminante que proporciona una sensibilidad de
deteccin de hepatitis aguda por el VHB de casi el 100%, de tal forma que su negatividad descarta una
infeccin aguda, es decir de menos de seis meses de evolucin. Su especificidad no es del 100%, ya que
puede ser positivo en caso de infeccin crnica por el VHB (evolucin superior a seis meses) con replicacin
viral elevada. De cualquier forma en la prctica clnica habitual constituye un marcador especfico de hepatitis
aguda por VHB.
Anticuerpos frente al antgeno de superficie (anti-HBs)
Estos anticuerpos se detectan en la actualidad por tcnicas de EIA. Puede realizarse una determinacin
cualitativa o cuantitativa, en unidades internacionales (UI), considerndose nivel de proteccin especfico
cifras superiores a 10 UI. La deteccin de este anticuerpo supone un estado inmunitario frente al HBsAg, por
lo que se detecta tras una infeccin pasada frente al VHB apareciendo entonces unido al anti-HBc. En los
sujetos con inmunidad activa a travs de la vacunacin este marcador es el nico positivo. Estos anticuerpos
aparecen tras la desaparicin del HBsAg y nunca antes de los cuatro meses de la infeccin por el virus.
Excepcionalmente, puede detectarse en un enfermo la presencia simultnea de HBsAg, anti-HBc y anti-HBs.
Esta circunstancia se explica cuando una persona con inmunidad frente al virus B se infecta por la cepa
mutante del virus descrita por Carman (1990).
Tras aparecer en suero el anti-HBs, ste puede permanecer de por vida como seal de infeccin pasada, pero
en algunas personas puede perderse y detectarse nicamente el anti-HBc. Esta eventualidad ha sido puesta
de manifiesto en los casos de infeccin por el VHB en enfermos transplantados con donante que expresaban
en suero el anti-HBc acompaado o no de anti-HBs, ya que el riesgo de ser infectados es casi del 100%
(Prieto et al 2001; Villa et al 2003); esto se produce por dos circunstancias, una es el transplante de un hgado
con restos ocultos de infeccin por el VHB que no se expresa serolgicamente y la otra por el estado de
inmunosupresin que conlleva el transplante.
Anticuerpos frente al antgeno e (anti-HBe)
Se detecta con tcnicas de EIA y con sensibilidades muy altas. Su presencia en general es indicativa de baja
o nula replicacin y, consecuentemente, poca infectividad. Este marcador puede ser positivo, con replicacin
viral elevada, cuando el enfermo esta infectado por una cepa del VHB mutante que no expresa el HBeAg. Su
utilidad actual en el diagnstico y toma de decisiones teraputicas es muy baja salvo para identificar la
infeccin por una cepa salvaje, que expresa el HBeAg, o por una cepa mutante, que no lo expresa.
Otros anticuerpos frente al VHB ( anti-HBx, anti- PreS1 y anti- PreS2)
Como respuesta humoral es posible detectar anticuerpos frente a los antgenos x y pre-S1 y pre-S2, pero sin
ninguna utilidad en la clnica habitual para el diagnstico, pronstico y teraputica.
Tabla 3.Utilidad prctica de los marcadores del VHB.

Marcador

Utilidad

HBsAg
Anti-HBc IgM
Anti-HBs
Anti-HBc
DNA-VHB

Infeccin aguda o crnica

Infeccin aguda
Inmunidad
Marcador de prevalencia de infeccin
Marcador de replicacin viral

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INFECCIN OCULTA POR EL VHB

Conceptualmente se trata de enfermos que muestran un perfil serolgico de hepatitis B resuelta o con
ausencia de marcadores de VHB, en los que se detecta la presencia de DNA-VHB integrado o libre en suero o
hgado, o en ambos, aunque con ms frecuencia en hgado slo. Desde el punto de vista clnico, no existen
pruebas de que esta infeccin oculta pueda tener un papel constante en el dao heptico y slo explicara
casos aislados. Esta infeccin oculta explicara la reaparicin de actividad viral en situacin de
inmunodeficiencia o la posibilidad de transmitir la infeccin cuando se transplanta su hgado a un enfermo. La
explicacin de la infeccin oculta por VHB sin expresar serolgicamente el HBsAg puede deberse a dos
mecanismos: uno es que ciertos reordenamientos del genoma del virus dan lugar a cambios en las protenas
S que las hace indetectables con las tcnicas comerciales, y la segunda posibilidad, mucho ms frecuente, es
que sin existir cambios en el genoma hay una supresin de la replicacin y de la expresin de ste que
determina la ausencia de marcadores serolgicos. La importancia clnica de esta infeccin oculta no est
totalmente aclarada y se ha implicado en cierto grado de lesin o mala respuesta a tratamiento antiviral de
otras coinfecciones. Actualmente, desde el punto de vista prctico, la implicacin es clara para contraindicar la
donacin de un hgado de un enfermo con hepatitis B resuelta a un receptor que no posee marcadores de
VHB, ya que el riesgo de infeccin en el receptor es de casi el 100%.
PATOGENIA DE LA INFECCIN AGUDA Y CRNICA POR EL VHB
El VHB no es un virus citoptico y su capacidad de lesin est condicionada por una respuesta inmunolgica,
bsicamente a travs de la inmunidad celular, que es capaz de eliminar las clulas infectadas y bloquear la
infeccin de nuevas clulas. La eliminacin de las partculas vrales intracelulares no depende slo de una
actividad citoltica especfica sino tambin de la supresin de la actividad viral por factores solubles como el
TNF- y el interfern- liberados por clulas T. El mecanismo de cronicidad depende de una respuesta
atenuada frente a los antgenos vrales expresados en la superficie celular. Esta respuesta inmunolgica se
observa en los enfermos portadores asintomticos y se mantiene incluso dcadas despus de la resolucin de
la infeccin por el VHB (Ferrari et al 2003).
EPIDEMIOLOGA DEL VHB
La fuente de infeccin del VHB la constituyen los portadores agudos y crnicos del virus. En nuestro pas, el
nmero de portadores oscila entre el 1 y el 2% de la poblacin, con tendencia a disminuir por la poltica de
vacunacin general de la poblacin. La capacidad infectante de un portador es tanto mayor cuanto mayor es
la replicacin viral. El virus se encuentra en todos los lquidos orgnicos, pero sus mximas concentraciones
se alcanzan en hgado y sangre. Para destruir la actividad viral del material contaminado se requiere como
mnimo ebullicin a ms de 100C durante 20 min o contacto con glutaraldehdo a concentraciones superiores
al 2%. El material desecado puede ser infectante durante varios das. La infeccin se transmite por va sexual,
parenteral a travs de entrada percutnea o permucosa de material infectante y por transmisin vertical de
madre portadora a hijo. En funcin de estas vas de transmisin se identifican una serie de grupos de riesgo
que vienen expresados en la tabla 4:
Tabla 4. Grupos de riesgo para el VHB (Lok et al, 2001).

Grupos de riesgo
Nacidos en reas endmicas
Homosexuales masculinos
Adictos a drogas por va parenteral
Hemodializados
Infectados por el VIH

HBsAg+

HBsAg(+) o anti-HBs(+)

13%
6%
7%
3-10%
8-11%

70-85%
35-80%
35-80%
20-80%
89-90%

Los distintos mecanismos de contagio tienen un impacto epidemiolgico diferente. El riesgo de transmisin
por puncin accidental se calcula en un 20% si el material infectante es HBeAg positivo, mientras que este
riesgo se reduce a un 5% si el material es anti-HBe. La transmisin por va sexual, actualmente la ms
importante por su frecuencia, est implicada en el 41% de las hepatitis de nuestro medio y explica la mayor
prevalencia encontrada en las edades cercanas a la adolescencia y que los promiscuos homo o
heterosexuales sean grupos de riesgo. La transmisin vertical en nuestra zona tiene escasa importancia, y
menos actualmente, debido a la deteccin de madres portadoras durante el preparto y la aplicacin de
inmunoprofilaxis de forma generalizada. La transmisin por va nosocomial a travs de un mdico o personal
auxiliar portador de VHB, aunque cuantitativamente es despreciable, plantea una serie de medidas ticolegales. El riesgo de transmisin se ha calcula para cirujanos portadores en un 0.24% y este riesgo es variable

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en razn de la existencia o no de replicacin. La medida actual en muchos pases es limitar la actividad

quirrgica de cirujanos portadores del virus cuando su nivel de replicacin viral es elevado. El lmite fijado en
Alemania es de 106 copias/ml, mientras que en Inglaterra es de 10 copias/ml (Bourliere 2003).
MANIFESTACIONES CLNICAS E HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIN
Clnicamente la infeccin por VHB puede manifestarse como uno de los siguientes cuadros.
Hepatitis aguda
Se expresa este cuadro con manifestaciones clnicas y biolgicas de una hepatitis aguda, con o sin elevacin
de la bilirrubina, Para su confirmacin, aparte de la positividad del HBsAg, se requiere la presencia de antiHBc de tipo IgM. El cuadro es clnicamente mucho ms expresivo en adultos que en los nios y no presenta
ninguna caracterstica clnica ni biolgica especial que lo diferencie de otras hepatitis agudas virales o txicas.
La evolucin del proceso es hacia la curacin en el 94% de los casos, con normalizacin de la cifra de
transaminasas y seroconversin de los marcadores virales. En un 5% de casos la enfermedad evoluciona
hacia una hepatitis crnica y slo en un 1% puede desarrollar un fallo heptico agudo con elevada mortalidad.
Portador asintomtico
Definido segn los criterios de la AASL (Lok et al, 2001) por las siguientes caractersticas: a) HBsAg positivo
ms de 6 meses, b) HBeAg negativo y anti-HBe positivo, c) DNA-VHB <105 copias/ml, d) valores normales de
transaminasas de forma persistente, y e) biopsia heptica con nula o mnima actividad necroinflamatoria
(ndice de Knodell <4); (criterio opcional)
Este tipo de enfermos muestra, en la inmensa mayora de los casos, una evolucin favorable (Fattovich 2003)
con estabilidad del proceso y muy bajo riesgo de hepatocarcinoma o cirrosis. La posibilidad de perder el
estado de portador con aparicin de anti-HBs se calcula entre el 1 al 2% anual. Desde el punto de vista clnico
se considera tambin como portador asintomtico al paciente que cumple los criterios a), c) y d), pero muestra
actividad viral elevada, generalmente asociada a la presencia tambin de HBeAg, y que no muestra ningn
otro signo de enfermedad heptica. El pronstico evolutivo de estos enfermos es mucho ms incierto hasta
que pierden la replicacin, ya que brotes de actividad necroinflamatoria subclnicos pueden determinar una
progresin ms grave de la enfermedad.
Hepatitis crnica
Constituye la patologa ms grave y se caracteriza por los siguientes criterios definidos por la AASL (Lok et al,
2001): a) HBsAg positivo superior a 6 meses, b) DNA-VHB >105 copias/ml, c) elevacin de las transaminasas
de forma persistente o intermitente, y d) biopsia heptica demostrando actividad necroinflamatoria (ndice de
Knodell > 4; criterio opcional). La figura 1 muestra un algoritmo de evaluacin de la hepatitis crnica.
Las caractersticas clnicas de estos enfermos no son diferentes de las hepatitis crnicas de otras etiologas y
son tanto ms intensas cuando mayor lesin histolgica existe. Se distinguen segn la situacin del sistema
antgeno/anticuerpo dos tipos:

Hepatitis crnica B HBeAg positiva: se caracteriza, adems de por la positividad del HBeAg, por
unos niveles de replicacin relativamente constantes. Se calcula una posibilidad de seroconversin del
sistema e con perdida de replicacin viral del 50% y 70% a los 5 y 10 aos desde el diagnstico. Esta
seroconversin, suele acompaarse de actividad citoltica e incremento de la actividad necrtico
inflamatoria. Virolgicamente, un porcentaje elevado de estos enfermos queda como portadores
asintomticos, con menor o mayor grado de lesiones. Esta seroconversin, en algunos casos, va
seguida posteriormente de desaparicin del HBsAg y aparicin de anti-HBs. En un porcentaje de casos
stos evolucionan negativizando el HBeAg y desarrollan anti-HBe pero mantienen un nivel replicativo
viral fluctuante, citlisis y lesin histolgicamente activa constituyendo el grupo siguiente.
Hepatitis crnica B HBeAg negativo: constituyen un grupo de enfermos que renen las
caractersticas de toda hepatitis crnica B pero que no expresan en suero el HBeAg por haberse
producido la infeccin por el VHB cuya mutacin impide la sntesis del HBeAg. Las caractersticas
clnicas de este grupo de enfermos son generalmente, sujetos de edades mas avanzadas que el
anterior grupo, con mayor actividad histolgica. De hecho, ms del 50% tienen cirrosis heptica en el
momento del diagnstico y los niveles de replicacin y de actividad citoltica son mucho ms fluctuantes
que en el grupo anterior.

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La evolucin de ambos tipos de hepatitis crnica es hacia la cirrosis con una frecuencia anual entre el 2 y el
5,4%. Son factores determinantes de riesgo de evolucin a cirrosis los siguientes:
-Virolgicos:
Replicacin viral positiva.
Genotipo C.
HBeAg negativo.
Coinfeccin por virus de las hepatitis D (VHD), C (VHC), y por el VIH.
-Clnicos:
Mayor edad en el momento del diagnstico.
Sexo masculino.
Estadio de fibrosis en el momento del diagnstico.
Brotes de histolisis.
Ingesta de alcohol o frmacos hepatotxicos.
La morbilidad de los enfermos diagnosticados de cirrosis est condicionada por la aparicin de
hepatocarcinoma y las complicaciones de la cirrosis. El desarrollo de hepatocarcinoma est calculado en 2,2%
anual, mucho ms elevada que la calculada para los portadores asintomticos (0,1% anual), y que para los
enfermos con hepatitis crnica sin cirrosis (1% anual). El riesgo de desarrollar esta complicacin es
independiente de la existencia o no de replicacin viral o situacin del sistema antgeno-anticuerpo e en el
momento del diagnstico. Frente a esto, se considera que incrementan el riesgo de desarrollar
hepatocarcinoma el sexo masculino, la edad avanzada, el consumo de alcohol y la sobreinfeccin por el VHC.
La aparicin de complicaciones en la cirrosis es otro factor de riesgo y se ha calculado en un 3,3% anual.
Tanto la aparicin de sta como el hepatocarcinoma son determinantes de la mortalidad de la hepatitis crnica
B. As, se ha calculado que la mortalidad de los enfermos con hepatitis crnica sin cirrosis est entre el 0 y el
1,06% anual. Esta mortalidad se incrementa al 3,5% anual cuando el enfermo desarrolla una cirrosis y
aumenta considerablemente cuando se desarrolla ya una complicacin, hasta determinar tasas de mortalidad
entre el 30 y 45% al ao. Se ha demostrado que son factores predictivos de mortalidad la persistencia de la
replicacin viral y citoltica, incrementando la presencia de estos dos factores hasta cuatro veces sobre los
enfermos cirrticos con DNA-VHB negativo y transaminasas normales.
La ASSL (Lok et al, 2001) define los siguientes cuadros clnicos (tabla 5):
Tabla 5. Definiciones de trminos clnicos empleados en la infeccin por el VHB.

Hepatitis crnica
Portador asintomtico
Hepatitis B resuelta
Reactivacin aguda
Reactivacin crnica
Aclaramiento del HBeAg
Seroconversin de HBeAg

Reversin del HBeAg

Enfermedad necroinflamatoria causada por la infeccin persistente

por el VHB que se subdivide en HBeAg positiva y HBeAg negativa.
Infeccin persistente por el VHB sin enfermedad necroinflamatoria
Infeccin previa del VHB, sin evidencia virolgica, bioqumica o
histolgica de infeccin activa o enfermedad heptica.
Elevaciones transitoria de transaminasas (>10 veces el lmite
superior de la normalidad y >2 veces el valor basal)
Reaparicin de actividad necroinflamatoria heptica en un portador
asintomtico o que tena una hepatitis B resuelta
Desaparicin del HBeAg en una persona previamente positiva para
el HBeAg
Negativizacin del HBeAg y deteccin de anti-HBe en un individuo
previamente positivo para HBeAg y asociado a DNA-VHB <105
copias/ml
Reaparicin del HBeAg en una persona previamente HBeAg
negativa y anti-HBe positiva

Los criterios diagnsticos de la infeccin por el VHB, segn la mencionada ASSL, son los siguientes:
-Hepatitis crnica B:
HBsAg positivo superior a 6 meses.
DNA-VHB >105 copias/ml.
Elevacin de transaminasas de forma persistente o intermitente.

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Opcionalmente, una biopsia heptica que demuestra actividad necroinflamatoria (ndice de Knodell > 4)
-Portador asintomtico del VHB:
HBsAg positivo ms de 6 meses.
HBeAg negativo y anti-HBe positivo.
DNA-VHB <105 copias/ml.
Valores de transaminasas normales de forma persistente.
Opcionalmente, una biopsia heptica con nula o mnima actividad necroinflamatoria (ndice de Knodell
<4).
Hepatitis B curada o resuelta:
Historia previa conocida de hepatitis B o presencia de anti-HBc y/o anti-HBs.
HBsAg negativo.DNA-VHB indetectable, o niveles mnimos, mediante tcnicas de PCR.
Transaminasas normales.
INMUNOPROFILAXIS
La aplicacin de las medidas de inmunoprofilaxis est modificando la incidencia de la hepatitis B. Las dos
medidas bsicas de inmunoprofilaxis son la utilizacin de la inmunoglobulina y la vacunacin.
Inmunoglobulina especifica para el VHB (HBIg)
Esta inmunoglobulina contiene una concentracin de anti-HBs de 100.000 UI/ml y su eficacia est demostrada
en la profilaxis de transmisin vertical, transmisin sexual y la reinfeccin del hgado transplantado a un
enfermo con hepatitis B. Se utiliza combinada con la vacunacin, debe administrarse lo ms pronto posible
tras el contacto y no muestra eficacia transcurridas 48 h despus de ste. La proteccin se mantiene eficaz
durante 30 das.
Vacuna frente al VHB
La vacuna empleada desde 1981 contiene fracciones purificadas de HBsAg que originalmente proceda de
portadores crnicos del VHB y, actualmente, se obtiene por tcnicas de ingeniera gentica a partir de sntesis
en levaduras o clulas de mamferos que sintetizan la protena S y, en algunas vacunas, tambin la pre-S1 y
pre-S2. La cantidad a emplear como dosis de vacunacin es de 20 g, con una reduccin del 50% para los
nios. Se administran generalmente tres dosis, una inicial y otras dos al mes y a los 6 meses de la primera,
respectivamente.
La eficacia de la vacuna se establece por la presencia de niveles de anti-HBs superiores a 10 UI. Estos
niveles se obtienen en el 90% de los adultos vacunados con buen estado inmunitario y edades inferiores a 40
aos. La determinacin de anti-HBs para confirmar la seroconversin a la vacuna se realiza solo en enfermos
con situacin de muy alto riesgo, tras punciones accidentales con material HBsAg positivo, o personas con
cierto grado de inmunodeficiencia. A las personas que no responden a tres dosis de vacuna se les administra
una cuarta dosis y caso de no responder se considera como no respondedores a la vacuna lo que supone una
situacin de riesgo similar a los no vacunados. El grado de seguridad de la vacunacin y la ausencia de
efectos secundarios son prcticamente absolutos, sin riesgo de enfermedad desmielinizante. El riesgo de
reaccin anafilctica se ha estimado en 0,65/100000 (Bohlke et al, 2003).
La eficacia de la vacunacin y su rentabilidad se demuestra en una disminucin de incidencia de la hepatitis B
y esto se observa cuando se programa una vacunacin generalizada de la poblacin, si es posible
combinndola con otras vacunaciones vrales y bacterianas en un mismo vial, como ocurre para el virus de la
hepatitis A. Queda como cuestin abierta si el porcentaje de personas, que tras vacunarse presentan
seroconversin y que pierden con el tiempo el anti-HBs, lo que se observa entre 7-50% a los 5 aos y entre
30-60% a los 10 aos, necesitan una nueva dosis de recuerdo. El estudio ms amplio para tratar de resolver
la cuestin es el publicado por Mahoney (1999) que demuestra, sobre una poblacin de 1786 personas
vacunadas, una positividad de anti-HBc de tan slo el 3,5% a los 11 aos, tratndose siempre de infecciones
totalmente asintomticas y que no originan un estado de portador crnico. Segn esto, y puesto que el
nmero de nios infectados con madres HBsAg positivas es similar en los revacunados a los 5 aos que en
los no revacunados, no se recomienda una valoracin de la seroconversin a los 5 aos ni proceder a la
revacunacin de forma generalizada. La nica indicacin de realizar una determinacin de anti-HBs en un
sujeto vacunado es cuando la persona ha sido sometido a una situacin de riesgo elevado, como una puncin
accidental con material HBsAg positivo, puesto que si los niveles de anti-HBs son inferiores a 10 UI, se

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recomienda administrar una dosis adicional. En otras circunstancias, a pesar de detectarse niveles
subprotectores de anti-HBs, la memoria inmunolgica acta de forma eficaz.
Las personas vacunadas pueden ser infectados por el VHB a pesar de presentar niveles de anti-HBs elevados
cuando entran en contacto con un VHB con la mutacin descrita por Carman et al (1989), ya que este virus
escapa a la proteccin de la vacuna pero esta posibilidad terica es globalmente muy reducida y no existe un
mtodo de profilaxis eficaz frente a esta eventualidad.
Tabla 6. Tipos de vacunas frente al VHB (Shouval 2003).

Tipo

Nombre

Derivadas de plasma Hepatavax-B

(SHBs)
Hevac B
KGC
Recombinantes de
Recombivax
levadura
Engerix B
TGP
Recombinantes de
Gen-Hevac B
clulas de mamferos Bio-Hep B
AG-3

Antgeno

Notas

SHBs
SHBsAg MHBs
SHBs
SHBsa HBsAg
SHBsa HBsAg
SHBs, MHBs HBsAg
SHBs, MHBs
SHBs, MHBs LHBs
SHBs, MHBs, LHBs

HBsAg 5-40 g/dosis

HBsAg 5-40 g /dosis
HBsAg 2,5-10 g/dosis
HBsAg 10-20 g/dosis
10 g/dosis
HBsAg+Pre-S1, 20 g/dosis
HBsAg+Pre-S1+Pre-S2 2,5-10
g/dosis
HBsAg+Pre-S1+Pre-S2 10-20
g/dosis

TRATAMIENTO
Dado que la lesin heptica de base depende de la presencia de la replicacin viral, se ha demostrado que,
cuando se anula sta, se reduce el nivel de inflamacin y mejora el pronstico de la enfermedad. La
valoracin de la respuesta se realiza al finalizar el tratamiento y a los 6 y 12 meses de haber finalizado ste.
La AASL (Lok et al, 2001) define la respuesta al tratamiento del VHB de acuerdo con los siguientes criterios:

Bioqumica: normalizacin de las cifras de transaminasas.

Virolgica: descenso de DNA viral por debajo de 105 copias/ml
Histolgica: mejora de la lesin histolgica al menos 2 grados sobre la previa.
Completa: bioqumica, virolgica y prdida de HBsAg.

Segn los criterios de la AASL y de la conferencia de consenso europea (EASL, 2003) deben ser tratados
aqullos enfermos con hepatitis B crnica, de ms de 6 meses de evolucin, con replicacin viral superior a
105 copias/ml, con elevacin de transaminasas y actividad necroinflamatoria en la biopsia, y que no presenten
contraindicaciones. No se considera el tratamiento en los casos de hepatitis aguda, hepatitis fulminante, y
portadores de VHB con transaminasas repetidamente normales.
Tratamientos actuales
El tratamiento de la hepatitis crnica B se puede realizar con tres frmacos: interfern , lamivudina y
adefovir. Las ventajas y desventajas de cada frmaco vienen recogidas en la tabla 7 (EASL 2003):
Tabla 7. Frmacos utilizados para el tratamiento de la hepatitis B crnica.

Va administracin
Efectos secundarios
Contraindicaciones
Resistencia al frmaco

Interfern

Lamivudina

Adefovir

Subcutnea
Elevados
Numerosas
Ninguna

Oral
Mnimos
Escasas
20% al ao

Oral
Nefrotoxicidad a dosis altas
Escasas
Excepcional <1% al ao

60% a los 4 aos

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Coste

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Alto

Bajo

Intermedio

La valoracin de la respuesta al tratamiento se realiza de forma independiente en la hepatitis crnica B segn

sea el HBeAg positivo o negativo. El resumen de los trabajos publicados con ensayos controlados sobre el
tratamiento de la hepatitis B HBeAg positiva se expone en la tabla 8 (EASL 2003).
Tabla 8. Porcentajes de respuesta en la hepatitis crnica B HBeAg positivo.

Interfern

Resultado

12-24 sem

Control

52 sem

Control

37
33

17
12

44
17-32
16-18
<1
41-72
49-56

16
6-11
4-6
0
7-24
23-25

% DNA-VHB % HBeAg % Anti-HBe +

% HBsAg % GPT normal
Mejora biopsia

aND:

Lamivudina

18 b
7,8

1,8
23b

ND

ND

Adefovir
48 sem Control
21
24
12
0
18
53

0
11
6
0
16
25

no disponible.
media entre grupo tratado y control.

bdiferencia

La situacin en el caso de la hepatitis crnica HBeAg negativo es diferente y los resultados actuales con los
diferentes tratamientos se resumen a continuacin en la tabla 9 (EASL 2003):
Tabla 9. Porcentajes de respuesta en la hepatitis crnica B HBeAg negativo.

Respuesta
Tratamiento
Durante el tratamiento Al suprimir el frmaco
Inferfern (3-6 MU 2 veces/sem) >12 meses
Lamivudina (100-150 mg)

50-75%
65-80%

12 meses

50-60%

24 meses

30-40%

>36 meses
Adefovir (10 mg) 12 meses

20-25%
10%

70%

Resistencias al tratamiento
Esta situacin se ha planteado a partir de la utilizacin de tratamientos con antivirales. La mutacin de
resistencia descrita por primera vez, y la ms frecuente, se produce durante el tratamiento con lamivudina.
Aparece en el gen de la DNA-polimerasa y se denomina YMDD, lo que lleva consigo la sustitucin en la
posicin 204 de una metionina por una valina o isoleucina (M204V/I). La existencia de esta mutacin
determina una resistencia al frmaco, con aparicin de DNA-VHB y elevacin de las transaminasas. Los
factores determinantes de la aparicin de esta mutacin son la edad del sujeto, la elevacin de transaminasas
y una importante actividad inflamatoria en la biopsia. La mutacin aumenta de frecuencia cuando ms se
prolonga el tratamiento.
La importancia de esta mutacin, aparte de la resistencia al frmaco, est en que determina en el enfermo un
brote de actividad inflamatoria que puede dar lugar a la descompensacin de la enfermedad heptica. La
posibilidad de que se haya seleccionado esta mutacin debe sospecharse ante la reaparicin del DNA-VHB,

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seguida de una elevacin de la cifra de transaminasas. La confirmacin se lleva a cabo por tcnicas
moleculares de PCR, algunas de las cuales estn comercializadas. Por tanto, el control serolgico de un
enfermo tratado con antivirales obliga a la determinacin del DNA-VHB cada 2 3 meses, en ausencia de
manifestaciones clnicas o alteraciones biolgicas. Hay que sealar que, aunque en algunos casos la
reaparicin del DNA-VHB en suero a concentraciones elevadas no es sinnimo de la aparicin de la mutacin,
s que es altamente probable. Los virus con esta mutacin son sensibles al tratamiento con adefovir (Perrillo et
al, 2004, Peters et al, 2004) y, adems, al suprimir el frmaco tiende a desaparecer por la prdida de presin
del antiviral. En el ltimo ao se ha publicado la aparicin de resistencias al tratamiento con adefovir, aunque
su frecuencia es inferior al 1% tras un ao de tratamiento, sin que exista resistencia cruzada con la lamivudina
(Angus et al. (2003).
Indicaciones de tratamiento
Las propuestas de tratamientos para enfermos con hepatitis crnica B son las siguientes segn las normas de
AASL (Lok et al, 2001) y EASL (2003) (tabla 10).
Tabla 10. Propuestas de tratamiento para los pacientes con hepatitis crnica B.

HBeAg

DNA-VHB
>105c/m

+
+

+/

+
+
+

GPTa
<2 LN
>2 LN
>2 LN
Normal
>2 LN

Cirrosis Tiempo
No
No
No
S/No
S

No tratar/observacin
Interfern (4-6 m), lamivudina (>1 ao), adefovir (>1 ao)
Interfern (12 m), lamivudina (>1 ao), adefovir (>1 ao)
Compensada (no tratar); descompensada (transplante)
Compensada (interferon, lamivudina, adefovir)
Descompensada (Lamivudina/Adefovir indefinido)
Pre y post-transplante heptico (Lamivudina/Adefovir)

aLN:

lmite normal.

Nuevos tratamientos
En la actualidad las nuevas alternativas teraputicas de eficacia todava no demostrada se pueden agrupar en
tres grandes grupos. El primero de ellos es el empleo de tratamiento con interfern pegilado que alcanza
niveles sricos mucho ms elevados que el no pegilado, con la comodidad de una dosis semanal, pero con
similares efectos secundarios o incluso mas frecuentes. Algunos resultados iniciales presentados por
Cooksley et al (2003) y Schalm (2003) ofrecen resultados superiores a los obtenidos con el interfern normal,
pero hasta la fecha su eficacia no esta totalmente demostrada. Esta forma de tratamiento pudiera ser una
alternativa teraputica para enfermos con baja replicacin viral y elevacin importante de transaminasas, y sin
contraindicaciones para interfern.
La segunda lnea teraputica consiste en la combinacin de interfern con uno o dos antivirales. Por lo que
respecta a la combinacin de interfern con lamivudina, hasta la fecha los estudios controlados que se han
publicado no han mostrado una mayor eficacia. Con respecto a la combinacin de antivirales lamivudina y
adefovir los resultados publicados por Peters et al (2004) no parecen aumentar la eficacia de esta ltima
droga por separado.
La tercera lnea es el desarrollo de nuevos frmacos antivirales e inmunomoduladores. Actualmente estn en
desarrollo nuevos antivirales pero, aunque sus resultados en estudio fase I y II aportan esperanzas, no han
demostrado una mayor eficacia ni ha quedado establecida la dosis mnima eficaz. El ms avanzado es el
entecavir y en fases ms precoces se han empleado la emtricitabina, clevudina y los -L-nuclesidos. Con
respecto a los inmumoduladores, que tratan de desencadenar una respuesta inmunolgica capaz de lograr
una respuesta completa frente al virus, con la negativizacin del DNA-VHB y del HBsAg de forma definitiva, se
ha empleado la interleukina 2, interleukina 12, timosina y el factor estimulante de los granulocitos, pero los
resultados son muy precoces y no existen datos claros de eficacia. La ltima alternativa dentro de este
apartado la constituye la vacunacin frente al VHB con intencin de despertar una reaccin inmunitaria que
permita el aclaramiento del virus, ya que si bien los antivirales planteados se muestran eficaces durante el

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tratamiento, no logran una respuesta completa y, al suprimirlos, reaparece la actividad de forma casi
constante. Los resultados publicados hasta la fecha no parecen demostrar que la vacuna de uso clnico ni
nuevos desarrollos de vacuna sean eficaces para lograr una respuesta completa.
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Figura 1. Algoritmo diagnstico de evaluacin de la infeccin por VHB crnica.

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