Tecuceanu Senora Mihaela Grupa i FL Antihistaminice H2 Histamina este 0 amina biogena care se gaseste in tesuturile animale, in unele plante, bacterii.La om, o cantitate mare este continuta in plamani, piele si mucoasa gastrointestinala, In organism, a se formeaza in mastocite si leucocitele bazofile, unde se gaseste depozitata in formatiuni granulare (impreuna cu heparina si ATP). Se mai gasesc cantitati mai mici si in epiderm, in anumiti neuroni si tesuturile care se dezvolta repede, Antihistaminicele H2 uunt compusi de sinteza care blocheaza receptorii histaminiciH2, Se mai numesc blocanti H2 si impiedica efectele excitosecretor \l indicate pentru tratamentul bolii uuleeroase. Clasificare de generatia I: face parte cimetidina(tagamet) + compus de sinteza cu nucleu imidazolic (ca si histamina) care inhiba marcat secretia gastrica, Din a doua generatie fac parte ranitidina, famotidina, roxatidina, nizatidina, A. Generalitati AH2 sunt medicamente aparute ulterior AHA lor HI2 este remarcabila (in comparatie cu selecti Selectivitatea blocar recept Actiunea farmacologica cea mai importanta consta tn inhibitia secretiei gastrice acide.Eficacitatea deosebita in utilizare au impus AH2 ca medicamente de prim rang'in patologia starilor insotite de hipersecretie gastric’. Proprietati fizico-chimice. Sunt substante bazice. Sarurile cele mai cunoscute sunt clorhidratii B, Clasificare 1. Principalele clase chimice sunt: a) Derivati de imidazol © Cimetidina © Btintidina © Oxmetidina b)_Derivati de furan: © Ranitidina ‘+ Niperotidina © Ramixotidina * Donetidina © LupitidinaTecuceanu Senora Mihaela Grupa i F ©) Derivati de tiezol * Nizatidina © Famotidina ‘Tiotidina © Tuvatidina d)_Piperidinometitfenoxipropilamid © Aceroxatidina © Loxtidina *Lanitidina © Sufotidina Dintre aceste AN2, cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina sunt cel mai des folosite, Mai nou aparuta in arsenalul terapeutic este roxatidina. C. Rarmacocinetica( date referitoare la cele 4 AH2 mai cunoscute: Cai de administrare: Calea de administrare orala este cea mai utilizata, La nevoie se poate administra si .m sau iv. D. Absortia: Este rapida dupa administrarea interna Antiacidele pot reduce absortia AH2 ( cimetidina) Legare de proteinele plasmatice redusa Metabolizare importanta la nivelul primul pasaj hepatic(redusa in cazul nizatidinei) liminare Preponderent pe cale renala prin ultrafiltrare si secretie tubulara Parametri farmacocinetici: Biodisponibilitate redusa dupa adm F. Efecte farmacologice Aceste medicamente antagonizeaza in vitro si in vivo actiunile histaminei pereceptorii H2: ~ stimularea secretiei gastrice acide; nistrarea orala datorita primul pasaj hepatic componenta tardiva a raspunsului vasodilatator; - stimularea cardiacd (inotropism ronotropism); - efectul imunodepresor; AH2 utilizati terapeutic sunt antagonisti completi (puri);Tecuceanu Senora Mihaela Grupa mF Hfectul de blocare pe receptorii H2 este competitiv( reversibil) la majoritatea AH2. Devivatii de Piperidind au in schimb ,actiune de tip ireversibil (insurmontabil) Cel mal important efect clinic al AH2 se produce pe secretia gastric’: ~ scad volumul si aciditatea acesteia; este afectata primordial secretia acida: - bazala (diurnd si nocturna); - declansata de alimente; ~ stimulata prin histamina, acetilcolina, gastring, insulind, metilxantine; - Concomitent inhiba secretiafactoruluiintrinsee Castle, Fara s4 modifice absorbtia vitaminei B12: Secretia de pepsina (pepsinogen) este redusd ca urmare a scAderii volumului secretor urmare a scAderii aciditatit intragastrice AH2 pot creste gastrinemia; AH2 au influenta nesemnificativa asupra secretiei pancreatice exocrine, ca si asupraaltor secretii exocrine; ‘AH2 nu afecteaza functia sfincterului esofagian inferior si golirea gastric’, AH2 au efect aditiv cu AH1 fn antagonizarea vasodilatatiei histaminice. G. Efecte adverse Frind printre cele mai utilizate medicamente (pe milioane de pacienti), AH12 sunt printre cele mai bine monitorizate medicamente in planul farmacovigilentei; Reactiile adverse: sunt rare; ~ de obicei lipsite de gravitate ~ necesita foarte rar reducerea dozelor sau intrer pera tratamentulutl; - dispar la oprirea administrarii medicamentelor, Bfectele adverse apar ca si o consecinté a: reactiilor de hipersensibilizare; ~clectelor de tip blocant pe receptorii Ha cele generate de hiposecretia gastvica,efectele cardiovasculare); ~ efectelor endocrine; - interactiunilor medicamentoase, Cele mai des observate efecte nedorite sunt cele pe: - sistemul nervos central;Tecuceanu Senora Mihaela Grupa I FL constau in: sta paranoice;convulsii; miscari coreiform: auditive, de vedey de confuzie; comportament bizar, halucinatii, manifestari indrom de trunchi cerebral ,reversibil (tulbur: e, disartrie , parestezii); - Prezente intr-un numar de cazuri la cimetidind, mult mai rare la ranitidina, foarte rare ‘sau neobservate la celelalte AH2; + Se observa mai frecvent la barbati si constau in: oligospermic; ginecomastie; reducerea libidoului, impotenta. Aceste simptome au fost corelate cu efectele observate pe sistemele hormonale: blocarea receptorilor pentru androgeni si, probabil in masurd mai redusa: ~Inhibita metabolizarii estradiolului; - Eliberarea de prolactina. VI. Bfecte adverse cardiovasculare: - Se observa rar, mai ales dupa administrare iv, ~ Constau in tahicardie dar si bradicardie, bloc A-V,hipotensiune arterial’, vil fecte adverse prin interactiuni medicamentoase. H. Supradozarea si intoxicatia acuta ‘Toxicitatea redus 208); a fost observata dupa administrarea eronata a unor doze zilnice mari (5,2 - Rvoluti fatale au fost observate dupa doze mari, necunoscute({n caz de intoxicatii cu cimetidina si diazepam prin tulburari cardiace). ‘Tratamentul cons spalétura gastricd sau emeza (In primele 4 ore de la ingestie); ~ masuri simptomatice si de sustinere a functiilor vitale; ~ diureza fortata nu creste eliminarea si nu este recomandabila.Tecuceanu Senora Mihaela Grupa i Fa a cimetidine’ tractul digestiv, far fn caz efectele endocrine interactiunile medicamentoase. |. Reactil alergice . Sunt rare si de gravitate redusa, 1, Manifestari generale: - soc anafilactic, angioedem, laringospasm, bronhospasm 2, Modificari cutanate: - eruptii cutanate, urticarie, prurit; - sindrom Steve 3. Hematologice: - leucopenie; - trombocitopenie; - pancitopenie. 4. Hepatice (foarte rare): - cresterea enzimelor de citoliz: 5. Renale (cazuni izolate): - nefritd interstitiala. NL Hipoaciditate sau anaciditate gastrica avand ca si consecinte (posibile): 1. Riscul cancerigen: ~ asocierea dintre administrarea AH2 si aparitia umor cancere a fost facut datorit: tunor observatii clinice izolate; ~ studiilor experimentale de lung durata, pe diverse specii animale; Posibilitatea formarii de nitrati si nitrozamine in conditii de hipoaciditate ~ 1a ora actuald pare suficient de argumentata afirmatia c& AH2 nu favorizeaza aparitia unor cancere dar se impune continuarea studillor clinice in acest domeniu. 2. Riscul infectiitor digestive: - mai ridicat la persoanele peste 65 de ani 3. Hipergastrinemie: - posibil implicata in aparitia tolerantei -in reactivarea simptomatologici la treruperea brusca a tratamentului IIL Tulburari digestive: - greturi si varsaturi; diaree; mai rar constipatie. ri nervoase: + desi nu trec prin bariera hematoencefalica efectele adverse pe s.nc, sunt printre cele mai des mentionate -apar mai freevent: dupa doze mari; -la varstnici; - in insuficientele renala si hepatica; ~ la pacientii in stare criticaTecuceanu Senora Mihaela Grupa FA |. Interactiuni medicamentoase ~ Mai frecvente in cavul cimetidine’ 1. In etapa de absorbtie - AH2 reduc absorbtia medicamentelor cu pKa mic (3-4) ce se absorb in mediu acid (ketoconazo); ~ Biodisponibilitatea ar fi redusa de antiacide (chestionabil), Mcolinolitice, dar chiar si de prokinetice (metoclopramida). 2. In etapa de biotransformare: ~ Cimetidina interfereaza cu sistemul oxidazelor mixte dependente de citocromul P.450, inhibAnd metabolizarea si crescdnd riscul de toxicitate pentru medicamentele metabolizate la acest nivel. ~ Manifestarea ca efect advers, are relevanta clinica mai ales fn caz de tratament asociat al cimetidinei cu medicamente cu indice terapeutic mic: ~ Anticoagulante orale; + Antiaritmice (lidocaina, procainamida); - Anticonvulsivante ( fenitoina, carbama nepina); - Beta -adrenolitice; - Teofitina: terfereaza cu ~ Contrar unor surse bibliografice mai vechi se pare c& AH2 m biotransformarea etanoluiui 3. In etapa de eliminare, toate AH2 reduc transportul tubular (si excretia) medicamentelor bazice (teofilina, procainamida). indicatii terapeutice Profilul terapeutic si eficienta sunt asemanatoare pentru toate AH2. . Potenta este diferita . Din punt de vedere al utilizarii clinice este acceptata urmatoarea echivalenti: cimetidina 0,8 g; ranitidina 0,3 g; nizatidina 0,3 g; famotidina 0,04 g. Efectele adverse sunt mal frecvente la cimetidind si mai rare la AH 2 din generatille mai noi (ranitidina si famotidina). In tratament cronic apare fenomenul de tolerant’: ~ apare chiar dupa a doua doza; - se dezvolté gradat; - se stabilizeazé la aproximativ o lund de la inceputul administrarii.Antreruperea brusca a tratamentului cu AH2 poate reactiva simptomatologia ,in boata ulceroasa).Tecuceanu Senora Mihaela Grupa il FL |. indicatii terapeutice legate de efectul antisecretor gastr 1. Boala ulceroasa: a) Ulcerul duodenal (U.D.)- In U.D. rata vindecarit este legata de 2 factori: - Gradul de control al aciditatii i itragastrice pe 24 de ore; - Durata tratamentului ista mai multe modalitati de administr: doza, seara la culcare, e:~ patru doze pe zi; - doua doze pe z singur - Ultima modalitate asigura tn U.D,, vindee saptamani de tratament si de 95% dupa 8 saptamani, {in aproximativ 80% din cazuri dupa 4 ) Ulcerul gastric (U.G): ~ Durata tratamentului este similar§ iar rata vindecarii apropiata sau usor mai redusa. 2, Sindrom Zollinger - Ellison: - AH2 se utilizeaza anterior interventiel chirurgicale sau in formele inoperabile; - Sunt necesare doze mari, in 4 prize zilnice. 3. Ulceratii de stress: - administrare preventiva, 4. Ulceratii medicamentoase, . Sindromul de aspiratie pulmonara: - preventiv, prin reducerea aciditatii gastrice, 6 'sofagita de reflux: - se prefer inhibitorii pompei de proto UU, Utilizari in asociere cu AH1 7. Urticaria cronica; 8. Mastocitoza; 9, Sindromul carcinoid gastric IIL Utilizari in surpadozari si intoxicatii acute medicamentoase: In aceste situatii a fost utilizata investigational,cimetidina.Prin inhibitia metabolismului medicamentelor este utild in situatia cdnd se formeaz compusi reactivi bazici prin biotransformare, asa cum se intampla 10. Intoxicatia acutd cu paracetamol 11, Hemoliza si methemoglobinemia dupa dapsona. K. Contraindicatii (prudent): - alergie specifica; - sarcina (prudent); - varstnici; - insuficienta renala si insuficient& hepatica - medicamentoase riscante,Tecuceanu Senora Mihaela Grupa tH FL incipalcle medicamente ANZ ‘ODILR, TAGAMETR ) Posologie Lome MIDINR, CIMEHEXALR, H IDINA ( ALTRAMETR in boala ulceroasa se administreaza de obicei 0,4 -0,8 g/zi seara fa culcare imp de cel putin 4 saptamani,, fn U.D, si 6 s@ptamani tn U. {n sindromul Zollinger - Ellison: 0,4 g de 4 ori/zi.Doza totala nu va depisi 2,4 g/2 In insuficienta renala dozele se reduc in functic de clearance-ul creatininic De asemenea se reduc dozele in encefalopatia portala (cu 40%). H RANITIDINA 150 MG Indica ti fe necesara reducerea aciditatii gastrice: ‘Tratamentul afectiunilor gastrointestinale in care es formele benigne de ulcer gastric, duodenal, ulcer postchirurgical; esofagita de reflux; sindrom Zollinger-Ellison; prevenirea recaderilor in ulcer si a hemoragiilor recurente si gastroduodenale 'a bolnavii cu rise de ulcer de stres (arsuri, traumatisme craniene, politraumatisme, transplant renal); aspiratia acida in timpul nasterilor sau interventillor chirurgicale. Doze si mod de administrare: ‘Tratamentul se individualizeaza in concordanta cu afectiunea si gradul de severitate al acesteia. ulcer gastric, duodenal, postoperator: 150 mg de 2 or pe zi, dimineata si seara, independent de ‘mese, sau 300 mg seara la culcare, timp de 4 saptamani, Daca este nevoie tratamentul se repeta. ‘Actiune terapeutica: Antiulceros ce apartine antagonistilor receptorilor H2 asupra carora actioneaza printr-un mecanism specific, competitiy si selectiy, inhiband marcat secretia acida gastrica. Eficacitatea vanitidinei s-a dovedit a fi superioara celei a cimetidinei cu avantajul principal de a se folosi doze mai mici (de 3-4 ori) si de a produce efecte adverse mai putine, Contraindicatii Hipersensibilitate la ranitidina; tulburari gastro-intestinale minore (stomac iritat); nu se administreaza la copii sub 10 a Reactii adverse: in general este bine tolerata. S-au semnatat: dureri de cap, vertije, somnolenta, caderea parului si dureri articulare (foarte rar); tulburari gastrointestinale minore: greata, voma, constipatie sau diaree, uscarea gurii; schimbari reversibile si trecatoare in functiile hepatice.Tecuceanu Senora Mihaela Grupa Il EL IIL FAMOTIDINA Posologie. Doza uzuald in administrare unica zilnica este de 0,04 g. in sindromul Zolinger - Ellison : initial 0,02 g p.o. la 6 ore. Doza poate creste pana la 0,8 g/2i. Se poate administra si iv. in insuficienta renala, la valori ale clearance-ului creatininic < 10 mL/1', doza se reduce cu 50% IV. NIZATIDINA AXIDR epr. 0,15 g; 0,30 gf. 0,4.g.. Doza uzuald p.o. : 0,3 g searala culcare.. Dozele se reduc in insuficienta renala, V. ROXATIDINA-ROXANER 0,075 si 0,15 g, Posologie: 0,15 g seara,HIBITORI AI POMPEI DE PROTON Boala ulceroasa (ulcer gastric/si duodenal) reprezinta o afectiune cronica ce evolueaza cu episoade de activitate simptomatice sau asimptomatice,care alterneaza cu perioade de remisiune cu tendinta spontana spre vindecare. Inhibitoarele pompei de protoni actioneaza blocand o enzima care functioneaza ca pompa de hidrogen-ioni si astfel, impiedica aportul acestora carte celulele formatoare de acid clorhidric. Indicatii terapeutice ale clasei : ulcer gastro-duodenal; eradicarea bacteriei Helicobacter pylori; boala de reflux gastroesofagian; sindromul Zollinger-Ellison; leziuni gastroduodenale aparute in urma tratamentului cu AINS. Reprezentanti:Omeprazol, pantoprazol,lansoprazol,rabeprazol,esomeprazol. Str. chimica: benzimidazoli.Esomeprazolul este izomerul $ al omeprazolului. Fter: Antiulceroasele foarte potente , de rezerva, in cazuri rezistente la alte antiulceroase. DENUMIREA Ri Ra Rs Ra OMEPRAZOL -OCH3 -CH; -OCHs, -CH; LANSOPRAZOL -H -O-CH;-CF3 CH PANTOPRAZOL -OCHF,, +H -OCH3 -OCH RABEPRAZOL H +H -O-(CH;);-OCH | -CH; Fig 1. Structurile chimice ale unor antiulceroase inhibitoare ale pompei de protoni ( H'/k* ATP-AZA). Omeprazol Str. chimica: derivat de benzimidazol, amestec racemic de 2 enantiomeri activi. Fein: - Peros, in mediul acid gastric , omeprazolul este degradat ; de aceea, forma farmaceutica este enterosolubila , forma din care absorbtia completa se realizeaza in 3-6h; - _Biodisponibilitatea , sub 50 % initial(30-40%), creste pana la 75% pe parcursul tratamentului(datorita reducerii aciditatii gastrice);Epurare prin biotransformare hepatica dependenta de CYP2C19, in hidroxi omeprazol; ~ Metabolitii se elimina majoritar renal si restul prin bila; - _ Inhiba citocromut P-450 , putand sa produca inhibita enzimatica a SOMH si inhibitie incrucisata, cu diminuarea biotransformarii unor medicamente metabolizare de SOMH(warfarina,fenitoina diazepam); ~ Legare de proteinele plasmatice 95%; > 71/2 plasmatic este scurt (cca. 1h); Durata de actiune este lunga (peste 24h), desi T1/2 plasmatic este scurt , datorita ‘mecanismului de actiune ireversibil(blocarii ireversibile a pompei de protoni), ‘omeprazolul ramanand fixat covalent la nivelul pompei de protoni gastrice. Fdin: ~ Actiune de inhibitie a secretiei gastrice acide , selective (secretia de pepsina este putin diminuata),foarte potenta si cu eficacitate superioara, comparativa cu anti- H, ; dupa o saptamana, scaderea secretiei gastrice este de 90%; efectul inhibitor asupra DAB si DAM se mentine cca. 4 zile dupa oprirea tratamentului; ~ Activitatea pepsinei este inhibata pe parcursul tratamentului , datorita cresterii pH-ului; ~ In tratament prelungit (peste 2 luni), datorita inhibarii puternice a secretiei acide, stimuleaza secretia de gastrina(gestrinemia poate creste pana la de 10 ori, iar fevenirea se face dupa 2-4 saptamani de la oprirea tratamentului); Fter. Si Fgraf: Indicatit: * ulcer duodenal evolutiv , per os 20 mg o data pe zi, 1 luna(vindecare pana la 100% din cazuri); © Esofagita de reflux , 1-2 luni(vindecare pana la 95%,la 2 luni); * De electie in sindromul Zollinger-Ellison , doze mai mari , individualizate;doza medie este 80 mg /zi; doze mai mari decat doza medie se administreaza in 2 prize pe zi. Timpul optim al administrari Formele gastrorezistente , enterosolubile, intre mess * Formele nefilmate, pe mancate , in prima saptamana (pentru evitarea degradaril). Ftox:A. Efect rebound hipergastrinemic , care , in tratament foarte prelungit , poate provoca: © Hiperplazia celulelor enterocromafine; © Tumori carcinoide (studii pe sobolani); 8. Efecte secundare , rare (cca 1%) si reversibile: ® Favorizarea dezvoltarii bacteriilor intragastric , datorita reducerii puternice a aciditatii gastrice, in tratamente foarte lungi;rar, candidoze gastrointestinale; © Digestive(greata, diaree, constipatie); ® Sanguine (neutropenie,trombocitopenie,agranulocitoza); * Centrale( cefalee;rar, stare de confuzie, halucinatil); * Hepatice (cresterea enzimelor hepatice, hepatita); C. Fotosensibilizare jeruptii cutanate, angioedem soc anafilactic; Interactiuni: Omperazolul poate creste toxicitatea unor medicamente biotransformate de SOMH(warfarina,fenitoina diazepam), ca urmare a inhibitiei enzimatice a cit. PASO pe care 0 produce; asocierea impune prudenta; ‘Omeprazolul scade absorbtia unor medicamente (ex: ketoconazol), prin cresterea pH-ului gastric. Produse comerciale: Omez 20 mg, Omeprazol LPH 20 mg, Ortanol 40 mg etc. Esomeprazol Str. chimica: este izomerul S al omeprazolului Profil farmacologic: asemanator cu cel al omeprazolului, cu unele deosebiri. Fdin: izomerul $ (esomeprazolul) are actiuni farmacodinamice similare izomerului R (omeprazol). Ftox si Fepid: similare omeprazolului interactiuni - Prin cresterea pH-ului gastric, pe parcursul tratamentului cu esomeprazol, ca si in cazul omeprazolului , este redusa absorbtia unor medicamente (ex. Ketoconazol,itraconazol); ~ Prin inhibitia enzimatica produsa de esomeprazol asupra principalei sale cai de biotransformare (CYP2C19), poate sa scada epurarea si sa creasca toxicitatea unor medicamente biotransformate de aceeasi izoforma a cit. PaSO(de ex:diazepam, fenitoina);Medicamente expectorante Secretia bronsica este rezultatul activitatii celulelor mucoase si seroase ale glandelor bronsice, avand un continut format din 95% apa, electroliti, mucus, transudat. Mucusul contine glicoproteine acide 40% (acid sialic, sulfamucina), glicoproteine neutre 60% (fucomucina). Transudatul contine Ig G si lg A. Glicoproteinele sunt legate intre ele prin puntile electrofi der Waals, hidrogen, ionice, disulfidice, calciu). Impreuna cu apa formeaza un gel vascos, cu rol de mentinere a umiditatii mucoasei si de aparare contra agentilor mecanici, chimici, bacterieni. Sunt solubile si vascozitatea lor scade in mediu slab alcalin. Reglarea activitatii secretorii a aparatului respirator este controlata de un centru mucokineticaflat in bulb. Clearance-ul traheobronsic este asigurat de miscarea pendulara a cililor mucoasei respiratorii. Mucoasa respiratorie traheo-bronsica are un epiteliu pseudostratificat, columnar, ciliat. Cilii asigura printr-o miscare pendulara, transportul continu al filmului de seeretie mucoasa bronsica, spre faringe, de unde este inghitita inconstient. Acetilcolina stimuleaza producerea de mucus. Influentarea activitatii cililor: - Stimuleaza cilii: teofilina, beta-adrenomimeticele - Inhiba cilii: anticolinergicele Ciliotoxice sunt: fumul de tigarasialcoolul. In stari patologice, vascozitate amucusului creste, mucusul devine adherent si ingreuneaza clearance-u! taheobronsic asigurat de miscarea pendulara a cililor mucoasei respiratorii, transformandu-se in factor iritativ, declansator al tusei. Sputa este produsul evacuat din caile respiratorii prin tuse. Expectoratia este actiunea de eliminare voita a sputei. Sputa contine secretie mucoasa bronsica, exudat patologic, celule( microorganisme, leucocite), saliva, secretie nazala. Infectiile respiratorii, mai ales cele virale provoaca scaderea de mucus, urmata la 24 de ore de necroza, cu descuamarea celulelor ciliate. ice si chimice( vanAtentie! Se recomanda monitorizarea Cp ale fenitoinei , la epileptici, atat pe parcursul unui tratament cu esomeprazol, cat si dupa intreruperea acestuia; Fter si Fgraf: 40 mg o data /zi, 1 tuna , in esofagita de reflux ; 20 me de 2 ori/zi, in ulcer HP pozitiv, In triterapie(+ 1g amoxicilina de 2 ori/zi + 500 mg claritromicina de 2 oti /zi ), Tile, Produse comerciale: Esomeprazol 20;40 mg, Nexium 10;20 ;40 ete. Lansoprazol Profil farmacologic: asemanator cu cel al omeprazolului Interactiuni: lansoprazol, ca si omeprazolul , poate creste concentratia plasmatica a unor medicamente(warfarina, fenitoina diazepam), datorita inhibitiei enzimatice a cit.P450. Fler si Fgraf: 30 mg o data /zi in ulcer duodenal (1luna); in ulcer gastric si esofagita de reflux (2luni); 120 mg 0 data/zi in sindromul Zollinger-Ellison. Produse comerciale:Lanzul 30 mg etc. Pantoprazol Profil farmacologic : asemanator cu cel al omeprazolului Avantaje: ~ Este mai stabil chmic , la pH neutru; ~ _Inhibitie enzimatica asupra SOMH dependent de citocromul P450, mai slaba si in consecinta nu creste semnificativ clinic , concentratiile plasmatice ale medicamentelor biotransformate de acelasi sistem enzimatic (ex: diazepam, fenitoina,warfarina), Fter. Si Fgraf: 20-40 mg o data/2i , in ulcer duodenal si gastric si 40-80 mg /2\ in esofagita de reflux ; durata tratamentului max. 2 luni. Produse comerciale: Nolpaza 20,40 mg ; Controloc 20, 40 mg ete. Rabeprazol Profil farmacologic: asernanator cu cel al omeprazolului. Avantaj: ~ Rabeprazolul nu creste semnificativ clinic, concentratia plasmatica a diazepamului, fenitoinei si warfarinei, prin inhibitia incrucisata a cit.P450, Fter. si Fgraf: 20 mg o data/zi in ulcer duodenal (1luna), in ulcer gastric si esofagita de reflux (1% luni) Produse comerciale:Zulbex 10, 20 mg;Relitaz 10 , 20 mepectorantele produc fluidificarea sputei prin: - Marirea secretiei glandelor bronsice - Modificarea proprietatilor fizico-chimice ale secretiei vascoase - Stimularea mecanismelor de eliminare a sputei ( miscarile cililor, peristaltismul bronhiilor) Fluidificarea sputei are urmatoarele consecinte: - Usurarea eliminarii sputei - Deblocarea cililor, cu favorizarea activitatii lor pendulare ~ Eliberarea celulelor glandulare, cu imbunatatirea activitatiilor Clasificarea expectorantelor se face in funotie de mecanismele de actiun dupa cum urmeaza: A. Secretostimulante B. Bronhosecretolitice A, Secretostimulante - prezintaactiuestimulantaasupraglandelorbronsice - Mecanism mixt ( direct si reflex) - Mecanism reflex AI. Secretostimulante prin mecanism mixt: Sunt substante volatile ( saruri de amoniu) si sublimabile ( benzoat de sodiu, ioduri, derivati de gaiacol ~ guaifenesina si gaiacolsulfonat de potasiu), produse vegetale expectorante ( species pectorals, ceai pectoral, ceai antibronsic) - Sunt administrate per os si se elimina la nivelul glandelor bronsice, stimuland secretia apoasa a glandelor traheobronsice, alcalinizand secretia fluidificand-o ( mecanism direct) ~ Produc iritatia nespecifica a receptorilordin mucoasa gastrica, declansand un reflex vago-vagal, cu stimularea vagala a secretiei glandelor bronsice (mecanism reflex) - Produc iritatie gastrica, insotita de hipergastralgii, contraindicatii in ulcer gastroduodenal A2. Secretostimulanteprinmecanism reflex: - Suntsubstante iritante pentru receptorii din mucosae (IPECA si SAPONINE din specii de Primula, Saponaria, Senega)- Sunt administrate per os si actioneaza irritant nespecific pe receptori imucoasei gastrice, declansand prin reflex vago-vagal, stimularea secretiei bronsice B. Bronhosceretolitice - actiune de fluidificare directa asupra secretiei bronsice; sunt administrate fie local in aerosoli, fie per os - Mecanism biochimic ~ Mecanism chimic ~ Mecanism fizico-chimic B1. Bronhosecretolitice prin mechanism biochimie: - Enzime proteolitice ( TRIPSINA, AFACHIMOTRIPSINA, STREPTOKINAZA, STREPTODORNAZA, DORNAZA ALFA=DEZOXIRIBONUCLEAZA) B2. Bronhosecretolitice prin mechanism chimic: - Mucolitice ( modificare a structurii glicoproteinelor din mucina) — ACETILCISTEINA, CARBOCISTEINA, MESNUM, ERDOSTEIN - Mucoregulatoare ( modificare a compozitici mucinei) - BROMHEXINA, AMBROXOL B3. Bronhosecretolitice prin mechanism fizico-chimic: ~ Reducere a tensiunii superficiale ( desfac legaturile electrofizice ale mucoproteinelor) ~ agenti tensioactivi — TILOXAPOL Bronhexinum Expectorant mucolitic, Nuidifica secretiile traheobronsice vascoase prin liza mucoproteinelor, mucopolizaharidelor acide si acizilor dezoxiribonuc! responsabili pentru vascozitatea marita a acestora, favorizeaza miscarile cililor, favorizeaza expectoratia, usureaza respiratia si calmeaza tusea. Indicat in tratamentul afectiunilor acute inflamatorii si cronice ale arborelui taheobronsic: bronsite, bronhopneumopatii cornice obstructive, bronsiectazii, sinuzita acuta si cronica, pneumoconioze, laringite, tratament pre si post operator in cazul interventiilor chirurgicale pe aparatul respirator, pentru prevenirea unor complicatii ( infectii bacteriene secundare, tulburari functionale pulmonare, insuficienta respiratorie, emfizem).Mod de administrare: -16 mg (1-2 eps.) de 3 ori / zi Copii peste 10 ani: %-1 cps. de 3 oripezi Copii intre 5-10 ani: 1-2 eps. de 3 oripezi Copii intre 1-5 ani: 1-2 eps. de 2 ori Reactii adverse: In general bine tolerat. Foarte rar pot aparea tulburari gastrointestinal minore( greata, voma) si reactii de hipersensibilizare ( inrositeapieliisi/sau a mucoaselor), Contraindicatii: Hipersensibilitate la bromhexim, pacientii cu ulcer gastric ( factor de rise). Precautii Se administreaza cu prudenta la pacientii astmatici, cand se va asocia cu bronhodilatatoare si mame care alapteaza‘Sunt medicamente care reduc cantitatea de HCl din stomac. Clasificare 1, Alcalinizante: Carbonat acid de sodiu 2. Neutralizante: Carbonat de Ca 3. Adsorbante Clasificare dupa actiune: 1, Sistemice - produc alcalozit 2. Nesistemice 3. Semisistemice nu produc alealoza Iter: > gastrita hiperacida > pirozis > esofagitd de reflux > ulcer gastroduodenal » duodenita Sunt : > pulberi > suspensi, > cpr. masticabile Ca oricare alta clasi de medicamente si antiacidele produc reactii adverse: > produc sctdderea pepsinei > neutralizantele si adsorbantele produc constipatie > Ca produce constipatie > Mg produce laxatie Deoarece Mg produce laxatie $i Ca produce constipatie , se flosesc produsele farmaceutice pe baza de Ca $i Mg pentru combaterea reactiilor adverse. Antiacidele se administreaza la 2 ore distant& de medicamente si alimente, deoarece pot interattiona cu acestea. Antiacidele folosite pe termen lung produc reactii severe. ci: > Antiacidele se metabolizeazi la nivelul ficatului si rinichilor de aceea trebuie evitate de persoanele cu afectiuni grave ale ficatului gi rinichilor, deoarece se acumuleaza ‘in organism si produc efecte nedorite. > Antiacidele cu bicarbonat de sodiu nu se administreaza gravidelor, iar antiacidele cu continut de sodiu ridicat trebuie evitate de persoanele hipertensive. Alginat de sodiu L.ter: > boala de reflux esofagian > pirozis Alginatul de sodiu se foloseste de electie in boala de reflux esofagian.rq Pram olanee la Feige Hecho, | | | have ea s ke saute mh) | in 1 +o ° i mm | rae | REY Ke. bien, ooo “darete ap ip of pa oe te & bah ge Am a ip the ifesneauan miter re typ. | Tila eo Lab la Palma metRI 1G t tt | poh Hi th of ¥ a ahs ad e | Gaby | | rH hap. inh Janel Aba Sibel aye Yj por Cooks) le vn C ral Chto (re foi € Ht ' iar ‘ jerreta\ dageue Coe | ff | { | t | ek mea * ue ea | Su fucrven & ade dae | | 1 E7U er j sane pee | hel) ell psc ca | HELE | ° ji , | | | 1 i xm| 7 dose, og. H a ppl i ahs), A ul Ce CCC Pere Bed te AVN na CAEL Hf ae | Amasninet i eta + Hark | x re } |_| | eel *| Coxo hve | Niwul fier Ade ed | | | | | T HEH | LH ener et ae apy LEH + Simabumu | pu Ey I sda | I | | titie di eich re | api “ si abictto Lainen dh ran ue HH | L a tds tae ik fy earea 1 ay | cet | i : PTT Via4 y | sh I] | 3 ele vk brat H nk i bite | Jeane tu x ; 6, i 2h ido ke(e © 3a eli Ae | edt | YM ntTELE 1) Gok t t | t erusdetAve acl! mee Be, Let nant tet | "aie br a wr (eoney | rr el HAH + Bavbspniel, he ae eet PESO | a f. f T T Tb i oe| Joma ob 0 pbb ( la | bi pantaeitey aa ln ms be | ae ree en ime gu sort J : Hee Arellimeyt sb fered obs TRuehuc + HE ta, eorcliotpe- aa a bide eos) e) Ten iv. ibs eb Bresm h. oe i a Let | A Astin) bon | Aim oulgar aan ‘ brass | we T PAS eke Pott eorote ineumrdupkuve. YY reer eek: oe t sees, es — 3% fa es TTT a | is = Ss Pa : ooee ae cae ae +4 ey mis we z + 8 8 f ae SUE Cera et 28 x3 3 Ue et re eS ges ae Re a 3 ea ee yy 2 Peet cra 2 hee SSS - | SB age in : = ae gts iG e z $ e 2 sa Eo le | {PROJECT Analgezicele Opioide Dumitrescu Eleonora-Ioana Beatrice IU FI Analgezicele OpioideAnalgezicele sunt medicamente care inhibi perceptia durerii spre deosebire de anestezice , care determina blocarea transmiterii ,cel mai adesea periferice , a senzajiilor sau sensibilitatii dureroase. Exista analgezice care se folosesc in scop anestezic ,dar exista si situatie inversa . Analgezicele opioide se mai numesc si analgezice morfinomimetice si reprezinta substante extrase din opiu ,al cdror efect se explica prin dou’ tipuri de actiuni : prima (1a nivelul maduvei spindirii , const in antagonizarea transmiterii durerii prin substanfa P care se secret la nivelul ganglionilor spinali ,de aici ajungand 1a nivelul substanfei gelatinoase de la nivelul coamelor posterioare ) , a doua ( la nivelul unor asa-numite cai analgezice care fac legatura intre creier si mduva spinarii , opioidele facilitind transmiterea prin aceste cdi descendente ). Opioidele av efecte complexe asupre sistemului imunitar, Se observa totusi predominanta efectului imunosupresiv, o susceptibilitate crescutd la infectii si © favorizare a diseminarii tumorale . Opiul este 0 masa lichida, de consisten{a vascoasi , cu aspect alb-lptos , care se obfine prin incizia capsulei verzia unor specii de mac. Este vorba de macul alb ,speciile Papaverum somniferum si Papaver setigerum . Contine in proportie de 25 % alcaloizi , iar restul de 75 % sunt ragini , gume, glucide sacizi organici . Toate aceste ultime substanfe sunt inerte din punct de vedere farmacologic . Alealoizii sunt in numar de peste 20 si se impart in doud categorii : fenantrenici si benzilchinolinici . Alcaloizii fenantrenici se mai numese gi alcaloizi de tip morfind si au proprietati analgezice . Dintre acestia fac parte: MORFINA 5-15 %, CODEINA 0,3-0,5 % si TEBAINA 0,2-0,4 %. Alcaloizii benzilchinolinici se mai numesc alcaloizi de tip papaverina Dintre acestia fac parte PAPAVERINA 0,5-1 % si NOSCAPINA 5-6 %, Morfina a fost izolata din opiu pentru prima oari de catre un farmacist german pe nume Friedrich Sertumer ,in anul 1806. Numele morfinei provine dela numele zeului Morpheus, din mitologia greacé ,considerat zeul viselorCa atare , morfina este insolubiléi in apf , in schimb sfrurile , respect gulfatul de morfind siclorhidratul de morfina sunt foarte hidrosolubile . Morfina se absoarbe bine dupa administrarea orala ,insa se metabolizeaza intens la prima trecere prin ficat .rezultand 0 piodisponibilitate redusi . ribuie in Se leagi de albumina plesmatici in proportie de 30-33 % 91 di inireg organismmul . Nu se acurmuleazi fn sistemul nervos central , ins acesta este cel mai sensibil la actiunea morfinei. rectele farmacologice ale morfinei pot fi grupate in dou’ categorii : efecte centrale si efecte periferice . Efectul analgezic apare la 15 minute dupi injectarea subcutanati si gureazi 4-6 ore . De asemenea , morfina diminua teama sifrica de durere Efectul analgezic este putemic morfina fiind indicatd in dureri acute gi cronice ,somatice gi viscerale . Are o acfiune antitusiva prin deprimarea centrului tusei si prin inhibitia aferentelor vagale . Deprima puternice respiratia sproportional cu doza, Morfina are siun efect antivomitiv , prin actiunea asupra trigemenului vomnei . Prezint& si efecte endocrine , prin actiunea asupra hipotalamusului. Duce la inhibarea cliberérii de gonadotropina $i corticotropina . Consecutiv,sead valorile plasmatice ale hormonului luteinizant (LH), foliculostimulant (FSH), ACTH-ului $i beta-endorfinei .Prin scaderea hormonilor tropi, scad st testosteronul si cortizolul plasmatic. Morfina stimuleaza secretia de prolactina. fn administrari repetate , morfina produce tolerant si dependent . Toleranta se defineste ca find ,necesitaten de a creste doza de morfina in vederea obtinerii efectului initial . Se refera mai ales Ta efectul euforizant sila cel analgezic, Conduce la dependenta care poate f de doud feluri: psihica si fizied . Dependenta psihica se dezvolté in principal in legitura cu euforia . Toxicomanul cauta sa isi procure morfina prin orice mijloace,, inclusiv comiterea de acte antisociale Dependenta fizicd este mult mai graval ,iar daca se intrerupe bruse administrarea morfinei apare sindromul de abstinenta sau de sevraj . Acest sindrom se caracterizeaza printr-o stare de agitape intensa , dureri musculare siarticulare ,tremuraturi ,anorexie , midriaza , hipertensiune stranspirafii abundente ‘Iacrimare gi salivatie. Nu este foarte grav si nu conduce niciodata la moarte Medicamentele morfin-like au actiune excitatoare asupra unor grupe neuronale cum ar fi neuronii piramidali din hipocamp Actiunea excitatoare se datoreaza probabil inhibitiei eliberarii GABA la nivelul interneuronilor . La nivel periferie , morfina are multiple efecte. La nivelul stomacului , de regula, morfina scade secrefia acidului clorhidric , uneori se produce stimularea acesteia. Activarea receptorilor opioizi dela nivelil celulelor parietale conduce la cresterea secrefiel ,prin_ mecabiam indirect Creste seoretia pancreatic’ de somatostatina si soade eliberarea de jeetilcolin’ . in doze mici, morfina seade motilitatea gastric , intarzie ian . Creste tonusul golirea stomacului si favorizeazd refluxul gastro-esofagi portiunii antrale a duodenului ( prima parte ) consecutiv tubajul duodenal poate fi dificil, La nivel intestinului scade secretiile biliar’ , pancreatic’ gi intestinala si jntarzie procesul de digestie . Inhibé miscarile peristaltice si contract’ sfincterele . Prin toate aceste actiuni , morfina determina constipatie $1 intestinul capata un aspect segmentat Morfina creste tonusul cailor biliare si contracté sfineteru! lui Oddi Daca se administreaz’ 10 mg de sulfat de morfind se produce contracts sfincterului Oddi ,iar presiunea in caite biliare ereste de 10 ort in decurs de 15 minute , efect care dureaz’ 2 ore . Creste presiunea lichidiand in vericula biliara ,cu apariia unei jene epigasttice sau chiar @ unei colici biliare. Prin spasmu) sfirterului Oddi se explicd si cresterile valorilor plasmatice ale amilazelor gia Hipazei pancreatice dupa administrarea de morfind. Toate opioidele produc spasm pe caile biliare , iar atropina amelioreazi partial acest efect in schimb,antagonistii opioidelor previn sau inlatura acest fect, Presiunca crescut’ din caile biliare poate fi sodizuti si prin administrarea sublinguala de nitroglicerina ( 0,6-1,3 mg ) Morfina produce inrosirea fefei ,gatului si toracelul Creste tonusul ureterului sia sfincteruluivezical Jar asupra uterului are un efect relaxant Morfina esté indicaté in caz de tumori maligne ip faze terminale , pentru e , fracturilor costale , mai ales in cazul combaterea durerilor foarte intenpolitraumatismului , arsuri, in preanestezie ,dureri_postoperatorii , ca anestezic general numai fn prezenja aparatului de respiratie artificiala , in edemul pulmonar acut unde seade presarcina , tahipneea si polipneea micsordind frica de moarte prezente la acesti pacienti . anxietatea § Este contraindicata la copii sub 3 ani, in stiri comatoase, insuficienta cardiac ne cranio-cerebrale pentru ci vasodilatafia favorizeaz’ dreapta ,traumatis edemul cerebral . Codeina este un alcaloid fenantrenic care se extrage din opiu la nastere $i prin metabolizarea morfinei , ins spre deosebire de morfind nu produce euforie sau foarte putin , rareori produce dependenfa si se poate elibera fara prescripfie. Are circa 20 % din potenta_morfinei , Efectul analgezic nu creste semnificativ chiar dac& dozele sunt crescute . Se foloseste ca si analgezic in cazul unor dureri mai ugoare precum cefalee si dureri de spate Se asociaz’ cu paracetamolul in diverse combinatii analgezice sau antinevralgice . Produce deprimare respiratorie la fel ca si morfina , in cazul unor doze echivalente analgezic. Produce constipatie ,iar la copii poate produce convulsii tonice prin actiune la nivel medular. Este indicat in principal ca antitusiv si ca analgezic in dureri_ moderate. Tebaina sau paramorfina este un alcaloid natural din subgrupa morfinei ,prezent in opiu in concentrafie 0,2 % , asemanator din punct de vedere chimic cu morfina si codeina . Nu prezinta actiune analgezica , nu are valoare terapeutic’ , importanta ei constind in utilizarea ca material de plecare pentru obfinerea derivatilor de semisintezi ( Oxicodond , Etorfind ) Are mai degraba efecte stimulante decit deprimante , cu aparifia convulsiilor la doze mari Papaverina este un alcaloid sub forma de pulbere cristaliné , extras din opiu sau obfinut pe cale sinteticé . Este indicat in tulburari circulatorii cerebrale de natura spasticd sau aterosclerotica , retinopatii , sindrom Meniere, sindrom anginos , stare post-infarct , tulburari circulatorii ale musculaturii netede digestive gi biliare , spasm piloric , constipatie spastica , colici intestinale , diskinezie biliara , hipertona , colici biliare , dismenoree. Se administreaza oral ; | comprimat ( 100 mg ) sau la nevoie 3-5 comprimate pe zi, si injectabil , intramuscular sau intravenos , diluat gi lent , 2-3 minute, 40-120 mg ,repetat eventual la interval de 3 ore. Se administreaza si in perfuzie intravenoas& diluatd in solujie clorurata sau glucozata izotona , laun pH de maximum 6 , 40-200 mg 0 data. Are efect_vasodilatator si antispastic ,prin actiune directaasupra musculaturii netede , efectul se menfine circa 2 ore dupa administrarea orala si 40 yrespectiv 20 minute dupa injectarea intramusculara sau perfuzia intravenoasa Injectarea intravenoasa este urmaté de o actiune moderata ,dar incontestabilé de crestere a circulatiei cerebrale Este bronhodilatator musculotrop gi coronarodilatator relativ slab , deprima conducerea atrioventriculara , prelungeste perioada refractara a miocardului gi scade excitabilitatea .Poate produce aritmii , bloc atrio-ventricular , colaps circulator deprimare respiratorie . Dozele mari pot cauza somnolenfa , constipatie , ameteli ,cefalee . Noscapina sau narcotina este alcaloid din opiu , cu actiune aseminatoare cu a codeinei , fara a deprima centrul respirator .Denumirea comerciala a produsului fabricat in fara noasiri este TUSAN, find prezentat sub forma de comprimate de 0,50 grame si 0,10 grame .Este folosit in tusea spasmoidica gi ca adjuvant in tusea convulsiva , in astmul brongic si in emfizemul pulmonar . Doza la adult este intre 15-60 mg/zi ,repartizata in mai multe prize. Nu se recomanda administrarea 1a copil . Este un deprimant al cordului , dupa doze mari , paralizeaz centrul respirator , poate produce de asemenea si constipatie. Utilizarea opioidelor in durerile acute implicé, in primul rand, un diagnostic corect. in colicile biliare si nefritice trebuie incereate, la inceput, antispastice si, numai daca acestea nu sunt eficace, se administreazi un opioid in asociatie cu antispastice. O alta indicatie sunt durerite acute ale infarctului de miocard, unde beneficiul se datoreste efectului analgezic si, pentru unele opioide, influenjarii favorabile a unor factori hemodinamici Opioidele pot fi utile pentru efectuarea unor manevre diagnostice sau ortopedice. De asemenea se folosese in cadrul pregatirii preanestezice, atat in cop analgezic cat si linistitor.Opioidele au si indicatii in afara celor legate de efectul analgezic. Ele pot fi utile fn edemul pulmonar acut, unde beneficiul terapeutic se datoreste linistirii anxietatii, micsorarii dispneei acute si unor modifi Riscul mare de dependenta face ca opioidele cu actiune analgezica intensa si nu fie utilizate obisnuit pentru combaterea tusei, desi ele au un efect antitusiv marcat, Opioidele in doze mici, sunt utilizate uneori pentru linistirea peristaltismului intestinal inc ee acuta excesiva. Tratamentul trebuie sa fie de scurt durata pentru a micgora riscul dependentei. i hemodinamice favorabile. zuri de d