ALPRAZOLAM )SAPINE néocrinologie 1° Jornada de SAPINE Primera Jornada de la Sociedad Argentina de Psicoinmuno- neuroendocrinologia EPIGENETICA Y CARGA ALOSTATICA —2Qué motive que esta Primera Jornada se enfocara en Epigenética y Carga Alostatica? 4J8: (José Bonet) Hubo varios motivos que gene- raron el enfoque de esta jornada. Uno de ellos es que Ia jornada ha sido el puntapie inicial de tuna nueva Sociedad: La Sociedad Argentina de Psicoinmunoneuroendocrinologia _(SAPINE), conformada por muchos de los participantes de la misma, y que ademas abre sus puertas para que todos aquellos interesados en este tema puedan asociarse a la misma. ‘También fue pensada como una continuacién, 0 tuna contribucién mas, a una larga serie de aportes de argentinos a la Psiconeuroinmu- noendocrinologia. Como vimos en la diserta- ci6n del Prof. Moguilevsky, ha existido desde fhace mucho una escuela argentina, muy rica y productiva, en los temas vinculados a la PINE. Desde hallazgos pioneros de la investigacién basica, muy bien resefiados en la citada confe- rencia, hasta importantes datos de investiga ién clinica; tomando todo junto, podemos de- ir que estas investigaciones de la escuela ar- gentina han sido precursoras en temas actual mente centrales de la Psiconeuroinmunoendo: crinologia. Eneste sentido, en el afio 1993, comienza en la Universidad Favaloro la primer promocién de la Maestria en Psiconeuroinmunoendocrinologia; actualmente contamos con una nueva promo- cién cursando su ciclo académico, y con mas de 700 ex-alumnos y graduados. Cuando comen- zamos a pensar la jornada, evaluamos la posibi- lidad no solo de ser un punto de reunién para todos ellos, sino sumar a ctros profesionales in teresados en el tema como a la Dra. Andrea Lé- pez Mato que me acompafia en esta tarea de brindar una cobertura sobre la misma. 1° Jornada de SAPINE &)SAPINE ~) eras acchountceureenterinalogte Primera Jornada de la Sociedad Argentina de Psicoinmunoneuroendocrinologia EPIGENETICA Y CARGA ALOSTATICA ALM (Andrea Lopez Mato): Interrumpo para destacar el accionar incansable de José que con ruvevos brios y mu chos seguidores ha reencauzado este movimiento, nu Cleando a todos, desde los préceres a los novatos (y yo me considero en la mitad de este camino), que queremos part cipar de esta nueva-vieja ciencia que es la Psicoinmuno- neuroendocrinologia. Anora te pecimos que nos expliques el por qué del titulo... 18: Pensamos que los conceptos de Carga Alostatica y Epige~ nética representan dos concepciones cientificas que pueden conformar la idea central de la Psiconeuroinmunoendocrino- logia actual. Se trata de dos modelos tedricos diferentes, pero que comparten algunos conceptos claves para la PINE; or ejempio, son modelos integrativos, que postulan un funcionamiento integrado del organismo y del ambiente. Al mismo tiempo, incluyen e integran conocimientos cue provienen de las ciencias basicas y de la experiencia ¢inves- tigacién clinica; el estudio del estrés como un niicleo central en la ecuacién salud/enfermedad. Ademas, ambas postulan que el ambiente 0 contexto modifica el funcionamiento de los sistemas fisiolégicos del organismo; que dentro de es- tos estimulos ambientales se encuentran los estimulos psi: cosociales, cognitivos y emocionales. En resumen, pensa mos que son postulados sostenidos por ia FINE inicial- mente, proporiendo una fisiologia integral {Cudl fue para usted el tema mas desarrollado en la reunion? ALM: Se desarrollé la epigenstica en todos sus aspec- tos, desde la biologia molecular hasta su aplicabili- dad a la comprensién de diferentes aspectos de las enfermedades. Es importante entender que la ep- genética no es un concepto psicalogico pasivo sino una realidad biolégica activa. Los genes se expresan 0 no de acuerdo a lo que vivimos. ¥ lo hacen configurando distintos mecanismos jologicos. La expresion depende del entor- no. Por eso decimos que el medio ambien- te es un adaptador evolutivo.No dudo que a partir de este concepto seguramente surgiran mas pre untas luego JB: Yo creo que el tema mas desarrollado fue el rol del estrés, en sus dos vertientes: como protector o como sistema dafiino. Es decir, con sus beneficios y sus perjuicios hablando en términos de salud. Hicimos. hincapié en e! tema de la interaccién con el ambiente en el proceso del enfermar, y cimo se traduce ese proceso en enfermedad. 2En relacion a la epigenética, qué aportes a la PINE puede destacar de la conferencia central de un Biélogo Molecular? JB: Es necesario definir primero algunos conceptos sobre qué es la Epi- genética. Recordemos que durante afios predominé el paradigma que consideraba que la etiologia de las enfermedades podia ser heredada 0 adquirida, es decir, genome o ambiente. Mas tarde, Freud propuso sus famosas series complementarias, donde postulaba que posiblemente la etiologia de las enfermedades se vinculara alla interaccién entre lo he- redado y lo adquirido, es decir genoma/ambiente. Una actualizacion y puesta al dia de este modelo de interaccién genoma/ambiente lo ve- mos en el“Fenotipo Vulnerable” de Nemeroffy otros autores. Hasta que ena década del 2000 se describe el “Epigenoma” y las modificaciones epigensticas. Historicamente el término epigenética se referia a rasgos heredables no mediados por cambios en la secuencia de ADN. Recientemente, ha sido usado mas ampliamente para referir a cambios en la funcion de los {genes no asociados a variaciones en la secuencia. Esto ha sido tomado rapidamente por las neurociencias con el sentido de integrar el rol del ambiente en influenciar 0 programar la expresién de genes, y construir patterns que pueden ser o no ser heredables. Laepigenttica, por lo tanto, se refiere a las consecuencias @ largo plazo de las experiencias adversas infantiles tempranas y a identificar el rol de estas experiencias en la alteraciGn de la estructura y funcién del ce- rebro, que puede modificar la respuesta de estrés y promover enfer- medades. En suma, las experiencias psicosociales, los eventos vita- les, pueden convertirse en reacciones quimicas, que actuan en el geno- ima, resultando en cambios a largo piazo en la actividad de los genes ‘con subsecuente consecuencias conductuales y fisiolbgicas. Pero los que trabajan y manipulan en sus experimentos del laboratorio “cotidianamente” con este tema son los bidlogos moleculares; por lo que pensamos que la vision de un bidlogo molecular podria sernos de mucha utilidad. Mas ain, la interaccién entre los que vemos las “conse- ‘cuencias” clinicas en el consultorio y los que estudian 0 manipulan las, secuencias quimicas, pensamos que podria ser de un gran enriqueci- miento para todos. ‘ALM Y sin duda lo fue. Es necesario agregar que el Dr. Mariano Allo ha- bié de un modo muy ameno, Serio en el contenido pero divertido en su ‘expresién. Conté de genoma y ambioma, de cromatina y nucleosomas. Explicé los mecanismos epigenéticos de acetilacién, desacetilacién, metilacién, fosforilacién y ubiquinizacién de histonas para “callar’, “moderar’ 0 hacer “gritar” genes. Expuso trabajos sobre las modifica Clones del ambiente (cuidaco materno, alimento, medicacién) en mode- los de ratas, abejas y ratones. Hizo de una ciencia dura una trasmisi blanda y muy comprensible. Comparé la secuenciacién y expresién ge- nética con una comida y su recetario. Me recordé la genial frase de M. Ricley: “El genoma no es una comida, sino sélo la receta para coci-narla”. Considero que los condimentos (que la ensalzan ola arruinan) son nuestras vivencias. {Qué aspectos centrales puede destacar de la conferencia: “Carga Alostatica: vias biologicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud"? JB: Dentro de los aspectos centrales de esta conferencia podemos citar la importancia del ambiente (fundamentalmente del estado so- cioecondmico) en el grado de salud o enferme dad de una persona o poblacién. También el pe pel central de! cerebro en su rol dual, tanto como coordinador fundamental de la respuesta como “érgano blanco” de la misma cuando es excesiva, en forma de Carga Alostitica (CA), que es sindnimo del momento en que la res- puesta de estrés se transforma en perjudi cial. Se cité a McEwen cuando dice que estudios psicofarmacolégicas, de genética molecular, y de neuroimagenes explican como el cerebro asocia los factores psicosociales y socioecond- micos ala salud a través de le vida. Este proceso y esfuerzo adaptativo podria generar un feed: back positivo entre el crecimiento en un am- biente psicosocial estresantey su impacto en el cerebro, con lo cual existe riesgo que éste de venga en un érgano mas vulnerable. Impacia en lia capacidad de regular la fisiologia perifé tomar conductas saludables y sociales adaptat: vas, en la capacidad de regulacién emocional y de la funcién cogritiva, ALM: Es muy interesante el concepto de José so bre la influencia de la Carga Alostatica sobre los sistemas PINE, Siempre dice que los siste mas PINE integrados se transforman en las vias biolégicas que encarnan el impacto del estrés psicosocial, Conviene que nos detalles las vias. J8: Claro. Hay que destacar que configuran po- tendiales vias neurobiolégicas a través de las cuales los factores psicosociales pueden impac tar en la alostasis; llevando a la Carga Alosté- tica (CA) y al riesgo de enfermedades. La prime ra via es el Sistema Nervioso Simpatico 0 SNS, que afecta al contro! autonémico. La segunda Via ¢s el eje hipotélamo:pituito-adrenal o HPA, que afecta la respuesta neuroendécrina. La ter cera via son las citoquinas, afectando la res- puesta inmune. La cuarta via son los estimulos cognitivos, afectivos y conductuales, afectando {a respuesta cognitiva, emocional, conductual. Recordemos que las condiciones fisicas y socia les adversas durante el desarrollo y el envejec miento influencian la plasticidad estructural y funcional del hipacampo, la amigdala y la corteza prefrontal en un proceso llamado Neuroplasticidad. Las alteraciones de esta neuroplasticidad pueden afectar la regulacién ‘emocional, la furcién cognitive, la reactividad y la recuperacin al estrés, el coping, y el control de los sistemas requlatorios fisiolégicos. @Puede considerarse la alostasis como una respuesta normal para mantener la homeostasis? ALM: Recordemos primero, que llamamos homeostasis a la respuesta adapiativa a situaciones que pongan en peligro nuestro equilibrio. Es fundamental recalcar que el estrés es adaptativo y normal, por lo que algunos autores prefieren lamarlo eustrés. Cuando se excede esta capaci dad heblamos de distrés 0 estrés malo. Hace una déceda McEwen introduce el concepto de alostasis, describiendo los mecanismos adaptativos que procuran la homeostasis, denominandolos alostasis. La alostasis es equilibrante: lo deletéreo es la Carga Alostatica. Esta es en definitiva, el desgaste de los sistemas psiconeuroinmunoendécrinos que se produce, tanto por una actividad extrema o demasiado alta, en respuesta a las tensiones. Dice McEwen que “nues- ‘ros mecanismos adaptativos son basicamente los rismos que hace millones de afios pero que las amenazas de la vida mederna generan cambios que, aun cuando puedan permitir una razorable eficacia frente a las situaciones estresantes, pueden generar una deuda, un precio que ras tarde 0 mas temprano se pagara con salud’. Es decir que cada situacion que pone en juego la homeostasis tiene la probabilidad de dejar una carga residual llamada alostatica que significa un peligro acechante para nuestre salud. Asf, en las neceside des de adaptarnos, producimos un desgaste en nuestros sis- temas psiconeuroinmunoendécrinos que denominé Carga Alostatica. El eustrés es normal, el distrés es lo patolégico y la Carga Alostatica es su consecuencia. JB: Yo creo que es correcto el concepto de que la alostasis sea para mantener la homeostasis. La alostasis otorga via bilidad al sistema cambiando, temporalmente, sus rangos Optimos y set points 0 puntos de equilibrio de manera de adapter 0 acomodar el sistema ante las circunstancias en frentadas. Ahora, si el estimulo y el reseteo alostatico Ccontindan por periodos largos, o se utiliza muy frecuen- temente, o “no prende” adecuadamente, se “apaga’ i neficientemente, resulta en la Carga Alostitica que cau- san desgaste y deterioro que puede llevar ala disfun- ‘cin operacional del sistema. éY qué otros aspectos o factores pueden ser determinantes del nivel de Carga Alostatica? ‘AL: El nivel de carga depende de variables de grado. Asi como no todas las personasreaccionan igual ante una situacién estresante, tampoco todas las ten siones provocan la misma Carga Alostatica. Se describen cuatro tipos de Carga Alostatica: - El primer tipo es la que esta provocada por el es trés frecuente, aquel que causa ura respuesta fisice inmediata. Else undo tipo es la respuesta normal al estrés aunque mantenida, cons tante; cuyo resultado es una exposicién prolongadaa las hormonas del estrés (catecolaminas, adrenalina - noradrenalina y glucocorticoides). El tercer tipo es cuando la respuesta fisica al estrés se prolonga en el tiempo. -E cuarto tipo es cuando se produce una respuesta fisica inade cuada al estrés. Yemnos asi, que no s6i0 los términos sino la capacidad de reaccién varian con ta evolucién y la cronicidad. 4J8: En los dtimos alos se han realizado una serie de investigaciones acerca del riesgo acumulativo asociado con la exposicién a estresores psicosociales durante el curso de la vida. A partir de estas evidencias, podemos decir que ciertos eventos vitales o estimulos estresantes tales como el nivel socioecondmico bajo, el soporte social disminuido, la ex- posicién temprana @ abuso y relaciones tempranas conflictivas estén asociados con un incremento del riesgo a enfermarse, tener peores r2 sultados tanto en salud mental como fisica y también en cifras de mor- talidad. Como dijimos esta exposicién despliega respuestas adaptati- vas en los sistemas regulatorios que incluyen: el eje HPA, el SNS, el Sly otros. Comienzan exhibiendo un desbalance en los mediadores prima- rigs de la respuesta como son los glucocorticoides, las catecolaminas y las citoquinas proinflamatorias. Esta desregulacién se evidencia tanto en niveles basales de los parémetros, incluyendo niveles circulantes, como la respuesta dindmica ante estimulos de estos mediadores. Esta desregulacién crinica confiere un riesgo fisiolégico acumulativo a pa decer ciertas enfermedades y disfuncion a través del dafio de tejidos y Srganos de los sistemas mayores. Pero, geste estrés psicosocial varia con la cultura y los niveles socioeconémicos? JB: Como ya dijimos, desde hace algunos afios contamos con evidencia cada vez mayor de la variacion de los resultados en salud asociados al nivel socloecon6mico y cultural. Trabajos epidemiolégicos, clinicos, ex- perimentales, etc., nos indican claramente estos datos. Los mecanis ‘mos de alostasis y carga alostitica, serian los mediadores de este im acto. LM: Obvio que si. Con los niveles socicecondmicos, no solo varia el estrés sino aquello que se percibe o considera una situacién estresante y la respuesta a la misma, La sociedad moderna y globalizada nos hace estar permanentemente enfrentados a probables situaciones de dis trés. Hay diferentes expectativas trans-generacionales, trans-etarias y sexuales (también transexuales...) acorde con los cambios det titimo siglo. Nuevos planteos y nuevos paradigmas (incluyendo la postulacién de la existencia de una ausencia total de los mismos en este posmoder- nismo tecnoparasitario e iconoclasta de la cultura de la instantaneidad) el concepio de estrés y su respuesta existencial ha cambiado. Pero lo ‘mas notable es que la respuesta neurobiolégica también lo ha hecho Hablar de resiliencia merece un pirrafo aparte, Entonces, Qué quiere agregar sobre resiliencia que se haya desarrollado en la jornada? Sobre este tema verso gran parte de mi aportea la jornada. La re- siliencia es una vulnerabilidad positiva, es una capacidad innata 0 adquirida para evitar que las situaciones amenazantes deterioren nuestro funcionamiento biopsicosocial.8 individuo resiliente sale fortalecido de toda crisis porque refuerza sus mecanismos ho- meostaticos para afrontar nuevas situaciones aversivas. Resiliente es aquél que enfrenta una situacién hostil y crece en recursos. También para ser re- siliente, nuestra capacidad esta determinada por la interaccién entre factores genéticos de proteccidn y la crianza en ambientes enriqueci- dos por estimulo, mimos, sostén y proteccién, Hay diferentes niveles de resiliencia desde los mecanismos de sobrevida intracelular hasta las caracteristicas personales o sociales. Podemos detallar factores genéticos y factores ambientales en la generacion y en el manteni- rmiento de la resiliencla, El mediador por exce- lencia de la resiliencia es la oxitocina, la neuro: hormona que potencia las relaciones placente- ras, basadas en el apego seguro. En resumen, 1a resiliencia es un sistema de estrés que es eficiente si es capaz de activarse pero tam: bién de desactivarse, en caso necesario. Ave: 26 os individuos responden al estrés pero no logran cesactivar esta respuesta, entonces, se waelven vulnerables a su propio sistema de es tres. J8. Muy claro. La resiliencia podria ser el tema central de una préxima jornada. {Qué puede hacer el médico clinico para detectar o diagnosticar los cuadros o marcadores de Carga Alostatica? ALM: No es tan dificil como parece. Con realizar tuna buena anamnesis, controlar la tensién arte- rial, medir la cintura y solicitar algunos andlisis bioquimicos se puede tener una presuncion dlagnéstica, Sabemos que son marcadores de Carga Alostitica: el aumento de la presién ar terial sistélica, la alteracién de la relacion diametro cintura/cadera, el aumento de la se- crecién nocturna de cortisol y catecolaminas, la hemoglobina glicosilada, el HDLy el coles- terol total. Por otra parte la Carga Alostitica es inversamente proporcional a la cantidad y cali dad de DHEA y melatonina sérica. Pero José sabe mucho mis de este tema que yo, por fo que seria bueno que se explayare. J8: Fara el diagnéstico de estos estados en nuestros pacientes, primero es necesario saber que ningtin pardmetro aislado hace diagnés- tico por si solo, es decir, que es necesatio con: figurar un panel de parémetros clinicos y para- linicos para determinar e| estado del paciente; alostasis, de estado alostético, de carga alost- tica, 0 si ésta ha sido lo suficiente como para producir una enfermedad 0 trastorno mental ofisico Desde e! punto de vista clinico podemos decir ‘que la Carga Alostatica, antes que devenga en Un trastorno, se manifiesta tanto de manera psi colégica, como fisica, como con amoas manifes- taciones conjuntas. Psicolégica en forma de emo- ciones negativas como ansiedad, irritabilided, esta: dos depresivos, que son indicadores mentales de so- brecarga. En forma fisica, como alteraciones funcio- rales intestinales, cardiovasculares, metabélicas, res piratorias, sexuales. Estas a su vez, pueden o no modi: ficar los mediadores bioquimicos y fsiolégicos Inicialmente, Seeman y McEwen, utiizaron los datos existentes del Estudio de Envejecimiento Exitoso, de la Fundacion MacArthur, para medir la Carga Alostatica. Este era.un simple recuento de marcadores cardiovascula. res, inmunolégicos, y de la disfuncién del eje HPA, gene. rando una categorizacién con un punto maximo de riesgo. Una variedad muy amplia de biomarcadores disponibles tan sido propuestos para la medicién de los componentes de CA: medidas antropométricas, cardiovasculares y meta- bélicas, marcadores de inflamacién, la evaluacion del eje HPA y la actividad del SNA. niveles de excrecién de la fun- cidn renal, funcién pulmonar, la densidad ésea, la funcion inmunitaria, los antioxidantes, marcadores genéticos, y la adiposidad. Algunos autores recomiendan focalizar en los mediadores principales, 0 primatios, porque pueden afeccar 2 varios sistemas de regulacién (por ejemplo, cortisol, cito {quinas inflamatorias, las catecolaminas), asi como a las hor: monas anabolizantes que pueden mediar la resistencia (por «ejemplo, IGF-1, la DHEA, la testosterona). Por lotanto, si bien aiin no se ha encontrado él 0 los marcadores definidos, y muchos de ellos se superponen con los marcadores de ries- 0 cardiometabélico, hay una cierta uniformidad en la litera tura de utilizar como parte de la bateria de marcadores bio- \6gicos de desregulacién crénica y para la determinacién CA los siguientes: Signos clinicos: Perimetro de cintura, Indice Cintura/Cadera, Presion Arterial y Laboratorio: Colesterol Total, HOL-Colesterol, LDL-Colesterol, Triglicéridos, Gluce mia, Hemoglobina Glicosilada, Cortisol Vesperal, SDHEA. ‘Adrenalina y Noradrenalina en orina. No obstante la evi- dencia actual, no provee un soporte definitivo para la re- lacién entre estresores psicoldgicos y sociales y desreou lacién de los sistemas biol6gicos; frente a este tipo de estresores, se ha comprobado que en muchos de estos sistemas se incrementan los niveles de desregulas pero ésto no es uniforme en toda la poblacién Ya que hablamos de marcadores biolé- gicos qué se presenté como nuevo en los estudios de laboratorio de Carga Alostatica? B ALM: Fue una excelente conferencia de la Dra. Delia Ostera donde realizd una ex haustiva descripcién de las vias metabélicasyy cerebrales alteradas en el estrés. Hablé de variantes alélicas de ae- nes y de su transcripcién. Detallé la determinacién bioquimica de las sustancias precitadas, a los cuales agregé marcadores metabdlicos, in- flamatorios, de estrés oxicativo, de disfuncion de neurotrasmision y neuroplasticidad que pueden medirse en laboratorio. Fue otra charla ‘muy complicada hecha facil. Reprodujo una frase de E. Kandel que dice: “la experiencia modifica la expresi6n genética", casi un axioma que re- sumié toda la jonada. J8: Tal vez lo que podamos tomar como nuevos aportes en el problema de la medicién y diagnéstico de la Carga Alostatica es el concepto que no hay ningun biomarcador por si solo que se correlacione con Carga Alostatica, sino un “pane!” de ellos; segundo, la necesidad de incluir par metros psicosociales como el estado socioeconémico, y el estado emocional como marcadores de Carga Alostitica. 2Qué relacién se establece entre los ritmos biolégicos y el Estrés? ALM: Los ritmos endégenos, Ia ciclacién y la influencia de los mismos en a conducta adaptativa son fundamenteles en el desarrollo de la vida. Sin ritmos no hay vida, ya que no podria haber acoplamiento de nuestro sera nuestro medio. La endogenizacién de ritmos externos nos permite sobreviviry anticipar las variantes de lo que nos rodea. Pero més alld de lo basico, sin *ritmos ritmados’ y ritmicos no hay placer ri alegria, ya que es en la depresion donde mas se disrumpen. El estrés los hace fri- giles al deterioro. En el estrés crénico y en la depresién hay desfasajes, es decir diferencias de fases. En general hay un avance de fases que ha sido demostrado en innumerables trabajos y que encadena, gatilla y perpetia las manifestaciones sintomaticas. En algunos casos hay retar- doy no avance pero siempre observamos ritmos desacoplados respecto a lo habitual para la especie. El reencauzamiento de los ritmos circadia- 1nos es siempre imprescindible y prioritario, EI Prof. Cardinal, pionero en estos temas, mostrd cémo el medio am biente actual nos obliga a una expoliacién en nuestro suefio, Explicé cémo ya no respetamos el porcentaje de suefio total ni el tiempo que estamos en cada fase y como el light at night entorpece nuestras fun- iones circadianas y como esto lleva a disbalances autondmicos que ge- neran patologia. El sindrome metabélico tan frecuentemente observado en la clinica, esta relacionado con estos procesos? ALM: Seguramente. El sindrome metabélico es la enfermedad de nues- tra cultura, de nuestro modo de alimentarnos, de apurarnos y de es- tresarnos. Ya dijimos que desafiamos permanentemente nuestros rit- mos, incluyendo el de sueno-vigila Nuestra forma actual de dormiry de estar despiertos nos lleva al sindro me metabélico. Cardinali mostré modelos de ratas obesas con alteraciones en los genes del reloj cicadiano (regulatorios de proteinas per y cry relacionados a anémala secrecién de GHrelinas, insulina, leptina, colesterol y otros me- diadores de compromiso metabdlico. Con estos nuevos datos, postulo tuna relacién cierta entre sindrome metabilico y alteraciones de sueiio. Concluyé que la melatonina es un cronobistico interesante para inten- tar paliar estos desfasajes.éRealmente los ritmos biolégicos influyen tanto, como para cambiar los modelos establecidos en estrés y depresion? ‘ALM: Noes un cambio de modelos establecidos. Es otro modo de entender el mismo fenome- nto desde bases celulares cronobiolégicas. Las alteraciones de la neurotransmisién y las al teraciones neuroendécrinas correlacionan con las alteraciones de ritmo. Los pulsos que mar- ‘can cada ritmo secretorio incluyen alos neuro: trasmisores y alas neurohormonas. Hablando del estrés, gqué se dijo acerca del impacto cardiovascular y la relacién con baja resiliencia? J8: E| Dr. Pedro Forcada mostré que los pacien- tes con estrés psicosocial y resiliencia negativa tenian con mas frecuencia HTA y factores de riesgo CV como Sindrome Metabdlico, niveles de presin mas elevados y valores mas altos de cor: tisol plasmatico. Sila pregunta se hacia al revés, los hipertensos fueron los que mostraron menor proporcién de resiliencia. Finalmente cuando se analizaron los datos biocuimicos comparando los extremos (estrés negativo con resiliencia po- sitiva normotensos vs. estrés positive y resilien- cia negativahipertensos, el cortisol era signifi cativamente mas alto (casi 4 veces mas). ALM: Recordemos que segiin un pionero trabajo de Rozansky, los factores psicosociales son de mayor riesgo para enfermedad cardiovascular ‘que ios tradicionales. Y respecto a las variaciones endocrinolégicas secundarias al estrés, equé se dijo? ALM: La Dra, Inés Manzanos mostré las altera- clones tiroideas por estrés. Explicé claramente donde, cémo y cuando actiian los estresores epigenéticamente para favorecer la presencia de patoiogia. J8: Explic6 que hoy dia contamos con importan: te evidencia acerca de cémo la epigenética im: pacta sobre los ejes endécrinos en muchos y di ferentes niveles, alterando las funciones hormo: rales. Con respecto a las hormonas se demostré ‘que la regulacién epigenética impacta sobre los jes endocrinos a nivel hipotélamo-hipofisario regulando genes de hormonas peptidicas como VAS, Somatostatina, Hormona estimulante de los melanocitos, (a MSH) ¢ Insulina, receptores de Oxitocina, TSH, FSH y también sobre la este- roideogénesis (pc450scc) y los receptores para Glucocorticoides, Mineralocorticoides, Y hormonas sexuales. Este impacto puede provocar trastornos conductuales (autismo, a coholismo), alteraciones metabélicas (Obesi- dad, Diabetes), cambios en la diferenciacién celu- lar (Ca Tiroides, Ca es6fago) y modificaciones en la funcién del hipocampo y cerebro. Es decir, que contamos con evidencla actual de la relacion de la epigenética con los diferentes ejes hormonales, y que ciertas alteraciones en esta relacién pueden te- ner efectos fisiopatolégicos importantes. a¥ sobre la repercusin del estrés sobre la inmunidad, hubo nuevos aportes? J8: Sabemos que es una relacion compleia, variable, y que depende de! momento que se tome podemos ver sus efec- tos. En general se dijo que en los momentos de estrés agu: do se produce un intervalo, hasta 3 6 4 dias, de activacién inmune inicial, sobre todo de la inmunidad inespectica y de otras funciones inmunes innatas. Pero si el estimulo y el alerta persisten, se inhiben funciones inmunes como la pro- Iiferacion linfocitaria, la produccién de algunas citoquinas, y la actividad antiviral; al mismo tiempo se produce la activa cién de otras serie de citoquinas como las citoquinas infla- mmatorias. Es decir cue es una relacién compleja y variable se- gain el momento de la reaccién que se esté analizando. ALM el estudio més exhaustivo de esta relacién permitiré la traduccion biolégica del aforismo popular que dice que “el estrés disminuye las defensas’ @Son tan importantes los estresores tempranos? ALM: Los factores estresantes influyen en el modelado (roquelado en el sentido de Lorenz) de las estructuras y las funciones del SNC. Debemos entonces pensar como inte- ractoan blolégicamente aquellas experiencias y eventos vitales, fundamentalmente tempranas, vividas como fac tores estresantes ya sean de carécter real y objetivable (afecciones sistémicas, mal nutricién, catastrofes, etc.) 0 vivenciales menos objetivables (traumas psicolécicos, conflictos fantaseados, etc.) Sin importar el tipo, mien {tas éstas experiencias sean percibidas 0 evaluadas por ¢ individuo como estresantes, mostraran una interac cién con otros factores concomitantes (genéticos, bio- légicos, ambientales, psicol6aicos, socio-culturales). Segin las caracteristicas de dicha interaccién se de terminaran en primera instancia trazas y modelos de respuestas biolégicas. De esta forma, el proce samiento individual ante los estimulos estard in timamente relacionado con dichas trazas biol6- gicas, dando como resultante diferentes pa: trones de afrontamiento al estrés. ‘Son ya clasicos los trabajos de pacientes on abuso 0 maltrato infantil (ncluyendo ge =aqui no sdlo la agresién sino también el abandono) que muestran ma- yor vulnerabilidad a la depresién, los trastornos de ansiedad y menor capacidad de respuesta a factores estresantes en la edad adulta. Esto ‘muestra claramente la infiuencia de las experiencias tempranas sobre las respuestas conductuales futuras, tanto normales como patolégicas 4J8: En la mesa que trat6 sobre vinculos tempranos y estrés, la Lic. Faur ‘nos habié acerca de los vinculos tempranos que son fundamentales ala hora de comprender los futuros trastornos en los patrones vinculares adultos y en ciertas patologias psiquidtricas. Como vimos, a la luz de los avances en epigenitica sabemos que el entorno familiar, entre otras variables, puede incidir en la vuinerabilidad para desarrollar ciertas enfermedades. Mas alin, los factores genéticos no son decisivos cuan do se trata de pensar en trastornos psiquiatrices. En cambio, las expe- riencias tempranas de la vida pueden ser un factor suficiente para marcar una tendencia y una predisposicién a la enfermedad. La figura de apego del nifio 0 cuidador principal tiene una importancia fundamental en los cuadros de ansiedad. Cuando la madre, o quien ejerza la funcién materna, esté disponible y atenta a los cuidados de! Tiflo, éste puede salir a explorar el mundo y alejarse del cuidador. Podra desarrollar su independencia y autonomia y tendra bajos niveles de an- siedad porque ha podido desarrollarse teniendo, en términos de J. Bowlby, una “base segura’. Sus vinculos adultos se caracterizarén por un alto nivel de compromiso y no le temeran a la intiridad. En cambio, los nifios que han tenido en sus primeros afios de vida una vinculacién con una madre que no estaba disponible (porque estaba pa- sando una situacién vital cficl o porque tenia una depresién) o una ma- dre abandénica, ambivalente o rechazante construyen un estilo de ape- 40 inseguro. Este estilo correlaciona con cambios inmunolégicos como disminucién en la actividad citotoxica de las NK y aumento de la 1L6. Estos nifios tienen una pobre exploracién del mundo y altos niveles de ansiedad con un perfil distintivo en cuanto a la expresién vincular adul- ta ‘Algunos tendrén vinculos con un apego ansioso-ambivalente, y desarro- lian relaciones adictivas con una pobre imagen de si mismos yuna ima- gen idealizada de los otros. Aquellos con un estilo de apego evitativo tendran dificultades para confiar en los demas y buscaran evitar la inti rmidad y el compromiso en sus relaciones cercanas. No obstante, se ob- serva en ellos un aumento en su actividad autonémica, a pesar de no mostrar rasgos ansiosos ya que tienen una emocionalidad reprimida. Por ultimo, los nifios que han sufrido abusos, violencia 0 maltrato ten- dran un estilo de apego desorganizado por el cual no podran confiar en si mismos ni en los otros lo cual los lleva tener serias dificultades para establecer relaciones intimas. Por supuesto, habré que pensar como dice Boris Cyrulnik que “el estilo de apego es una tendencia, pero no es tuna fatalidad’. Un concepto esperanzador que permite trabajar sobre los vinculos para revertir tendencias patologicas en las relaciones adul- tas. ZA qué se denomina hoy en dia “modelo de programacién biolégica”? J8: Ya dijimos que experiencias tempranas, durante el periodo perina- tal, pueden modular el curso normal del “programa’ del desarrollo con consecuencias en la adultez, incluyendo conducta y emociones. Es de- Gr, se facilita la expresiOn de un determinado fenotipo, que en ese mo- mento posiblemente es adaptativo, pero que en la adultez se volveré desadaptativo. La mayoria de estos trabajos se refieren a las consecuen-cias a largo plazo del estrés matemo temprano, laexposicién glucocorticoidea del feto, el estrés alimentario, traumatico o infeccioso; y a la inte raccién materno fetal en general. ALM: Quiero agregar que el modelo de progra- macién biolégica (0 modelo de latencia o mode. lode periodo critico) de Kuh y Ben-Shlomo enfa~ tiza la importancia de las experiencias o viven- cias infantiles tempranas (incluyendo las em- brionarias) en el desarrollo de la salud en la adultez, Estos desajustes se deben dar en perio- dos crticos para el cerebro (periodo de ventana de Cynader) que son las épocas de mayor neuro- génesis y de mielinizacién activa. Corresponden a los primeros afios de vida y la adolescencia. Seria ademas un modelo de cadena donde de cada eslabén puede depender que continde en- Jazada o que se rompa la cadena. ZLos estresores tempranos son biologicos 0 psicolégicos? ALM: Son de ambos tipos en su origen y termi- nan siempre encadenados. Como ya cont José, las enfermedades maternas, la mala alimenta- ibn, el cigarrillo, el alcohol y ottos téxicos se definen y expresan en lo bioldgico, aunque es imposible no encontrarles dependientes psico- légicas. Ya conocemos desde hace afios el efec- to deletéreo de las mismas sobre actores fisicos, cognitivos y emocionales del recién nacido. Pero, los psicolégicos muchas veces pasan desaperci bidos. La Lic. Oiberman preserté un interesante trabajo mostrando la relacién entre los vinculos tempranos y las capacidades comunicativas. Estudia en bebes (de 0 a 6 meses) la comunica- cin visual, corporal y verbal y como se configu: an patrones comunicacionales duraderos se gin el tipo de madre que genera estos distintos tipos de vinculos.. Con tanta importancia dedicada al papel de los factores ambientales, lo genético dejé de ser importante? JB: Para contestar esta pregunta es clarificador un ejemplo de Manuel Esteller, Director del gru- po de Epigenética y Biologia del Cincer del Insti- tut d'investigacié Biomédica de Bellvitge (El Pais, 2011). Dice que “similar a lo que ocurre en una partida de cartas, los naipes que recive el juga- dor cuando nace seria la genética, que se here- da el 50% del padre y e) 50% de la madre, més 0 ‘menos; recibir buenas cartas es importante, ero también lo es cémo cada jugador hace uso de ellas. Esto es la epigenstica, y tiene que ver Con los estes de vida. Igual que se puede tener una buena mano y echarla a perder por ser demasiado agresivo, poco inteligente ocalcular mal las fuerzas, lo mismo puede su- ceder con la genética si, pese a ser buena, se desperdicia vor tener malos hdbitos de vida. Al contrario, se puede contar con malas cartas pero Jugar bien las bazas y ganar la partida: una vida ‘mas larga y con mejor salud”. No es que lo genético dej6 de ser importante, sino que actualmente se considera que siempre se nece- sita un estimulo 0 un “disparador” ambiental para que se desplieguen los mecanismos epigenéticos, y luego los genéticos. ALM, Obvio que no, que la genética sigue siendo la base de lo que nos es dado. Pero ya esta claro que hay pocos determinantes genéticos puros. La mayoria de los rasgos genéticos necesitan de una cierta epigénesis ambiental para poder expresarse. Sin nurture no hay nature y lo mis mmo al reves. Me atrevo a reproducir que el ADN es sélo ma- teria muerta. Sin transcripcion y metilacién es s6lo “un i nati’, La metilacién comienza en embarazo y termina mu: chisimo después del nacimiento pero se metila sobre algo. La metilacién no inventa, posibilita o no lo que se trae. Se han publicado muy importantes trabajos y estudios sobre la genética de la vulnerabilidad al estrés relacionadas a las va~ riantes alélicas de SERT, BDNF, MAO, 5 HTIA, COMT, entre otros. Estos estudios se realizan tambien en nuestro pais en laboratorios de mediana complejidad, Pero la determinacién de los mismos debe ser informada con cautela recordando siempre que genética no es destino. Mas alla de lo genético y lo epigenético, los estresores traumaticos de otra 6poca, gtambién influyen? J8: La época temprana es sin duda la mas importante. La Dra. Fabiana Alvarez, nos muestra que la calidad de la fun- cién parental y los eventos en la vida temprana son predic- tores de la salud mental yfisica en la adultez, determinan- do diferencias individuales en la vulnerabilidad a enfer- mar a lo largo de la vida. Recalca que los disturdios en el apego tienen cualidad de estresor mayor porque el apego saludable esta ligado en primer lugar a la supervi- vencia y luego al desarrollo del lazo afectivo. La madre cumple funciones regulatorias imprescindibles du- rante un periodo critico del desarrollo. La dinamica de la deprivacién de la funcion materna se da en dos tapas: una primera de lucha y ansiedad caracteriza da por un consistente incremento en la actividad del @je HPA y sus hormonas circulantes que resulta en neurotoxicidad del hipocampo y la consecutiva falta de control sobre el eje HPA. La segunda eta: pa (de desesperanza) es inaugurada por la libe racion del sistema inmune (citoquinas proin flamatorias) por falta de glucocorticcides 0 per alterctin de su ritmo creadane S(hiposefializacién glucocorticoidea) consecuente al agotamiento del eje HPA. En humanos esta segunda etapa puede desarrollarse en afios Jo que explicaria la aparicién de las llamadas enfermedades ligadas al esirés en la adultez ALM: Un interesantisimo aporte a la interaccién de factores de base y los gatillos fue la charla sobre “Bulling” o Sindrome de hostigamiento en la infancia que desarrollé la Dra. Flavia Sinigaaliesi, quien nos mostrd on ejemplos clinicos propios cémo el hostigamiento en la infanciao en la pubertad dejan marcas de por vida. Mostré cémo al inicio, los que lo sufren presentan sintomas psiquicos y fisicos inespecificos (con los cuales consultan a otros especialistas que deben saber interrogar ade cuadamente), luego cuadros de estrés postraumatico acumulado para terminar (en casos que se cronifican) en colapsos que pueden llevar ala depresién, la paranoia 0 la psicosis. En suma, demostré cémo el estrés crOnico puede llevar a la perdida de la capacidad de valoracion. incluso planted la necesidad de desarrollar politicas preventivas al respecto. Pero si la pregunta es respecto a los estresores de la vida adulta quiero agregar que, como ya dijimos, lo genético mas lo ambiental dan una predisposicién o vulnerabilidad. Esto genera algin tipo de discapaci dad, sobre la cual actiian estresores actuales y es ésta interaccién (predisposicion mas gatillo) la que genera patologia. El trauma actual es Ja gota final, Otra vez la Psiconeuroinmunoendocrinologia trata de ex- plicar las series complementarias freudianas. En este caso la tercera se rie, Un trauma actual puede llevar (0 no) al estrés postraumitico y pue de conducir (0 no) a la depresion. eEntonces el estrés postraumatico no es igual a la depresion? No lo es clinicamente, no lo es psicolégicamente y no lo es tam- poco neuroendocrinolégicamente. A la conocida hiperactividad adrenal (0 mejor consignada, la hiperactividad cértico-limbica-hipotélamo-hips fiso-adrenal) en estrés crénico y depresion se le contrapone la hipoacti- Vidad del mismo en estrés postraumético. Esta hipoactividad puede es- tudiarse en diferentes fluidos y en pelo, siendo actualmente objeto de ‘numerosos estudios. Es tan importante la implicancia de la via adrenal en el desarrollo y mantenimiento del estrés postraumatico que lo més actual en estudio son los genes que codifican para los receptores a glu- coesteroides. £1 mas estudiado es el FKBPS, pero el grupo de R. Yenuda pretende diferenciar cuales son las variantes alélicas involucradas en el icio de stress postraumatico, en la wulnerabilidad al mismo y en la po: sibilidad de recuperacién. Obviamente estudiando la interaccién entre estos genes y el ambiente. Con esto volvemos ai concepto de epigené- tica. ZEstamos informados que la fibromialgia y otras enfermedades relacionadas al estrés podrian ser equivalentes de PTSD? ALM:Estin muy bien informados porque el concepto es mio y o defien- do hace mas de 15 afios. Las alteraciones neuroendocrinas, el dafo hi- pocampal y algunas manifestaciones clinicas son muy parecidas. A mi teria, a fibromlaigla, la fatiga cronica y otros componentes de! sin- drome sensitive disfuncional 0 central, configuran cuadros de estrés ppostraumatico secundarios a un estrés catastr6fico, impredecible y des- equilibrante provocado por gatillos psiquicos, inmunes, infecciosos o fisicos. ¥ al respecto hemos realizado de la mano de la Dra, Delia Ostera y de la Dra. Gloria Pizzuto trabajos destacados internacionalmente con la determinacion de distintas variables clinicas, psicolégicas, evolutivas y psiconeuroinmunoen: décrinas en centenares de pacientes nacionales. JB: Es tan importante el concepto de Andrea so- bre estos cuadros que la hemos invitado mu chas veces a presentar estos trabajos. Y en otras patologias, ¢se esta estudiado la importancia del estrés? 48: Dentro de los temas de la 1* Jornada, la Lic. Sfoggia hablé de una de las enfermedades mis relacionadas con el estrés como son los Trastor- nos Gastrointestinales funcionales (TGIF), con- ceptualizados hoy como sintomas fisicos médi camente inexplicados (MUPS: medical unexplai- nied physical symptoms) 0 MUS. Desde una visién integrativa estos tastornos sonel resultado de una compleja red de factores interactuantes. En los TGIF las alteraciones en los circuitos centrales del estrés en individuos predispuestos, son desencadenadas por estre- sores patologicos y Juegan un rol fundamental en la patofisiologia. Como siempre, una base genética predisponente, més la presencia de eventos traumaticos en la primera infancia, constituyen factores de riesgo para el posterior desencadenamiento de los sintomas frente ala exposiciéna situaciones de estrés fisico (por ej. infecciones) 0 psicosocial. A esto hay que su marie caracteristicas de aftontamiento inade- cuadas que permiten el mantenimiento de los sintomas. El resultado en cada caso: las visitas médicas, el desmejoramiento ce la calidad de Vida, la intensidad del dolor, etc. refleja la inte raccién de la fisiologia intestinal, el sistema ner- vioso entérico y central, aspectos conductuales, preceptuales cognitivos y emocionales del pa- cente. {Hubo alguna conclusién de cémo instrumentar terapéuticamente lo desarrollado en la jornada? ALM: Si, El cierre de Ia jornada estuvo a cargo de la Lic. Dubordieu, Presidenta de la Sociedad La~ tinoamericana de Psicoinmunoendoctinologia, que dio un panorama de la PINE actual. Se refiri6 2 los referentes epistemologicos de la teoria del estrés y dela alostasis (Selye, Lazarus, McEwen) y dela teoria del caos (I. Prigogine). Recalc6 que los sistemas cerrados se “desvivfi- can’ postulando la necesidad de disefiar estrate- VW ies terapéuticas intearativas y multidi- mensionales. JB: Quiero destacar que durante todo el dia hubo mucho intercambio de preguntas y expe- riencias con la audiencia que superd holgada- mente lo que preveiamos, ‘ALM: Ahora es mi turno de preguntar. Primero quiero felicitar a José por el éxito de esta jornada, or su gestién y por su capacidad de convocatoria, Quiero ademas agradecerle que me haya convocado para presidir el comité cientifico de la recien nacida SAPINE y preguntarle cémo sigue todo esto. Descuento que nos demostrara que, bajo su tutela, segundas par tes seguirdn siendo buenas, JB. Es necesario resaltar que en la organizacién de la jor- nada participaron todos los integrantes de la CD de SAPI- NE, con quienes hemos logrado plasmar un equipo de tra- bajo muy eficiente, desinteresado, y divertido; quiero ex- presar mi agradecimiento y felicitacién @ todos, También, ‘quiero agradecer especialmente a los Profesores Jaime Mo ‘uilevsky y Daniel Cardinali, maestros de generaciones de médicos y ahora de egresados PINE, por el sustancial y act vo apoyo a las jornadas, ademas de la dedicacién puesta en sus conferencias que como siempre, han sido muy instructi- vas y estimulantes. Asimismo es necesario agradecer a to- dos los oradores, por Ia entrega, el nivel de las ponencias, y también porque desinteresadamente colaboraron ni bien se los convocé con un espiritu imponderable. Igualmente quiero agradecer y felicitar a Andrea, por su en- tusiasmo, su capacidad clentifica, de trabajo, y su actitud Permanente de colaboracién. Es una de las pioneras, pero con una actitud, curiosidad, e interés cientifico tan notable como poco frecuente. Desde ya, un gran agradecimiento al Laboratorio Gador, que sin restriccién de ningén tipo, mas ain, con una actitud no soio de apoyo, sino de empuje permanente, sustenté la po- sibilidad, tanto de realizar, como de alcanzar el brillo que se logré en esta jornadaALPLAX* 025 -0,50- 4-2: Oompiimdos, ALPLAX® XR 050 -1 - 2: Compinidos de ibereion contolada. Venta bajo recoia archvaca. COMPOSICION: ALPLAK®: Cada comprimdo 6 ALPLAX® 025-€50-12 conten aprazolan 0,25-050-12 mi rospactvarnerte. Excientas: cs. ALPLAX XA Cada comprimigo de iooracon conrolada go ALPLAX” XR 0.30-1-2 Conon alprazolam 0,50-1-2 mg, respecivamenta. Excbines: cs. ACCION TERAPEUTICA: Anslico. NDICACIONES: Trastomo co ansiedsa gonoraizaéa (OSV). Ansioded‘esociada con copresion. Trasiorne de angusta laque de parc) on c sin agvaloba. POSOLOGIA: Le dosis értima sa usta ale sinbmatloga del pacente y ala respuesta obtnida Si uere necesrio, = puede ‘aunentar gradualmens la dois ical cn relacon al olablidad. ALPLAX* Tastorre de ansiodas geroraleada La dosc usual Incl es do 0.25 20,5 mg vee voces po da, dose que pose ser aumentade/redvada hacia alear2ar ol eocto orapeutieo maximo, Ineromentando 05g pa ee, con miovales doa «das Ladosis mabima dara os Ge 4 ng por aia. Tastoro ceangusta. Comoncat ‘on desis co 0,8 mg es voces po! dia, pusende incromentareo a razon de 1g por sa casa 80 4 cas. La does media habla es de 461g or dla, istbuios en tres loras iquales. Ocasionalment, alguns pacientes necestan 10 ng dros Potiacones speciale: En pacientes ancanos, en pacentes’Gon enermedad hepatica avarzade y en pacintes con ertermacadle Gebitantes, la gow Usual inieal os de 0.25 mg, de 2a 3 voces por dia. Esta dosis puede incromertarse gradualmento si os nacosario si es bien toerada. Los pacientes ancanos son mas sensiles ls ofecos de as benzocazopinan. Si ecrreneloctosadversos durant la desis cial ésta dobe Ser dsmieuida ALPLAX® XP Los comorimaos de ALPLAX® XR eben adminsarea anforos, sn Ghd, Mura, masicar o disoher. Taster. Yo de ansedae goreralzada: La éoss usual inal de ALPLAX* XR os Go 0,5 a1 mala, cosis que auode so" aumontada rasta icant ol ecto terpaute desaado,lncromentand 0.5 glia, cada 2.64 Sine. a dosis maxima dana ee 4 ng, adminetrados on * 6.9 fmas Trastomo de angustia Comenear el ralamieo con dass de 03 6 mg anes de acostarse o sis pretiew acminisrando 03 mg dos veces per dia pusende incromontare la fa dara a reztn de 1 mga cada 96.4 das. ca deaa mocks habtual ea de & a 8 moda, acasonalnerie algunos pacientes necesian dosis mayores a 6 glia, en cchos cases la dosisdebera ser aumertaa lentamento para evar eventos aaversos, Pcblacones uspecials: Eos ancianes y paiones on enforvedaces aobstantes,msufienca hepatica, real o respratora ete inicars ol tanto con 0.5 maida, aumeriande gradvalnonte a dosis sogin a respuesta ndivdualy la olerebdad, Roduccin de a doss Oiscontruacion:Las educsonos dea mciaconolaintorupcon col Yatamanto deben haces gradvanonte,reducondo la doss daria en ro ms do 05mg cada dias. En algunos pacientes puede ser necesarioNacerlo mas lenlamente sun. Pasale G@ALPLAX' a ALPLAK® XR: Los ‘tenzodiazapinas os cualquiera de los componries go la lormalacn, Glaucoma de 4rgulacetado. Puce Usarse a es padentes con gaucoma dnguloabloto que recben ol tatemanto adecuado. Tratamiento concomtante cor fraconazalyketosonaeol. Masinia gran, ADVERTEN. IAS: Evaua a ensacsn resgobeneticio dl atanionls on los casos do: hpcalbuninonia, entommecades orginio-corvbrals,enferoded pumonar ebstnctva cronca, apnea Ge sueno, antecedents de abuso de sutancas que actian sobre el SNC. Pacinos con antocogente Co {arusionesoeplopsia, 90 debon discontinuar ol ratamientoabruplamente, Debio ass elects doprescessabroel SNC, ls paieiostatades on abrazalam eben Sar provendos do partopar on seas do roogo 0 actwiaades que fecuieren ut aleta mental conplta, como opera? ‘maguinarias 0 manebr vehicues, e Inger acohd. Las personas adctasal alcoho u ofas crogas deten ser obsenadas culcadosamente cuando ‘eaiben alprazolam v ores psealrepcos. El alprazolam no es afectvo como susttut de los neuroleptics. Dependenca pscolgeay sca’ La ‘epandeneia pecolépca ee on rergo potenal da las benaodazepinae, incudo al alprazolam ete nacgo puss Inerermantarse el dose Siporan los 4 mgidlay oo el uso prelorgads,y s ncrementa aun mas en indvidios con antocedonos de abso do dregas ylo cohol. Eliesgo ‘de copendencia ise al elprezolan, 03 nis ever en pacientes Valades con doals ates (na de 4 My droe) por periodas de tmp proonge: {es (8a 12 semanas que después de Uataniones de conta duracio, Sintomas de abssnonsa: Los sniomas cosorvados luoyo dela decor ‘Gon del raramlonto con prazlam en moroterepiaworor:dicutad dela concenrasion,parestesas, movmienios nova, emBotamenta, ‘alamires y sacudicas musculares, ares, néusoas, vontos, asiortos oo la visi, istabidad,disminuson del apotio, pucida do peso irererento de ln parcepaen conser atime del oft. Oras sinfomas coro ansedsd! e nsonno,regatacos con recuencla, se pueden ‘tibualareaparcien dela enfermedad, a un ferémeno de rebsto oa la abstiencia,Eliesco depadeca sisconvulsas puede ear increnenta {9 cor doss superiors «los 4 mglla. Ansedad intedoss En los pactntes con Fasiomno do panic querectton dosis de anonimiono,.u00o Gosarollarse ansidad iterdsis y arsiodad ratuina. crcustansas que indcan a desarolo de toleandia o la existencia do un iniowvao DPolorgade ent as doss. Anos cases se atibuyen que la dels prescrpa noo sulci para mantoner nivel plasmiioo por encima ool fange necrear para prover clrtomes de absence, ocaidas o robot En ettao stuadones so recemierda door ol nso horcoalao {mbit alprazolam co lberacin cenvolada, PRECAUSIONES: Coro on cualquier ot pscolarmace, so Joben ore las mismas procaucs- os con o alprazolam cuando seo adminis e pacenies severarvone aoprimiaos oen avalos ot los cuales puede exist koas o panes co ‘uiiso. En los paantesancianos ydebltados, litzar a menor ose eleva para ava el cesarolo de alana sasacion excesiva, Precad. ‘onon es pasintes cen compromisode las tuncones renal, hepatica e pulmonar. Seinformaren epgodis de hpomania y mania asoladas con ‘1 uso dealprazolam on pacentes con deprsién. Elalprazolam tere un dé oct uicosirica,Intereccones con otras drogas: Las benzodiaze ‘ines petencan los electos dopresares sobre el SNC cuando se admintran [unio cov pscouepics, anbcorwulsvans, sninistaanices, ‘seshal y aralgésizos opledes. Otas ineraciores son con: Iipramina, fuawstna, peposfone anicencaptvos oraes, carbamazepine ne'azodona,fuvexarina, smetns, ditazen, dsulivam, wongzida.antniioos macrOldos como ervomna y clatomicnay aimismo, oi lg doporelo. Peale inoraccén on caalina, parexera,orotamina, amiedarena, iardipine, nifedpita yacoeporina. araecionee cen ‘uebes de laboratoo: Las benzodiazepines puoder interfer con las pruotas de captacon troidea, dsminuyendo la capaci de iodo Tadlacivo, Embaraza: Oebe consirarse que ice fas mcides de madres que estan recblendo benzodlazepinan puedan suf nesgo Se rome Jo abstinoncls durante el pari pestnatal,laccez Neoratal ytrastorros respirator, Exeto un aumento ane rlesgo ¢2 ‘narmasiones congenta curares elmer neste Ge embaraz®, Larianea Las mujeres Que Goben ver sipazoiam no deen araman: {ar Uso en podiatia: Noha sido establocds a socuridedycoctidad do so ce alprazolam en rfos menores de 18 ahs, REACCIONES. 'ADVERSAS: Los elctos calaterales de alrazcam sulen Gbservarse generalment al comienco dl alamianioyhablualnente desapare ‘can durante el wanscutso del mismo. Los rs comures eran: semnolencia y embclamnto, Las reaccones adversas ecasionales (ebservagas ene un 1 10% Go los caste) sn: Tastomos cardovascvlares: palptaciores/squiarda Trastoros ds oi aborinicos! ‘érbge, rganos do 0d eontide:vaién bora Taaiormes gaovoirtosinaloe arra, vom, lopepoe lor abdemnal, boca Soca, ‘onstoacen,niusess, clot rngotariges, Trastornos gonerales: maesar, doblidad, dl wrtnes. Trssortos msclo-squadtors "Gel tojos covectvo, dlr mbar, caumures musculares, sacuddas musclares, alg, Malla, dle en os embros. Tasorres ‘el sista nario: cofalas, nares, tenbores, falta de atonoGn, paresteses, dsknesias Npoesisias,hipersonna. Trasorns /seulatreos: iabiicad, somo, nenvosismo, sansacion de realidad, aumento te ta ldo, agiladon, despersenalzacin, petadils, éopresion. dosareriacn, contusion, ansedac rastoros raales y unafes:dfaliages en la miccion. Trasornes Tespicoros, tories y medasiiraies: congeston asal Nparvrtlacch, aisne, nits alergca,Trasiomos de la pel y toh ‘Sibcuttnes: eumerto de la suderacion, prutto. PRESENTACIONES: ALPLAX® 0,250 50-1" envasos con 50 y 80 comprimiges "anutads. ALPLAX* 2: envases con 30 y 60 comprinidos multranurados. ALPLAX® XR 050-12: ervases con 20 c0mprmisos Co Thomeion eortolada, CADOR GA. Darwin 420 "C1414CUI -Buonoe Aveo Ta (01) 4882-9000, Para mayer inlermarion, lear ‘prospec intrir del envase 0 consitar on www cadotcomar. Fecha de ima revsion, Ago-2007.