CHIMIE GENERAL I FARMACEUTIC

TEHNOLOGIA MEDICAMENTELOR

N MEMORIAM

CONFERENIAR UNIVERSITAR ION TRIGUBENCO - LA UN POPAS

ANIVERSAR N CLTORIA ETERN (1940-2008)
i iari am vzut sub soare,
c izbnda n alergare nu este a celor iui
i biruina a celor viteji
i pinea a celor nelepi,
nici bogia a celor pricepui,
nici faima pentru cei nvati,
cci timpul i ntmplarea ntmpin pe toi.
(Ecclesiastul 9:11)
Amintirea este o punte de trecere de la o generaie la alta, care este temeiul veniciei
noastre. Ea poate restabili punile ntre genertaii n nesfritul maraton al vieii.
Prin contribuia pmnteanului nostru Ion Trigubenco, cobortor dintr-o familie de rani
de vi, ce a fost s fie marcat de origine nobiliar a strmoilor si, problemele biofarmaciei
ocup un loc de frunte n tiina universal. Descendent din spi domneasc a neamului, Ion
Trigubenco a motenit, a focalizat fr ndoial cele mai alese caliti i deprinderi a strmoilor
cu aur de legend.Calea fiului ntr-o lung carier didactic de excepie a fost un ir lung de alb
i negru, care ncepe la 15 august 1940 n satul Dumeni r-nul Rcani n familia lui Mina
Trigubenco. Primele cunotine de carte le-a cptat n coala primar din satul natal. Aici
161

ncolete dorina s-i continue studiile, care le urmeaz la coala medie necomplet din
Cuconeti, raionul Edine. n afar de capaciti n sufletul biatului mai domnea principialitatea,
perseverena, exigena, paralele cu o deosebit struin. Despre acestea ne povestesc toi cei ce
l cunosc din copilrie. Cluzit de aceste sentimente, n 1957 absolvete coala medie din
eptebani, Rcani.
Plecase de la prini cu un bagaj mic dar valoros: cinstea i munca erau valorile, pe care nu
le putea s le uite. Nu le-a uitat nici atunci cnd absolvete coala de Baz de Medicin din
Chiinu, secia Farmacie, dup care activeaz pn n 1960 ca farmacist diriginte n farmacia
154. Dup aceasta devine student la Institutul de Farmacie din Zaporojie, Ukraina (19601965).Din relatrile sale aflm, c viaa studentilor de atunci era destul de grea din punct de
vedere material, n schimb ei i-o mbogeau spiritual zi de zi, dndu-i sensuri nalte, punndu-i
scopuri frumoase spre care tindeau cu perseveren. Din 1966 ndeplinete funcia de asistent,
apoi (1972-1982) ca lector superior la catedra Farmacie a Institutului de Stat de Medicin din
Chiinu.
Ion Trigubenco iubea viaa, era vesel i plcea s glumeasc, n jurul su ntotdeauna
domnea o atmosfer plcut de prietenie i cldur sufleteasc. Zile i nopi studia cartea, fiind
pentru el un izvor de lumin. Avea scopul de a studia i a cunoate n profunzime tot ce l
nconjoar, i concentra atenia i struina nu numai pentru a rspunde cerinelor de la ordinea
de zi,dar se afirma i cu un concept pentru viitor, ca n 1972-1975 s-i urmeze studiile n
doctorantur la Institutul de Medicin Nr.1 I.M.Secenov din Moscova. Eforturile de a ptrunde
n tainele cercetrilor tiinifice n cutare de cele ce se cheam biofarmacie fusese bine instruite
n cadrul studiilor biodisponibilitii preperatelor medicamentoase mpreun cu profesorii Ilie
Ajghihin, Serghei Gladchih (1974) la Moscova.de unde n 1977 susine teza de doctor n tiine
farmaceutice cu tematica Elaborarea i cercetarea formelor farmaceutice ale salicilamidei,
paracetamolului i fenacetinei- prima tez de doctor n domeniul Biofarmaciei n Moldova,iar
noi i-am zis printele biofarmaciei Moldave. I-a fost scris n stele s fie farmacist, aa cum i-a
fost scris s fie colaborator, s nceap cercetri n cariera didactic.
Chiar de la inceputul activitii didactice devine fondatorul laboratorului Tehnologia
medicamentelor magistrale,unde include n programul de studiii i noiuni de biofarmacie. Aceti
ani sunt marcai de o activitate intens plin de multe dificulti, n crearea bazei tehnicomateriale, amenajarea laboratorului de profil cu mobilier i utilaj, formarea i consolidarea
corpului didactic al facultii.Dumnezeu a avut grij s presar roua inspiraiei peste minile
celor trudnici cu adevrat. Laboratorul, n care D-l Ion Trigubenco a muncit din zori pn-n
noapte poate fi asemuit cu un ru nvalnic cu un debit de cunotine, care potolete setea de
frumos a unor fiine tinere i dornice de afirmare. Biografia lui de munc coincide cu pagina
strlucit din Curriculum Vitae a oricrui savant prodigios, care a completat tezaurul tiinei
farmaceutice cu 100 de lucrri tiinifice, un brevet d invenie, zece certificate de
inovaie,elaborri tehnologice a circa 35 forme farmaceutice, conductor a 25 lucrri de diplom,
coautor la elaborarea manualului original n limba romn pentru studeni Tehnologia
Medicamentelor n farmacie,elaboreaz prima lucrare metodic, care include studiul recepturii
formelor magistrale din Moldova Problemele contemporane ale tehnolojiei
medicamentelor(1983).
Ion Trigubenco credea cu toat fiina lui n munc. Munca a fost raiunea existenei lui.O
via de om preschimbat n munc. Pentru el munca a fost o binecuvntare,care d sens vieii,
iar omului trie ,frumusee i noblee.Munca este i cea mai bun metod de lupt cu
disperarea.Munca este i o art. Numai munca creatoare, acest fenomen social i moral asigur
progresul, ofer omului suprem fericire prelunjindu-i existena dup moarte, pentru c o via
de om nu se topete cu totul n ieri, ea trebuie s devin un simbol pentru ziua de mine.
Ion Trigubenco credea n Dumnezeu, mereu ntorcndu-se i apelnd la postulatele din
Sfnta Scriptur, cartea, care l-a nvat buntatea, rbdarea i preuirea aproapelui.Profesorul
nu ostenete s ne aminteasc pretutindeni unele fragmente din ea pline de nvminte precum:
Iat ,voi ai uneltit asupra mea rele,dar D-zeu le-a ntors n bine sau Iubii vrjmaii votri,
162

binecuvntai pe cei ce v blestem, facei bine celor ce v ursc i rugai-v pentru cei ce v
asupresc i v prigonesc. Fr ndoial,gndul lui Ion Trigubenco este s ne fac mai buni dec
suntem, mai nelegtori dect am fost.
Ion Trigubenco credea n buntatea omeneasc. I s-a ntmplat s treac prin diferite
ncercri ale vieii, ncercri vitrige, atacuri agresive-morale, marginalizri, dar nu a cedat, nu a
admis umilirea, a facut dovad unui caracter ndrgit.
Ion Trigubenco credea n viitor. Felul lui de a cerceta i a descopri lucrurile seamn
foarte mult cu acela al profesorului Ilie Ajghihin, Serghei Gladchih, Antonina Tenova. Lucrnd
alturi de ei, colabornd cu ei a adunat nvminte, experien i nelepciune, pe care le-a
mprtit cu mult migal celor mai tineri acordndu-le ncredere n capacitile i posibilitile
lor, adic o ans de afirmaie i furire a faptelor de mine.
Ion Trigubenco credea n trecut, n trecutul unei experiene milenare n fapta i experiena
acelora, care s-au sacrificat unor idei, a unui ideal, a unei cauze, calitate mult prea rar n zilele
noastre.Cunoateea trecutului aste prghia, care poate transforma binele n mai bine. Neuitarea
este temeiul veniciei noastre, ea poate identifica i restabili punile dintre generaii n nesfritul
maraton al vieii.n acest sens profesorul are ce spune i o spune cu mult sinceritate, har i
inspiraie Dumnezeiasc cu mult buntate i neprtinire , aa cum i se cuvine unui veritabil
farmacist i profesor ale timpului, pe care le-a trit cu toate fibrele fiinei lui, pe msura
intensitii i dramatismului acestor timpuri.
Astzi apar mai multe cri, care cearc s surpind evoluia vieii noastre, inclusiv acelei
tiinifice.Timpul le va preui pe toate innd seama de doza de adevr i sinceritate, care se
conine n aceste rememorri.
Autoritatea ctigat prin munc onest i druire de sine, atitudinea civilizat corect i
binevoitoare, nobleea i mrinimia sufleteasc au fcut din D-l Trigubenco ceea ce se cheam un
om integru, profund marcat de modul de manifestare a valorilor umane. Pe drept cuvnt D-lui
poate fi considerat un model al profesorului de facultate, dup crturria lui, dorina de
comunicare i modestia, respectul pentru spiritul tnr i nelinitit. El rmine ca un generator
de nelepciune i lumin sufleteasc, un fin preuitor i un singur ndrumtor de fapt bun,aa
cum i st bine unui savant patriot i unui pedagog cretin.
Omul cu suflet de copil, care avea toate calitile necesare unui adevrat ndrumtor ,
profesor, savant, cercettor i patriot. Dorina de a ptrunde n tainele cercetrii tiinifice n
cutare de ceea ce se cheam biofarmacie fusese bine intuite de responsabilii profesori de la
Academia de Medicin I.M.Secenovdin Moscova: Serghei Gladchih, Ilie Ajghihin, Antonina
Tenova, care ne confirm c profesorul Ion Trigubenco e printele Biofarmaciei n
Moldova.
Am reuit s ne dm bine seama cine a fost profesorul Ion Trigubenco.Onest n toate i cu o
memorie excelent. A fost unul din exponenii de vrf ai profesiei noastre de farmacist.
Savantul nu triete prin sine, ci prin poporul care l slvete, cci trecutul acord viitor
prezentului. El a plecat dintre noi ca s se nasc n venicie.
n Nelinitea Memoriei - mai uoar dect viaa este cenua, iar deasupra ei -prezentul
memoriei noastre.

Nicolae Ciobanu decan, conf. univ.

Tamara Cotelea conf. univ.
fac. Farmacie USMF Nicolae Testemianu

163

ELABORAREA FORMULEI UNGUENTULUI COMBINAT CU IZOHIDRAFURAL I

METILURACIL I A METODEI DE EXTRACIE A PRINCIPIILOR ACTIVE DIN
FORMA FARMACEUTIC
2
1
Nicolae Ciobanu, Livia Uncu, 1 Elena Bobrov, 3 Viorel Prisacari,
3
Svetlana Buraciov
1
Catedra Chimie Farmaceutic i Toxicologic USMF N. Testemianu
2
Catedra Tehnologia medicamentelor USMF N. Testemianu
3
Laboratorul Infecii nosocomiale USMF Nicolae Testemianu
Summary
The elaboration of the form of combined ointment with izohidrafural and
metiluracil and the method of extraction of active principles from dosage form
It was elaborated a pharmaceutical form for external use the combined ointment with
Izohidrafural and Metiluracil and also it was elaborated the method of extraction of active
principles from it. The medicine combines the antibacterial action of izohidrafural and the
regenerating and inflammatory action of metiluracil.
Rezumat
A fost elaborat forma farmaceutic de uz extern - unguent combinat cu coninut de
izohidrafural i metiluracil precum i metoda de extracie a principiilor activi din el. Preparatul
combin aciunea antibacterian a izohidrafuralului i aciunile regenerante i antiinflamatoare
ale metiluracilului.
Introducere
n patologia uman infeciile septico-purulente, provocate de diverse microorganisme
patogene, att gram-negative, ct i gram-pozitive, ocup un loc aparte. Ele se caracterizeaz prin
inciden nalt i consecine grave, care duc direct sau indirect la majorarea brusc a valorii
tratamentului precum i a pagubei economice morale i sociale. Totodat, tratamentul infeciilor
septico-purulente constituie o problem dificil, cauzat de achiziionarea rezistenii agenilor
cauzali fa de antibiotice cu utilizare larg n practica medical i preurile nalte a remediilor
antibacteriene importate.
Anume din aceste considerente este foarte actual obinerea unor preparate cu aciune
complex: antimicrobian, regenerant, antiinflamatoare i analgezic. Ne-am propus elaborarea
unei noi forme farmaceutice de uz extern - unguent combinat cu coninut de izohidrafural i
metiluracil, care combin aciunea antibacterian a izohidrafuralului i aciunile regenerante i
antiinflamatoare ale metiluracilului.
Materiale i metode
n cercetrile efectuate s-au utilizat substanele active: Izohidrafural i Metiluracil, diferii
excipieni i substane auxiliare: Polietilenglicol, Vaselina, Alcool ceto-stearic, Propilenglicol,
Glicerina, Tween 80, Laurilsulfatul de sodiu. Pentru elaborarea metodei de extracie s-a utilizat
spectrofotometru UV-VIS Agilent - 8453 n intervalul de und 250 450 nm, dimetilformamid,
soluie hidroxid de sodiu 0.1mol/l i amestecul de soluie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l i
dimetilformamid (1:3) n calitate de extrageni.

164

Rezultate
n scopul formulrii unguentului s-au studiat concentraiile 0.1% pentru izohidrafural i
5% pentru metiluracil, care asigur exercitarea efectului farmacologic maxim. Pentru a selecta
formula optimal a unguentului, substanele active au fost ncorporate n excipieni de natur
diferit. Astfel s-au cercetat patru compoziii, ce conin baze de unguent de tip emulsie ulei n
ap i ap n ulei. Pentru formularea compoziiei n calitate de excipieni pentru unguent s-a
utilizat:
Polietilenglicol, care prezint o substan onctuoas, lavabil, care nu irit pielea, posed o
bun capacitate de ntindere i aderen fa de piele, este indiferent din punct de vedere
fiziologic i nu este invadat de microorganisme posednd chiar aciune bactericid. Este
neiritant pentru piele, are o bun capacitate de ntindere, fr a influena activitatea
glandelor sudoripare i sebacee, nu obtureaz porii pielii.
Vaselina, care prezint o mas alb sau alb-glbuie este omogen, onctuoas la pipit,
filant, translucid. Excipientul se caracterizeaz prin stabilitate i conservabilitate
indefinit, inerie chimic fa de agenii oxidani. Din punct de vedere terapeutic vaselina nu
prezint afinitate fa de grsimea epidermului.
n calitate de emulgatori s-au selectat trei substane: alcool ceto-stearic, propilenglicol
i glicerin.
Alcool ceto-stearic este un compus organic solid de culoare alb, fr miros, insolubil n
ap, solubil n alcool, care posed proprieti emoliente i datorit acestui fapt are loc
potenarea aciunea substanei active.
Propilenglicol prezint un lichid incolor, vscos, higroscopic, cu gust dulce, volatil i foarte
stabil, miscibil cu apa, acetona. Este un bun solvent pentru substanele medicamentoase. Are o
higroscopicitate superioar glicerinei, reinnd astfel apa, proprietate pe care nu i-o modific la
variaii de umiditate ale mediului, protejnd astfel unguentul.
Glicerina este un lichid vscos, incolor, fr miros, solubil n ap, alcool, insolubil n grsimi, cu
gust gulce, higroscopic, utilizat pe larg n formulrile farmaceutice. La adugarea glicerinei n
unguent are loc mbuntira elasticitii acestuia.
Tween 80 este un lichid cu nuan pal, cu diferit grad de vscozitate, bine solubili n ap.
Se utilizeaz n formele medicamentoase ca emulgator, stabilizator i diluant.
Laurilsulfatul de sodiu prezint o pulbere alb, fr miros specific, solubil n ap. Este o
substan tensioactiv. Se utilizeaz n practica farmaceutic ca agent de umectare pentru
mbuntirea calitilor tehnologice i terapeutice a diferitor preparate. Are proprieti de
stabilizator, emulgator; are un rol important la difuzia membranar a pielei i mucoaselor, reduce
timpul de dezagregare a componentelor unguentului.
Excipienii de tip ulei n ap sunt uor de aplicat, cedeaz rapid substana activ i n unele
cazuri favorizeaz penetrarea. n plus, se ndeprteaz uor prin splare i de aceea se mai
numesc baze lavabile.
Bazele emulsive de tipul ap n ulei au o consisten bun, ce asigur caliti avansate de
ntindere i aderare de esuturi.
Procesul tehnologic de preparare a unguentului cuprinde urmtoarele faze:
Pregtirea excipientului;
Amestecarea substanelor medicamentoase cu baza de unguent;
Analiza i controlul calitii;
Ambalarea produsului finit.
Pentru a petrece analiza, izohidrafuralul i metiluracilul trebuie extrase din baza de
unguent. Selectarea metodei i tehnicii de extracie este n strns corelaie cu proprietile fizicochimice ale componentelor care se extrag, precum i ale excipienilor.
A fost selectat aleator una din prescripii prescripia nr. 4 (izohidrafural, metiluracil,
tween 80, vaselin alb, alcool ceto-stearinic, glicerin, ap purificat) i i-am efectuat extracia
cu soluie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l, amestec hidroxid de sodiu 0,1 mol/l i dimetilformamid
165

(1:3), dimetilformamid. Pentru determinarea gradului de extracie, s-a efectuat dozarea

izohidrafuralului i metiluracilului prin metoda spectrofotometric.
Rezultatele obinute s-au nregistrat n tabelul 1, figurile 1 i 2.
Tabelul 1
Evaluarea gradului de extracie a Izohidrafuralului i a Metiluracilului din unguentul cu
prescripia nr.4 cu diferii extrageni
Extragentul
Soluie
hidroxid
de sodiu
0,1mol/l

Amestec soluie
hidroxid de sodiu
0,1mol/l,
dimetilformamid
(1:3)

Dimetilformamid

3,610
0,097

3,680
0,098

5,770
0,136

Concentraia,
%
Metiluracil
Izohidrafural

Fig. 1. Evaluarea gradului de extracie

a metiluracilului cu diferii extrageni

Fig. 2. Evaluarea gradului de extracie

a izohidrafuralului cu diferii extrageni

Datele obinute demonstreaz, c la utilizarea dimetilformamidei s-a obinut un grad de

extracie maxim, totodat este mai optimal tehnica de extracie.
Tehnica de extracie:
0,5 g de unguent (mas exact), se pune n patentul de porelan, se adaug 20 ml de
dimetilformamid i se nclzete pe baia de ap pn la topirea excipientului, amestecnd cu
bagheta de sticl. Dup rcire se separ stratul de dimetilformamid ntr-un balon cotat de 50 ml.
Extracia cu dimetilformamid se repet de 2 ori cu cte 15 ml de dimetilformamid, unind
fraciunile i se aduce la cot cu dimetilformamid (soluia A).
n rezultat s-a obinut o extracie limpede i transparent, de culoare galben-oranj. Pentru
determinarea gradului de extracie, s-a efectuat dozarea izohidrafuralului i metiluracilului.
Extracia obinut este folosit n continuare pentru determinrile calitative i cantitaive.
inndu-se cont de acest fapt, n cercetrile celorlalte trei prescripii s-a luat n calitate de
extragent doar dimetilformamida. S-a folosit aceiai procedur de extracie i dozare a
principiilor active ca i pentru prescripia numrul 4. Datele obinute s-au nregistrat n tabelul 2.

166

Tabelul 2
Evaluarea gradului de extracie a Izohidrafuralului i a Metiluracilului din unguente,
folosind ca extragent dimetilformamid

Concentraia,
%
Izohidrafural
Metiluracil

1
Unguent pe
baz emulsiv
ulei n ap
0,100
4,950

Compoziia unguentelor
2
3
Unguent pe
Unguent pe
baz emulsiv
baz emulsiv
ulei n ap
ap n ulei
0,097
4,160

0,087
3,130

4
Unguent pe
baz emulsiv
ap n ulei
0,100
4,570

n final putem meniona c metoda de extracie cu dimetilformamid este cea mai exact.
Concluzii
1. Ca rezultat al ncorporrii izohidrafuralului i metiluracilului n excipieni de natur
diferit s-au cercetat patru compoziii, ce conin baze de unguent de tip emulsie ulei n ap
i ap n ulei. Rezultatele cercetrilor au permis selectarea tehnologiei optime de fabricaie
pentru prescripiile selectate;
2. n urma extragerii principiilor active din unguente cu soluie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l,
amestec hidroxid de sodiu 0,1 mol/l i dimetilformamid (1:3), dimetilformamid s-a
constatat un grad de extracie optimal pentru dimetilformamid, care a fost utilizat ca
extragent n analizele calitative i cantitative chimice i fizico-chimice.
Bibliografie
1. Lazr M., Lazr Doina. Controlul medicamentelor. Litografia. Iai. 1980;
2. Leucu S.E. Tehnologia formelor farmaceutice. Ed.Dacia, Cluj-Napoca- 1995.
3. Uncu L. Ciobanu N., Ciobanu C., Prisacari V., Vslouh O.. Tehnologia i determinarea
disponibiliti farmaceutice pentru unguentele cu Izohidrafural. Analele tiinifice ale
USMF N.Testemianu, vol. I, Probleme medico-biologice i farmaceutice. Chiinu,
2008, p. 273-279.

STUDIUL COMPATIBILITII IZOHIDRAFURALULUI I METILURACILULUI N

ACEEAI FORM FARMACEUTIC
1
Livia Uncu, 1 Elena Bobrov, 2 Oxana Vslouh, 1 Mihail Anton,
2
Vladimir Valica, 1 Iurie Tihon
1
Catedra Chimie Farmaceutic i Toxicologic USMF N. Testemianu
2
Laboratorul Analiz, standardizare i controlul medicamentelor al CDM
Summary
Compatibility study of izohidrafural and
metiluracil in the same dosage form
It was researched the physical, chemical compatibility of izohidrafural with metiluracil to
be able to combine them in the same pharmaceutical form - ointment. It will have a complex
action: antibacterial due to izohidrafural and regenerating and inflammatory due to metiluracil.

167

Rezumat
S-a studiat compatibilitatea fizic, chimic a izohidrafuralului cu metiluracil n vederea
utilizrii lor combinate n aceeai form farmaceutic - unguent. Acesta va avea o aciune
complex: antimicrobian datorit izohidrafuralului i regenerant, antiinflamatoare datorit
metiluracilului.
Introducere
Tratamentul plgilor este una dintre cele mai vechi probleme ale medicinei, fiind actual
i n prezent. Preparatele pentru tratamentul local al plgilor purulente trebuie s asigure o
aciune complex: antimicrobian, regenerant, antiinflamatoare i analgezic.
n acest context, este foarte actual elaborarea unei noi forme farmaceutice pentru uz
extern - unguent combinat cu coninut de izohidrafural i metiluracil, care ar asocia aciunea
antibacterian a izohidrafuralului i aciunile regenerante i antiinflamatoare ale metiluracilului.
Materiale i metode
n cercetrile efectuate s-au utilizat substanele active: izohidrafural i metiluracil,
solvenii: ap purificat, soluie de hidroxid de sodiu 0,1 mol/l i dimetilformamid.
Spectrofotometru UV-VIS Agilent 8453, cromatograf de lichide de nalt performan nzestrat
cu detector spectrofotometric Shimadzu HIGH Performance liquid chromatograph LC-20 A.
Rezultate
Un rol primordial la asocierea substanelor medicamentoase n aceeai form
farmaceutic l are studiul compatibilitii. Prezena diferitor grupe funcionale (nitro, ceto, metil
etc.) n moleculele izohidrafuralului i metiluracilului ar putea conduce la interaciuni chimice
ntre aceste substane medicamentoase, n consecin se pot modifica proprietile lor fizice i
farmacologice.
n legtur cu aceasta s-a studiat compatibilitatea izohidrafuralului i metiluracilului cu
scopul asocierii lor n aceeai form farmaceutic. S-a recurs la studiul proprietilor fizicochimice i la dozarea substanelor medicamentoase individuale separat i n amestec prin metode
fizico-chimice: Spectrofotometrie UV-VIS i HPLC. n scopul formulrii unguentului s-au
studiat concentraiile 0.1% pentru izohidrafural i 5% pentru metiluracil, care asigur exercitarea
efectului farmacologic maxim.
Dup proprietile fizice, izohidrafuralul se prezint sub form de pulbere maro, amorf
cu miros slab specific, fr gust. Se dizolv n ap la nclzire, este foarte puin solubil n
aceton, alcool etilic i cloroform, practic insolubil n eter, puin solubil n dimetilsulfoxid i
dimetilformamid. Are punctul de topire de la 246,5C pn la 249,9C. Metiluracilul este o
pulbere alb, cristalin, fr miros, puin solubil n ap, alcool, se dizolv n ap la nclzire,
insolubil n eter i cloroform. Dup solubilitate izohidrafuralul i metiluracilul se aseamn.
La studierea compatibilitii izohidrafuralului i metiluracilului prin metoda
spectrofotometric UV-VIS s-au utilizat diferii solveni: ap purificat, soluie hidroxid de sodiu
0,1 mol/l i dimetilformamid.
n urma cercetrii spectrelor obinute pentru amestecul model n dimetilformamid putem
meniona, c izohidrafuralul i metiluracilul i pstreaz aceleai maxime i minime de
absorbie ca i n soluiile individuale, ele nu se suprapun, ceea ce ne permite s utilizm aceasta
metod pentru analiza lor la aflarea concomitent n aceeai form farmaceutic (fig.1).

168

Fig. 1. Spectrele de absorbie n UV-VIS ale soluiei amestecului model izohidrafural

5g/ml i metiluracil 10 g/ml n dimetilformamid
Rezultatele dozrii sunt redate n tabelul 1.
Tabelul 1
Rezultatele dozrilor prin metoda spectrofotometric ale izohidrafuralului i
metiluracilului n diferii solveni
Concentraia, %
Izohidrafural

Metiluracil

Solventul

Individual

Amestec

Individual

Amestec

Ap purificat
Hidroxid de sodiu
0,1mol/l
Dimetilformamid

98,00
97,00

97,80
96,80

97,00
96,00

96,80
95,80

99,80

99,78

100,00

100,00

La studierea compatibilitii izohidrafuralului i metiluracilului prin metoda HPLC s-a

folosit cromatograful lichid de nalt performan nzestrat cu detector spectrofotometric
Shimadzu HIGH Performance liquid chromatograph LC-20 A, obinnd 5 cromatograme pentru
fiecare soluie n urmtoarele condiii:
- faza staionar coloana cromatografic Nucleosil 100 C18, 10m cu dimensiunile 150
x 4,0 mm;
- faza mobil amestec din alcool metilic i ap purificat (25:75);
- debutul fazei mobile 1,0 ml/min;
- detecia UV-VIS la lungimea de und 360 nm;
- temperatura coloanei 30oC.
n urma cercetrii cromatogramei amestecului model putem meniona, c substanele se
separ foarte bine, au timpi de retenie diferii i picurile nu interfereaz, fapt demonstrat i prin
rezultatele dozrii (fig.2).

169

Fig.2. Cromatograma soluiilor amestecului model de izohidrafural

20 g/ml i metiluracil 20 g/ml
Rezultatele dozrii sunt redate n tabelul 2.
Tabelul 2
Rezultatele dozrilor prin metoda HPLC ale izohidrafuralului i metiluracilului
Concentraia, %
Prob
99,70

Izohidrafural
Amestec
99,70

Metiluracil
Prob
99,40

Amestec
99,30

Analiznd rezultatele obinute la dozarea prin metodele spectrofotometric i HPLC,

putem meniona, c la asocierea izohidrafuralului cu metiluracil substanele nu-i modific
proprietile fizice i nu au loc interaciuni chimice sau fizico-chimice, deci ele sunt compatibile.
Concluzii
1. S-a studiat compatibilitatea izohidrafuralului i metiluracilului cu scopul asocierii lor n
aceeai form farmaceutic.
2. Studiul proprietilor fizice i chimice a izohidrafuralului cu metiluracil i dozarea
substanelor medicamentoase individual i n amestec prin metode fizico-chimice spectrofotometrie UV-VIS i HPLC, demonstreaz compatibilitatea lor i posibilitatea
asocierii n aceeai form farmaceutic.
1.
2.

3.
4.
5.

Bibliografie
Balaescu C., Metode spectrofotometrice aplicate n controlul medicamentelor, Editura
medical, Bucureti,1996;
Prisacari V., Buraciov S., Dizdari A., Stoleicov S., apcov V. Izonicotinoilhidrazona
aldehidei 5-nitro-2-furanice compus organic nou cu activitate antibacterian. Comunicare I.
Cercetri asupra aciunii antibacteriene. Anale tiinifice ale USMF N.Testemianu,
Chiinu, 2002. p. 255-259.
Uncu L. Valica V., Tihon Iu. Analiza spectral a izohidrofuralului. Materiale Congresului
XIII naional de farmacie. Cluj-Napoca, 2006, p.96
Uncu L., Valica V., Soloviov L., Staver O. Cercetarea proprietilor fizico-chimice a
izohidrofuralului. Materiale Congresului XIII naional de farmacie. Cluj-Napoca, 2006, p.97
Farmacopeea Romn, Ed. a X-a, Editura medical, Bucureti,2000.

170

ELABORAREA TEHNICII SPECTROFOTOMETRICE UV-VIS DE DOZARE A

AZITROMICINEI
1
Livia Uncu, 1 Mihail Anton, 2 Olga Suvorchina, 1 Elena Bobrov,
2
Liviu Movil, 1 Artiom Osipov
1
Catedra Chimie Farmaceutic i Toxicologic USMF N. Testemianu
2
Laboratorul Analiz, standardizare i controlul medicamentelor al CDM
Summary
The development of a UV-VIS Spectrophotometric Azithromycin Assay
The aims of research were to develop a new spectrophotometric Azithromycin assay in
pure substance and in capsules, which would be corresponding to all requirements assigned to
the instrumental methods of analysis. There were researched the factors which could influence
over the assay: solubility, volume, reagent, the stability of coloring compound in time. The
technique were been estimated statatistically and validated in accordance with linearity,
repeatability, sensibility and accuracy. The elaborated technique could be included as alternative
assay method in NAD for Azitromycin in capsules.
Rezumat
n scopul elaborrii unei noi tehnici spectrofotometrice de dozare a Azitromicineisubstan i n capsule, care ar corespunde tuturor exigenelor atribuite metodelor instrumentale
de analiz, au fost studiai factorii ce pot influena determinarea: solubilitatea, volumul
reagentului, stabilitatea n timp a compusului colorat. Tehnica elaborat, care poate fi inclus n
calitate de metod alternativ n proiectul DAN pentru capsule operculate cu Azitromicin la
capitolul Dozare, a fost evaluat statistic i validat dup criteriile de liniaritate, repetabilitate,
reproductibilitate i exactitate.
Actualitatea temei
Azitromicina este un reprezentant din grupul azalidelor, subclas a antibioticelor
macrolide. Prezint un derivat al eritromicinei, de care se deosebete prin prezena n inelul
lactonic a unui atom de azot metil substituit (fig. 1), fapt ce confer preparatului o rezisten
sporit fa de mediul acid, facnd posibil administrarea lui peroral fr vreo msur special
de protecie antiacid.
Activitatea pronunat, spectrul larg de aciune
i capacitatea de a realiza concentraii sporite n
esuturi au determinat indicarea Azitromicinei n
diverse maladii bacteriene: infecii ale cilor
respiratorii superioare i inferioare, infecii ale
aparatului excretor, boli venerice, precum i n
profilaxia infectrii bacteriene la nou-nscui i
persoanele imun-deficitare.
Fig. 1 Formula de structur a
Aceste considerente, precum i faptul c
Azitromicinei
Azitromicina posed cele mai reduse efecte adverse
dintre toate macrolidele au fcut ca preparatul dat s fie unul dintre cele mai solicitate antibiotice
de pe piaa farmaceutic.
Popularitatea crescnd a Azitromicinei necesit implicit metode precise i accesibile de
control a calitii preparatului, n special a determinrii lui cantitative n formele farmaceutice.
Lund n consideraie faptul c metoda farmacopeic de dozare este metoda biologic (care
necesit condiii i aparataj auxiliar i, respectiv, cheltuieli financiare impuntoare), ne-am
propus iniierea cercetrilor n vederea elaborrii metodelor alternative.
Una dintre aceste metode este spectrofotometria UV-VIS. Metoda dat, inclus n
proiectul DAN pentru capsule cu Azitromicin RNP la capitolul Dizolvare, s-a dovedit a fi
inacceptabil pentru efectuarea determinrilor cantitative a Azitromicinei en gross i n forme
171

farmaceutice, deoarece la elaborarea ei nu au fost cercetai toi factorii care se implic n ntreg
procesul de determinare cantitativ i care influeneaz rezultatul final. De aceea, ne-am propus
elaborarea unei noi tehnici spectrofotometrice de dozare a Azitromicinei, care ar fi mai accesibil
dect metoda biologic i care, fiind supus validrii, ar corespunde tuturor exigenelor atribuite
metodelor instrumentale de analiz.
Materiale i metode
Metoda elaborat se bazeaz pe proprietatea Azitromicieni de a reaciona cu acidul
sulfuric concentrat, formnd un compus colorat galben-oranj, ce absoarbe radiaia
electromagnetic n domeniul ultraviolet-vizibil. Ca solveni am ales soluii tampon fosfat
ajustate la diferite valori ale pH-ului; reactivul principal este acidul sulfuric concentrat chimic
pur 94%, iar msurrile absorbanei au fost efectuate la spectrofotometrul UV-VIS Agilent
8453.
Rezultate i discusii
A fost cercetat solubilitatea Azitromicinei. Aceasta s-a dovedit a fi practic insolubil n
ap, precum i n ali solveni apoi, ns solubil n soluie de tampon fosfat. Am determinat, c
odat cu creterea valorii pH-ului, solubilitatea Azitromicinei n soluia tampon fosfat scade, de
aceea n calitate de solvent pentru ntreg procesul de cercetare a fost aleas soluia tampon fosfat
cu valoarea pH-ului ajustat la 7,0. A fost nregistrat spectrul de absorbie al compusului
complex Azitromicin-acid sulfuric concentrat n intervalul de lungimi de und de la 200 la 900
nm (fig.2).

Fig. 2. Spectrul de absorbie al compusului colorat Azitromicin acid

sulfuric concentrat
n acest interval se atest 2 maxime: cel de la 235 nm, care este un domeniu UV apropiat,
de aceea nu poate servi drept baz pentru cercetarea absorbiei unui compus colorat i un maxim
bine conturat la 482 nm, ce aparine compusului cercetat, care i a fost selectat drept lungime de
und analitic pentru toate determinrile ulterioare.
A fost cercetat stabilitatea n timp a compusului colorat, n dependen de volumul
reagentului i pH-ul mediului reactant. S-a determinat variaia concentraiei n funcie de timp,
precum i n dependen de volumul reagentului adugat. Valori maxime au fost obinute la
adugarea a 10 ml de acid sulfuric concentrat. Cantitile mai mici nu asigurau formarea
compusului, iar excesul de reagent mrete timpul de interaciune. Totodat, n procesul
cercetrilor s-a determinat, c odat cu mrirea volumului de acid sulfuric concentrat, pH-ul
mediului reactant se deplaseaz spre cel acid: valoarea lui scade direct proporional cu volumul
reagentului. Astfel, s-a determinat c valorile maxime ale concentraiei Azitromicinei n
compusul complex se obin la Ph 1,0, ceea ce corespunde volumului optim stabilit de 10,0 ml de
acid sulfuric concentrat. Fluctuaiile absorbanei compusului complex se micoreaz peste circa
172

20 min dup adugarea reagentului, iar peste 30 min se obin valori constante (fig. 3, curba 3 linia nentrerupt).

Pentru determinarea intervalului de concentraii n domeniul cruia se respect legea

absorbanei a fost construit dependena absorbanei de concentraia Azitromicinei pentru o serie
de soluii standard (fig. 4).

Fig. 4 Curba de etalonare a compusului colorat Azitromicin acid sulfuric conc.

S-a stabilit, c domeniul de liniaritate este cuprins n intervalul de concentraii de la 15
g/ml pn la 50 g/ml. Pe baza curbei de etalonare a fost calculat valoarea absorbanei
%
155 .
specifice a compusului complex A11cm
innd cont de factorii elucidai, a fost elaborat tehnica de dozare spectrofotometric n
VIS a Azitromicinei: 0,03 g (mas exact) de Azitromicin se aduce ntr-un balon cotat de 100
ml, se dizolv n aproximativ 70 ml de soluie tampon fosfat cu pH-ul 7,0 i se completeaz pn
la cot cu acelai solvent (soluia A). 2,5 ml din soluia A se aduc ntr-un balon cotat de 25 ml,
se adaug 10 ml (volum exact) de acid sulfuric concentrat i se aduce pn la cot cu soluie
tampon fosfat cu pH 7,0 (soluia B). Dup 30 minute se msoar absorbana soluiei B la
spectrofotometru, la lungimea de und de 482 nm, n cuva cu grosimea de 10 mm, folosind n
calitate de soluie de compensare amestecul acid sulfuric concentrat - soluie tampon fosfat pH
7,0 n raport de 1:1,5. Paralel se msoar absorbana soluiei standard de concentraia 30
g/ml, care a fost supus aceleiai reacii.
Coninutul Azitromicinei n substan se calculeaz conform formulei:
A m st 100 25 2,5
X % x
100%
Ast m x 2,5 100 25
n care:
173

Ax - absorbana soluiei prob de analizat;

Ao absorbana soluiei etalon de Azitromicin;
mo masa probei de Azitromicin utilizat la prepararea soluiei etalon, g;
mx masa probei de analizat, g;
A fost efectuat evaluarea statistic a rezultatelor dozrii Azitromicinei n substan
pentru un prag de siguran de 95% (Tabelul 1), care ne-a permis determinarea erorii relative a
msurrilor: x 2,253% .
A fost efectuat validarea tehnicii spectrofotometrice elaborate dup criteriile de
repetabilitate i reproductibilitate. A fost determinat valoarea mediei globale 98,39%; abaterea
tip relativ a repetabilitii 1,666%; intervalul de siguran 3,05%; abaterea relativ standard
(RSD) 1,699%; abaterea tip relativ a reproductibilitii 0,745%; valoarea reproductibilitii
(CVR) 0,755%. Condiia de admisibilitate prevede c o metod poate s fie considerat
reproductiv dac RSD i CVR 2. Dup cum se observ, condiia este ndeplinit, deci metoda
este repetabil i reproductibil.
Tabelul 1
Evaluarea statistic a rezultatelor dozrii Azitromicinei n substan
Seria
01

02

X, %
97.86
99.78
96.46
97,95
98,84
99,43

Xmed

S2

Sx

x, %

98,03

3,18

2,777

1,666

0,962

3,0596

3,121

98,74

3,18

0,555

0,745

0,430

1,3678

1,385
x 2,253%

Pentru exprimarea exactitii msurrilor efectuate a fost determinat oblicitatea

experimental conform curbei de regresie, determinat n cadrul intervalului de liniaritate
Xr/Xa*100, unde Xa reprezint cantitatea de substan luat pentru analiz, iar Xr cantitatea de
substan regsit (Tabelul 2)
Tabelul 2
Evaluarea exactitii a metodei elaborate n intervalul de liniaritate
Determinarea
1.
2.
3.

mst, g
0,03120
0,03009
0,02922

Xa, %
104,0
100,3
97,4

Xr, %
99.78
97,86
96,46

Xd = Xr - Xa, %
2,14
0,22
3,54

Curba de regresie construit (fig.5) este practic perfect liniar, cu un coeficient de abatere
de circa 0,9996, iar oblicitatea acestei curbe este coerent, cu o deplasare acceptabil pentru
metodele spectrofotometrice de dozare.
Tehnica spectrofotometric elaborat a fost adaptat pentru determinarea cantitativ a
coninutului de Azitromicin n capsule operculate 0,500 g i 0,250 g: 0,04 g (mas exact) din
coninutul unei capsule de 0,500 g sau 0,05 g (mas exact) din coninutul unei capsule de 0,250
g se aduce ntr-un balon cotat de 100 ml, se dizolv n aproximativ 70 ml de soluie tampon
fosfat cu pH-ul 7,0 i se completeaz pn la cot cu acelai solvent. Soluia obinut se filtreaz
prin filtru de hrtie band albastr, aruncnd primele 10 ml de filtrat. 2,5 ml din soluia
filtrat se aduc ntr-un balon cotat de 25 ml, se adaug 10 ml (volum exact) de acid sulfuric
concentrat i se aduce pn la cot cu soluie tampon fosfat cu pH 7,0.

174

Dup 30 minute se msoar absorbana soluiei colorate la spectrofotometru, la lungimea de

und de 482 nm, n cuva cu grosimea de 10 mm, folosind n calitate de soluie de compensare
amestecul acid sulfuric concentrat soluie tampon fosfat pH 7,0 n raport de 1:1,5. Paralel se
msoar absorbana soluiei standard de concentraia 30 g/ml, care a fost supus aceleiai
reacii.
Coninutul Azitromicinei n capsule se calculeaz conform formulei:
A m st 100 25 2,5
X g x
P
Ast m x 2,5 100 25
n care:
Ax absorbana soluiei prob de analizat;
Ao absorbana soluiei standard de Azitromicin;
mo masa probei de Azitromicin utilizat la prepararea soluiei standard, g;
mx masa probei de analizat, g;
P masa medie a capsulelor, g;
A fost efectuat evaluarea statistic a rezultatelor dozrii Azitromicinei n capsule 0,500
pentru un prag de siguran de 95% (Tabelul 3), care ne-a permis determinarea erorii relative a
msurrilor: x 3,020% .
Tabelul 3
Evaluarea statistic a rezultatelor dozrii Azitromicinei n capsule 0,500
Seria
01

X, g

Xmed

S2

Sx

0,48374
0,51008
0,49708 2,78 1,17110-4 1,08210-2 0,54110-2 1,5039810-2
0,49859
0,49592

x, %
3,020

Concluzii
1. Au fost studiai factorii ce pot influena dozarea spectrofotometric a Azitromicinei
(solubilitatea, volumul reagentului, stabilitatea n timp, pH-ul compusului colorat);
2. A fost elaborat tehnica de dozare spectrofotometric a Azitromicinei n substan i n
capsule operculate;
3. Tehnica elaborat a fost evaluat statistic i validat dup criteriile de liniaritate,
repetabilitate, reproductibilitate i exactitate;
4. Tehnica elaborat poate fi inclus, n calitate de metod alternativ, n proiectul DAN
pentru capsule operculate cu Azitromicin la capitolul Dozare.

175

Bibliografie
1. Balaescu C., Metode spectrofotometrice aplicate n controlul medicamentelor, Editura
medical, Bucureti, 1996;
2. Farmacopeea Romn, Ed. a X-a, Editura medical, Bucureti, 2000;
3. Farmacopeea European, Ed. a IV-a, 2002;
4. Iurie Tihon, Livia Uncu, Vladimir Valica, Oxana Vislouh, Roman Ciobanu,
Elaborarea metodei spectrofotometrice de dozare a metiferonului, Anale tiinifice a
USMF Nicolae Testemianu, Chiinu, 2008;
5. Liviu Roman, Marius Bojita, Robert Sandulescu, Radu Oprean, Analiza si controlul
medicamentelor (vol. 1: Bazele teoretice si practice; vol. 2: Metode instrumentale in
analiza si controlul medicamentelor), Ed. Intelcredo, 2003.

PERSPECTIVE DE ELABORARE I UTILIZARE A PREPARATELOR

MEDICAMENTOASE NOI. FLORALGHIN GEL I FLORALGHIN UNGUENT
Liliana Rusnac, Aureliu Postolachi, Sergiu Parii, Gheorghe Dodu, Vladimir Valica
Centrul tiinific n Domeniul Medicamentului de pe lng
USMF Nicolae Testemianu, .S. S.P.B. Constructorul
Summary
Perspectives of elaboration and medical use of new drugs.
Floralghin gel and Floralghin ointment
The project of innovation and technological transfer Implementation of Floralghin,
ointment and dental adhesive paste in medical practice N 09.824.09.101T intends to elaborate
and place into medical use two new domestic drugs. The drugs Floralghin, ointment and dental
adhesive paste are made according to a innovative formula, on the base of standardized extracts
from medicinal plants Arnica montana, Symphytum officinalis and Matricaria chamomilla, also
Apis mellifera. The methods of extraction and processing of those new compositions and the
original formula determines the optimal therapeutic effects.
Rezumat
n cadrul proiectului de inovare i transfer tehnologic Implementarea n practica
medical a produselor Floralghin, unguent i Floralghin, past dentar adeziv N 9.824.09.101T
se preconizeaz elaborarea i implementarea terapeutic a dou produse indigene noi. Produsele
Floralghin, unguent i past dentar adeziv sunt fabricate dup formule originale, avnd la baz
extracte standardizate i controlate n nivelul de substane active a plantelor Arnica montana,
Symphytum officinalis i Matricaria chamomilla, precum i Apis mellifera. Metodele de
extracie i procesare a acestor compoziii noi, precum i formula original asigur obinerea
unor efecte terapeutice scontate optime.
Medicina naturist, veche de mii de ani, cunoate astzi o renatere n climatul modern de
interes fr precedent fa de vindecarea natural i de insatisfacie fa de medicina
convenional. Numeroase reacii adverse la medicina clasic, nregistrate anual determin pe
bolnavi n primul rnd s caute o medicaie care s nu le fac ru ci numai bine. De aceea
asistm n ultimul timp, la o cretere vertiginoas a utilizrii plantelor medicinale i aromatice,
att ca materii prime n industria de medicamente ct i sub forme simple tradiionale chiar i n
rile cu o industrie farmaceutic foarte dezvoltat [4].
Tehnicile terapiei naturale s-au mbogit simitor n toat lumea; s-au acumulat date
importante de cercetare fundamental, s-au nuanat foarte mult metodele de individualizare, s-au
mrit numrul de medici, laboratoare, farmacii, institute care lucreaz n acest domeniu. Astzi
progresele fitoterapiei depind n mare msur de cunoaterea compoziiei chimice a produsului
176

vegetal utilizat, de stabilirea proprietilor farmacologice ale acestuia, a complexului de principii

active izolate, sau a indivizilor chimici puri izolai, de cunoaterea efectelor chimice
experimentate pe forme farmaceutice cu doze bine precizate, standardizate n principii active,
care permit aprecierea efectelor terapeutice n funcie de doz, cunoaterea efectelor secundare,
dozele toxice i durata tratamentului [8, 9].
Fr a subestima rolul chimioterapiei, tratamentul bolilor cu ajutorul medicamentelor de
sintez, izvorte din inteligena uman, care n prezent joac un rol important n special ca prim
ajutor acordat bolnavului n stare grav, fitoterapia n special i medicina natural n general vin
s complimenteze ansamblul de metode preventive i curative practicate n prezent. Dar nu
numai s le complimenteze, deoarece numeroase substane active din plante, cele cu aciune
puternic, sunt considerate tratamente de baz i nu adjuvante, n terapia modern. Astzi
industria farmaceutic a inversat raportul ntre procentul medicamentelor de sintez n favoarea
celor obinute din plante.
n strategiile naionale componente ale programului OMS Sntate pentru toi un loc
central este rezervat mecanismelor de asigurare a utilizrii complete a resurselor floristice
menionate n etnofarmacologie i n datele etnofarmacopeelor locale, pentru ocrotirea sntii.
Pentru aceasta sunt elaborate strategii naionale, planuri de cercetare, sisteme educaionale i
informative. Rezultatele de pn acum obinute n domeniul respectiv al OMS, relev importana
resurselor floristice i etnofarmaceutice ale fiecrei ri n transpunerea n via a obiectivelor
acestui program [7].
n medicina popular a rii noastre sunt folosite circa 870 specii, dintre acestea
aproximativ 200 sunt studiate din punct de vedere chimico-farmacodinamic, iar circa 100 de
plante sunt utilizate curent n automedicaie [7]. Dei nu exist nici o strategie la nivel naional
privind integrarea tradiionalului din ara noastr n fitoterapia modern i utilizarea acestuia ca
un ansamblu de metode preventive i curative necesar n terapeutica modern, numeroi
cercettori i desfoar activitatea pentru identificarea, izolarea i testarea substanelor active
din plante, n scopul obinerii de noi medicamente naturale eficiente, n cele mai diferite
afeciuni i pentru o mas ct mai mare de oameni. n acest context se nscriu i preocuprile
activitii de cercetare din cadrul proiectului Implementarea n practica medical a produselor
Floralghin, unguent i Floralghin, past dentar adeziv co-finanat de .S. S.P.B.
Constructorul nscris n Registrul de Stat al proiectelor din sfera tiinei i inovrii cu cifrul
09.824.09.101T, conform Hotrrii Consiliului Suprem pentru tiin i Dezvoltare Tehnologic
nr.121 din 30.07.2009. Aceste produse sunt fabricate dup formule originale, avnd la baz
extracte standardizate i controlate n nivelul de substane active a plantelor Arnica montana,
Symphytum officinalis i Matricaria chamomilla, precum i Apis mellifera. Metodele de
extracie i procesare a acestor compoziii noi, precum i formula original asigur obinerea
unui efect terapeutic scontat optim.
Cele mai rspndite afeciuni ale cavitii bucale, care l afecteaz aproape pe fiecare om,
este caria dentar i afeciunile parodoniului - gingivitele i parodontitele [2]. Problema
tratamentului i profilaxiei afeciunilor parodoniului ocup un loc de frunte n stomatologia
contemporan. Importana acestei probleme este determinat de frecvena nalt a bolilor
parodoniului nregistrat n toat lumea, de severitatea evoluiei lor, influena negativ asupra
sntii omului, strii lui psihoemoionale. Barer G. M. et al. (1955) la cercetarea complex a
persoanelor cu vrsta cuprins ntre 35 i 44 ani au stabilit, c la 95 % din cei examinai se
depisteaz diverse manifestri parodontopatice - procese patologice sau modificri de diferit grad
ale esuturilor parodoniului [10]. Analiza cercetrilor, efectuate la catedra Stomatologie
Terapeutic a USMF Nicolae Testemianu (Gh. Nicolau, N. Carcea, 1999) denot c n
Republica Moldova cazurile de mbolnvire de parodontit cu un grad uor de severitate la vrsta
de pn la 29 ani constituie 37,9%; 30-39 ani 40%; 40-49 ani 22,1%. [15].
Cutarea mijloacelor i metodelor eficiente noi de tratament a gingivitei i parodontitei
are o nsemntate incontestabil n stomatologia contemporan. n ultimii ani tot mai frecvent se
utilizeaz preparate antihomotoxice n terapia de baz sau n complex cu metodele tradiionale de
177

tratament. n acest context de idei se nscrie preparatul antihomotoxic Floralghin, pasta dentar
adeziv, constituit din valoroase componente de origine vegetal i Apis mellifera n cantiti
homeopatice. Acest preparat medicamentos cu aciune antiinflamatoare, antiexudativ,
regeneratoare, imunostimulatoare, anestezic i amelioreaz respiraia tisular precum i
procesele microcirculatorii se preconizeaz de a fi utilizat sub form de pasta dentar adeziv.
Mecanismul aciunii Floralghin este determinat de prezena componentelor vegetale i veninului
de albini, care se caracterizeaz prin urmtoarele nsuiri:
1. aciune antiinflamatoare i antivirotic a componentelor din Chamomilla;
2. ridicarea tonusului vaselor i comprimarea vaselor sangvine (Arnica), nlturarea stazelor
venoase, rezistena la formarea trombilor (Symphytum);
3. susinerea i mbuntirea respiraiei celulare i a proceselor de restabilire oxidare cu
ajutorul componentelor din Chamomilla;
4. activarea cicatrizrii plgilor cu ajutorul componenilor vegetali (Arnica, Chamomilla,
Symphytum);
5. aciune anestezic (Arnica, Chamomilla);
6. oprirea hemoragiilor (Arnica).
n inflamare se nregistreaz o cretere a sintezei citochinelor, care particip la diverse
mecanisme reglatoare [1]. De exemplu interleuchina-6 (IL-6) stimuleaz sinteza citochinelor
antiinflamatoare IL-1, IL-2 i TNF. Aceste citochine sunt eliminate de limfocitele Th1
antiinflamatoare. n scop antiinflamator se utilizeaz cu succes preparatele antihomotoxice
complexe ce au aciune reglatoare asupra reelei de citochine [12, 14]. n calitate de exemplu se
poate numi TGF-b, care este fi sintetizat de limfocitele reglatoare (celulele Th3) sub aciunea
preparatului Floralghin, care are capacitatea de a reduce nivelul citochinei antiinflamatoare de
baz TNF [14]. Inflamaia esuturilor parodoniului este nsoit de intensificarea proceselor de
oxidare peroxidic a lipidelor (OPL), ceea ce provoac dezechilibrul proceselor metabolice din
esutul parodoniului. Intensificarea proceselor OPL n membranele celulelor, dezechilibrul
sistemului de protecie antioxidant sub influena endo- i exotoxinelor microflorei patogene
exercit aciune distrugtoare asupra tuturor componentelor membranelor celulare. Formarea
produselor primare i secundare OPL contribue la dereglarea microcirculaiei, inflamarea i
destrucia esutului parodoniului [5, 11, 13]. De menionat ipotez de lucru aprut recent despre
posibilitatea pronostic i tratamentului patologiilor nsoite de inflamaie, cu ajutorul terapiei
de gen, care prevede utilizarea preparatelor biologic active, inclusiv i homeopatice [3].
Neutralizarea radicalilor liberi i a produselor toxice trebuie efectuat cu ajutorul metodelor
atenuante, n special, cu utilizarea preparatelor antihomotoxice. Compuii organici care se conin
n aceste preparate n cantiti mici pot neutraliza cu succes radicalii i toxinele [6].
Astfel, preparatul antihomotoxic Floralghin poate fi recomandat n terapia leziunilor,
proceselor inflamatorii i destructive, precum i n tratamentul complex al gingivitelor i
parodontitelor, tratamentul stomatitei aftoase, gingivitei herpetice, bolilor pioinflamatoare a
regiunii maxilofaciale, stomatitei i induraiilor aprute la copii dup chimioterapie, precum i la
jugularea sindromului dureros dup extirparea dintelui, posednd proprieti antiinflamatorii,
antioxidante, imunostimulante. Aciunea preparatului este ndreptat spre activarea respiraiei
tisulare i procesele de oxido-reducere ale celulelor esuturilor parodoniului.
Complexitatea aciunii preparatelor antihomotoxice permite evitarea prescrierii unui
numr mare de preparate alopatice (xenobioticilor), necesare pentru obinerea unor rezultate
terapeutice scandate. n afar de aceasta, preparatele antihomotoxice nu au efecte secundare,
contraindicaii, este posibil utilizarea lor combinat, sunt suportate bine de pacieni [16].
n lume, dar i n Republica Moldova, bolile dermatologice cunosc astzi o rspndire din
ce n ce mai mare. Acest fapt este motivat de creterea frecvenei cltoriilor, de virulena
agenilor patogeni, de scderea imunitii grupurilor populaionale cu risc, de lipsa igienei i
educaiei sanitare. Marea suprafa a pielii, dar i caracteristica ei special de organ, de legtur
ntre organism i mediul nconjurtor o fac vulnerabil n faa factorilor de risc amintii. Pielea
este astfel expus unei duble posibile agresiuni patologice, att din afar, ct i din interior.
178

Afeciunile dermatologice rezult dintr-un cumul de factori, deoarece pielea preia prin
transpiraie o disfuncionalitate a rinichilor, sau prin acumularea de toxine o disfuncionalitate la
nivel digestiv (bila lene, ficat gras, colon constipaie, prezena paraziilor intestinali, alergii
alimentare, disbacterioze intestinale etc.) sau pe sistem nervos se pot manifesta o serie de
afeciuni cum ar fi: psoriazis, lupus eritematos, zoster, herpes; dezechilibre endocrine cum ar fi:
acneea; dermatite, dermatoze de diferite etiologii; alergii; eczeme etc.
Tratamentul modern al acestor afeciuni trebuie s fie bazat astzi pe noile achiziii i
cuceriri n domeniul tiinei medicale i trebuie s in cont de conceptele fundamentale ale
fiziopatologiei. Biochimia i imunologia ne ajut n studiul fenomenelor alergice, alturi de
industria farmaceutic, dar i de psihosomatic, ce ntregete posibilitile de tratament eficient
n dermatologie. Pentru tratamentul unor afeciuni dermatologice, fitoterapia furnizeaz n
prezent o gam de produse n continu diversificare, cu organotropism pentru piele i mucoase.
Aceste remedii cu aciune dermoprotectoare i de reglare a funciilor pielii exercit activiti
farmacodinamice complexe: antiinflamatorii, antiseptice, antibacteriene, antivirale, calmante,
antialergice, etc.
Numeroasele afeciuni dermatologice care beneficiaz de unguentul Floralghin ar fi
mprite n: acnee, alergie, dermatit, dermatoz, eczem, eritem, prurit, seboree, urticarie.
Produsul Floralghin s-a dovedit a fi de un real folos n profilaxia i tratamentul numeroaselor
afeciuni dermatologice.
Proiectul Implementarea n practica medical a produselor Floralghin, unguent i
Floralghin, past dentar adeziv elaborat de comun acord cu .S. S.P.B. Constructorul i
Centrul tiinific n Domeniul Medicamentului de pe lng USMF N. Testemianu i propune
crearea i fabricarea unor noi fitopreparate obinute prin prelucrarea avansat a unor specii
vegetale autohtone i utilizabile n contracararea anumitor maladii.
ntruct administrarea medicamentului de sintez chimic s-a dovedit a fi adesea
devastatoare asupra sntii populaiei umane, rentoarcerea la folosirea preparatelor naturale n
profilaxia i tratamentul diverselor boli constituie o realitate de necontestat. Din acest punct de
vedere, considerm c valorificarea superioar a plantelor medicinale i aromatice reprezint o
preocupare creia trebuie s i se acorde o atenie din ce n ce mai mare. Investigaiile i studiile
se raporteaz n special la medicina tradiional, ca un model de prevenire i tratare a maladiilor
umane, bazat pe utilizarea produselor naturale. n acest context se remarc un interes deosebit
pentru identificarea de surse vegetale care conin principii active care acioneaz sinergic, se
adreseaz mai multor direcii de aciune (multi target) i se poteneaz reciproc.
n cadrul proiectului ne propunem valorificarea unor produse vegetale autohtone precum
arnica (Arnica montana), ttneasa (Symphytum officinalis) i mueelul (Matricaria
chamomilla). Originalitatea realizrii proiectului menionat consta n obinerea unor asocieri
originale, complexe att prin compoziia chimic (lactone sequiterpenice, compui polifenolici,
alantoin, alcaloizii pirolizidinici, cumarine i chamazulen i multe altele) ct i prin aciunea
farmacologic (antiinflamatoare, cicatrizant, membranoprotectoare i antioxidant) pe baz de
plante medicinale indigene.
Complexitatea cercetrii deriv din aspectele multiple abordate:
- asocierea principiilor din clase farmacologic active ceea ce confer un efect
multitarget, bine definit (antiinflamator, analgezic, cicatrizant, membranoprotector,
antioxidant, .a.);
- prelucrarea complex a plantelor medicinale (se vor avea n vedere soluii de valorificare
complex a principiilor active din produsul vegetal);
- elaborarea unor tehnologii de extracie moderne i selective;
- metodele distincte de extracie ce i propun obinerea unui fitocomplex caracterizat doar
de anumite grupe de principii (rspunztoare de aciunea pe care o au n definirea
preparatelor) din totalul cu potenial activ;
- tehnicile de condiionare protective care nu modific calitatea principiilor active din
extractele selective (umiditate, temperatur, factori oxidani, .a.);
179

caracterizarea fizico-chimica (prin CSS, HPLC, densitometrie, spectrofotometrie UVVIS) a extractelor selective, efectuarea de teste in vitro pentru determinarea potenialului
antioxidant;
- fitopreparatele obinute vor fi caracterizate complex: fizico-chimic (HPLC, gazcromatografie, densitometrie), microbiologic i farmacologic.
Astfel, putem spune c se urmrete aplicarea unor metode originale de extracie,
incorporare n baza de unguent i past, precum i condiionare a principiilor active din Arnica
montana, Symphytum officinalis, Matricaria chamomilla, specii autohtone puin sau incomplet
valorificate n Republica Moldova.
Produsele Floralghin unguent i Floralghin past dentar adeziv reprezint rezultatul final
al unor tehnologii originale de obinere n condiii industriale. Conform etapelor fluxului
tehnologic, vor fi utilizate mecanisme, dispozitive, utilaje, procedee de monitorizare a calitii
materiei prime, a calitii i stabilitii preparatelor respective ce corespund documentaiei
analitice de normare pentru preparatele cu destinaie medicinal.
Pn n prezent au fost petrecute lucrri de:

Cercetare documentar privind plantele i principiile active cu aciune antiinflamatoare,

analgezic, cicatrizant, membranoprotectoare, antiedemic, antimicrobian;

Screening fitochimic calitativ i cantitativ al speciilor vegetale selectate (Arnica montana,

Symphytum officinalis, Matricaria chamomilla) - identificarea i dozarea principalelor clase
de principii active;

Experimentri de laborator n vederea stabilirii condiiilor de extracie selectiv a

principalelor clase de principii active (lactone sesquiterpenice, flavonoide, uleiuri eseniale,
acizi fenolcarbonici, alcaloizi pirolizidinici, alantoin, uleiuri eterice, polizaharide);

Elaborare a metodelor de obinere a fraciunilor extractive la faza de laborator;

Caracterizare fizico-chimic i microbiologic a fraciunilor extractive;

Elaborare a tehnologiei de obinere a fraciunilor extractive;

Obinere a extractelor standardizate la faza pilot;

Investigare a activitii biologice a extractelor compuse (testarea aciunii antiinflamatoare,

analgezice, antimicrobiene);

Elaborare a specificaiilor tehnice pentru produsele vegetale i pentru extractele obinute;

Elaborare a formulelor de asociere a extractelor selective standardizate;

Obinere a fitopreparatelor (unguent i past dentar adeziv);

Elaborare a documentaiei tehnice de realizare a fitopreparatelor.

Relevana proiectului este asigurat de:
- ntrirea capacitii de inovare a agentului economic beneficiar (cofinaatorului de proiect) i
creterea gradului de nnoire a portofoliului de produse;
- obinerea de noi fitopreparate, originale, cu caracter de noutate pe plan naional, ce rspund
cerinelor actuale din domeniul produselor medicamentoase vegetale de uz uman;
- introducerea noilor fitopreparate n fabricaia curent a cofinaatorului de proiect care este n
acelai timp i beneficiarul rezultatelor obinute din activitatea de cercetare;
- gradul de noutate ce rezult din complexitatea metodelor de analiza fitochimic, testarea
fitobiologic (citogenitate, citotoxicitate), screeningul in vitro al aciunii antioxidante i a
materialului vegetal i a extractelor selective;
- obinerea noilor fitopreparate printr-o tehnologie original, modern i ecologic care permite
prelucrarea superioar i valorificarea optim a potenialului produselor vegetale;
- interpretarea statistic a rezultatelor obinute;
- parteneri care dispun de specialiti i dotri necesare lucrrilor de documentare, precum i
aplicare n producie a noilor tehnologii elaborate;
- materia prim propus care provine din producie indigen, aspect ce confer mai multe
avantaje i anume: uniformitate n ceea ce privete coninutul n principii active, certitudinea
unor plante provenite din culturi ecologice, achiziie facil, pre sczut;

180

- strategia general pe termen mediu a agentului economic beneficiar care are ca obiectiv distinct
nnoirea continu a portofoliului de produse pe baza creterii capacitii, prin crearea de mrci
proprii, elaborarea de tehnologii proprii, folosind echipamente i tehnologii performante i
pregtind continuu resurse umane (atragerea de tineri cercettori cu preocupri n acest domeniu,
stimularea personalului n atingerea unui nalt nivel de pregtire tiinific);
- instituiile implicate n realizarea proiectului sunt recunoscute n ar pe deoparte graie
existenei ndelungate i pe de alt parte graie produselor de bun calitate elaborate nregistrnd
de la an la an o cretere a indicatorilor de eficien i bonitate.
Derularea proiectului presupune desfurarea unor activiti din domenii de grani:
biochimie, chimie farmaceutic, fitochimie, farmacognozie, tehnologie farmaceutic,
farmacologie, medicin clinic.
Calitatea materiei prime vegetale va fi confirmat prin certificatele de calitate nsoitoare
a partidei, standardele de calitate corespund Farmacopeei Romne i celei Europene. Astfel,
normele UE n vigoare, relative la securitatea produselor farmaceutice pentru uz uman, au n
vedere pe lng calitatea superioara a principiilor active, realizat printr-un control riguros al
acesteia, standardizarea proceselor tehnologice de extracie din plantele medicinale, iar
produsele farmaceutice obinute trebuie s asigure securitatea consumatorilor, pe de o parte, i
msuri de securitate ale mediului nconjurtor pe de alta parte.
Deoarece plantele medicinale i/sau produsele farmaceutice obinute din acestea au de
obicei o ncrctur n impuriti de metale grele i pesticide, de germeni patogeni, de ciuperci,
(mucegaiuri), insecte etc., n vederea utilizrii materiei prime calitative, conforme standardelor
europene, ea va fi supus unui control i supraveghere minuioas, la toate etapele ncepnd cu
obinerea i terminnd cu procesarea.
Tehnologiile de obinere a preparatelor Floralghin unguent i Floralghin past dentar
adeziv sunt inofensive prin lipsa elementelor nocive (lipsa unor extrageni i ageni de separare
i purificare interzii spre utilizare). Att calitatea fitopreparatelor elaborate, ct i procesul de
obinere, condiionare i distribuire sunt reglementate conform Monografiilor Farmacopeice,
nsoite de Notele explicative, Regulamentelor tehnologice de producere, diverse prescripii ca:
DAN (Documente Analitice de Normare), Standarde de referin, Certificate de calitate i
conformitate a produselor, GPP (Good Production Practice), GMP (Good Manufacturing
Practice), GLP (Good Laboratory Practice) GDP(Good Distribution Practice). De menionat este,
c ntreg ciclul de producere decurge fr deeuri de producere i prin urmare fr riscuri de
poluare a mediului.
Ca poteniali beneficiari ai rezultatelor proiectului pot fi:
Instituiile medicale (centre medicale specializate, clinici i spitale, centre de sntate i de
reabilitare ) - vor dispune de dou remedii medicamentoase autohtone, polifuncionale i de
complian terapeutic nalt, produse din materie prim vegetal autohton;
Populaia, n special pturile social vulnerabile: cu venituri mici i medii, persoanele
vrstnice, persoanele cu disabiliti, vor beneficia de medicamente polivalente oferite la
preuri rezonabile;
ntreprinderile de producere cu profil farmaceutic - vor dispune de variantele tehnologice
industriale ale ntreg ciclului i fluxului de producere n serie a produselor Floralghin
unguent i past dentar adeziv (cu regulamente tehnologice de producere, monografii
farmacopeice, standarde de calitate, etc.);
Industria farmaceutic (la solicitare) vor beneficia de materia prima i prescripiile de rigoare
n vederea producerii medicamentelor Floralghin unguent i past dentar adeziv.
Fr a subestima rolul chimioterapiei, tratamentul bolilor cu ajutorul medicamentelor de
sintez, izvorte din inteligena uman, care n prezent joac un rol important n special ca prim
ajutor acordat bolnavului n stare grav, fitoterapia n special i medicina natural n general vin
s complimenteze ansamblul de metode preventive i curative practicate n prezent. Dar nu
numai s le complimenteze, deoarece numeroase substane active din plante, cele cu aciune
puternic, sunt considerate tratamente de baz i nu adjuvante, n terapia modern. ntruct
181

administrarea medicamentului de sintez chimic s-a dovedit a fi adesea devastatoare asupra

sntii populaiei umane, rentoarcerea la folosirea preparatelor naturale n profilaxia i
tratamentul diverselor boli constituie o realitate de necontestat. Din acest punct de vedere,
considerm c valorificarea plantelor medicinale i aromatice reprezint o preocupare creia
trebuie s i se acorde o atenie din ce n ce mai mare. n acest context se remarc un interes
deosebit pentru identificarea i valorificarea de surse vegetale care conin principii active ce
acioneaz sinergic, se adreseaz mai multor direcii de aciune (multi target) i se poteneaz
reciproc.
n medicaiile contemporane lipsesc remedii nalt eficiente prin funcionalitatea lor
complex, reducerea sau lipsa efectelor adverse. Acelai rezultat se resimte i pe piaa
farmaceutic a R. Moldova, unde acestea lipsesc sau sunt n cantiti insuficiente. Includerea
remediilor elaborate n schemele terapeutice i de reabilitare va contribui la suplinirea acestui
deficit i la rezolvarea unor probleme ce in de ameliorarea sntii umane. Unul din
principalele argumente rmne a fi aciunea polivalent a acestora, confirmat prin suportul
studiilor clinice ce vor veni s confirme potenialul curativ - profilactic nalt a lor.
Bibliografie
1. ABBAS, A. Cellular and Molecular Immunology. 3-rd ed. Philadelphia, London: W.B.
Saunders, 2000. p. 250-277.
2. American Academy of Periodontology: epidemiology of periodontal diseases. J Periodontol,
1996, vol. 67, p. 935-945.
3. BLUM, K, MESHKIN, B, DOWNS, B.W. DNA based customized nutraceutical gene
therapy utilizing a genoscore. Med Hypotheses, 2006, vol. 66, no. 5, p. 1008-1018.
4. Bojor O., Popescu O., 1993. Miracolele terapeutice ale plantelor. Mica enciclopedie de
fitoterapie. Edit. Edimpex, Bucureti
5. FANG, Y.Z, YANG, S, WU, G. Free radical homeostasis. Sheng Li Ke Xue Jin Zhan, 2004,
vol. 35, no. 3, p. 199-204.
6. GOODSON, J.M, TANNER, A.R, HAFFAJEE, A.D, SOCRANSKY, S.S. Evidence for
episodic periodontal diseases activity. J Dent Res, 1981, vol. 60, p. 300-305.
7. Grigorescu Em., Silva F., 1997. De la etnomedicin la fitoterapie. Tezaurul verde al medicinei.
Edit. Spiru Haret, Bucureti
8. Percek A., 1981. Mundus medicamenti. Edit. Medical, Bucureti
9. Racz G., Laza A., Evdochia Coiciu, 1970. Plantele medicinale i aromatice. Edit. Ceres,
Bucureti
10. , ., , ., , .. -
. , 1995,
. 74, 1, . 73-75.
11. , ., , ..
. , 1991, . 4, . 5-10.
12. , , , . ,
. , 2001, 2, .
15-20.
13. , ., , ..
.
, 2001, . 80, 1, . 5-8.
14. , ., , ., , ..


. , 2006, . 2, 2, . 25-28.
15. , ., , . . , 2001, . 17-21.

182

16. , ., , ..
. , 2001, 2, . 33-41.

METOCLOPRAMIDA MEDICAMENT ANTIEMETIC I GASTROPROKINETIC ,

SUBSTRAT I INHIBITOR AL CITOCROM P450 CYP 2D6
Tatiana Cotorobai, Tamara Cotelea
Catedra Chimie Farmaceutic i toxicologic a USMF N.Testemianu
Summary
Metoclopramide the gastroprokinetic and antiemetic drug,
substrate and inhibitor of Cytochrome P450 2D6
Based on a study of selective sciens was characterized the farmacokinetics of
metoclopramide monohydrochloride, the interaction between metoclopramide and Cytocrome
P450, the ability of the substance to inhibit drug metabolizing P450 CYP 2D6 and CYP 3A.
There were made conclusions regarding the influence of isoform specific inhibitors P450 drugs
on the metabolism of metoclopramide and formation of monodeethylmetoclopramide,
presumably causal factor of the toxic effects of this substances. These conclusions as a good
basis for further research in vivo and for an effective pharmacotherapy to patients.
Rezumat
n baza studiului literaturii tiinifice, s-a analizat caracteristica farmacocinetic a
clorhidratului de metoclopramid, interaciunea dintre metoclopramid i sistemul citocromului
P450, capacitatea substanei de analizat de a inhiba izoformele CYP 2D6 i CYP 3A a P450. S-au
facut concluzii despre influiena unor medicamente specific-inhibitoare de izoforme P450 asupra
metabolismului metoclopramidei i formrii metabolitului monodietilmetoclopramida, presupus
factor cauzal al efectelor toxice ale acestei substante medicamentoase. Aceste concluzii servesc
ca o bun baz pentru cercetrile ulterioare in vivo i pentru o farmacoterapie eficient a
pacienilor.
Actualitatea temei
Clorhidratul de metoclopramida [clorhidratul de 4-amino-5cloro-N-[(2-dietilamino)etil-2
metoxibenzamid] este substana medicamentoas ce se utilizeaz n grea i vrsturi dup
operaii, iradiere, medicamente (digitalice, citostatice, antibiotice);n practica gastorenterologic
i-a gsit utilizare n esofagita de reflux, dispepsie, sughi, meteorism. Metoclopramida este un
antivomitiv cu aciune central, ce acioneaze prin creterea tonusului sfincterului inferior al
esofagului, prin stimularea peristaltismului gastric i relaxarea sfincterului piloric, favoriznd
astfel golirea stomacului.
n literatur sunt documentate cazuri de aritmie, bloc atrio-ventricular, hipertensiune,
distonie i dereglri de oxidare ale hemoglobinei (methemoglobinemie, sulfhemoglobinemie). Sa presupus formarea unor metabolii toxici care duc la apariia acestor efecte adverse severe.
Pentru a elucida apariia acestor efecte adverse , n cadrul catedrei de Chimie Farmaceutic i
Toxicologic a USMF N.Testemianu s-a analizat izolarea i extragerea metoclopramidei din
lichidele biologice in vitro, s-a studiat i literatura cu anumite cercetri farmacocinetice in
vitro efectuate n SUA la catedra Farmacologie Clinic din Washington[1,3,5,7,].
Obiectivele lucrrii
De a studia literatura de specialitate si a prezenta calea de metabolizare a
metoclopramidei influienat de sistemul P450.

183

Materiale i metode de cercetare

Substanele chimice utilizate a fost hidroclorura de metoclopramid, hidrobromura de
dextrometorfan, clorzaxona, sulfatul de chinidin, dietilditiocarbamat, troleandomicina, acetatul
de sodiu, EDTA, G-6-P, G-6-PDH i NADP.
Ca material biologic au fost utilizate preparatele a patru ficate inutile pentru
transplantare, cu prepararea ulterioara a fraciilor microsomale i resuspendarea lor n slouie
tampon-fosfat. Procedura de obinere a celulelor microsomiale, precum i a citocromului P450
au fost descrise n lucrrile unui ir de cercettori, n echip cu Zeruesenay Desta, care e cercetat
metabolismul hepatic al cisapridei si izoniazidei la nivel de izoformele P450. Fragmentele
microsomale au fost resuspendate n soluie-tampon fosfat cu concentraia de proteine 10mgml i
depozitate la -80oC pn la utilizarea ulterioar. Urmtoarea etap a fost incubarea
metoclopramidei pentru analiza HPLC conform condiiilor optimale stabilite anterior. Incubarea
a fost facut n prezena sistemei NADPH generatoare, celulelor microsomale la 37 oC. Metoda
HPLC n UV a fost efectuat pentru a verifica prezena metoclopramidei n incubatul de celule
microsomale. Faza mobil a fost compus din acetat de sodiu acetonitril trietilamin 80:20:0.05,
iar pH 7,0 a fost meninut de ctre acidul acetic. Temperatura camerei a fost aleas ca fiind
optimal, iar viteza de curgere 0.9 ml/ min la lungimea de unda 274 nm. Cromatograma tipic
obinut n urma analizei HPLC este prezentat n figura 1[1,2,4 ].

Fig.1: HPLC. Cromatograma

metoclopramidei si metaboliilor M I
i M II, n urma incubrii in vitro cu
citocrom recombinat CYP 2D6

Cu timpul de reinere a metaboliilor la 14 min, 10 min, fiind notate, respectiv: M I, M II.

Pentru a identifica metabolitul M I se analizeaz incubatul de metoclopramid prin metoda
spectrofotometric i se compar cu metaboliii moleculari ai metoclopramidei formai in urma
metabolizarii acesteea in organismul uman i animal. Avnd ca baz analiza masei moleculare,
concluzia este urmtoarea: M I corespunde metabolitului monodietilmetoclopramida, metabolit
prezent n urina animalelor de laborator, dar neidentificat n organismul uman (fig.2).

184

Fig. 2: Metabolizarea
metoclopramidei n sistemul
hepatic microsomial. Formarea
monodietilmetoclopramidei sub
influiena CYP 2D6.

Experienele ulterioare vin s determine izoforma P450 responsabil pentru formarea M I.

n urma efecturii analizelor asupra monodietilrii metoclopramidei s-a constatat c
metabolizarea se petrece cu ajutorul CYP2D6 n cea mai mare parte (V=4.5 0.3pmol/min/pmol)
i foarte puin cu CYP1A2 (V=0.970.15 pmol/min/pmol). Rezultatul a fost prezentat schematic
n diagram(fig. 3). Alte forme de citocromi, ca CYP2A6, CYP2B6, CYP 2C9, CYP 2E1, nu
contribuie procesului de monodietilare.

Fig.3: Influiena izoformelor P450

asupra metabolizrii metoclopramidei
cu formarea
monodietilmetoclopramidei.

O alt etap n cercetarea in vitro a metabolismului metoclopramidei a avut drept scop

evaluarea influienei asupra gradului de metabolizare a unui ir de medicamente luate n
concentraii diferite, despre care se tie c sunt inhibitori ai sistemelor de enzime P450: furfulin
pentru CYP1A2, troleandomicin pentru CYP 1A2, sulfofenazol pentru CYP2C9, omeprazol
pentru CYP 2C19, chinidin pentru CYP 2D6,troleandomicina pentru CYP 3A, ketoconazol
pentru CYP 3A. Cercetarea a fost efectuat pentru dou ficate diferite, cu cod de identificare HL
161 i HL 09-14-99. Rezultatul obinut a fost prezentat n diagram (fig.4). Dup cum observm,
chinidina cu concetraia de doar 1M inhib n primul caz metabolismul cu 78,7%, n cazul al 2lea cu 38%, ceea ce desemneaz o dependen dintre rata inhibiiei i starea funcional a
ficatelor. Troleandomicina cu concetraia 50M inhib n primul caz metabolismul cu mai puin
de 4%, n cazul al 2-lea cu 22,8%. Aceast inhibiie e evident pentru chinidin i
troleandomicin pentru c, cum am menionat mai sus, sunt inhibitori specfici ai CYP 2D6 i
CYP 3A. Efectele inhibitoare ale chinidinei si troleandomicinei s-au studiat pe ficatul cu codul
de identificare HL 09-14-99. Rezultatele sunt prezentate n graficele de mai jos. Acestea
sugereaz implicarea n metabolismul metoclopramidei cu 70%, i 30% respectiv CYP 2D6 i
CYP 3A.
185

Fig.4 : Inhibiia monodietilrii metoclopramidei n dou sisteme hepatice microsomale(HL 161 i

HL 09-14-99) de ctre inhibitori specifici ai izoformelor P450
n cursul cercetrilor in vitro s-a observat i fenomenul invers: efecul inhibitor al
metoclopramidei asupra diferitor forme enzimatice ale P450. Pentru aceasta s-au inhibat 25M
de metoclopramid cu diferite straturi izoform-specifice: phenacetin (50 M) pentru CYP1A2,
flurbiprofen (5 M) pentru CYP2C9, omeprazole (50 M) pentru CYP2C19, dextromethorphan
(25 M) pentru CYP2D6, chlorzoxazone (25 M) pentru CYP2E1 i midazolam (10 M) pentru
CYP3A4. Metoclopramida este un puternic inhibitor al CYP 2D6 n celulele hepatice
microsomale, iar inhibarea ei cu sistemul microsomal dup adiionarea anterioar a
dextrometorfanului mrete inhibiia formrii dextrorfanului pn la 44% - 37% n primele 2030 minute, ceea ce sugereaz posibilitatea inhibiiei totale (fig. 5)[2,3].

Fig.5: Inhibiia diferitor forme enzimatice ale P450. Vitezele reaciilor au fost exprimate n raport
cu vitezele de control (fr adugarea inhibitorului)
186

Concluzii
S- a efectuat un studiu de evaluare a cercetrilor in vitro n baza datelor din literatur
despre interaciunea metoclopramidei cu sistemul P450 unde se explic prezena unui nou
metabolit al metoclopramidei- monodietilmetoclopramida care ne demonstreaz c: CYP 2D6
este izoforma principal ce catalizeaz formarea metabolitului nou, avnd specificitate de
funcionare hepatic; exist medicamente care pot deregla formarea monodietilmetoclopramidei
metabolit toxic la toate tipurile de ficat; metoclopramida este nsui inhibitor al CYP 2D6.
Numrul pacienilor crora li se administreaz metoclopramida este n continu cretere,
de aceea este important analiza efectelor adverse i interaciunile medicamentoase ale acestui
medicament. Rezultatele acestei cercetri necesit confirmare prin teste in vivo. ns pn
atunci, e necesar de a recomanda medicilor i farmacitilor-clinicieni s informeze pacienii
despre apariia efectelor adverse posibile din cauza interaciunilor medicamentoase la nivel
microsomal sau din cauza unor modificri ereditare la nivel de sistem enzimatic CYP 2D6.
Bibliografie
1. M. Hangan, T.Cotelea,L.Soloviov Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic USMF
N.Testemianu Investigaii chimico-toxicologice asupra metoclopramidei Anale
tiinifice,vol.I,Probleme medico-biologice i farmaceutice. Chiinu, 2008, pag.301-304
2. Albibi R, McCallum RW(1983) Metoclopramide: pharmacology and clinical application.
Ann Intern Med 98:8695.
3. Baguley WA, Hay WT, Mackie KP, Cheney FW, Cullen BF(1997) Cardiac dysrhythmias
associated with the intravenous administration of ondansetron and metoclopramide.
Anesth Analg 84:13801381.
4. Desta Z, Soukhova N, Mahal SK, Flockhart DA(2000) Interaction of cisapride with
human cytochrome P450 system: metabolism and inhibition studies. Drug Metab Dispos
28:789800.
5. .. 2008 -187.
6. ... .. , .. , , ..
..
med-lib.ru
7. 2006

STUDIUL DICLOFENACULUI N CADRUL TESTULUI DE ANALIZ CHIMICOTOXICOLOGIC

Tamara Cotelea1, Marcela Panco1, Efim Aram2
1
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic USMF N. Testemianu
2
Catedra Biofizic, Informatic i Fiziologia omului
Summary
Diclofenac study in the biological liquids
We used Diclofenac and phisico-chemical methods in the pure substance for its analysis
in the blood plasma. The identification ofMarquis and Liebermann reaction. Chromatography on
the thin layer in the ethylacetate-metanol-ammonia 25 % (85:10:5) Was also used. FeCl 3 is used
as an eluent, obtaining Rf = 0,12 cm. There was used UV spectrophotometric method in the
hydroxide for identification and obtaining of maximum absorption on 275 nm.
The used methods were applied according to chemico-toxicological analysis conditions
of Diclofenac in the biological liquids

187

Rezumat
Am aplicat metode chimice i fizico-chimice de idnetificare a diclofenacului n substa
pur. Am folosit reaciile de identificare cu reactivul Marquis si Liebermann. Am aplicat
cromatografia pe strat subire n sistemele de solveni etilacetat-metanol-amoniac 25% (85:10:5).
Ca developant am folosit clorura de fier (III), obinnd un Rf=0,12cm. Deasemenea am aplicat
metoda spectofotometric UV n acidul clorhidric i hidroxid de sodiu obinnd maxime de
absorbie la lungimea de und 275nm.
Metodele folosite corespund condiiilor de analiz chimico-toxicologic a diclofenacului
n lichidele biologice.
Actualitatea temei
Diclofenacul, acid 2-(2-(2,6-dichlorophenylamino)phenyl), fiind derivat al acidului
benzen acetic cunoscut i sub alte denumiri, reduce durerea i ca atare acioneaz ca
antiinflamator, analgezic i antipiretic [2]. Mecanismul exact de aciune nu este pe deplin
cunoscut, dar se crede c mecanismul primar responsabil pentru aciunea sa
antiinflamatorie, antipiretic, i analgezic este inhibarea sintezei de prostaglandine prin
inhibarea ciclooxigenazei (COX), i pare s inhibe sinteza ADN-ului [1].Inhibarea COX, de
asemenea scade prostaglandinele n epiteliul din stomac, fcndu-l mai sensibile la coroziunea
de acid gastric. Aceasta este, de asemenea, efectul principal partea lateral a
diclofenauluic. Diclofenacul are o a preferin moderat sczut pentru a bloca COX2cooenzim (aproximativ 10 ori) i se spune c, prin urmare, are o inciden ceva mai mic de
plngeri gastro - intestinale mult de remarcat ca indometacina i aspirina[3].
Diclofenacul poate fi, de asemenea, un membru unic de AINS. Exist unele dovezi c
diclofenacul inhib cile de lipooxigenaz , reducnd astfel formarea de leucotriene ( proinflamatorii )[4]. Exist, de asemenea informaii c diclofenacul poate inhiba fosfolipaza A 2, ca
parte a mecanismului su de aciune. Aceste aciuni suplimentare pot explica potena ridicat de
diclofenac - este cel mai puternic AINS, pe o baz larg.
Exist diferene marcate ntre AINS la inhibarea lor selectiv a celor dou subtipuri de
ciclooxigenaz, COX-1 i COX-2. O mare parte de proiectare farmaceutice de droguri a ncercat
s se concentreze asupra COX-2 selectivi, inhibarea este ca o modalitate de a minimiza efectele
secundare ale AINS gastro - intestinale cum ar fi aspirina. n practic, utilizarea unor inhibitori
COX-2 datorit efectelor lor negative destul de grave, dar altele n mod semnificativ de COXAINS selective ca diclofenac au fost bine tolerat de majoritatea populaiei .
Obiectivele lucrrii
n legtura cu creterea ntrebuinrii preparatelor medicamentoase, se marete
necesitatea aplicrii metodelor mai informative n analiza acestora. Studierea legitilor
repartizrii substanelor n organism deasemenea solicit metode de examinare rapide i
sensibile.
Scopul lucrrii const n stabilirea metodelor de identificare i dozare a diclofenacului
precum i a metodelor de izolare a acestuia din materialul biologic.
Materiale i metode de cercetare
n cadrul cercetrilor s-a folosit diclofenac substan pur, comprimate de 25 mg. A fost
folosit plasma sanguin i urina ca lichide biologice. Au fost aplicate metode chimice de
analiz. Rezultatele au fost prelucrate dup criteriul student. n investigaiile experimentale ca
reageni s-au utilizat reactivul Marquis-precipitat slab brun, iar cu reactivul Liebermann
precipitat rou brun, etilacetat, metanol, amoniac 25% , acidul clorhidric, hidroxid de sodiu,
cloroform care au fost cu grad de puritate pur pentru analiz i chimic pur.
Pentru identificarea paracetamolului am aplicat metoda CSS folosind plci
cromatografice cu coninut de silicagel G. S-a utilizat sisteme de solveni etilacetat-metanol-

188

amoniac 25% (85:10:5), metanol:amoniac 25% (100:1,5), pentru care s-a determinat valoarea Rf
= 0,12; 0,9. Ca developant am folosit clorura de fier (III).*
0,01 g de diclofenac se dizolv n 100 ml cloroform (soluia A). Din soluia A lum un ml
i dizolvm n 10 ml cloroform (soluia B). Pe linia de start a plcii se aplic 2 l soluie B, placa
se introduce n camera de cromatografiere i se cromatografiaz ascendent n sistemul de
solveni corespunztor, cnd frontul de solveni va parcurge 2/3 din lungimea total a plcii
cromatografice, placa se scoate din vas se usuc la aer i se pulverizeaz cu soluie de clorura de
fier (III). Spoturile de paracetamol se coloreaz in galben-brun. Se determin valorile Rf.
Sensibilitatea reciei este de 10 g/ml. Sensibilitatea metodei ne d posibilitate de a o aplica n
extrasul organic din lichidul biologic cu coninut de diclofenac.
Metod de identificare i apreciere a substanelor medicamentoase bazat pe compararea
cu spectrele substanelor de referin sub aspectul analizei structurale este spectroscopia de
absorbie n UV. Astfel pentru identificarea Diclofenacului sau nregistrat spectrele de absorbie
n intervalul lungimilor de und 250-300nm cu maxim de absorbie la 275 nm .

Fig.1 Spectru de absorbtie al diclofenacului n UV

Pentru determinarea identitii s-a aplicat spectrofotometria n IR, ce se reprezint ca o
metod modern i se caracterizeaz printr-o informaie multilaterar despre structura chimic a
substanei medicamentoase. Aceast metod ne permite identificarea analogilor aceleai clase
care prin alt metod nu se poate diferenia[6].
Spectrul n IR al diclofenacului s-a nregistrat cu ajutorul aparatului Specord 75 IR n
intervalul 400 - 4000 cm-1, suspensie n ulei de vaselin, (0,01 g diclofenac i 5 picturi ulei de
vaselin)[4]. Discifrarea benzilor de absorbie al diclofenacului n spectru IR (fig.3.2) s-a
efectuat n baza datelor din literatur[5].
Benzile de absorbie la lungimile de und, corespund vibraiilor valente asimetrice.
Incepnd de la 1572 cm-1 vibraiile corespund gruprilor CH al inelului benzenic, vibraiile
deformaionale neplane a grupei CH din inelul benzenic se remarc n regiunea 750 810 cm-1,
iar n regiunea 1504 cm-1 se remarc vibraii valente de tipul -C=C, la gruparea C - Cl n
regiunea 720 cm-1 se depisteaz vibraii valente, pe cnd vibraii intensive se nregistreaz n
regiunile 1286 cm-1 ce corespund grupei OH i C - O, la lungimea de und 1308 cm-1 se reflect
vibraii deformaionale a gruprii C - C - C i vibraii valente a grupei C=C n C - (CO) O.

189

Fig.2 Spectru diclofenacului in IR.

Izolarea i extragerea diclofenacului n lichide biologice (n vitro)
S-a studiat procesul de izolare al diclofenacului n lichide biologice cu ap acidulat cu
acid sulfuric 10% i acid tricloracetic 30%.
La 4 ml plasm sanguin se adaug 3 ml soluie alcoolic de diclofenac 0,1 %, se las pe
24 ore. Apoi acidulm cu soluie de acid sulfuric 10 % pn la pH 2,0-2,5 (hrtia de indicator
universal). Amestecul se las pe 1-2 ore, agitndu-se periodic, apoi se adug 3 ml soluie de acid
tricloracetic 30 %, se agit i se centrifugheaz timp de 10 min (5000 rot/min). Centrifugatul se
separ, iar reziduul nc de 2 ori se prelucreaz cu soluie de acid sulfuric 0,02 mol/l sub
controlul pH 2,0-2,5 i din nou se centrifugheaz. Centrifugatele se unesc i se filtreaz. Apoi se
extrage cu cloroform de 3 ori cte 5 ml. Extraciile cloroformice se unesc i volumul se aduce
pn la 20 ml.
n extractul cloroformic se determin coninutul de diclofenac prin metoda
spectrofotometriei UV. Pentru aceasta extrasul cloroformic se spectrofotometreaz, citindu-se
absorbana soluiei la lungimea de und 275 nm n cuva cu drumul optic de 10 mm. n calitate de
soluie de referin se utilizeaz cloroformul. Paralel se anlizeaz proba cu soluie diclofenac
standard.
Prepararea soluiei standard 0,05 g (masa exact) paracetamol, substan de referin, se
trece cantitativ nt-un balon cotat cu capacitatea de 100 ml, se dizolv ntr-un volum de 10 ml i
se aduce la cot cu acelai solvent (sol. A). 1 ml soluie A se paseaz n alt balon cotat cu
capacitatea de 50 ml i volumul se completeaz pn la cot cu acelai solvent (sol. B). 1 ml
soluie B conine 10 g diclofenac.
Concluzii
S-a fcut o analiz bibliografic n ceea ce privete metabolismul medicamentelor n
organismul uman. S-au determinat metodele chimice de identificare a diclofenacului n substan
pur i dup extracie din materialul biologic. Aplicnd metoda spectrofotometri s-a stabilit
maximul de absorbie al diclofenacului n acidul clorhidric i hidroxid de sodiu obinnd maxime
de absorbie la lungimea de und 275 nm respectiv. S-au stabilit condiiile de identificare prin
metoda CSS . S-a determinat metoda de izolare i extragere a diclofenacului la pH 2,0-2,5.
Bibliografie
1. Dutta NK, Annadurai S, Mazumdar K, Dastidar SG, Kristiansen JE, Molnar J, M Martins,
Amaral L (2000). "Anti-bacterian de aciune a diclofenac demonstrat prin inhibarea sintezei
ADN-ului". Int. J. Antimicrob. De ageni 14 (3): 249-51
190

2. Informaii pentru cadrele medicale. Medsafe - Noua Zeeland Medicamente i dispozitive

medicale
Safety
Authority. 2007-0710.Http://www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/v/voltarenrapidtab.htm. Adus de 2009-03-17
3. Juni P.Rutjes A.Dieppe P.Are selective COX2 inhibitors superior to traditional non st
4. Missir Al., Chiri I. Chimie farmaceutic practic-analiza substanelor medicamentoase,
Bucureti: Tehnoplast, 1996- 224 p
5. .., .. -,
1981.280

INVESTIGAII CHIMICO-TOXICOLOGICE ASUPRA TIACLOPRIDEI

Iulia Cucereavaia,1 Tamara Cotelea,1 Efim Arama2, Oleg Bolotin3
1
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic USMF N.Testemianu
2
Catedra Biofizic, informatic i Fiziologia omului N.Testemianu
3
Institutul de Geologie i Seismologie AM
Summary
Chemico-toxicological investigation on the tiaclopride
Calypso 480 SC (active ingredient of tiacloprid) is the chloronicotinil insecticide. It is a
product with systematic high activity in the plant, acting on the vermin insects by contact or
indigestion. The tiacloprid has an effect on the level of the insects nervous system, blocking the
fulfillment of the vital activity. In order to identify the Calypso, the method of UV
spectrophotometry was applied. The spectrum of absorption of the Calypso solution in
chloroform (0,001%) in the wavelength interval of 235-310 nm has a maximum of absorption of
290 nm. In order to determine the specific character of tiacloprid in micro-crystalloscopy and
carried out the following reactions: a) the microcrystalline reactions with 10% cadmium
chloride; b) microcrystalline reaction with fuchsine-sulfurous acid. The determination of
tiacloprid by the HPLC method is based on the determination of the tiacloprid after the isolation
of the preparation with dichlormethane from the water, with soil acetone and apples; the extracts
purification by applying the immiscible systems in solvents and by the column with silicagel.
The mobile phase: acetonitrile water (32.5-67.5); current rate 0.7 ml/min; =242 nm; time of
retention 5.4 min.
Rezumat
Calypso 480SC (ingredient activ de tiacloprid) este un insecticid de cloronicotinil. Este un
produs cu activitate sistemic n plant, acionnd pe insecte vermine prin contact sau ingestie.
Tiacloprida are efect asupra nivelului sistemului nervos a insectelor, blocnd satisfacia
activitii vitale. n scopul identificrii Calypso, a fost aplicat metoda spectroclotometriei UV.
Spectrul absorbiei soluiei Calypso n chloroform (0,001%)n intervalul de 235-310 nm are o
absorbie maxim la 290 nm. n scopul determinrii caracterului specific de tiacloprid n
microcristaloscopie s-au efectuat urmtoare reacii: a) reaciile microcristaline cu clorur de
cadmiu de 10%; b) reacii microcristaline cu acid fucsinsulfuros. Determinarea tiaclopridei prin
metoda HPLC este bazat pe izolarea preparatului cu diclormetan din ap, cu aceton din pmnt
i mere; purificarea extractului prin aplicarea sistemului ioniscibil n soveni i pe coloana cu
silicagel. Faza mobil: acetonitril ap (32,5:67,5); rata curentului 0,7 ml/min; = 242nm,
timpul de retenie 5,4 min.
Actualitatea temei
Pesticidele, substane naturale sau sintetice de cele mai multe ori, nu sunt pure, dar n
diferite combinaii de diluani i tensioactivi. Cunoatem mai multe mii de ingrediente active,
aplicate n practic aproximativ 500. Actualmente apare necesitatea de a crea condiii de a utiliza
191

pesticidele cu eficien att pentru oameni ct i pentru mediul nconjurtor. Principalele

caracteristici ale pesticidelor sunt: aciunea mpotriva organismelor int, aciune selectiv, de
securitate pentru om i mediu. Aciunea pesticidelor depinde de capacitatea de ptrundere n
organism i mutaiile la locul de aciune i de suprimare a proceselor vitale. Selectivitatea
depinde de particularitile proceselor biochimice, enzime i substraturi n organisme la diverse
specii, precum i a dozelor.
Ecologic sigurana pesticidelor este legat de capacitatea lor de selectivitate pentru a
salva o anumit perioad de timp, mediul, fr a pierde activitatea biologic. Multe pesticide sunt
toxice pentru om i animale.
Utilizarea pesticidelor n agricultur contribuie la mbuntirea productivitii i reducerea
pierderilor. n cazul acumulrii pesticidelor n sol, trecerea acestora n apele subterane i apele de
suprafa provoac efecte nocive asupra sntii umane i a faunei.
Obiectivele lucrrii
De a efectua studiul n vederea determinriii metodelor de izolare, extragere, identificare i
dozare tiaclopridei extras din lichidul biologic.
Pentru identificarea Calypso n literatur este descris metoda spectrofotometriei n UV.
Spectrul de absorbie al soluiei de Calypso n diclormetan (0.001%) n intervalul
lungimilor de und 235-310 nm are maxim de absorbie la lungimea de und 290 nm.
Pentru identificarea tiaclopridei 0.01 g se trece ntr-o fiol la care se adaug 10 ml soluie
de n-hexan i se agit pn la dizolvarea complet. Din soluia pregtit se ia 0.1 ml i se trece n
colb cotat cu capacitatea de 10 ml. Volumul se aduce cu solventul corespunztor pn la cot,
se citete absorbana soluiei la spectofotometru la lungimea de und 290 nm n cuv cu drumul
optic de 10 mm.
Astfel, spectrul de absorbie al tiaclopridei n soluia de n-hexan are un maxim de absorbie
290 nm (fig.1.). Similar, spectrul de absorbie al soluiei de cloroform are maximum de absorbie
285 nm (fig. 2.)

nm

nm

Fig. 1, 2. Spectrul de absorbie al tiaclopridei n soluia de n-hexan i clor oform

Metodica determinrii tiaclopridei prin metoda cromatografiei lichide de performan nalt

(HPLC) din ap(fig.6), sol i mere include prelevarea probelor, prepararea i purificarea
reactivelor i solvenilor, prepararea fazei mobile pentru HPLC, condiionarea coloanei,
prepararea soluiilor standard, construirea curbei de calibrare, pregtirea coloanei, extracia
tiaclopridei din ap., extracia tiaclopridei din sol, extracia tiaclopridei din mere, purificarea
extractului, purificarea n coloana cu silicagel. Dup condiiile indicate timpul de reinere este
de 5,4min. Spectrofotometric se citete absorbana soluiilor tiaclopridei dup izolarea din ap cu
n-hexan i cloroform n cuv cu drumul optic 10 mm n intervalul de lungimea und 300-340
nm,(fig.1,2) dup izolarea din ap cu diclormetan (fig.3), dup izolarea din mere cu aceton
(fig.4) i dup izolarea din sol cu aceton (fig.5.) n cuv cu drumul optic 10 mm n intervalul de
lungimea und 240-310 nm.
192

nm

nm

Fig.3,4.Spectrofotometria tiaclopridei dup izolarea din ap cu diclormetan, din mere cu aceton

nm
Fig.5. Spectrofotometria tiaclopridei dup izolarea din sol cu aceton
Condiii de cromatografie:Coloana de oel Diasorb 130-C10 CN, 5 mkm, lungimea 15 sm,
diametru 4 mm;Faza mobil: Acetinitril-ap (32.5-67.5);Rata curentului 0.7 ml/min;lungimea de
und 242 nm;timpil de reinere 5.4 min.

Fig.6. Cromatogramma tiaclopridei (HPLC) n substan pur

Izolarea i extragerea tiaclopridei din lichide biologice
S-au studiat metode de izolare cu ap acidulat cu acid sulfuric i gradul de extracie a
tiaclopridei cu cloroform n funcie de valoarea pH-ului. Izolarea tiaclopridei din plasma
sanguin i urin acidulat cu acid sulfuric se efectueaz n felul urmtor: la 4 ml plasm sau
urin se adaug 3 ml soluie de tiacloprid, se las pe 24 ore, apoi se aciduleaz cu soluie de
acid sulfuric 10% pn la pH 2-2.5 (hrtia indicator universal). Amestecul se las pe 24 ore,
agitndu-se periodic, apoi se centrifugheaz timp de 10 minute (5000 rot/min). Centrifugatul se
separ, iar reziduul nc de 2 ori se pelucreaz cu acid sulfuric 0,02 mol/l sub controlul pH 2-2,5
i din nou se centrifugheaz. Centrifugatele se unesc i se filtreaz. Se verific valoarea pH-ului
193

(2-2.5). Centrifugatul se extrage cu cloroform de 3 ori cu cte 10 ml i extraciile cloroformice se

unesc.
Identificarea tiaclopridei extras din plasma sanguin i urin acidulat cu acid
sulfuric
Identificarea tiaclopridei dup izolarea i extragerea din plasm i urin s-a efectuat prin
metoda spectrofotomrtric n UV. La identificare prin metoda spectrofotometric n UV, n
mediul acid am determinat maximul de absorbie n intervalul lungimei de und 260-320 nm a
soluiei de tiacloprid extras din urin. Datele obinute sunt prezentate n fig.4.1.
n extractul cloroformic se determin coninutul de tiacloprid prin metoda
spectrofotometric n UV. Pentru aceasta, 1 ml extract cloroformic se plaseaz ntr-un balon cotat
cu capacitatea de 10 ml, volumul se aduce cu cloroform la cot i se citete absorbana la
spectrofotometru, n intervalul de lungimea und 260-320 nm, n cuva cu drumul optic de 10
mm. n calitate de soluie de referin se utilizeaz cloroformul.
Paralel, se analizeaz proba cu soluie de standard de tiacloprid.
Dozarea tiaclopridei prin metoda spectrofotometric n UV dup extragerea din urin
n extractul cloroformic se determin coninutul de tiacloprid, prin metoda spectrofotometric n
UV(fig7). Pentru aceasta, 1 ml extract cloroformic se plaseaz ntr-un balon cotat cu capacitate
de 10 ml, volumul se aduce cu cloroform la cot i se citete absorbana la spectrofotometru, n
intervalul lungimei de und 260-320 nm, n cuva cu drumul optic de 10 mm. n calitate de soluie
de referin se utilizeaz cloroformul.
Paralel, se analizeaz proba cu soluie standard de tiacloprid.
Coninutul de tiacloprid n 100 ml urin se calculeaz dup formula:
X=Ax*Cst/Ast *100% , n care Ax - absorbana soluiei de analizat Ast - absorbana soluiei
standart Cst - concentraia standard, g/ml
Valoarea medie a tiaclopridei extras din urin acidulat cu acid sulfuric =31.65%
A

,nm

nm

Fig.7,8. Spectrul de absorbie al soluiei de tiacloprid extras cu cloroform din urin i plasm

Dozarea tiaclopridei prin metoda spectrofotometric UV dup extragerea din plasm

n extractul cloroformic se determin coninutul
tiaclopridei, prin metoda
spectrofotometric n UV. Pentru aceasta, 1 ml extract cloroformic se plaseaz ntr-un balon cotat
cu capacitatea de 10 ml, volumul se aduce cu cloroform la cot i se citete absorbana la
spectrofotometru, n intervalul de lungimea und 260-320 nm, n cuva cu drumul optic de 10
mm. Datele obinute sunt prezentate n fig.8.
n calitate de soluie de referin se utilizeaz cloroformul.
Paralel, se analizeaz proba cu soluie standard de tiacloprid.
Coninutul de tiacloprid n 100 ml plasm se calculeat dup formula:
X=Ax*Cst/Ast *100% , n care
Ax - absorbana soluiei de analizat Ast absorbana soluiei standart
Cst - concentraia standarte,g/ml
Valoarea medie a tiaclopridei extras din plasm acidulat cu acid sulfuric =35.74%

194

Concluzii
Pentru depistarea tiaclopridei n analiza chimico-toxicologic s-au efectuat: reacia cu
soluie alcoolic de 2,4-dinitroclorbenzen, cu nitroprusiat de sodiu, cu srurile de bruri dup
mineralizare, reacia ferocianurii ferice, reacii cu reactivi generali de precipitare etc., reacii
microcristalice cu clorura de cadmiu 10% i acid fuxinsulfuros. S-au determinat metode de
identificare ale tiaclopridei cu ajutorul spectrofotometriei n UV din ap, din sol i mere aplicnd
sisteme diferite de solveni organici, HPLC.
Pentru izolarea tiaclopridei din plasm sanguin i din urin am folosit metoda de izolare
cu ap acidulat cu acid sulfuric pn la pH 2-2.5. Pentru dozarea preparatului n materialul
biologic s-a folosit sectrofotometria n UV. Valoarea medie a tiaclopridei extras cu cloroform
din urin acidulat cu acid sulfuric =31.65%. Valoarea medie a tiaclopridei extras cu cloroform
din plasm acidulat cu acid sulfuric =35.74%.
Bibliografie
1. Baloescu C. Controlul medicamentelor-Bucureti: Ed. Didactic i pedagogic,1983. p.129130.
2. Bayer CropScience. Fi cu date de securitate conform Regulamentului (CE) nr.1907/2006
3. Bolcu Constantin. Revist de informare tiina i viaa noastr. Dezavantajele utilizrii
pesticidelor n agricultur.
4. Bulletin of Environmental Contamination and Toxicology Pag.374-377.
5. Chemistry of pesticides, ed. by K. H. Buchel. N. Y., 1983
6.
Christian
Sieke,
Federal
Institute
for
Risk
Assessment,
Germany
http://www.fao.org/ag/AGP/AGPP/Pesticid/JMPR/Download/2006_eva/
Thiacloprid
%202006%20Evaluation.pdf
7. Hamilton D.; Crossley. Pesticide residues in food and drinking water.
8. Hond, Frank (2003). Pesticides: problems, improvements, alternatives. Blackwell Science.
9. Journal of Fruit and Ornamental Plant Research Vol. 14 (Suppl. 3), 2006 Management and
control of insecticideresistant (Cacopsylla pyri).
10. Kegley, SusanE.; Wise, Laura J. (1998). Pesticides in fruits and vegetables. University
Science Books.
11. Motohiro Tomizawa, John E.Casida. Minor structural changes in nicotinoid insecticides
confer differential subtype selectivity for mammalian nicotinic acetylcholine receptors.
British J.
12. Munteanu Daniela.Controlul medicamentelor-Cluj-Napoca-Editura Medical Universitar
IHaieganu
13. Palo Alto 2005, . 247268
14. Pesticides: theory and application, S.F., 1983

ELEMENTELE BIOFILE
Loghin Chistruga, Cristina Popa
Catedra Chimie general USMF Nicolae Testemieanu
Summary
The life elements
Some bibliographical facts about life elements, their topography in human organism,
importance for vital activity, periodicity of quantitative content in life substance was generalized.
Rezumat
S-au generalizat unele date bibliografice despre elementele vietii, topografia lor n
organismul uman, importana pentru activitatea vital, periodicitatea coninutului cantitativ n
substana vie.
195

n scoara terestra mai rspndite snt urmatoarele elemente: oxigenul, siliciul, aluminiul,
fierul, calciul, sodiul, potasiul, magneziul, pe cnd carbonul ocup locul al 16-lea. ns temelia
sistemelor vii o constitue numai 6 elemente,care au cptat denumirea de elemente
organogene.Aceste elemente snt C,H,O,N,P,S, coninutul sumar al crora n organismele vii este
de 97,4%.
Masa organismului uman la 96% const din 4 elementele:C,O,H,N.Pe contul Ca,P,K,S
revin 3% i numai 1% din masa organismului uman revine pe contul tuturor celorlalte elemente
ale sistemului periodic.Reieind din numrul de atomi, 99,4% din toi atomii organismului uman
snt atomii a numai 4 elemente: H-63%, O-25,5%, C-9,5%, N-1,4%. Deci circa dou treimi a
organismului nostru const din atomi de hidrogen.n organismul uman predomin elementele
usoare. Aa, n organismul cu masa de 70 kg se conine 45,5kg O, 12,6kg C, 7kg H, 2,1kg N,
1,4kg Ca, 0,7kg P i nca 0,7kg de K,Na,S,Cl,Mg,Fe i Zn luate mpreun. Coninutul
nemetalelor n organismul nostru constituie 97,5% i a metalelor 2,5%(Na,K,Mg,Ca reprezentnd
99% din cele 2,5%,iar metalele tranziionale 1%).
Pe la mijlocul secolului XX s-a constatat c din toate elementele, pentru via snt
necesare numai 20: O,C,H,N,Ca,P,K,Na,S,F,Cl,Br,I,Mg,Fe,Mn,Co,Cu,Mo,Zn. Aceste elemente
au fost numite biogene (biofile). ase din elementele principale ale vieii (O,C,H,N,Ca,P) au fost
numite macrobiogene. Fiecare din ele n organism se conin n cantitate mai mare de 1% i
alctuiesc materialul principal de construcie a proteinelor, grsimilor, hidrailor de
carbon,acizilor nucleici. Alte 6 elemente (K,Na,S,Cl,Mg,Fe), coninutul crora n organismul
uman constituie 0,1%-1% se numesc oligobiogene, iar elementele care n organism se conin n
cantitate de 1
% i mai puin se numesc microbiogene :Mn,Co,Cu,Mo,Zn,F,Br,I.
Deseori n calitate de elemente microbiogene sunt considerate 14 elemente: Fe,Cu,Zn ,F,I ,Mn
Co,Mo,Se,Cr,Ni, Sn,Si,V. Dup importana pentru activitatea vital a organismului
microelementele se mpart n absolut necesare (Co,Fe,Cu, Zn,Mn,F,I,Br) i posibil necesare
(Mo,Ni,Se,V,Si,Sn).
Pn n prezent n organismul uman au fost identificate mai mult de 70 de elemente.n
ultimii ani la cele 20 de elemente,care snt absolut necesare pentru organism,s-au mai alturat
nc 12 elemente ale vieii: Li,B,Al,Si,Sn,Cd,As,Se,Ti, V,Cr,Ni.Se consider c fiinele vii
numaidect mai au nevoie nc de 6 elemente: Be,Rb,Ba,Ag,Pb,W. Coninutul acestor 18
elemente n organism este foarte mic (1
-1
%).
Se pare cu totul paradoxal faptul c printre elementele vieii se numar astfel de toxine ca
Pb,Sn,Cd,As. Deci ele snt toxine numai n doze mari ,pe cnd n doze mici activeaz forele
vitale. n afar de elementele enumerate mai sus n organismul uman s-au mai identificat
Cs,Ga,In,Tl,Ge,Sb,Bi,Te,Au,Hg,La,Ce,Pr,Nd, Zr,Nb, toate gazele inerte i nc Ra,Ac,Po,Th,U.
Coninutul lor constitue de la 1
pna la 1
% (tab.1).
Elementele radioactive n organism se conin numai sub form de urme - mai puin de un
atom la celul i e puin posibil ca aceste elemente s fie necesare pentru activitatea vital.
Din toate elementele stabile n organismele vii n-au fost identificate nc 6 elemente
tranziionale(Rh,Pd,Hf,Ta,Re,Pt) i 10 lantanide (de la samariu Sm pn la luteiu Lu).
Elementele snt neuniform repartizate n esuturile i organele organismelor.De exemplu,
majoritatea microelementelor n concentraii maxime se conin n esuturile ficatului,n legatur
cu ce ficatul se consider ca depou funcional a microelementelor n organism.esutul osos i
muscular, cu toate c n raport procentual conine mai mic cantitate de microelemente, nsa
constituind masa principal a organismului, alctuiesc depoul principal pentru majoritatea
microelementelor. Unele microelemente manifest afinitate fa de anumite esuturi i se conin
n ele n cantiti mari. De exemplu, zincul n concentraii mari se conine n pancreas,
molibdenul-n rinichi, bariul-n retin, stroniul-n oase, iodul-n hipofiz. Aurul i arsenul se
acumuleaz n pr n concentraii de aproximativ 51
%. Arsenul n prul brbailor se
acumuleaz n cantiti mai mari dect n prul femeilor, iar aurul invers.
196

Tabelul 1
Elementul
C
O
N
H
Ca
Mg
K
Na
P
S

Coninutul comparativ a elementelor chimice n organismele

animalelor terestre (mg/100g substan uscat)
mg/100g
Elementul
mg/100g
Elementul
46500
Sr
1.4
Cs
18600
F
15-50
Ti
10000
Br
0.6
As
7000
I
0.043
Sn
20-2000
Mn
0.02
Li
100
Co
0.03
Hg
740
Ni
0.08
Fr
400
Cr
0.00075
Bi
1700-4400
Mo
0.02
Ru
500
Se
0.17
Ir

Cl
Si
Fe

280
12-600
16

V
B
Al

0.015
0.05
0.4-10

Th
U
Au

Zn

16

Pb

0.2

Sc

Cu
Cd

0.24

Ba
Rb

0.075
1.7

Ga
Nb

0.05

mg/100g
0.0064
< 0.02
0.02
0.015
< 0.002
0.0046
< 0.03
0.0004
0.0002
21
0.0003-0.02
0.0013
2.3 1
6 1
0.0006
2 1

n tabelul 2 este reprezentat cantitatea unor bioelemente necesar organismului uman

zilnic.
Tabelul 2
Cantitatea elementelor chimice necesar organismului uman zilnic
Elementul

Cantitatea , g

Elementul

Na

1-2

Cr

0.8

Mn

Mg

0.3-0.4

Co

Ca

0.6-1.2

Ni

Sr

0.001-0.004

Cu

Rb

0.001-0.003

Mo

Al
V

0.01-0.1
0.001-0.002

Sn
Fe

Cantitatea , g
11

-31
0.003
11

-5
0.0015-0.002

-3
0.001-0.003
0.01/femei 0.015-0.018

Coninutul i rspndirea microelementelor n esuturile organismului depinde de starea

funcional a sistemului nervos central, la excitarea cruia coninutul cuprului, manganului,
titanului i altor microelemente n snge i n lichidul cefalorahidian se marete, iar n encefal se
micoreaz.
Un deosebit interes prezint variaia coninutului microelementelor n organism la diferite
stri patologice .De exemplu, n caz de infarct miocardic n plasma sangvin se micoreaza
coninutul nichelului, argintului, molibdenului i se mrete coninutul cuprului n focarul
ischemic miocardic. n cazul maladiei hipertonice nivelul litiului n singe se micoreaz de mai
mult de 2 ori.

197

Microelementele particip n procesele de hematopoiez, mai cu seam, majoritatea

elementelor perioadei a patra a sistemului periodic. Proprietaile hematopoietice a acestor
elemente cresc de la titan pna la cupru, apoi se micoreaz.Un mare rol biologic
microelementele l joac n procesele de oxido-reducere care au loc n organism. Se cunoate de
asemenea c asupra coninutului de elemente n organism influeneaz mult vrsta. De exemplu,
coninutul cadmiului n rinichi i a molibdenului n ficat cu vrsta se mrete. n ficatul celor
vrstnici se conine de 10 ori mai mult molibden dect n ficatul nou-nscuilor.
Un proces foarte important i compus este interaciunea dintre microelementele ce se
conin n organismul uman. Nici un proces fiziologic sau biochimic nu are de afacere cu un
oarecare element luat aparte. Aceasta o confirm i clinica practic: folosirea la tratarea diferitor
anemii nu numai a unuia, ci a mai multor microelemente d cel mai bun efect terapeutic.
Trebuie de menionat, c la interaciunea microelementelor n procesele metabolismului
se observ sinergismul i antagonismul fiziologic. Sinergismul are loc atunci cnd prezena unui
element mrete activitatea altuia, ca de exemplu, prezena cuprului i zincului, fierului i
cobaltului, etc. Antagonismul se observ n cazul cnd aciunea unui element este ndreptat
contra altuia.El poate fi provocat de ptrunderea n organism a unui element n cantiti mari sau
de substituia unui element biogen de un metal mai greu. Aceasta duce la pierderea activitii
microelementului, distrugerea unor structuri biologice importante, apariia unor maladii sau chiar
la decesul organismului. Antagonism funcional are loc ntre iod i molibden, zinc i molibden,
cobalt i magneziu, beriliu i magneziu, litiu i sodiu, etc.
Activitatea bilogic a elementelor chimice, ca i celelalte proprieti ale lor, depinde de
locul ocupat de ele n sistemul periodic.nca n anul 1935 A.P.Vinogradov a demonstrat c
coninutul cantitativ a elementelor n substana vie se gsete ntr-o dependena invers
proporional de masa atomic(numarul de mas) a lor n sistemul periodic. Pentru primele 70 de
elemente se cunoate periodicitatea coninutului cantitativ a lor n substana vie. n fiecare
perioad snt elemente cu coninut maxim i minim n organismele vii, iar coninutul cantitativ a
elementelor grupelor pare este mai mare ca a celor impare. Ca i celelalte proprieti a
elementelor, coninutul lor n organismele vii se schimb periodic cu creterea numrului de
ordine (fig.1).

Figura 1.Periodicitatea coninutului elementelor chimice n organismele vii.

198

Dup cum se vede, n maximul seriei impare se afl hidrogenul, azotul, sodiul, aluminiul,
fosforul, potasiul, etc, iar a seriei pare- carbonul, oxigenul, calciul, fierul,etc.
Urmrind biometalele mai importante n sistemul periodic, observm urmatoarea
distribuie:

199

Tabelul 3
Perioada

3
4
5

I
Na
K
-

II
Mg
Ca
-

Grupa
III
IV
V
VI
VII VIII IX
(V) (Cr) Mn
Fe
Co
Mo
Distribuia biometalelor n sistemul periodic

X
Ni
-

I
Cu
-

II
Zn
(Cd)

Rolul biometalelor este foarte diversificat.Astfel, ele se impart n:

Transportori de sarcin: Na,K
Stabilizatori ai structurii: Mg,Ca
Catalizator acid Lewis: Zn
Catalizatori redox si transportul oxigenului: V,Cr,Mn,Fe
Pentru a clarifica de ce unele elemente snt necesare pentru via,iar altele nu trebuie de
comparat structura electronic a atomilor, masa atomic,numrul de ordine cu proprietile
fizico-chimice i de selectat acele din ele, care au prioritate n folosirea lor de ctre organism.
Importan prioritar aici are corelaia diferitelor proprieti ale atomilor, ca de exemplu,
accesibilitatea lor fa de organism, capacitatea acestuia de ai absorbi selectiv i ai concentra n
diferite organe. Aa, litiul i beriliul , care ncep perioada a doua, probabil, au fost excluse din
evoluia biochimic din cauz c proprietile lor chimice nu snt potrivite cerinelor celulelor
organismelor vii. Litiul, de exemplu, are cea mai mic raz atomic i, deci cel mai mare
potenial de ionizare printre metalele alcaline. Prin aceasta se lmurete faptul c litiul nu
formeaz compui stabili cu anionii compleci. Carbonaii, fosfaii i fluorurile lui, spre
deosebire de compuii analogi ai sodiului i potasiului, snt substane greu solubile. Ionul de
litiu,avnd cea mai mic raz printre ionii metalelor alcaline, n soluii apoase se hidrateaz att
de puternic, nct dimensiunile lui n stare hidratat cu mult depesc razele ionilor hidratai de
sodiu i potasiu.Aceasta nu-i permite ionului de litiu de a ptrunde prin membrana celular i,
deci, de a juca acel rol pe care l au ionii de sodiu i potasiu. Probabil acesta i este cauza
prezenei litiului n organism n cantiti minime.
Bibliografie
1. M.N.Palamaru, A.R.Iordan, Cecal Alex. Chimie bioorganic i metalele vieii.Editura
BIT, 1997.
2. I.Grecu, I.Nemanu, L.Enescu. Implicaii bilogice i medicale ale chimiei anorganice.
Editura Junimea,1982.
3. .. . , .
, 1965.
4. ...
. , 1962, .7, 555-572.
5. ... , . , 1974.

200

STUDIUL DISPONIBILITII FARMACEUTICE A SPIRONOLACTONEI DIN

COMPRIMATE ORODISPERSABILE
Alla M-Fathi Baroud1, Igor Casian2, Eugen Diug1, Diana Guranda1, Octavian Diug2
Catedra Tehnologia medicamentelor1, Centrul tiinific n domeniul Medicamentului2
USMF Nicolae Testemianu
Summary
Study of the pharmaceutical availability of the spironolactone
from orally disintegrating tablets
Was elaborated and studied 10 formulations orally disintegrating tablets with spironolactone,
to increase the pharmaceutical availability and was calculated the time of dissolution of 50% of
substance. The solid dispersion with spironolactone, increase the substance solubility. Solid
dispersion with PEG 4000 and PVP, content polysorbate 60 have the low time of dissolution
50%.
Rezumat
Au fost elaborate i studiate 10 formule de comprimate orodispersabile cu spironolacton n
vederea sporirii disponibilitii farmaceutice, exprimate prin timpul necesar pentru dizolvarea a
50% de substan. Includerea spironolactonei n sisteme disperse solide contribuie la o
solubilitate mai mare a substanei. Cea mai mic valoare a t50% o au comprimatele pe baz de DS
cu PEG 4000 i PVP cu coninut de polisorbat 60 (22,3 min).
Actualitatea temei
Sporirea biodisponibilitii substanelor medicamentoase este una din principalele preocupri
ale biofarmaciei [2]. Factorul important este gradul de dizolvare a substanei active din forma
farmaceutic, deoarece viteza de absorbie n mare msur depinde de cantitatea de substan
dizolvat care se afl la locul de absorbie [4,5,7]. Spironolactona este pe larg folosit ca diuretic
n tratamentul hipertensiunii arteriale [3,6,8]. Pornind de la faptul c, spironolactona are o
solubilitate sczut, pentru formularea ei n comprimate orodispersabile este important sporirea
dizolvrii n vederea unei absorbii rapide din cavitatea bucal [1].
Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua influena formulrii asupra dizolvrii
spironolactonei din comprimatele orodispersabile.
Materiale
Substana activ: spironolacton (Ph.Eur.).
Substanele auxiliare folosite n studiu: sorbitol (Ph.Eur); crospovidon (Ph. Eur.); lactoz
fin (Ph. Eur.); stearat de magneziu (Ph. Eur.); polietilenglicol 4000 (PEG 4000), (Ph. Eur.);
polivinilpirolidon (PVP), (Ph. Eur.); laurilsulfat de sodiu (Ph. Eur.); polisorbat 60 (Ph. Eur.);
amidon de cartofi (Ph.Eur.); dioxid de siliciu coloidal (Ph. Eur.).
Metode
Comprimatele au fost obinute prin metoda de presare direct la presa hidraulic, la fora de
comprimare - 50 N, diametrul comprimatelor fiind de 6 mm, iar masa unui comprimat de 100
mg. Masa comprimatelor cu coninut de sisteme disperse varia de la 100 pn la 175 mg.
Testul de dizolvare
Condiiile testului de dizolvare: Aparatul II (cu palete) conform USP, viteza de rotaie a
paletelor 100 rot/min; mediul de dizolvare soluie tampon fosfat 0,025 M; pH 6,8; volumul
900 ml; temperatura 371C.
Prepararea mediului de dizolvare: 12,2 g dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat i 12,8 g
hidrogenofosfat de sodiu dihidrat se dizolv n 6,0 l ap purificat, se aduce pH-ul pn la
6,80,05, dac este cazul, cu ajutorul acidului o-fosforic sau soluiei de hidroxid de sodiu.
201

Prepararea soluiei standard de spironolacton: Circa 0,05 g (masa exact) substan de

referin spironolacton se introduce n balon cotat cu capacitatea 50 ml, se dizolv n 30-40 ml
alcool etilic 96%, se completeaz cu acelai solvent i se omogenizeaz. 2,5 ml soluie obinut
se trece n alt balon cotat cu capacitatea 200 ml, se aduce la cot cu mediu de dizolvare i se
omogenizeaz. Soluia conine circa 12,5 mg/l spironolacton, ce corespunde gradului de
eliberare 90%.
Efectuarea studiului:
n 6 vase se introduce cte 1 comprimat. Dup 15, 30 i 60 min se preleveaz prin filtru
pentru probe cte 2 ml soluie din centrul vasului i se centrifugheaz 5 min. 1 ml centrifugat se
dilueaz cu 1 ml mediu de dizolvare i se citete absorbana optic la spectrofotometru la
lungimea de und 242 nm, folosind ca soluie de compensare mediul de dizolvare. Paralel se
msoare absorbana soluiei standard de spironolacton.
Cantitatea de spironolacton (X, %), care a trecut n mediul de dizolvare, s-a calculat
conform formulei:
X

Ap ms C s (100 Ws ) 2 2.5 900 1000 100

As 25 100 100 50 200

Ap ms C s (100 Ws ) 0.18
As

n care Ap i As valorile absorbanei optice de prob i soluie standard, corespunztor; ms

masa substanei de referin, spironolacton (g); Cs coninutul de spironolacton n substana de
referin uscat, %; Ws umiditatea substanei de referin spironolacton, %.
Pentru fiecare interval de timp s-a calculat valoarea medie a gradului de dizolvare i
coeficientul de variaie.
Rezultate i discuii
Au fost formulate 10 loturi de comprimate, folosind crospovidona, lactoza, sorbitolul i
amidonul ca excipieni de baz. Pentru sporirea dizolvrii spironolactonei au fost obinute
dispersii solide (DS) cu polietilenglicol 4000 i polivinilpirolidon n diferite raporturi: 1:1; 1:2
i 1:4, ct i asocieri. S-au mai folosit substanele tensioactive: laurilsulfatul de sodiu i
polisorbatul 60. Coninutul spironolactonei n fiecare lot a fost de 25 mg.
Formulele comprimatelor cercetate sunt prezentate n tabelul 1.
Au fost calculate: constanta de vitez a dizolvrii (K d) i timpul necesar pentru dizovarea a
50% de substan (t50%). Datele sunt prezentate n fig.1 i fig.2.
Datele din tabelul 1, demonstreaz o valoare foarte mic a K d (0,006 min-1) pentru
spironolacton (formula 1). Acest lucru ne confirm un grad forte sczut de dizovare a
substanei. Substituirea lactozei cu amidon de cartofi (formula 2) nu a contribuit esnial la
modificarea constantei de vitez a dizolvrii (K d=0,010 min-1). Adugarea laurilsulfatului de
sodiu n formul (nr.3) de asemenea nu a mrit viteza de dizolvare (Kd=0,0116 min-1). t50% pentru
aceast formul a constituit 59,7 min. Ceea ce nu este caracteristic pentru comprimatele
orodispersabile. Pentru sporirea solubilitii, spironolactona a fost inclus n sisteme disperese
solide. Aceasta a contribuit n mod esenial la mrirea disponibilitii farmaceutice. La
comprimatele pe baz de DS cu PEG 4000, t50% variaz de la 25,7 pn la 31,5 min (formulele
7-10). Cea mai mare valoare a constantei de vitez a dizolvrii (K d = 0,031 min-1) o au
comprimatele cu coninut de DS pe baz de PEG 4000 i PVP (formula 6). La aceeai formul se
observ i o valoare mai mic a t50% (22,3 min).

202

Tabelul 1
Formulele comprimatelor orodispersabile cu spironolacton
Denumirea
componente
lor
Spironolacto
n
Crospovidon

Lactoz fin
Sorbitol
Amidon de
cartofi
Sistem
dispers cu
PVP (25 mg
spironolacto
n)
Sistem
dispers cu
PEG 4000
(25 mg
spironolacto
n)
Sistem
dispers cu
PEG 4000 i
PVP (25 mg
spironolacto
n)
Laurilsulfat
de sodiu
Polisorbat
60
Dioxid de
siliciu
coloidal
Stearat de
magneziu
Masa total

Formulele/cantitile, mg
5
6
7

10

25,0

25,0

25,0

25,0

25,0

25,0

24,0

24,0

10,0

10,0

10,0

24,0

14,0

25,0
23,0
-

23,0
25,0

22,5
25,0

19,0

13,5

14,0

10,0

150,0

75,0
(1:2)

145,0
(1:4)

75,0
(1:2)

125,0
(1:4)

125,0
(1:4)

90,0

0,5

0,5

0,05

1,0

1,0

1,0

1,0

1,0

1,0

1,0

1,0

1,0

1,0

1,0

1,0

1,0

100,0

100,0

100,0

175,0

100,0

120,0

170,0

100,0

150,0

150,0

Fig. 1. Valorile constantelor de vitez a dizolvrii spironolactonei din comprimate

orodispersabile (Kd, min-1 ). Numerele formulelor (vezi tabelul)

203

Fig. 2. Valorile timpului necesar pentru dizolvarea a 50% de substan (t50%, min). Numerele
formulelor (vezi tabelul)
Concluzie
A fost studiat influena formulri asupra vitezei de dizolvare a spironolactonei din
comprimatele orodispersabile. O sporire semnificativ a dizolvrii s-a obinut n urma includerii
spironolactonei n sistemele disperse solide cu PEG 4000 i PVP. Cea mai mic valoare a t 50% =
22,3 min a rezultat la comprimatele cu DS be baz de PEG 400 i PVP i cu conint de polisorbat
60.
Bibliografie
1.
Bandari S, Mittapalli RK, Gannu R, Rao YM. Orodispersible tablets: An
overview. Asian J. Pharm., 2008, no. 2, p. 2-11.
2.
Diug Eugen, Guranda Diana. Biofarmacie i farmacocinetic, ed. Universul,
Chiinu, 2009, 143 p.
3.
Hood SJ, Taylor KP, Ashby MJ, et al; The Spironolactone, Amiloride, Losartan,
and Thiazide (SALT) double-blind crossover trial in patients with low-renin hypertension and
elevated aldosterone-renin ratio. Circulation. 2007 Jul 17, no. 116 (3), p. 268-275.
4.
Kancke J. Dissolution testing of orally disintegrating tablets. Dissolution
Technologies, 2003, no. 10, p. 6-8.
5.
Kaushik D, Dureja H, Saini TR. Orally disintegrating tablets: An overview of
melt-in mouth tablet technologies and techniques. Tablets. Capsules., 2004, no. 2, p. 30-36
6.
Parthasarathy HK, Alhashmi K, McMahon AD, et al; Does the aldosterone:renin
ratio predict the efficacy of spironolactone over bendroflumethiazide in hypertension? A clinical
trial protocol for RENALDO (RENin-ALDOsterone) study. BMC Cardiovasc. Disord. 2007, no.9,
p. 7-14.
7.
Sammour OA, Hammad MA, Megrab NA, Zidan AS. Formulation and
Optimization of Mouth Dissolve Tablets Containing Rofecoxib Solid Dispersion. AAPS Pharm.
Sci. Tech., 2006, no. 7, p.
8.
Williams B, Poulter NR, Brown MJ, et al; British Hypertension Society
guidelines for hypertension management 2004 (BHS-IV): summary. BMJ. 2004, Mar 13, no.328
(7440), p. 634-640.

204

ASPECTE BIOFARMACEUTICE I FARMACOCINETICE DE ADMINISTRARE A

CAPTOPRILULUI LA COPII
Rodica Solonari
Catedra Tehnologia medicamentelor USMF Nicolae Testemianu
Summary
Biopharmaceutical and pharmacokinetic aspects of captopril administration in children
The main pharmacokinetic parameters and molecular structure data of captopril were
highlighted. On the basis of this parameters of molecular structural data correspondency to
Lipinski's rule or "rule of five were established. The percentage of ionized molecules of
captopril was calculated in different segments of the gastrointestinal tract. According to these
data the oral administration of captopril do not create problems of absorption.
Rezumat
Au fost evideniai principalii parametri farmacocinetici i datele structural-moleculare
ale captoprilului. n baza acestor parametri s-a stabilit corespinderea datelor structural
moleculare conform regulii lui LIPINSKI sau regula celor 5. A fost calculat procentul de
molecule neionizate ale captoprilului n diferite segmente ale tractului gastrointestinal. Conform
acestor date administrarea pe cale oral a captoprilului, nu ar crea probleme de absorbie.
Istoric
Istoria captoprilului ncepe n anul 1977, din momentul cnd trei cercettori ai
companiei farmaceutice americane Squibb (acum Bristol-Myers Squibb) Miguel Ondetti,
Bernard Rubin i David Cushman au obinut brevetul de invenie la medicament. Studiul
captoprilului a fost printre primele succese ale conceptului revolutionar de creare a
medicamentelor bazat pe relaia cantitate-structur-activitate (QSAR).
Sistemul renin-angiontensin-aldosteron prezent diferite posibiliti n crearea de noi
tratamente pentru hipertensiune. Primele dou inte de cercetare au fost renina i enzima de
conversie, angiotensina (ECA). Captoprilul a fost punctul culminant al eforturilor depuse n
laboratoarele companiei farmaceutice Squibb pentru a crea un inhibitor ECA. Kevin K.F. a
constatat c transformarea angiotensinei I n angiotensina II are loc n circulaia pulmonar i
nu n plasm. n schimb, Sergio Ferreira a constatat c bradikinina disprea n timpul trecerii
sale prin circulaia pulmonar. Se credea c transformarea a angiotensinei I n angiotensina II i
dezactivarea bradikininenei era efectul aceleiai enzime. Captoprilul a fost creat din aceast
peptid dup ce s-a descoperit cu ajutorul modificrilor QSAR c, grupa sulfhidril a oferit o
poten major a inhibiiei ECA. Captoprilul a obinut aprobarea FDA n 1981 [6,20,21].
Descriere
Preparatul este prezentat sub form de acid (fig.1).

Fig.1. Structura chimic 2D i denumirea IUPAC: Captopril (2S) -1 - [(2S)-2-metil-3sulfanylpropanoyl] pyrrolidine-2-carboxilic acid.

205

Sinonime: Captoprilum [INN-Latin], Captopryl, L-Captopril.

Nume de brand: Acediur, Aceplus, Acepress, Acepril, Alopresin, Apopril, Capoten,
Captolane, Captoril, Cesplon, Dilabar, Garranil, Hipertil, Hypertil, Lopirin, Lopril, Tenosbon,
Tensobon, Tensoprel.
Cod ATS: C09AA01- inhibitor al enzimei de conversie
n cercetarea biofarmaceutic un rol important l are identificarea i evaluarea
proprietilor moleculare care limiteaz biodisponibilitatea medicamentelor administrate pe cale
oral. n acest domeniu drept cluz poate servi regula lui LIPINSKI sau regula celor 5.
Pentru prima dat aceast regul a fost formulat de ctre Christopher A. Lipinski n 1997.
Tabelul 1
Parametrii farmaceutici i biofarmaceutici ai Captoprilului
Nr.o

Parametri

Proprieti fizice

2
3
4

Temperatura de topire
pKa (constanta de ionizare)
pH-ul soluiei apoase saturate
cLogP (capacitatea de partiie a
formelor neionizate)
MLogP (capacitatea de partiie a
formelor neionizate, corecia
Moriguchi)
LogD (capacitatea de distribuie la
pH=7.4)
cLogS

5
6
7
8

Captopril
pulbere cristalin de culoare alba sau alb glbuie, cu
miros caracteristic sulfuros. Solubil n ap rece
(160mg/ml), n metanol i etanol, mai puin solubil n
cloroform i etilacetat.
106 C
3,4(grupe carboxilice), 9,8 (grupe tiolice)
2,0-2,6
0,34
0,64
- 0,81
- 1,68

Tabelul 2
Datele structural moleculare al captoprilului
Nr.o
1
2
3
4
5

Parametri
Masa molecular
Aria suprafeei polare a moleculei
Suma donorilor de protoni (OH+NH)
Suma acceptorilor de protoni (N+O)
Numril total al legturilor de rotaie (flexibilitatea
moleculei)

Captopril
217,28 Da
96,41 2
1
4
3

Pentru o bun biodisponibilitate (absorbie i permeabilitate) a substanelor

medicamentoase datele structurale moleculare trebuie s se ncadreze n urmtoarele limite
[2,10,13,20]:
aria suprafeei polare 140 2;
numrul total al legturilor de rotaie (flexibilitate molecular) maxim 10.
nu mai mult de 5 donori de hidrogen (atomi de N sau O cu unu sau mai muli atomi de
H);
nu mai muli de 10 acceptori de hidrogen (atomi de N sau O);
masa molecular sub 500 Da;
ClogP < 5 sau MlogP < 4,15 (Moriguchi).

206

Examinnd datele structural moleculare al captoprilului (tabelul 2) putem concluziona c,

acestea se ncadreaz n limitele valorilor conform regului lui C.A.Lipinski. Astfel, administrarea
acestor preparate pe cale oral, nu ar crea probleme de absorbie i permeabilitate intestinal.
Un alt parametru foarte important pentru o biodisponoibilitate bun a medicamentelor
administrate pe cale oral este constanta de ionizare (pKa valoare intrinsec, caracteristic
fiecrei substane medicamentoase n parte) (vezi tabelul 1).
Dup dezagregarea comprimatului (capsulei) i eliberarea substanei medicamentoase n
tractul gastro-intestinal are loc dizolvarea ei. La trecerea substanei medicamentoase n soluie,
datorit proceselor de difuzie are loc transferul produselor de ionizare a substanei prin mucoasa
peretelui tractului gastro-intestinal. Gradul de ionizare depinde n mare msur de constanta de
ionizare a SM i de valoarea pH-lui la locul de absorbie [4, 12,13].
De regul, forma neionizat a substanei este liposolubil i absorbabil. Astfel, scopul
biofarmaciei const n argumentarea formulrii unui medicament capabil s pun la dispoziia
organismului o cantitate ct mai mare de substan medicamentoas nemodificat (neionizat)
din doza declarat pe unitatea farmaceutic (comprimat, capsul, supozitor etc.), disponibil
pentru absorbie [5, 9].
Folosind ecuaia 1, au fost efectuate calculele modificrilor raportului formelor ionizate
i neionizate ale captoprilului n diferite segmente ale tractului gastrointestinal (tab. 3).
Calculele au fost efectuate pentru constanta de ionizare pKa-9,8 (grupe tiolice).
Ecuaia 1 permite evaluarea procentului molar de ionizare pentru acizi slabi:
100
% ionizare = -----------------------------1 + antilog (pKa pH)
% formei neionizate = 100 % formei ionizate
Tabelul 3
Raportul formelor ionizate i neionizate ale captopriluluin diferite segmente ale tractului
gastro-intestinal pentru pKa-9,8 (grupe tiolice)
Segmentul
TGI/pH
Forma
neionizat
Forma ionizat

Stomac
(pH = 2,0)

Duoden
(pH = 6,0)

Intestinul subire
(pH = 7,5)

Snge
(pH = 7,4)

99,99

99,98

99,005

99,6

1,6x10-6

0,016

0,995

0,4

Att n stomac (99,99%), ct i n duoden (99,98%) se afl un procent destul de mare din
forma neionizat a captoprilului disponibil pentru absorbie, datorit lipofilitii nalte care
traverseaz uor membrana lipidic. n intestin i n snge coninutul procentual de form
neionizat este la fel mare (99,005%) suficient pentru o absorbie eficient i rapid. Prezena a
99,6% din forma neionizat n snge pemite o trecere eficient prin bariera hematoencefalic.
Farmacocinetica: Dup administrarea oral de doze terapeutice de captopril, absorbie
rapid apare cu nivelurile sanguine de vrf la aproximativ o or. La administrarea intern a
captoprilului 75% se absorb rapid din TGI. Concomitent nu se administreaz calciu, aluminiu,
magneziu sau suplimente de fier n termen de 2 ore. Se administreaz pe stomacul gol cu 1 or
nainte sau 2 ore dup mese. Administrarea concomitent a preparatului cu alimentele, reduce
absorbtia acestuia cu 30-55%. Administrarea sublingual favorizeaz biodisponibilitatea i
accelereaz aparitia efectului terapeutic. [8]. Concentraiile plasmatice maxime se ating de la 30
la 90 minute dup administrarea oral. Conjugarea cu proteinele, in special cu albuminele,
constituie 25-30%. Se metabolizeaz in ficat. T1/2 este de 3 ore si crete in caz de insuficient
renala (3,5-32 ore). ntr-o perioad de 24 de ore, 95% se elimin prin rinichi, 40-50% - sub
207

form neschimbat, iar restul se elimin sub form de metabolii (cea mai mare parte este
dimerul disulfit de bisulfura de captopril i captopril-cisteina) [14].

208

Farmacocinetica la copii.
Au fost efectuate studii hemodinamice ale captoprilului la catetirizarea cardiac a 16
copii (vrsta 0,3 -18 ani) cu cardiomiopatie. 12 copii aveau cardiomiopatie congestiv n timp ce
4 aveau cardiomiopatie restrictiv. Masurrile hemodinamice au fost obinute la 30 si 60 minute
dup administrarea oral a captoprilului (0,5 mg/kg). Tensiunea arterial a fost masurat n aort,
artera pulmonar, atriul drept si capilarele pulmonare, randamentul cardiac a fost msurat cu
metoda termodilurii. Rezultatele hemodinamice nu au putut fi obinute dupa administrarea
captoprilului la copii cu cardiomiopatie congestiv din cauza unei reacii hipotensive grave. La
11 din cei 12 copii cu cardiomiopatie congestiv indexul cardiac s-a mrit cu 22% de la 2,3 la 2,8
l/min/m2 i volumul stroke a crescut cu 22% de la 23 la 28 ml/m2. Rezistena vascular sistemic
a sczut de la 32 la 21 unitati/m2 , dar tensiunea aortei principale nu a avut modificari importante.
n schimb 4 din copiii cu cardiomiopatie restrictiv nu au avut schimbari in randamentul cardiac
dupa captopril, dar aveau o tendin spre hipotensiune arterial grava (tensiunea aortei principale
a scazut de la 78 la 59 mm Hg). Prin urmare, captorpilul reduce n mod simnificativ resistena
vascular sistemic si mrete att randamentul cardiac ct si volumul stroke la copiii cu
cardiomiopatie congestiv. La copii cu cardiomiopatia restrictiv , oricum, captoprilul nu
influeniaz randamentul cardiac, dar a sczut tensiunea aortei. Aceste rezultate indic ca
captoprilul poate fi benefic pentru copiii cu cardiomiopatie congestiv , dar c probabil nu ar
trebui folosit la copiii cu boli restrictive [3].
Sigurana i eficacitatea la copii i adolesceni nu au fost stabilite. Exist experien
limitat raportate n literatura de specialitate cu utilizarea captoprilului la populaia pediatric;
doza n baza greutii, n general, a fost raportat a fi comparabil sau mai puin dect cea
utilizat la aduli [7]. Sugari, mai ales nou-nscui, pot fi mai sensibili la efectele adverse
hemodinamice ale captoprilului.
Captoprilul este cel mai studiat inhibitor ACE la copii. Captopril, n general, este dat de 3
ori / zi i, uneori, de dou ori / zi. Este eliminat renal i necesit prin urmare, ajustarea dozelor la
pacienii cu insuficien renal.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu au un efect rspuns la doz.
Tensiunea arterial are tendina de a scdea treptat pn cnd enzima de conversie este inhibat la
90%. Pe msur ce crete inhibiia, poate s apar o scdere abrupt a tensiunii arteriale [2,16].
ntr-un studiu doz-titrare, ce a inclus 10 copii (cu vrsta de cel puin 6 luni) cu boal renal,
captopril n doze de 0,5mg; 1,0mg sau 2,0 mg / kg a fost administrat dup o noapte n care copiii
nu au mncat nimic [16]. Dup prima doz, tensiunea arterial a fost monitorizat pn cnd a
revenit la nivelul de naintea tratamentului, observaii similare au fost fcute pentru doza a doua
i a treia. Toi pacienii au avut reduceri semnificative ale tensiunii arteriale. Cel mai important,
reducerea presiunii sistolice i diastolice cu fiecare doz de captopril a fost similar i
independent de marimea dozei [16]. Prin urmare, pare rezonabil de a ncepe tratamentul cu
captopril de la 0,5 mg / kg la copii cu vrsta de la 6 luni sau mai mari.
Comparativ cu copiii mai mari de un an, nou-nscuii i sugarii rspund la inhibitorii
ACE ntr-o msur mai mare. Avnd un timp de njumtire de aproximativ de 3- 6 ore dup
prima doz, captoprilul s-a recomandat de a fi introdus n terapia de ntreinere. Cu toate acestea,
este teoretizat c nivelurile superioare renin n primele luni de via poate crete dependent de
sistemul renin-angiotensin, modificri care ar putea modifica dramatic homeostaza
cardiovascular. n plus, emboliile renale sau displaziile bronhopulmonare pot crete activitatea
renin-angiotensin, sporind astfel rspunsul la inhibitorii ACE. A fost cercetat tratamentul pe
termen lung cu captopril la copii i adolesceni cu hipertensiune arterial sever i insuficien
renal cronic,ca rezultat doza de captopril a variat ntre 0,3 i 3,0 mg / kg / zi. . [15]
Mecanismul de aciune al captoprilului
Efectul antihipertensiv are loc prin inhibiia enzimei de conversie a angiotensinei I n
angiotensin II. Aceasta din urm are efecte vasoconstrictoare puternice i, n afar de asta
stimuleaz sinteza aldosteronului n corticosuprarenale.Aldosteronul reine sodiul i apa n
organism. Preparatul scade rezistena vascular periferic, crete circulaia renal i rata filtraiei
209

glomerulare. Inhibiia enzimei de conversie n miocard are efecte cardioprotectoare datorit

acumulrii de bradikinin.
Formele farmaceutice existente. Evaluarea cailor de administrare.
Captoprilul este fabricat sub form de comprimate a cte 12,5; 25; 50 i 100 mg.
Comprimatele sunt dificil de administrat la nou nscui, n afar de aceata ele nu sunt disponibile
n doze unice mici recomandate pentru tratament.
Un studiu al rcepturii exteporale de pulberi pentru copii n Republica Moldova, efectuat
anterior, a demonstrat c prescripiile cu captopril n doze de 1mg; 2mg i 3mg ocup circa 13%
din receptura total [18]. Aceste pulberi pentru copii se prepar la solicitrile Centrului de
Chirurgie a inimii (Spitalul Clinic Republican) pentru seciile: chirurgia malformaiilor
cardiace congenitale i secia de anestezie i reanimare. Aceste secii au necesitate permanent
de prescripii de pulberi n doze terapeutice mici, care sunt administrate copiilor, ncepnd
cu a 4-a zi de via a nou-nscutului pn la vrsta de 6 ani, n cazuri de pregtire pentru
intervenii chirurgicale i ca tratament postoperatoriu. Reieind din situaia c captoprilul este
fabricat de ctre productori doar sub form de comprimate n doze neacceptabile pentru copii,
la catedra Tehnologia medicamentelor a USMF Nicolae Testemianu a fost elaborat formula i
tehnologia capsulelor operculate cu captopril n doze de 1 mg, 2mg i 3mg destinate copiilor.
Concluzie
A fost efectuat un studiu bibliografic referitor la datele structural-moleculare ale
captoprilului i principalii parametri farmacocinetici. n baza acestor parametri s-a stabilit
corespinderea datelor structural-moleculare conform regulii lui C. LIPINSKI. n baza valorilor
constantei de ionizare a fost calculat procentul de molecule neionizate ale captoprilului n diferite
segmente ale tractului gastrointestinal. Conform acestor date administrarea pe cale oral a
captoprilului, nu ar crea probleme de absorbie. Aceast constatare argumenteaz selectarea
optimal a formei farmaceutice dozate orale pentru copii sub form de capsule operculate.
Bibliografie
1.
Bengur A. R., RH Beekman, AP Rocchini, DC Crowley, MA Schork and A
Rosenthal Acute hemodynamic effects of captopril in children with a congestive or restrictive
cardiomyopathy . 1991, 83, p.523-527
2.
Bouissou F, Meguire B, Rostin M, Fontaine C, Charlet JP, Barthe PH. Long term
therapy by captopril in children with renal hypertension. Clin Exp Theory Pract 1986, no. 8
p.841-845.
3.
Cimpan G., Box K., Measurement of Physicochemical Parameters ADMETturning chemicals into drugs. Nature-Biotechnology, 2001, 19, p. 722-726.
4.
Comer J., Tam K., Lipophilicity Profiles: Theory and Measurement, in
Pharmacokinetic Optimization in Drug Research: Biological, Physicochemical and
Computational Strategies, E: Testa, B.; van de Waterbeemd, H.; Folkers, G.; Guy, R.; VHCA:
Zurich, 2001, p. 275-304
5.
Diug Eugen, Diana Guranda. Biofarmacie i farmacocinetic, ed. Universul,
Chiinu, 2009, 143 p.
6.
Ferreira SH and Vane JR: The disappearance of bradykinin and eledoisin in the
circulation and vascular beds of the cat. Br. J. Pharm. Chemother. 1967, 30, p. 417-424.
7.
Gauthier B, Trachtman H, Frank R, Pillari G. Inadequacy of captopril challenge
test for diagnosing renovascular hypertension in children and adolescents. Pediatr Nephrol. 1991
Jan, no. 5 (1) p.42-44.
8.
Kazerani H, Hajimoradi B, Amini A, Naseri MH, Moharamzad Y. Clinical
efficacy of sublingual captopril in the treatment of hypertensive urgency, Singapore Med J.
2009 Apr, nr. 50(4), p.400-402.
9.
Leucua S. Biofarmacie i farmacocinetic, ed. Dacia, Cluj-Napoca, 2002, 304 p.

210

10. Levy M, Koren G, Klein J, McLorie G, Balfe JW,Clearance captopril children Dev
Pharmacol Ther. 1991, no. 16 (4), p.185-193.
11. Lipinski, C. A. et al. Experimental and Computational Approaches to Estimate
Solubility and Permeability in Drug Discovery and Development Settings. Adv. Drug Deliv.
Rev., 1997, 23, p. 3-25
12. Mircioiu Constantin, Miron Dalia, Flavian Rdulescu, Ghiciuc Cristina, Mircioiu Ion.
Elemente de biofarmacie i farmacocinetic, Vol.1, Fundamente. Editura Universitar Carol
Davila, Bucureti, 2008, 190 p.
13. Mircioiu Constantin, Miron Dalia, Flavian Rdulescu, Mircioiu Ion, Anua Valentina.
Elemente de biofarmacie i farmacocinetic, Vol.2, Evaluri comparative i corelri. Editura
Universitar Carol Davila, Bucureti, 2008, p.136
14. Palm, K. et al. Polar Molecular Surface Properties Predict the Intestinal Absorption of
Drugs in Humans. Pharm. Res. 1997, 14, p. 568-571
15. Sadowski RH, Falkner B. Hypertension in pediatric patients. Am J Kidney Dis 1996,
no. 27 p.305-315.
16. Sinaiko A, Kashtan CE, Mirkin BL. Antihypertensive drug therapy with captopril in
children and adolescents. Clin Exp Theory Pract 1986, no. 8 p.829-39.
17. Smith CG, Vane JR "The discovery of captopril".The FASEB Journal. 2003, no. 17,
p.788-779.
18. Solonari R., Studiul recepturii pulberilor extemporale pentru copii n farmaciile de
producere din municipiul Chiinu. Revista Farmaceutic a Moldovei, 2008, nr. 1-2, p. 20-23.
19. Vancea S, Muntean DL, Sipos E, Coci A, Avrigeanu V, Mircia E. Stability of some
medicinal solutions with captopril Revista medico-chirurgicala a societatii de medici si
naturaliti din Iai. 2008. vol. 112, nr. 3.
20. Kevin and Vane JR: Fate of angiotensin I in the circulation. Nature, 1968, 218, p.
144-150.
21. Kevin and Vane JR: Some properties of angiotensin converting enzyme in the lung in
vivo. Nature, 1970, 225, p. 1142-1144.
22. Veber D. F., et al. Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug
candidates. J. Med. Chem., 2002, vol.45, no. 12, p. 261526
23. Sinaiko A, Kashtan CE, Mirkin BL. Antihypertensive drug therapy with captopril in
children and adolescents. Clin Exp Theory Pract 1986, no. 8 p.829-39.

CONTRACEPIA DE URGEN ULTIMA ANS DE SALVARE

Alexandru Lisnic, Corina Scutari, Vitalie Priscu
Facultatea Farmacie USMF Nicolae Testemianu
Summary
Emergency contraception - last chance to escape
Emergency contraception is an after sex method of preventing pregnancy after
unprotected intercourse or failed contraception. Most common method of emergency
contraception is a special contraceptive pill Escapelle with practice proven safety, being on the
market for years. It contains only one hormone, progestin. So it is much less likely to make you
feel bad than earlier versions of the morning after pills.
Rezumat
Contracepia de urgen este o metod postcoital a prevenirii sarcinii dup un contact
sexual neprotejat sau euarea contracepiei. Cea mai des utilizat metod de contracepie de
urgen este preparatul Levonorgestrel 0.0015, denumit Escapelle. Conine un progestagen, fapt

211

ce l face s aib mult mai puine efecte adverse ca aceleai preparate din generaiile precedente,
dar i mai eficace n prevenirea graviditii nedorite.
Actualitatea temei
Rata avorturilor n anul 2003 a fost de 17.3 avorturi la 1000 de femei de vrst fertil sau
48,6 avorturi la 100 de nou-nscui vii [5]. Rata general este de 1,3 avorturi la o femeie, variind
de la 1,7 n Chiinu la 1,1 n sectorul rural [6]. Datele sugereaz un declin general al numrului
absolut i relativ al avorturilor ultimul deceniu. Comparativ cu anul 1993 n anul 2003 s-au
nregistrat de 3 ori mai puine avorturi. Studiul sntii reproducerii din 1997 a artat o
proporie mare de sarcini neplanificate (33% de sarcini din precedenii 5 ani au fost raportate ca
nedorite, 90% din acestea s-au terminat cu avort), ceea ce sugereaz o cerere nesatisfcut
pentru contracepie [2, 6]. Morbiditatea din cauza avortului este destul de ridicat. Studiul
sntii reproductive a demonstrat c 11% din femei au avut complicaii asociate cu ntreruperea
sarcinii n primele 6 sptmni dup avort [5]. Aceasta i fiind drept un imbold ca mediciiginecologi sa lupte zi de zi pentru a reduce numrul avorturilor. Cu toate acestea, numrul
avorturilor nu a sczut i n ara noastr exist o mulime de femei care au trecut prin calvarul
acestei operaii.
La momentul actual, exist o real alternativ avortului. I se mai spune contracepia de
urgen sau contracepia postcoital [1,2]. Pentru a preveni o sarcin nedorit, se poate utiliza o
metod contraceptiv nu doar naintea actului sexual, ci i dup. Adevrat este c nu avem mult
timp la dispoziie doar 72 de ore. Drept cea mai eficient metod a contracepiei de urgen a
fost recunoscut utilizarea preparatelor hormonale speciale, un exemplu ar fi preparatul
Escapelle [2,4,5].
Obiectivul lucrrii
Studiul comparativ i evaluarea metodei optime de contracepie confruntate cu datele din
literatura de specialitate.
Rezultate i discuii
S-a efectuat analiza celor mai des utilizate metode de contracepie. Una din cele mai
tempurii metode a contracepiei de urgen a fost utilizarea dozelor nalte de estrogeni
(etinilestradiol, dietilstilbestrol) timp de 3-7 zile. Aceast metod are o nalt eficacitate n
prevenirea sarcinii, dar frecvena reaciilor adverse este de asemenea foarte nalt (grea 5470%, vom 24-33%) [4]. Apariia sarcinii, conform datelor statistice, constituia mai puin de 8%.
Rata nalt a efectelor adverse i necesitatea utilizrii preparatului n mediu 5 zile, face ca aceast
metod s fie mai puin popular, i utilizat rar [5].
Primul, care a comunicat despre posibilitatea utilizrii combinaiilor estrogenprogestagen n scopul contracepiei de urgen a fost Yuzpe (1974), metoda purtndu-i numele.
Ulterior el a fost modificat i actualmente const n administrarea a 2 doze de preparate
combinate cu un interval de 12 ore timp de 72 ore dup contactul sexual neprotejat. Fiecare doz
conine 0.1 etinilestradiol i 0.001 levonorgestrel. Principalele reacii adverse fiind greaa (54%)
i voma (16%). Urmtoarea menstruaie apare, de regul, la timp sau ceva mai devreme. Doar la
11.5% din femei a fost semnalat o ntrziere a menstruaiei mai mult de 3 zile [3].
Rezultatele generalizate a studiilor au artat c metoda Yuzpe previne sarcina n mai mult
de 74%. Conform literaturii, metoda nu are efecte adverse grave. Unica contraindicaie indicat
de OMS pentru aceast metod este sarcina confirmat [5].
Despre utilizarea Levonorgestrelului n scopul contracepiei de urgen primii au
comunicat Ho i Kwan. Eficiena metodei puin se deosebete de metoda Yuzpe, dar frecvena
reaciilor adverse (grea, vom, oboseal), fiind mult mai redus.
Cercetrile efectuate de OMS au demonstrat c frecvena apariiei sarcinii la utilizarea
Levonorgestrelului este mult mai mic dect la utilizarea metodei Yuzpe. S-a constatat, c
administrarea Levonorgestrelului n primele 72 ore dup contactul sexual neprotejat poate
212

preveni 85% din sarcinile ateptate. Cu toate c administrarea Levonorgestrelului este mai
avantajoas dect metoda Yuzpe, totui n mai multe ri cea dea doua metod este mult mai
utilizat [3, 4].
Cea mai des utilizat metod de contracepie de urgen este pilula special, care se
administreaz n primele 3 zile dup coitus neprotejat, avnd aceeai substan activ ca i
contraceptivele hormonale obinuite [2]. Un astfel de preparat care a fcut revoluie n acest
domeniu i a dat o a dou ans la mii de oameni este Escapelle (GedeonRichter) cu coninut de
Levonorgestrel 0.0015. i-a artat o eficien sporit n decursul anilor, fiind administrat n
primele 72 ore (3 zile) dup relaii sexuale neprotejate. Coninnd un progestagen, ceea ce l face
s aib mult mai puine efecte adverse ca aceleai preparate din generaiile precedente, dar i mai
eficace n prevenirea graviditii nedorite [1,7]. Escapelle este n prezent cea mai sigur i
eficient cale de prevenire a sarcinii dup contact sexual, cu incidena sczuta a efectelor
adverse. Escapelle reduce riscul graviditii n mediu cu 89 % (de la 95% n primele 24 ore, la
58% ntre 49-52 ore) [2,7].
Introducerea postcoital a steriletului este o metod de contracepie de urgen cu
eficien nalta. Frecvena apariiei sarcinii constituie mai puin de 0.1% la 8400 de cazuri
utilizrii steriletului postcoital, alte studii arat c steriletul poate preveni apariia a 92.4% de
sarcini [3]. Se introduce n uter n primele 5 zile (pn la 120 de ore) dup un contact sexual
neprotejat sau protejat necorespunztor, cu posibilitatea utilizrii lui ca metod contraceptiv n
viitor. n legtura cu aceea c steriltele pot produce astfel de agravri ca algii, hemoragii, procese
inflamatorii a organelor genitale, acestea nu sunt recomandate femeilor cu riscul nalt al
patologiilor inflamatorii (n caz de numr mare de parteneri sexuali, sau dup viol) [5,6].
Concluzii
Cea mai des utilizat metod de contracepie de urgen este preparatul Escapelle
(GedeonRichter) cu coninut de Levonorgestrel 0.0015. Comoditatea administrrii, doar un
comprimat n primele 72 ore dup contactul sexual neprotejat, eficiena nalta (probabilitatea
interveniei sarcinii 1.1%) face ca Escapelle s fie preparatul de elecie n cazurile contracepiei
de urgen.
Bibliografie
1. http://escapelle.com/
2. http://www.avort.md/ru/abort/info-vracei/evaluarea-strategica-a-aspectelor-de-politicicalitate-si-acces-ale-serviciilor-de-contraceptie-si-avort-in-republica-moldova/159-capitolul3-contextul-avortului-si-contraceptei-in-republica-moldova
3. http://www.avort.md/ro/avortul/statistica-cu-privire-la-avorturi
4. Instructiuni pentru administrare Escapelle Comprimate, Ministerul Sanatatii al Republicii
Moldova.
5. , N49 / 2007. p.7
6. .. .
N5/2007. . 55-59.
7. -
. . 15, N1/2005. . 1-4.

213