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EL POOL DE AMINOCIDOS:
Est constituido por los aminocidos libres en los diferentes lquidos corporales como
el intersticial, el plasma y la linfa, entre otros.
Existe un continuo intercambio entre estos a travs de las distintas barreras,
membranas celulares, capilares y otras. La cantidad y concentracin de cada uno de
los aminocidos del pool es biolgicamente constante, ya que sus variaciones se
producen dentro de lmites ms o menos estrechos. La constancia del pool refleja un
equilibrio dinmico entre los procesos que le aportan y le sustraen aminocidos.
BALANCE DE NITRGENO Y EQUILIBRIO NITROGENADO
Los aminocido absorbidos, se utilizan para la absorcin de energa o para la sntesis.
Existen conceptos importantes respecto al balance de nitrgeno en el organismo, se
dice que hay equilibrio nitrogenado cuando la entrada diettica de nitrgeno (ingerido)
es igual a las perdidas, es decir:
EQUILIBRIO: NI = NH+ NO+ NP+ NS
TOXICIDAD DE AMONIACO
El amonaco es txico y afecta principalmente al sistema nervioso central. La
encefalopata asociada a defectos severos del ciclo de la urea se debe a un aumento
de amonaco en sangre y tejidos. Como el hgado es el principal rgano encargado de
la eliminacin del amonaco, cuando hay una falla o insuficiencia heptica grave, la
amonemia asciende y se produce un cuadro de intoxicacin, que pude llevar al coma e
incluso la muerte.
Como se mencion anteriormente, al pH fisiolgico de los fluidos del organismo, la casi
totalidad, alrededor del 99%, del amonaco que es una molcula neutra se convierte en
in amonio, el cual no puede atravesar la membranas celulares. Se han postulados
diferentes mecanismos que podran contribuir a la notable toxicidad del amonaco.
REACCIN DE TRANSAMINACIN:
La reaccin de transaminacin comprende la transferencia de un grupo -amino de
un aminocido a un -cetocido. El aminocido se convierte en un cetoacido y el
cetoacido aceptor del grupo amina, en el aminocido correspondiente (Figura 3). Esta
transferencia es realizada por las enzimas aminotransferasas o tambin llamadas
transaminasas. Mientras que la mayora de los aminocidos sufren transaminacin,
existen algunas excepciones: lisina, treonina, prolina e hidrixiprolina. Puesto que las
transaminaciones son libremente reversibles, las transaminasas pueden funcionar
tanto en el catabolismo como en la biosntesis de aminocidos. Las reacciones que
involucran aminocidos esenciales son mayormente unidireccionales, puesto que el
organismo no puede sintetizar el -cetoacido esencial, pudiendo existir pequeas
cantidades de estos provenientes de la dieta. A modo de ejemplo puede verse lo que
sucede con la valina, la cual al ser metabolizada da a-cetoisovalerato, este a
continuacin es rpidamente convertido en succinil-CoA y utilizado como energa en el
ciclo de Krebs, sin posibilidad de volver a transaminarse.
DESAMINACIN OXIDATIVA
Teniendo en cuenta los componentes del par obligado, todos los grupos a-amino de los
aminocidos son finalmente transferidos al a-cetoglutarato mediante transaminacin,
formando L-glutamato. A partir de este aminocido el grupo nitrogenado puede ser
separado por un proceso denominado desaminacin oxidativa, una reaccin catalizada
por la L-glutamato deshidrogenasas, una enzima omnipresente de los tejidos de
mamferos que utiliza como coenzima NAD+ o NADP+ como oxidante. En la reaccin
directa, generalmente se utiliza NAD+ y se forma a-cetoglutarato y amonaco: NH3;
este ltimo, al pH fisiolgico del medio se carga con un protn, presentndose casi en
su totalidad como in amonio (NH4+).
La reaccin es reversible, por lo que el amonio pude unirse a una a-cetoglutarato para
formar glutamato, usando como coenzima NADPH+. Es probable que in vivo la
reaccin tenga mayormente una direccin hacia la formacin de amonaco. La
concentracin de amoniaco que sera necesario para que la reaccin se desplace
hacia la produccin de glutamato es txica y, en condiciones normales, sera
raramente alcanzada, exceptuando la regin periportal del hgado, donde llega el
amonaco absorbido en el intestino y transportado al hgado.
CICLO DE LA UREA
El ciclo de la urea y el de los cidos tricarboxlicos (TCA) fueron descubiertos por Sir
Hans Krebs y colaboradores. De hecho, el ciclo de la urea fue descrito antes que el
ciclo TCA. En los mamferos terrestres el ciclo de la urea es el mecanismo de eleccin
para la excrecin del nitrgeno y se lleva a cabo exclusivamente en el hgado. Los dos
nitrgenos de cada molcula de urea provienen de dos fuentes, el amonaco libre y el
grupo amino del aspartato. El ciclo se inicia y finaliza en el aminocido ornitina. A
diferencia del ciclo TCA, en donde los carbonos del oxalacetato al principio son
diferentes de los del final, los carbonos de la ornitina final son los mismos que posea
la molcula inicialmente.
Cinco enzimas catalizan las reacciones de ste ciclo. De los seis aminocidos que
participan, solo el N-acetilglutamato funcionan como activador enzimtico; los otros
actan como transportadores de los tomos que finalmente se convertirn en urea. En
los mamferos, la principal funcin de la ornitina, citrulina y argininosuccinato es la
vertebrados (ver proceso en pgina 460 de Lehninger). Por accin combinada de las
enzimas proteolticas segregadas por el estmago, el pncreas y el intestino delgado,
las protenas ingeridas se hidrolizan por completo hasta aminocidos, los cuales son
absorbidos por las clulas epiteliales del intestino delgado, mediante un transporte
activo que requiere energa. Los aminocidos son enviados luego a lo tejidos por
medio de la sangre. Al entrar en las clulas individuales tambin por transporte activo,
se incorporan a los canales metablicos. Se sabe muy poco de la protelisis
intracelular, que en algunos tejidos como el hgado, tiene lugar a un ritmo elevado.
Piruvato
Isocitrato
Isoleucina Leucina Triptfano
Citrato
Succinil-CoA
Acetil-CoA
Oxalacetato
Isoleucin
a
Metionina
Valina
Succinato
Acetoacetil-CoA
Fumarato
Aspartato Asparagina
Fenilalanina Tirosina Leucina Lisina Triptfano
Malato
Tirosina
Fenilalamina
Los grupos
-amino de los aminocidos comparten un destino comn, al menos en
los vertebrados, los cuales excretan el amnico en forma de Urea, Amonaco o de
N2
cido rico, segn la especie. Los mecanismos por los cuales los grupos
NH son
2
eliminados de los A.A. y luego convertidos en cualquiera de los tres productos de
excrecin, son completamente semejantes. Puesto que la eliminacin de l
NH2
ahora los dos procesos principales implicados en esta reaccin, ellos son
Transaminacin y la Desaminacin Oxidativa.
la
TRANSAMINACION
Por este proceso el grupo amino de por lo menos 11 aminocidos es separado
enzimticamente por transaminacin y transferido al carbono
de uno o tres
oxocidos (piruvato;
cetoglutarato o al oxalacetato). Por lo tanto el aminocido al
perder su grupo NH se transforma en el oxocido correspondiente y el
-oxocido
2
que acepta el grupo NH se transforma en el aminocido correspondiente. Dos
2
transaminasas importantes son: la ALANIN-TRANSAMINASA; que cataliza la
reaccin:
aminocid
o
oxocid alanina
o
cido
pirvico
cid
o
oxoglutric
o
Ejemplo de transaminacin:
R'
NH2
O
H
C
+
NH2
R2
C
COOH
COO
H
R1
C
COOH +
C
R2
COO
H
Alanin
a
cid
o
cido
pirvico
oxoglutri co
cido glutmico
(aceptor final)
Las transaminasas se encuentran tanto en el citoplasma como en la mitocondria de
las clulas eucariticas; las formas mitocondriales y las extramitocondriales difieren
en sus propiedades fsico-qumicas. Todas las transaminasas emplean una misma
coenzima y comparten un mecanismo de reaccin comn. La coenzima es el fosfato
de piridoxal, un derivado de la vitamina B 6 , necesario como factor de crecimiento y
esencial en la dieta de muchos microorganismos y animales.
H
O
O
CH2
HO
C
C
C
C
H3C
OH
Fosfato de piridoxal
CH
N
H
E
R1 CH
COOH
Dador
NH2
H2O +
C
H
R1
de
COOH
Base de Shiff I
O
C
R1
CH E
2
R1
+E
C
COOH
enzima-fosfato
piridoxamina
COOH
Base
Shiff II
oxocido
de
O
E
CH2 NH2
R2
R2
COOH
oxocido
aceptor de
NH2
C
N
CH2E
COOH
Base
Shiff III
CH2 NH2
de
de
H
O
NH
2
R2
COOH
Base
Shiff IV
de
+
R2
enzimafosfato de
piridoxal
CH
COOH
aminocido
DESAMINACION OXIDATIVA
Este proceso ocurre en la mitocondria y los grupos NH recogidos de los diferentes
2
aminocidos por la accin de las transaminasas, aparecen en el ltimo trmino en
forma de grupos
-aminos del L-glutamato.
En algunas clulas, particularmente en las bacterias, el glutamato experimenta una
L-glutamato + NAD+
Descarga as en forma de iones
+ NADH + H+
dems
NH
4
NADH
glutamat
o
Glutamato deshidrogenasa
Alanina
Treonina
Cistina
Glicocola
Cistein
a
Serina
cido Pirvico
Acetil-CoA
NAD
El esquema muestra los portales de entrada por los que penetran en el ciclo de los
cidos carboxlicos, los esqueletos carbonados de los diferentes aminocidos. Las
rutas de los 20 A.A. dependen del punto de entrada. El punto principal de entrada en
el ciclo es por la va del acetil-CoA, diez aminocidos penetran por esta ruta, cinco
de ellos se degradan al acetil-CoA por la va del piruvato y los restantes por la del
acetoacetil-CoA.
NH2
CH CH COOH
CH3
OH
Treonin
CH2
Glicocola
COOH
Serinhidroxi
metil
H2N
CH
OH
Seri
na
a
CH3 C
acetaldehdo
tranferasa
NH
2
NA
CH2 CH
COOH
AT
OH
D+
P
Co
A
Serina
deshidrasa
O
+
cido
Pirvico
NADH + H
AMP; Pi
CH3 C
COOH
Piruvato
deshidrogenasa
O
CH3
S CoA
Acetil CoA
Arginina
Histidina
Prolina
Semialdeh
do
glutmico
cido
cetogluta
Glutamina
-cetoglutarato de los
cidooxobutrico
Isoileucina
Propionil-CoA
Valina
Metilmalonil-CoA
Succil-CoA
oxoglutarato
-cetoglutarato
cido oxalactico
CICLO DE LA UREA
La formacin de urea tiene lugar casi por completo en el hgado de los organismos
ureotlicos, es catalizada por un mecanismo cclico denominado ciclo de la urea.
Penetran en este ciclo dos grupos aminos que proceden inicialmente de los aminocidos por desaminacin, junto con una molcula de CO y forman arginina a
2
partir de la ornitina, diaminocido homlogo de la lisina. Esta parte del ciclo de la
urea tiene lugar en casi todos los organismos capaces de realizar la biosntesis de la
arginina pero solamente los animales ureotlicos poseen grandes cantidades de
enzima arginasa, que cataliza la hidrlisis irreversible de la arginina para formar urea
regenerando ornitina. La urea molcula neutra soluble en H2 se excreta con la
orina.
O
cido
asprti
co
- NH2
Grup
os
amin
o
oxoglutarato
- NH2
cido
glutmi
co
- NH2
argini
na
fosf
ato
carba
mil-
citr
ulin
a
arginasa
H2NC
O
orniti
na
NH2 O
El primer
NH2
grupo
cido o xoglutrico
NH3
+ + NADH + H+
NH
2
CO2 + NH3
+ H 2O
+ 2 ATP
H2 C
N
+ ADP + Pi
O
Fosfato de carbamilo
Se necesitan dos molculas de ATP para formar cada molcula de fosfato de
carbamilo que interviene en esta reaccin, la cual es irreversible. El fosfato de
carbamilo es un compuesto rico en energa. El fosfato de carbamilo originado en
esta reaccin, cede a continuacin, su grupo carbamilo a la ornitina para formar
citrulina y fosfato; la reaccin es catalizada por la ornitin-transcarbamilasa.
El segundo grupo
NH penetra despus en el ciclo de la urea, al que llega en
2
forma de aspartato que a su vez lo adquiri del glutamato por accin de la aspartatoglutamato-transaminasa.
cido glutmico + cido oxalactico
cido asprtico
cido
oxoglutrico
+ CO2
EXCRECION DE AMONIACO
Se cree que en los organismos amonotlicos los grupos
NH2
+ AMP +
derivados a diversos
-aminocidos, se transaminan para formar glutamato, que experimenta despus
una desaminacin oxidativa mediante la glutamato-deshidrogenasa. El NH as
3
formado se convierte despus en amdico de la glutamina, que es la forma de
N2
transporte del NH en la mayor parte de organismos. La glutamina se forma por
3
accin de la glutamina-sintetasa, a partir de cido glutmico.
NH2
HOOC CH2
CH2
COOH
La
NH3
CH + NH3
ATP
Mg
+ ++
O
H2
C CH2
N
COOH
NH2
CH2
+ ADP +
CH P
i
Acido Glutmico
Glutamina
glutamina rinde libre en los tbulos renales de la mayora de los vertebrados,
Glutamato + NH4
C
En los organismos
el cido
rico es la forma principal de excrecin de
los grupos
-aminocidos. Es tambin el producto principal de
NH de los
C
C
2
N
excrecin del metabolismo purnico en los primates, los pjaros y los reptiles terrestres.
La ruta de formacin de cido rico es compleja, puesto que en primer lugar debe
formarse el anillo purnico a partir de precursores sencillos.
NH2
Amino cidos
OH
C
C
N
C
N
C
C
HO
Xantin
oxidas
a
Anillo de Purina
O2
H
Xantina
H
H
C
C
NN
C O
C
O
C
N
H
Acido
Urico
(forma oxo)
+o
xoglutrico + NADPH + H+
NADP+
cido
L-glutmico
OH
O
CH2
P
O
CH2
H
OH
NH
2
cid g lutamil-fosfrico
o
COOH
ADP +
glutamil~fosfato
glutamil~fosfato
+ NH3
glutamina +
Pi
reaccin se requieren Fe
y cido ascrbico como cofactores. Sin embargo la
prolin-hidroxilasa no transforma la prolina libre en hidroxiprolina.
NH 2
OH-C-CH 2-CH 2-CHCOOH O
Acido Glutmico
NADH
2
HCCH2
H2C
CH COOH
CH2 ONH2
s
emialdeh
do glutmico
inhibicin
HC
N
NADH
H2C
CH
H2C
N
H
Acido
1~pirroln
2 C COO
H
Prolina
carboxlico
CH
2 C COOH
NH2
C + HOOC
CH3
CH2 CH2
COOH +
NH2
C
O
CH2
H
cetoglutarato
Acido pirvico
H
Acido glutmico
Alanina
ACIDO ASPARTICO
O
HOOC CH2
COOH
Acido oxalactico
NH2
C + Acido glutmico
HOOC CH2
COOH
+
Acido
C -oxoglutmico
H
Acido
Asprtico
NH2
NH2
C COOH + NH3 + ATP
C CH2 C
O
Acido
Asprtico
COOH
+ ADP +
H
Asparagina
TIROSINA
Aunque la Tirosina es un aminocido no indispensable, su sntesis requiere el
aminocido esencial feniIalanina, como precursor. La tirosina se forma a partir de la
fenilalanina por una reaccin de hidroxilacin catalizada por la fenil-alaninhidroxilasa. La cual como hemos visto participa de la degradacin de la fenilalanina.
Fenilalanina + NADPH + H+2 + O
Tirosina + NADP+
+ HO
cido asprtico, luego de una serie de reacciones que no tienen lugar en los
mamferos.
El camino metablico de la reduccin del grupo -carboxlo de cido asprtico al
correspondiente aldehdo se parece a la reduccin de 1-3 difosfoglicerato al 3
gliceraldehdo-fosfato de la ruta de la gliclisis.
La homoserina formada en la primera etapa se fosforila a fosfato de homoserina
mediante una reaccin que requiere ATP.
El fosfato de homoserina se convierte en Treonina por accin de la Treonnsintetasa, enzima que requiere fosfato de Piridoxal.
En esta reaccin se elimina cido fosfrico de los carbonos 3 y 4, se obtiene as un
doble
3 que se isomeriza a la 2 y despus se hidrata para
enlace
, posicin
,
4
3
formar Treonina.
SINTESIS DE TREONINA
O
OH
CO ATP ADP
OH
CH
2
H C
NH2
CH2 O
apartil
quina
sa
O P
OH
H
NADH NAD+ C
O
CH
COOH
COO
H
asp
artil
fosf
ato
OH
O P OH
ATP ADP
CH2
C
H N CH
ENZ.
2
C
COOH
CH2
H
2
C NH2
H C NH2
H C
NH2
CO
OH
Acid
o
asprt
ico
CH2
NADH NAD+
CH
Semialde
hdo
asprtico
- Pi
Complejo
enzimtico
-homoserinfosfato
CH2
C N
CH
COOH
ENZ.
COOH
Homose
rina
H+
OH
CH3
H+
ENZ.
C
H
H2
O
C
H3 OH
H C N C
H
H C
H2
O
ENZ.
CH
C OH
H3
+
H C
NH
H C 2
O CH
ENZ.
C
CO
OH
CO
OH
COOH
Treo
nina
NH del sustrato
2
unido al grupo aldehdo del fosfato de piridoxal de la enzima como una base de
Schiff, en ste complejo el tomo de es lbil.
H2
El producto final de la secuencia, la treonina, es un inhibidor modulador de la
primera enzima del sistema que es la enzima regulador aspartil-quinasa.
METIONINA
La conversin de la homoserina en metionina comienza con la formacin
enzimtica de la O~succinil homoserina por transferencia de un grupo succinilo
del succinil-CoA. En la reaccin siguiente se forma cistationina a partir de la O
succinil-homoserina y de la Cistena la cual, a su vez escinde, para dar
homocistena cido pirvico y NH3 . La Cisitationina puede experimentar dos
tipos de escisin, uno a cada uno de los lados del tomo de azufre, as puede
servir como intermediario de la conversin de Metionina en Cistena en los
mamferos y de la transformacin de Cistena en Metionina en las plantas y
bacterias.
O
CH2
CH2
S
Succinil
Ciste
CH2
CoA
O
CH2
NH
na
CH
C
OH
2
CH2
H
C
CH2
CH
2
H C
NH2
CO
OH
H C
NH2
CO
OH
C
H2
CO
OH
H C
NH2
COOH
COOH
Homoserina
O
succinil
Cistationina
H3
C
H2
Piruvato
+
NH2
C NH
H2 2
H C
COOH
Homocist
eina
DA
~
Cobalanina
N5 ~ Metil
tetrahidroflora
to
homoserina
S
CH2
CH2
NH2
H C
COOH
Metio
nina
Glutatin + ADP + Pi
CH2
CH2
NH
2
HSCo
A
COO
H
COO
H
CH2
COOH
CH2
+
CH
2
S
C CoA
COOH
Glicin
a
CH2
CH2
C
O
C O
O
H C
NH2
Succinil~C
oA
NH2
COO H
Acido
oxoadpico
CH2
min
o
Acido a mino
levulnico
HOOC
COO
H
CH
CH
C O
CH
1 H2
O
2C
CH2 COOH
CH2
C
C O
CH
2
CH2
NH2
Porfobilingeno
CH2
C
H
N
H
H
NH2
H
C
HN
CH2
COOH
HOO
C
CH2
CH
CH
2C
N
CH2
C
HN
NH2
H
Porfobiling
eno
C C C
CH3
CH3
CH
C
CH H
CH2
CH3
CH2 C
C
C
CH2
C
CH2
COOH
H
C
CH2
CH
CH2
CH
CH
COO
H
Protoporfirina IX
Asparta
to
7
C
6
N
1
Glicina
N
5
8
2
N
3
4
N
9
Formiato
Formiato
amida de la glutamina
NH2
de
glutamina
N
9
la
aminotransferas
a
ATP
glicina
PP
ci
do
glutmico
NH 2
ADP + P
P P
O
H
H
O
CH2
P
fosforibosilamina
OH
H
OH
OH
fosforibosilpirofosfato (FRPP)
87
C8
C4 y C5
N7
"CHO
"
NH2
NH
CH2
CH
Co
F
C
NH
O
R
C
NH
O
R
glutamina
CHO
cido glutamnico
glicinamida ribtido
N3
N1
N
CH
NH2
Acido
asprtico N
R
C2
NH
CH
CH
N
N
R
"CHO"
CH
CoF
NH2
5a minoimidazol ribtido
ribtido
C6
CH
C
H
C
NH2
CO2
5a minoimidazol
P
4
carboxamida
Inosina
5'
fosfato
Acido
Inosnico IMP
N
N
N
R
P
NAD
[O]
NADH2
aspartato
GTP
GDP + iP
H
O
HOO
C
H
CH
C
2
N
N
COOH
NH
glutamina
R
P
ATP
R
P
aspar
tato
AMP
H+ glutmico H+ Xntico
AMP + PP
fumarato
H
NH2
N
R
NH2
N
N
N
R
P
GMP
guanlico)
(H+
Ribosa 5
P
Ribosa 1
P
ATP
AMP
basePi
prica
5 P Ribosil
PP
Nuclesi
do
basePi
prica
ATP
AMP
Nucletido
Nucleti
do
GMP + ATP
GDP + ADP
GDP + ATP
GTP + ADP
AMP + GTP
ADP + GDP
ADP + GTP
AMP
ATP + GDP
ADP
ATP
GDP
GTP
5 fosforibosilaminaH+ inosnico
GMP
PRPP
En este caso el exceso de ATP, ADP o AMP o de GTP, GDP o GMP producen una
inhibicin a nivel de la enzima que cataliza la reaccin entre el fosforibosilpirofosfato
y la 5 fosforibosilamina, por lo tanto se frena la secuencia metablica y se inhibe la
biosntesis. Es un caso de retroalimentacin negativa.
Biosntesis de Nucletidos de Pirimidina
Es una ruta similar a la de los nucletidos purnicos, pues las bases libres no son
productos intermedios.
H
C
O
90
cido ortico
COOH
carbamil PO4
PO4
Acido
Asprtico
Acido
Asprtico
Dihidrotasa
NAD
PRPP
NADH
2
Acido
Dihidrtico
H2O
Carbamil
Acido
Ortico
PP
fosforibosiltr
ansferasa
Acido
Orotidlico
OMP
CO2
OMP
descarboxilas
a
Acido Uridlico
UMP
(uridin monofosfato)
UMP + ATP
UDP
UTP
ADP
Biosntesis de CTP (citidin trifosfato)
O
C
H
N
C
C
C
N
NH2
H
ATP
+ NH3
ADP + Pi
N
C
R P P
C
O
triofosfato
N
R P P
de
citidina
Acido Asprtico
Acido carbam
il
Asprtico
UMP
UT
P
CT
P
C
N
CH
O
N5;
H Tetrahidrofolato
FH
H
Dihidrofolato
2
C
N
C
CH
3H
N10.Metilen H
CH
C
N
desoxi R P(dUMP)
TUMP)
desoxi
P(d-
Reacciones fosfotransfersicas:
ATP + d ADP
ADP + d ATP
ATP + d CDP
ADP + d CTP
ATP + d TDP
ADP + d TTP
ATP + d GDP
ADP + d GTP
BIBLIOGRAFIA
95