Universidad Nacional de Piura

Ao de la Diversificacin Productiva y del Fortalecimiento de la Educacin

UNIVERSIDAD NACIONAL DE PIURA

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

MONOGRAFA

Integracin
Metablica. Homeostasis de la
Glucosa
CURSO

Nutricin, crecimiento y desarrollo

DOCENTE :

Dr. Toms Valera Lazo

CICLO

IV

ALUMNA

Culqui Carrasco, Claudia Alessandra

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NDICE

1.Introduccin
2.Objetivos
3.Marco terico
4.Conclusiones
5.Bibliografa

INTRODUCCIN

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Adems de controlar la temperatura corporal, los animales superiores deben

mantener constante la cantidad de glucosa sangunea, de manera que no se
prive a las clulas del organismo, en especial a las neuronas, de esta molcula
energtica. La glicemia o cantidad de glucosa sangunea en la especie humana
es 1 mg/ml. El control homeosttico de la glucosa involucra una serie de
glndulas y hormonas. La glndula del sistema endcrino responsable del
control homeosttico de la glucosa es el pncreas. ste interacta en conjunto
con la hipfisis y el hgado (rgano blanco), para regular la cantidad de glucosa
en la sangre. En el pncreas hay dos tipos de clulas alfa y beta. Cuando
ingieres gran cantidad de carbohidratos, stos se digieren y entran al torrente
circulatorio en forma de glucosa por lo que su nivel aumenta; durante el
proceso de digestin el pncreas secreta insulina por medio de las clulas, la
cual al llegar al hgado, contribuye a que ste almacene parte de la glucosa en
forma de glucgeno. Otra parte pasa a la sangre y una ltima parte se manda
a las clulas adiposas para formar cidos grasos.

El contenido de glucosa, tanto en las clulas como en el organismo completo,

depende de su ingreso, sntesis y consumo. Este flujo se encuentra regulado
por seales que son generadas en respuesta a los cambios del estado
energtico. A nivel orgnico, la sensacin de hambre y saciedad, modulada por
el hipotlamo, desemboca en la produccin de neuropptidos que estimulan a
rganos como el pncreas, intestino y tejido adiposo, que responden y
promueven la produccin de hormonas, como la insulina y el glucagn, cuyos
receptores generan a nivel celular el aumento o disminucin del metabolismo
de la glucosa. Esta regulacin a nivel celular incluye la activacin de factores
de transcripcin de diferentes enzimas, as como su fosoforilacin, lo que lleva
a un control de su actividad. La fina regulacin energtica del organismo es un
ejemplo claro de la compleja funcin de la homeostasis celular.

OBJETIVOS

Recordar los factores homeostticos y cul es el mecanismo por el que regulan el

metabolismo de la glucosa.
Comprender la importancia de esta regulacin y su interconexin con regiones cerebrales
de gran relevancia.

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MARCO TERICO
Los organismos vivos son sistemas abiertos, que intercambian materia y energa con el
medio que les rodea. Estos sistemas son capaces de mantener una estabilidad interna
que les permite llevar a cabo sus funciones, a este proceso se le conoce como
homeostasis. La mayora de los organismos utilizan la glucosa como principal fuente de
energa para realizar sus procesos, el contenido de esta molcula dentro del organismo
debe tambin permanece estable. La concentracin de glucosa en sangre (glucemia) se
mantiene alrededor de 100 mg/dl (5.6 mM) debido al balance entre la ingesta de alimentos
y la utilizacin de los nutrientes. Esta regulacin se ejerce sobre diferentes niveles del
organismo y es fcil intuir que es la propia molcula de glucosa la iniciadora de este
proceso homeosttico.

EFECTO DIRECTO DE LA GLUCOSA

El metabolismo de la glucosa comienza con su transporte del flujo sanguneo al interior de
las clulas, esta molcula entra a travs de transportadores especficos que pueden ser
dependientes o independientes de sodio. El transporte dependiente de sodio es
caracterstico de tejidos epiteliales tales como el epitelio intestinal. Los transportadores de
glucosa independientes de sodio constituyen una familia de protenas transmembranales
llamadas GLUT, las cules se diferencian bsicamente en cuanto a su ubicacin tisular.
Una vez dentro de la clula, la glucosa es fosforilada a glucosa 6 fosfato (G6P) por la
hexocinasa (HK), entonces es oxidada en la va glucoltica formando piruvato y ATP; el
piruvato es oxidado a CO2 y H2O en las mitocondrias, en donde se producen 30 a 32
molas de ATP por molcula de glucosa. Cuando la demanda corporal de glucosa es baja
esta molcula es almacenada en forma de glucgeno, principalmente en el hgado y
msculo esqueltico; en el tejido adiposo se almacena en forma de triacilgliceroles a partir
de la acetil CoA proveniente del piruvato. Entre estos procesos catablicos y anablicos
existe una gran coordinacin y sta representa el primer nivel regulador del metabolismo
energtico. Molculas como el ATP, el NADH+H+ y otras producidas por reacciones
catablicas funcionan como seales que inhiben las vas que las producen. De manera
recproca, un exceso de molculas como el ADP y el NAD+ funcionan como seales de
carencia de energa y promueven la activacin de vas catablicas. De esta manera las
enzimas reguladoras en las vas metablicas como la gluclisis, el ciclo de Krebs, y la
fosforilacin oxidativa responden a la regulacin alostrica por ATP, ADP y AMP; esta
regulacin puede involucrar la fosforilacin y desfosforilacin de las protenas (Tabla 1).
En 1968 Daniel Atkinson defini la relacin ([ATP] + 1/2ADP]) / ([ATP] + [ADP] + [AMP]) en
la clula como la carga energtica. El valor de la carga energtica es de 1 si el conjunto
de nucletidos de adenina se halla en forma de ATP, y si el valor es 0, los nucletidos de
adenina se hallan solamente en forma de AMP. Normalmente la carga energtica de las
clulas es alrededor de 0.9. El cociente de la carga energtica es adecuado para
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interpretar las distintas seales entre los procesos metablicos que liberan energa y los
que la consumen. Las concentraciones relativas de ATP y ADP, no solo controlan la
velocidad de la fosforilacin oxidativa sino tambin de la gluclisis. La protena cinasa
dependiente de AMP (AMPK), fue purificada y secuenciada en 1994, esta protena
heterotrimrica es el ejemplo ms claro de activacin por la carga energtica, es decir, se
activa con el incremento de la relacin AMP/ATP. Su activacin enciende vas catablicas
que favorecen la produccin de ATP y la inhibicin de los procesos que lo consumen, se
ha demostrado su activacin e inactivacin en clulas del hipotlamo en condiciones de
ayuno y alimentacin, respectivamente, por lo que se ha sugerido que esta protena
participa en la regulacin del apetito. Asimismo, la activacin de AMPK en respuesta a
varias de las hormonas revisadas ms adelante, tales como la grelina, la colecistocinina y
la leptina, desencadena cambios en diferentes vas metablicas actuando sobre factores
de transcripcin o directamente sobre la actividad de enzimas clave de las diferentes rutas
metablicas. El organismo cuenta con diferentes sensores de glucosa, uno de los
mecanismos ms estudiados es la secrecin de insulina por las clulas del pncreas,
que depende del metabolismo de la glucosa y la despolarizacin celular. Otro mecanismo
es la regulacin alostrica de enzimas por la propia glucosa, como la inhibicin de la
glucgeno fosforilasa (GP) que es la enzima encargada de romper el glucgeno y la
activacin de la glucgeno sintasa (GS). Asimismo, existen factores de transcripcin tales
como CREBP (por sus siglas en ingls Carbohydrate Response Element-Binding
Protein), que en respuesta a la ingesta de carbohidratos, es activada y reconoce
elementos de respuesta a carbohidratos dentro de regiones del DNA, promotoras de los
genes que inducen la expresin de la protena gluconeognica piruvato cinasa (LPK) y las
protenas lipognicas acetil CoA carboxilasa (ACC) y cido graso sintasa (FAS) (7).
Adicionalmente existen receptores de glucosa, por ejemplo los receptores del sabor dulce
T1R1/T1R3, que se encuentran en las papilas gustativas pero que adems se han
encontrado en el intestino, pncreas, rin y cerebro, especficamente en el ncleo del
tracto solitario por lo que se ha propuesto que estn implicados en el proceso de
homeostasis energtica. Todos estos sistemas sensores de glucosa logran adaptar la
actividad celular con el estado energtico del organismo completo a travs de diversas
seales que revisaremos en seguida.

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AYUNO

LIBERACIN DE GLUCOSA
Durante el ayuno, el hgado mantiene los niveles de glucosa en sangre por el rompimiento
de sus reservas de glucgeno. Si el ayuno es prolongado, es capaz de liberar glucosa por
la gluconeognesis, lo cual permite el abastecimiento de energa al resto del organismo.
Esta produccin de glucosa heptica es regulada principalmente por el glucagon, liberado
de las clulas pancreticas. Esta hormona se une a un receptor asociado a protenas G,
provocando la estimulacin de la enzima adenilato ciclasa (AC), generndose AMPc; el
aumento en la produccin de AMPc, promueve la gluconeognesis y glucogenlisis,
permitiendo la liberacin de la glucosa heptica. Asimismo, durante el ayuno aumentan
los niveles de una hormona llamada grelina, esta hormona es un potente estimulante del
apetito, es la nica hormona hasta ahora conocida que provoca este efecto. Se sintetiza
principalmente en el estmago y se libera al torrente sanguneo cuando el est- mago se
encuentra vaco; sus efectos se ejercen a travs del receptor de molculas que
promueven la liberacin de la hormona de crecimiento (GHSR), presente en el sistema
nervioso central, especficamente activando neuronas localizadas en el ncleo arcuato
(NArq) del hipotlamo donde se genera la seal que produce hambre. Los niveles de
glucosa en sangre, se pueden elevar en situaciones de emergencia, en las que la corteza
suprarrenal libera adrenalina, esta hormona acta sobre un receptor acoplado a una
protena G que activa a la AC, lo que estimula la gluconeognesis y glucogenlisis en el
hgado y en el msculo. Si la situacin de alerta se vuelve crnica, la corteza suprarrenal
secreta un grupo de hormonas llamadas glucocorticoides, de las cuales el cortisol es el
ms importante en humanos. Su efecto metablico ms conocido consiste en estimular la
gluconeognesis en el hgado, debido principalmente a dos efectos: primero induce la
expresin de enzimas gluconeognicas y segundo, moviliza los aminocidos de los tejidos
extra hepticos, principalmente del msculo.

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El cortisol difunde fcilmente a travs de la membrana celular, y se une al receptor de

glucocorticoides (GR) en el citoplasma, el complejo hormona receptor se traslada al
ncleo donde interacta con secuencias reguladoras especficas (GREs, del ingls
glucocorticoid response elements) del DNA, aumentando la sntesis de protenas,
principalmente gluconeognicas. El cortisol aumenta la glucemia a travs de evitar la
captura de glucosa ya que reduce la sensibilidad del msculo esqueltico y del tejido
adiposo a los efectos estimuladores de insulina. El incremento de la tasa gluconeognica
y la reduccin moderada de la utilizacin de glucosa explica el aumento de la glucemia.

INGESTA DE ALIMENTOS, APETITO Y SACIEDAD

Despus de la ingesta de alimentos, se induce la liberacin de la insulina, que es la
principal reguladora del contenido de glucosa en plasma y lo hace a travs de tres
mecanismos: 1. Estimula la entrada de glucosa a los tejidos perifricos tales como el
msculo esqueltico y tejido adiposo por la transferencia del transportador de glucosa tipo
GLUT4 a la membrana celular. 2. Promueve el almacenamiento de glucosa en forma de
glucgeno en el hgado y 3. Inhibe la secrecin de glucagon de las clulas pancreticas,
evitando as la produccin de glucosa heptica. Adems, la insulina estimula la sntesis de
grasa, promueve el almacenamiento de triacilgliceroles en las clulas adiposas y
promueve la sntesis de protenas en el hgado y msculo esqueltico. La secrecin de
insulina se favorece por la secrecin de hormonas intestinales denominadas incretinas
(Incretine: INtestine seCRETtion Insulin), que son las hormonas responsables de que
exista una mayor respuesta a la glucosa administrada va oral, en comparacin con
aquella intravenosa. Las incretinas, son sintetizadas y liberadas por el tracto
gastrointestinal, ste es considerado el rgano endocrino ms grande del organismo ya
que libera ms de 20 diferentes hormonas peptdicas que influyen en un gran nmero de
procesos fisiolgicos. Se encuentra inervado por el sistema nervioso simptico a travs
del nervio esplcnico que contiene 50% de las fibras nerviosas y por el sistema nervioso
parasimp- tico a travs del nervio vago que nace del bulbo raqudeo y aloja alrededor del
75% de las fibras nerviosas parasimpticas. Las incretinas activan circuitos neuronales

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que comunican con los rganos perifricos incluyendo el hgado, msculo esqueltico,
tejido adiposo y el pncreas, regulando as la ingesta y asimilacin de la glucosa.
Dentro del grupo de las incretinas se encuentran el pptido similar al glucagon (GLP-1) y
el polipptido inhibidor gstrico (GIP) los cules son secretados por las clulas L y K de la
pared intestinal, respectivamente, en respuesta a la presencia de alimento. Estos pptidos
ejercen su efecto por su unin especfica a sus respectivos receptores GPI-R y GLP1-R,
los cuales pertenecen a la familia de receptores acoplados a protenas G. El GLP-1
aumenta la transcripcin del gen que codifica para insulina y la secrecin de sta,
nicamente en respuesta a un aumento de la glucosa en plasma; adems, inhibe la
secrecin de glucagon durante la alimentacin y ayuda a regular la salida de glucosa al
torrente sanguneo retardando el vaciado gstrico. El GIP por su parte, estimula la
secrecin de insulina dependiente de glucosa, efecto mediado por el aumento en la
concentracin de AMPc y la inhibicin de los canales de potasio sensibles a ATP; el GIP
adems promueve la biosntesis de insulina, manteniendo la secrecin de la insulina. La
accin de estos pptidos debe ser rpida ya que en poco tiempo la protena dipeptidil
peptidasa 4 (DDP-4) presente en el plasma sanguneo rompe dos aminocidos de su
regin amino terminal, interrumpiendo su funcin insulinotrpica. Despus de la ingesta
de alimentos, el aumento de glucosa en sangre estimula la secrecin de amilina de las
clulas pancreticas. La amilina evita cambios abruptos de glucosa durante la ingesta
de alimentos por su capacidad de regular el vaciado gstrico y controla la secrecin de
cidos gstricos y de glucagon. Esta hormona activa principalmente neuronas del rea
postrema en el cerebro, un rea medial localizada en la parte caudal del cuarto ventrculo,
que carece de barrera hematoenceflica. Una inyeccin de amilina en el rea postrema
genera inhibicin del apetito y disminucin en la ingesta de alimento, por lo que su
agonista pramlintida, es usado en el tratamiento de la diabetes. Se ha propuesto al GMPc
como segundo mensajero mediador de la accin de la amilina, ya que su concentracin
en el rea postrema aumenta por la administracin directa de la hormona; asimismo la
inyeccin de GMPc genera los mismos efectos que la hormona. Es interesante el hecho
de que los niveles de amilina en sangre son mayores en los sujetos obesos comparados
con los de individuos normales, lo que sugiere que este mecanismo est alterado en la
obesidad. Durante el proceso de absorcin de nutrientes, las clulas I del intestino
delgado, secretan la colecistocinina, su liberacin es estimulada principalmente por la
ingesta de grasas y protenas. Esta incretina se ha encontrado adems en algunas
neuronas del sistema nervioso entrico. La funcin ms conocida de esta hormona es
promover la contraccin de la vescula biliar, favoreciendo la liberacin de la bilis
importante para la digestin; se conoce adems que estimula la actividad motora
intestinal, la secrecin pancretica de amilina e inhibe el vaciado gstrico, efectos
logrados por su unin a su receptor CCK1 en el nervio vago. La presencia de receptores
de colecistocinina en el cerebro favorece la sensacin de saciedad . Otra hormona
implicada en la generacin de la sensacin de saciedad es la leptina (del griego leptos
que significa delgado), se sintetiza principalmente en el tejido adiposo y tambin en el
estmago, su produccin es directamente proporcional a la cantidad de grasa corporal. El
descubrimiento de la leptina cambi la manera de ver al tejido adiposo solo como un
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rgano de reserva, considerndolo actualmente como una glndula endocrina reguladora

de la homeostasis energtica. Esta hormona otorga informacin sobre la cantidad de las
reservas energticas del tejido adiposo directamente a las clulas del hipotlamo y regula
la masa corporal. Aunque el receptor de leptina se encuentra expresado en la mayora de
las clulas del cuerpo (20), los principales efectos de esta hormona son: inhibir el apetito y
aumentar el gasto energtico, a travs de disminuir la actividad de AMPK e incrementar la
actividad de mTOR. sta ltima es una cinasa de protenas-serina/ treonina, altamente
conservada, considerada otro importante sensor energtico, principalmente de
aminocidos; se encuentra en neuronas de ncleos hipotalmicos especficos,
funcionando como transductor de los efectos de la leptina. Se ha reportado la activacin
de mTOR, por otras hormonas como la insulina, el factor parecido a la insulina (IGF-1) y
seales de abundancia energtica, su activacin promueve la respuesta celular anablica
y los defectos en la sealizacin ro abajo de esta cinasa se han relacionado con
patologas como la diabetes, obesidad y cncer.

REGULACIN HIPOTALMICA
El hipotlamo constituye menos del 1% de la masa total del encfalo humano y es el
principal centro de control del balance energtico de nuestro cuerpo. El hipotlamo
participa en la regulacin de una variedad de funciones como la temperatura, sed,
balance hormonal, reproduccin y los ritmos biolgicos. Se encuentra por debajo del
tlamo junto a las paredes del tercer ventrculo y est conectado por un tallo a la hipfisis,
que cuelga bajo la base del encfalo justo en el techo de la cavidad oral. Dentro del
hipotlamo se han descrito regiones importantes en la regulacin de la ingesta de
alimentos: la regin ventromedial (VMH), denominada centro de la saciedad ya que su
estimulacin inhibe el deseo de comer y su ablacin provoca un apetito insaciable. La
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VMH est formado por el ncleo ventromedial y el Narq regin clave donde se integran las
seales perif- ricas del estatus energtico y la cantidad de tejido adiposo del organismo.
La regin lateral del hipotlamo (LH) es considerada el centro del apetito, su estimulacin
elctrica genera hambre voraz y su eliminacin evita los deseos de comer hasta llevar al
animal a la completa desnutricin.
Adicionalmente los ocho rganos circumventriculares (OCVs), localizados alrededor del
tercero y cuarto ventrculo, carecen de barrera hematoenceflica y son considerados el
puente de comunicacin entre el flujo sanguneo, el fludo cerebroespinal y el parnquima
cerebral. Dentro de los OCVs, el rgano subfornical (SFO) y el rea postrema (AP)
expresan el receptor GHS-R, son sensibles a grelina y proyectan terminales nerviosas al
ncleo paraventricular y el NArq del hipotlamo. El NArq del hipotlamo, tambin carece
de barrera hematoenceflica, por lo que se facilita la llegada de diversas seales
presentes en la circulacin sistmica. Las neuronas localizadas en la zona ventromedial
del NArq son orexignicas (generan seales que promueven la ingesta de alimentos),
mientras que las neuronas que se encuentran en la parte ventrolateral son anorexignicas
(provocan seal de saciedad). Dentro de los neurotransmisores ms importantes
implicados en la produccin de hambre y saciedad se encuentran el neuropptido Y (NPY)
que junto con la protena relacionada con aguti (AgRP), son los principales neuropptidos
orexignicos. El ms abundante es el NPY, pertenece a la familia de los polipptidos
pancreticos (PP), activa una gran cantidad de neuronas orexignicas y anorexignicas;
en el tejido adiposo disminuye la expresin de enzimas lipognicas, aumenta la
acumulacin de grasa y disminuye el gasto energtico. Por otro lado, el aumento de
leptina y colesistocinina, estimulan a las neuronas anorexignicas del NArq y estimulan la
produccin de melanocortinas, pptidos derivados de la molcula pro-opiomelanocortina
(POMC), con lo cual se inhibe el apetito y aumenta la actividad del sistema nervioso
simptico, lo que reduce la secrecin basal de insulina y como consecuencia se controla
el peso corporal. Adems de la respuesta a los pptidos y hormonas circulantes que
reflejan el estado energtico, el cerebro es capaz de detectar los cambios en los niveles
de glucosa en el torrente sanguneo. En el hipotlamo se han identificado dos poblaciones
de neuronas sensibles a glucosa, las neuronas GE (del ingls glucose-excited) que
incrementan su actividad elctrica en respuesta a la cantidad de glucosa del medio y
aquellas neuronas GI (del ingls glucose-inhibited) que la disminuyen. Este tipo de
neuronas son abundantes en el NArq, aunque se han reportado tambin en el ncleo
solitario, la amgdala, la vena portal, venas mesentricas y el intestino. Se ha propuesto
un mecanismo de sensibilidad a glucosa similar al de las clulas del pncreas, debido a
la presencia del transportador de glucosa GLUT 2 y canales de potasio dependientes de
ATP en regiones del hipotlamo.

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CONCLUSIONES

Queda claro que el contenido de glucosa, tanto en las clulas como en el

organismo completo, depende de la entrada y el consumo de sta molcula,
flujo que se encuentra regulado por seales que mantienen el estado
energtico. Preservar los niveles de energa en equilibrio es un proceso
finamente orquestado, que comienza con la generacin de seales en el
estmago e intestino y que son recibidas y detalladas por el cerebro, para
finalmente generar la regulacin metablica celular que se refleja en el
organismo completo. La regulacin autonmica de la homeostasis energtica
involucra el esfuerzo coordinado de varias regiones cerebrales interconectadas,
incluyendo el hipotlamo, la amgdala y el tallo cerebral. Sin embargo los
mecanismos que actan sobre el sistema nervioso central, el reconocimiento de
las hormonas y la liberacin de pptidos que permiten el control de esta
homeostasis, no es totalmente conocido. El esclarecimiento de estos procesos
permitirn entender la fisiologa normal del organismo y estados patolgicos
como la anorexia, bulimia, diabetes y obesidad, enfermedades que aquejan
actualmente a nuestra sociedad.

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