Monitorizao de drogas teraputicas

Monitorizao de Drogas Teraputicas

Anticonvulsivantes
Antidepressivos
Benzodiazepnicos
INTRODUO
A monitorizao teraputica de anticonvulsivantes, antidepressivos e outras
drogas que atuam sobre o sistema nervoso central uma estratgia til na neurologia e
psiquiatria. Para algumas drogas faltam estudos que confirmem a correlao entre nveis
sricos e efeitos clnicos, entretanto, a monitorizao dessas tambm pode ser solicitada
afim de se averiguar a aderncia dos pacientes ao tratamento (1).
A tabela 1 descreve alguns conceitos que devem ser relembrados para solicitao e
correta interpretao destes ensaios. importante citar que o uso
de diferentes
metodologias pode ocasionar resultados discordantes. Este fato ressaltado quando se
compara o uso da Cromatografia Lquida de Alta Performance (HPLC) com imunoensaios.
Os imunoensaios possibilitam reaes cruzadas entre metablitos, o que pode elevar os
valores encontrados em relao ao mtodo HPLC. Desta forma, considera-se a HPLC
como o padro-ouro para determinao dos nveis de drogas teraputicas. consenso
que imunoensaios ainda mais especficos devam ser desenvolvidos para que se evite tais
reaes cruzadas (2,3,4).
Alm do conhecimento das caractersticas farmacolgicas da droga e do correto
tempo para coleta das amostras, outros fatores devem ser considerados na interpretao
de valores baixos: no aderncia ao tratamento, teste solicitado incorretamente e a
presena de substncias interferentes (1).
TABELA 1(5)

Conceitos bsicos em Farmacologia

Meia-vida: a meia-vida (T1/2) o tempo necessrio para que a concentrao plasmtica de
determinado frmaco seja reduzida pela metade. Supondo ento que a concentrao plasmtica
atingida por certo frmaco seja de 100 mcg/mL e que sejam necessrios 45 minutos para que
esta concentrao chegue a 50 mcg/mL, a sua meia-vida de 45 minutos.
Steady state ou estado de equilbrio estvel: o ponto em que a taxa de eliminao do
frmaco igual taxa de biodisponibilidade, ou seja, quando o frmaco encontra-se em
concentrao constante no sangue.
Dose de ataque ou inicial: a dose de determinado frmaco que deve ser administrada no
incio do tratamento, com o objetivo de atingir rapidamente a concentrao efetiva (concentraoalvo).
Clearance ou depurao: a medida da capacidade do organismo de eliminar um frmaco.
Esta medida dada pela soma da capacidade de biotransformao de todos os rgos
metabolizados. Assim, se um frmaco biotransformado nos rins, fgado e pulmes, o clearance
total a soma da capacidade metabolizadora de cada um desses rgos, ou seja, a soma do
clearance heptico, com o clearance renal e o clearance pulmonar.

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1. ANTICONVULSIVANTES
A prevalncia da epilepsia na populao varia de 0,7% a 0,8% (6). Uma vez que a
politerapia freqentemente utilizada no controle de crises convulsivas, comum o
encontro de alteraes nas concentraes sricas em decorrncia de interaes
medicamentosas (vide tabela 2). A Carbamazepina, fenobarbital, fenitona, rifampicina e o
tabaco podem induzir o metabolismo do citocromo P450 levando diminuio de at 10
vezes na depurao de alguns psicotrpicos (3,7).
De forma geral, aps alcanado o estado de equilbrio, amostras pr-dose so as mais
indicadas para monitorizao de anticonvulsivantes orais. Um estudo relata que 78% das
amostras enviadas para monitorizao teraputica foram obtidas antes de se atingir o
estado de equilbrio (8).
TABELA 2 (1)
Principais interaes entre drogas anticonvulsivantes
Carbamazepina causa diminuio nas concentraes de fenitona e cido valprico.
Fenobarbital estimula o citocromo P450 levando a um aumento do metabolismo e a diminuio
dos nveis de primidona, fenitona, carbamazepina e cido valprico.
cido valprico eleva a concentrao do fenobarbital, uma vez que acidifica a urina,
aumentando, assim, a reabsoro do barbitrico.
Fenitona aumenta a converso de primidona fenobarbital.

1.1. CIDO VALPRICO

O cido valprico (Depakene, Epilenil) um anticonvulsivante tambm
utilizado nos distrbios bipolares e na profilaxia da enxaqueca. Sua dosagem til para
monitorizao dos nveis teraputicos e de sua toxicidade (9).
Aps a sua absoro, cerca de 90% da droga liga-se albumina, com pico
plasmtico ocorrendo em 1 a 8 horas, e meia-vida de 6 a 16 horas. O estado de equilbrio
ocorre aps terceiro dia de uso do medicamento (1).
O metabolismo do cido valprico heptico (95%), sendo que drogas que
induzem o citocromo P-450 como carbamazepina, fenitona, fenobarbital e primidona
reduzem seus nveis. Alm disso, seu metabolismo apresenta grandes variaes
individuais. O cido valprico, por sua vez, aumenta os nveis de lamotrigina e
fenobarbital. Valores acima de 200 mcg/ml so considerados txicos. Pacientes com
hipoalbuminemia podem ter toxicidade mesmo com nveis normais, e alguns pacientes
necessitam de nveis sricos superiores aos valores de referncia para controle das
convulses (10).
O Depakote uma preparao de liberao entrica composta de divalproato de
sdio (cido valprico e valproato de sdio), que se dissocia completamente cido
valprico, sendo absorvido como tal. O uso desta apresentao acarreta em atraso no
incio da absoro, em relao apresentao convencional (9).

1.2. CARBAMAZEPINA
A carbamazepina (Tegretol) um anticonvulsivante usado na epilepsia parcial
complexa e tnico-clnica generalizada. indicada tambm no tratamento de neuralgias,
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neuropatia diabtica e desordem bipolar. Age inibindo a transmisso do impulso nervoso
no tlamo, bloqueando disparos neuronais de alta freqncia (11).
Sua dosagem til para monitorizao dos nveis teraputicos e toxicidade. O
pico plasmtico ocorre em 6 horas, estando 75% da droga ligada s protenas
plasmticas. Apresenta meia-vida de 12 a 40 horas e metabolismo heptico, podendo
levar induo das enzimas hepticas e conseqente aumento da depurao de outras
drogas, bem como, dela prpria. Esta auto-induo responsvel pela diminuio da sua
meia-vida aps seis semanas de tratamento. Cerca de 3 a 7 dias so necessrios para que
ocorra o estado de equilbrio da carbamazepina (1,10,11).
Drogas como fenitona, fenobarbital e primidona podem reduzir os nveis da
carbamazepina. Algumas drogas podem elevar os nveis sricos da carbamazepina: cido
valprico, cimetidina, eritromicina, isoniazida, fluoxetina, propoxifeno e verapamil.
Concentraes maiores que 15 mcg/ml so txicas, sendo indicativa de intoxicao grave
quando maior que 50 mcg/ml (1).
A carbamazepina epxido um metablito ativo que pode contribuir com a
toxicidade alm de determinar reaes cruzadas nos imunoensaios. Os ensaios para
monitorizao da carbamazepina no detectam a oxcarbazepina (1).

1.3. OXCARBAZEPINA
A Oxcarbazepina (Auran, Trileptal) um derivado da carbamazepina, tambm
utilizado como anticonvulsivante (1).
Apresenta meia-vida de 2 horas, sendo que seu metablito ativo, o 10monohidroximetablito tem meia-vida de 9 horas. Concentraes estveis ocorrem aps
2 a 3 dias de uso, estando 40% da droga ligada s protenas plasmticas. Apresenta
eliminao principalmente pela via renal (5).
A oxcarbazepina pode aumentar os nveis de fenobarbital, fenitona e diminuir os
nveis de anticoncepcionais orais e lamotrigina. A carbamazepina, o fenobarbital,
fenitona, cido valprico e o verapamil podem reduzir os nveis de oxcarbazepina e seus
metablitos (11).

1.4. FENITONA
A difenilhidantona ou fenitona (Epelin, Hidantal) utilizada como
anticonvulsivante em todas as formas de epilepsia, exceto nas crises de pequeno mal (12).
Cerca de 90% da fenitona circula ligada s protenas plasmticas com meia-vida
de 20 a 40 horas, sendo menor em crianas (10 horas). O metabolismo heptico, sendo
que o estado de equilbrio alcanado em 1 a 5 semanas (1,12).
A absoro da droga pode ser mais baixa em menores de um ano de idade e
quando do uso concomitante de anticidos e fenobarbital. Gravidez, doenas virais, dieta
por sonda entrica, etilismo e algumas drogas (carbamazepina, cido flico, oxacilina,
nitrofurantona, cimetidina, warfarin, cido valprico) podem diminuir os nveis da
fenitona. Nveis elevados podem decorrer de interao com outras drogas: cimetidina,
etanol, fenilbutazona, ibuprofen, amiodarona, imipramina, miconazol, metronidazol,
nifedipina, isoniazida e trimetoprim. Alm disso, a fenitona pode diminuir nveis de vrias
drogas: cido valprico, carbamazepina, primidona, corticides, clorafenicol, doxiciclina,
lamotrigina, warfarin e ciclosporina. Nveis maiores que 25 mcg/ml so txicos, levando a
quadros graves quando acima de 160 mcg/ml (1).
Quando se utiliza a fenitona por via endovenosa, a amostra deve ser obtida 1 a 4
horas aps sua aplicao (1,12).
O uso da HPLC apresenta como vantagem a possibilidade de diferenciao entre a
fenitona e seu metablito principal, o 5-p-hidroxifenil-5-fenilhidantona (3).
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1.5. FENOBARBITAL
O fenobarbital (Edhanol, Gardenal) utilizado como anticonvulsivante no
tratamento de crises tnico-clnicas e parciais (1,11).
Aps a absoro, seu pico plasmtico ocorre em 2 a 4 horas, apresentando meiavida de 40 a 70 horas em crianas, e de 50 a 120 horas em adultos. Cerca de 50% da
droga encontra-se ligada s protenas plasmticas. Seu metabolismo heptico, sendo
um potente indutor enzimtico do citocromo P450. Cerca de 8 a 25 dias so necessrios
para que nveis sricos se estabilizem (1,10,11,13).
Interaes medicamentosas com antipsicticos, clorafenicol, acetazolamida,
fenitona e piridoxina podem reduzir os nveis do fenobarbital. Nveis elevados podem
decorrer do uso concomitante de cido valprico, fenitona, furosemida e nas
hepatopatias e na insuficincia renal. O fenobarbital pode reduzir os nveis de fenitona,
teofilina, ciclosporina, cimetidina, warfarin, anticoncepcional oral, cimetidina, vitamina D,
cido valprico, carbamazepina e oxcarbazepina (11,12).

1.6. PRIMIDONA
A primidona (Primidon) um anticonvulsivante utilizado nas crises convulsivas
tnico-clnicas e parciais e no tratamento do tremor essencial (11).
Seu metabolismo heptico, sendo seu principal metablito ativo o fenobarbital,
que tambm deve ser monitorado durante o uso da primidona. Aps absoro, seu pico
plasmtico ocorre em 3 a 6 horas. Apresenta meia-vida de 4h a 12h, estando 20% a 30%
da droga ligada s protenas plasmticas. Estado de equilbrio da primidona alcanado
em dois dias, enquanto o do fenobarbital ocorre aps 20 dias (11).
A primidona e seus metablitos so indutores enzimticos. A primidona diminui
os nveis de anticoagulantes e anticoncepcionais orais. Pacientes com insuficincia renal
e em uso de cido valprico e clonazepam tendem a apresentar nveis mais elevados de
primidona (13).
A razo fenobarbital/primidona tima de 2.5, podendo ser mais elevada se o
paciente estiver usando outros anticonvulsivantes. So considerados nveis txicos
aqueles maiores que 15 mcg/ml(12,13).

1.7. G ABAPENTINA
A gabapentina (Neurotin, Progresse) uma droga utilizada como
anticonvulsivante complementar no tratamento de crises convulsivas parciais que
generalizam (10,12,14).
Sua absoro no influenciada pela alimentao, estando menos de 3% da droga
ligada s protenas plasmticas. Cerca de 90% da droga excretada inalterada na urina,
apresentando meia-vida de 5 a 7 horas (14).
Uso de anticidos pode diminuir sua absoro. A gabapentina pode diminuir os
nveis plasmticos da fenitona. Valores teraputicos ainda no foram estabelecidos na
literatura. A partir de dados da farmacocintica do medicamento, considera-se de forma
orientativa nveis de 3 a 4 mg/l, aps a administrao de 300 a 400 mg de gabapentina
(12,14)
.

1.8. LAMOTRIGINA
A Lamotrigina (Lamictal, Neurium) um anticonvulsivante complementar no
tratamento de crises convulsivas tnico-clnicas e parciais complexas (10).
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Apresenta pico srico cinco horas aps absoro, com meia-vida de 23 a 72 horas
(menor em crianas). Cerca de 55% da droga est ligada s protenas plasmticas. O cido
valprico inibe o metabolismo desta droga podendo determinar nveis elevados. Drogas
que induzem o sistema microssomal podem diminuir seus nveis (carbamazepina,
fenobarbital). Quadro de hipersensibilidade cutnea pode ocorrer independente do nvel
srico (10).

1.9. VIGABATRINA
A vigabatrina (Sabril) um anticonvulsivante anlogo estrutural do cido gamaaminobutrico (GABA) (15).
Apresenta meia-vida de 5 a 8 horas, sendo excretada principalmente pela urina. A
vigabatrina reduz em cerca de 20% as concentraes plasmticas da fenitona. Nveis
teraputicos no so bem correlacionados com os nveis sricos (15,16).

2. ANTIDEPRESSIVOS
A depresso uma condio que afeta 20% da populao, sendo duas vezes mais
freqente em mulheres. Um amplo arsenal teraputico encontra-se hoje em uso no
tratamento da depresso, estando a monitorizao teraputica de vrias destas drogas
disponvel (1,17).

2.1. ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS

Os antidepressivos tricclicos (ADT) so medicamentos classicamente utilizados no
manejo de quadros depressivos, tambm sendo utilizados em desordens de ansiedade,
bulimia, anorexia, dficit de ateno e hiperatividade, enurese noturna e nas neuropatias
crnicas (15) .
A amitriptilina (Tryptanol, Limbitrol), clomipramina (Anafranil), imipramina
(Tofranil) e nortriptilina (Pamelor) so drogas amplamente usadas e suas dosagens
so teis para monitorizao dos nveis teraputicos e toxicidade, uma vez que
apresentam janela teraputica estreita (15).
Pico plasmtico ocorre 4 a 8 horas aps sua absoro, sendo o estado de
equilbrio alcanado aps 5 dias. A amitriptilina possui meia-vida de 20 a 40 horas; a
imipramina possui meia-vida de 5 a 24 horas; a desipramina um metablito da
imipramina cuja meia-vida maior, 20 a 90 horas. A nortriptilina o principal metablito
da amitriptilina, possuindo meia-vida de 20 a 60 horas. Crianas e fumantes tendem a
apresentar meia-vida mais curta dos ADT. Nveis dessas drogas maiores que 500 ng/ml
so considerados txicos (1,10).
Nveis elevados podem advir de interaes medicamentosas com hidrocortisona,
neurolpticos, cimetidina e anticoncepcional oral; valores sricos podem ser diminudos
pelo uso de barbitricos e tabaco. A tabela 3 resume as interaes medicamentosas dos
ADT. Ressalta-se que indivduos da raa negra tendem a ter nveis mais elevados da
droga e que os nveis plasmticos teraputicos podem no se correlacionar com a
efetividade do tratamento (17).
Na avaliao do paciente em uso de ADT importante lembrar que variaes
genticas na expresso das principais enzimas envolvidas no metabolismo dos tricclicos
(citocromo P450 2D6) tem efeito significativo na concentrao plasmtica. Em idosos, a
diminuio do fluxo sangneo e do metabolismo heptico podem causar elevao dos
nveis (17).
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A amostra para dosagem dos ADT deve ser colhida 10 a 14 horas aps a ltima dose, caso
o paciente se encontre em regime de dose nica, e 4 a 6 horas aps a ltima dose, caso
doses mltiplas sejam utilizadas. Uso de tubo com gel separador pode diminuir valores
(1).
TABELA 3
Principais interaes medicamentosas dos antidepressivos tricclicos (ADT)
Inibidores seletivos da recaptao da serotonina (fluoxetina, paroxetina, sertralina) inibem o
metabolismo dos antidepressivos tricclicos aumentando seus nveis.
Coadministrao de alprazolam pode elevar os nveis de antidepressivos tricclicos.
Cimetidina inibe isoenzimas do citocromo P450, podendo duplicar a concentrao dos
antidepressivos tricclicos.
ADT diminui os efeitos da clonidina.
ADT potencializa depressores do SNC, adrenrgicos e anticolinrgicos.

2.2. FLUOXETINA
A fluoxetina (Daforin, Prozac) um antidepressivo no tricclico, inibidor
seletivo da recaptao da serotonina, tambm utilizado no tratamento da tenso prmenstrual (18).
Sua dosagem til para monitorizao dos nveis teraputicos e toxicidade.
Possui meia-vida de 2 a 3 dias, estando 95% da droga ligada s protenas plasmticas.
Estado de equilbrio ocorre em 10 a 15 dias aps incio ou mudana da terapia. Nveis
acima de 2000 ng/ml so considerados crticos (18).

2.3. CARBONATO DE LTIO

Os sais de ltio (Carbolitium, Carbolim) so largamente utilizados na psicose
manaco-depressiva e em outros distrbios psiquitricos. Sua dosagem til na
monitorizao dos nveis teraputicos e toxicidade e a coleta deve ser realizada 12 horas
aps ltima dose (18).
O ltio apresenta pico plasmtico 2 horas aps a absoro (4 horas em caso de
preparaes de liberao lenta), com meia-vida de 18 a 24 horas. Estado de equilbrio
ocorre em 90 a 120 horas. A depurao da droga aumenta na gravidez, na reposio de
sdio e no uso de acetazolamida, teofilina e cafena (18).
Nveis aumentados podem ser encontrados na insuficincia renal, desidratao,
hiponatremia, uso de diurticos, inibidores da ECA, haloperidol, clorpromazina e antiinflamatrios no esterides. Nveis acima de 1,5 mEq/l so considerados txicos (1,18).
importante salientar que os ensaios utilizados para monitorizao teraputica
do ltio no apresentam sensibilidade analtica suficiente para detectar o ltio endgeno,
intrnseco do organismo.

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3. BENZODIAZEPNICOS
Os benzodiazepnicos (BZD) so amplamente utilizados como sedativos,
hipnticos, ansiolticos, anticonvulsivantes e miorrelaxantes (19,20).
So principalmente catabolisados pelo citocromo P450, havendo polimorfismo
gentico. Uma srie de drogas podem interagir na farmacocintica e farmacodinmica dos
benzodiazepnicos. Suas dosagens apresentam maior utilidade na pesquisa de
intoxicaes e suspeitas de abuso (22).
TABELA 4 (21)
Principais interaes medicamentosas dos benzodiazepnicos
Alprazolam eleva nveis de antidepressivos tricclicos.
Fluoxetina inibe o metabolismo de alprazolam, triazolam, midazolam,
clonazepam e diazepam, podendo aumentar os nveis destas drogas.
Cimetidina inibe isoenzimas do citocromo P450, podendo duplicar a
concentrao dos benzodiazepnicos.
Fenitona e fenobarbital diminuem a meia-vida do clonazepam.
Cetoconazol e itraconazol inibem o metabolismo do triazolam e midazolam.
Macroldeos podem inibir o metabolismo dos BZD.
Propranolol reduz o clearence de diazepam prolongando sua meia-vida.
Anticoncepcional oral inibe o metabolismo do alprazolam.

3.1. BROMAZEPAM
O bromazepam (Lexotan, Somalium) um benzodiazepnico usado como
hipntico, ansioltico e miorrelaxante (19,20).
Seu pico plasmtico ocorre 2 horas aps sua absoro, estando 70% da droga
ligada s protenas plasmticas. Apresenta meia-vida de 20 horas e metabolismo
heptico, sendo sua depurao influenciada por drogas que alteram o sistema
microssomal heptico (19,20).

3.2. CLOBAZAM
O clobazam (Frisium, Urbanil) um benzodiazepnico usado como hipntico,
ansioltico e miorrelaxante. Tambm utilizado como anticonvulsivante complementar ao
tratamento (20).
Possui meia-vida de 10 a 30 horas. Pode elevar o nvel srico da carbamazepina,
fenitona, fenobarbital e cido valprico (21).

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3.3. CLONAZEPAM
O clonazepam (Rivotril) um benzodiazepnico usado como hipntico,
ansioltico, miorrelaxante e anticonvulsivante. Seu pico ocorre 2 horas aps a absoro,
com meia-vida de 20 a 40h. Cerca de 85% da droga se liga s protenas plasmticas,
sendo seu metabolismo heptico. Nveis estveis ocorrem aps 5 a 10 dias (21).
Essa droga no tem efeito indutor enzimtico, apresentando menores interaes
medicamentosas. A eficcia teraputica no apresenta correlao direta com os nveis
sricos. Valores acima de 80 ng/ml so considerados txicos (21).

3.4. DIAZEPAM
O diazepam (Diempax, Valium, Diazepam) um benzodiazepnico usado
como hipntico, ansioltico e miorrelaxante. Tambm utilizado no tratamento agudo de
crises convulsivas. Cerca de 95% da droga est ligada s protenas plasmticas, e seu pico
ocorre 1 hora aps dose oral, com meia-vida plasmtica de 20 a 50 horas. Entretanto, a
meia-vida no sistema nervoso central mais curta. Seu metabolismo heptico, no
tendo efeito indutor enzimtico. O tabaco, a fenitona, o fenobarbital e a rifampicina
diminuem a meia-vida do diazepam. Anticoncepcionais orais, cimetidina e isoniazida
aumentam os nveis plasmticos deste BZD (19).

3.5. N-DESMETILDIAZEPAM
O n-desmetildiazepam o principal metablito do diazepam (Diempax, Valium,
Diazepam). Entretanto, esse metablito apresenta meia-vida mais longa (50 a 100
horas) que o diazepam. Sua determinao til para identificao do diazepam como
causa de sedao prolongada (19).

3.6. NITRAZEPAM
O Nitrazepam (Nitrapan, Nitrazepol, Sonebon) um benzodiazepnico usado
no tratamento da insnia, de crises convulsivas mioclnicas e em espasmos musculares.
Apresenta meia-vida de 18 a 57 horas. O uso de anticoncepcional oral pode reduzir sua
depurao (19).

3.7. OXAZEPAM
O oxazepam metablito ativo de vrios benzodiazepnicos que so usados como
hipnticos, ansiolticos e anticonvulsivantes. Em outros pases tambm est disponvel
em frmula isolada. Picos plasmticos ocorrem em 2 a 4 horas aps a absoro. Possui
meia-vida de 4 a 12 horas, estando 95% da droga ligada s protenas plasmticas (19,20).

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O Instituto de Patologia Clnica Hermes Pardini realiza as dosagens:

cido valprico
Mtodo: fluorescncia polarizada
Valor de referncia: 50 a 100 mcg/ml
Carbamazepina
Mtodo: HPLC
Valor de referncia: 4 a 12 mcg/ml
Oxcarbazepina
Mtodo: HPLC
Valor de referncia: 15 a 35 mcg/ml
Fenitona
Mtodo: HPLC
Valor de referncia: Adultos: 10 a 20 mcg/ml; Crianas: 6 a 11 mcg/ml.
Fenobarbital
Mtodo: HPLC
Valor de referncia: Adultos: 15 a 40 mcg/ml; Crianas: 20 a 60 mcg/ml
Primidona
Mtodo: HPLC
Valor de referncia: 5 a 15 mcg/ml
Gabapentina
Mtodo: HPLC
Valor de referncia: no estabelecidos
Lamotrigina
Mtodo: HPLC
Valor de referncia: 2 a 4 mcg/ml
Vigabatrina
Mtodo: HPLC
Valor de referncia: 12 a 22 mg/l
Antidepressivos tricclicos:
Mtodo: polarizao de fluorescncia
Valores de referncia:
Amitriptilina pura: 120 a 250 nanog/ml
Nortriptilina pura: 50 a 150 nanog/ml
Butriptilina pura: 50 a 150 nanog/ml
Imipramina pura: 75 a 250 nanog/ml
Clormipramina: 50 a 150 nanog/ml
Desipramina: 100 a 270 nanog/ml
Fluoxetina
Mtodo: HPLC
Valor de referncia: 100 a 800 nanog/ml
Ltio
Mtodo: eletrodo seletivo
Valor de referncia: 0,6 a 1,2 mEq/l
Clobazam
Mtodo: HPLC
Valor de referncia: 200 a 1200 nanog/ml
Clonazepam:
Mtodo: HPLC
Valor de referncia: 15 a 60 nanog/ml
Diazepam
Mtodo: HPLC
Valor de referncia: 100 a 1.000 nanog/ml
N-desmetildiazepam
Mtodo: HPLC
Valor de referncia: 120 a 1.000 nanog/ml
Nitrazepam
Mtodo: HPLC
Valor de referncia: 200 a 1000 nanog/ml.
Oxazepam
Mtodo: HPLC
Valor de referncia: 200 a 1.400 nanog/ml
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