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Inmunoestimulantes Orales en Enfermedades

Respiratorias Infantiles
Article September 2007

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Daniel Zenteno
University of Concepcin
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Inmunoestimulantes Orales en Enfermedades Respiratorias Infantiles.

Daniel Zenteno1, Arnoldo Quezada2
1

Pediatra Broncopulmonar. Profesor Asistente, Departamento de Pediatra,

Facultad de Medicina Universidad de Concepcin. Hospital Guillermo Grant

Benavente, Concepcin, Chile.
2

Pediatra. Inmunlogo Broncopulmonar. Profesor Titular, Departamento de

Pediatra Sur, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Chile

Direccin: Galvarino 365, Dpto 702, Concepcin, Chile

Telefono: 9- 8180678

Direccin electrnica: danielzenteno@gmail.com

2
Introduccin

Las infecciones respiratorias agudas (IRAS) son una importante causa de

morbimortalidad en Pediatra. Son responsables del 19% de las muertes en
menores de 5 aos, del 60% de las consultas peditricas en Atencin Primaria y
Servicios de Urgencia, del 75% de prescripciones de antibiticos y de gran parte
del ausentismo escolar (1,2).
Histricamente se ha estudiado la posibilidad de estimular los mecanismos de
defensa y la respuesta inmune para prevenir las IRAS, para lo cual se han
utilizado mltiples estrategias (3). Las vacunas han generado efectos muy
favorables siendo consideradas un gran avance de la medicina actual. El uso
preventivo de antibiticos ha sido ampliamente cuestionado, en especial por el
aumento de la resistencia a antibiticos. El empleo de mltiples medidas no
especificas como medidas higinicas en sala cuna, los suplementos alimentarios
(vitamina A, C y elementos traza), las inmunoglobulinas, incluso en spray nasal y
los extractos de hierbas, entre otros, han demostrado una eficacia variable, no
siempre reproducible en diversos estudios para poblacin peditrica (4).
Los inmunoestimulantes orales (IS) estn compuestos por un grupo muy variado
de compuestos farmacolgicos (4). En Chile se comercializan principalmente dos
frmacos, pertenecientes al grupo de los lisados bacterianos: Broncho-Vaxom y
Ribomunyl (3); su mecanismo de accin, caractersticas y estudios clnicos en
prevencin de IRAS y otras situaciones clnicas sern revisadas en este captulo.
El empleo de los IS ha sido muy controvertido, sin embargo, evidencias recientes
apoyan su empleo en casos seleccionados de pacientes.

3
Mecanismo de accin
Su mecanismo de accin no es completamente comprendido,

ya que

probablemente los distintos IS posean ciertos aspectos especficos diferentes en

su accionar.
Una vez administrados por va oral llegan a las placas de Peyer del intestino
delgado, donde existen numerosos linfocitos T y B; se activan algunos linfocitos B
que entran a los ndulos linfticos mesentricos, para luego ingresar a la sangre
va conducto torcico y migrar posteriormente a la mucosa de la va respiratoria.
Los IS generan una estimulacin al sistema de defensa especfico e inespecfico.
En el primero, los IS llevan a una activacin policlonal de linfocitos B y una
estimulacin de sntesis de inmunoglobulinas, en especial del tipo IgA. Tambin se
estimula la produccin y actividad de linfocitos T citotxicos. La inmunidad
inespecfica se encuentra estimulada especialmente por el aumento del nmero y
actividad de macrfagos y clulas natural Killer.

Figura I. Mecanismo de accin de los inmunoestimulantes orales

Sistema Inmune Especfico

Clulas dendrticas

Actividad de linfocitos
T colaboradores (CD4)

Linfocitos B

Igs; IgA

Linfocitos T
Estimulacin del
Placas de Peyer

citotxicos

Sistema Inmune
Clulas NK

Administracin
IS por va oral

Nmero y actividad
de macrfagos

Sistema Inmune Inespecfico

Actividad antiviral y
antibacteriana en
mucosa de la va area

4
Caractersticas de los Inmunoestimulantes Orales
La Tabla 1 muestra las principales caractersticas de los 2 principales
Inmunoestimulantes
composicin,

orales

comercializados

presentacin,

posologa

en

nuestro

sugerida

pas:

indicacin,

el

fabricante,

por

contraindicaciones e interacciones.

Tabla

1.

Caractersticas

de

los

principales

Inmunoestimulantes

comercializados en Chile.
Broncho-Vaxom
Indicacin

Coadyuvante

en

Ribomunyl
el

tratamiento

y Coadyuvante en el tratamiento

prevencin de IRAS.
Composicin

y prevencin de IRAS.

Lisado bacteriano compuesto de:

Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus viridans, Haemophilus
influenzae b, Klebsiella ozaenae,
Klebsiella pneumoniae, Moraxella
catarrhalis, Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes, Streptococcus
viridans. Regin N-terminal de
lipoprotena bacteriana, Protena I

Ribosomas microbianos
tituladas al 70 % del RNA.
(Klebsiella pneumoniae,
Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus pyogenes,
Haemophilus influenzae).
Proteoglicanos de membrana
de Klebsiella pneumoniae.

aislada de E coli, Murena

Presentacin

Posologa

Cpsulas adultos y

Comprimidos adultos y

sobres nios (6 meses -12 aos)

sobres nios

(sugerida Tratamiento episodios agudos:

por laboratorios)

1 sobre al da en ayunas, 4 das

1 cpsula al da en ayunas (mnimo 10

a la semana durante 3

das) hasta la desaparicin de los

semanas.

sntomas.

En los 3 meses siguientes:

Tratamiento de consolidacin:

1 sobre diario, en ayunas,

1 cpsula al da x 10 das consecutivos durante 4 das al mes.

por mes, durante 3 meses.
Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a sus

No refiere

componentes, enfermedades
autoinmunes y menores de seis meses.
Interacciones

Ninguna

Ninguna

5
Estudios Clnicos en Prevencin de IRAS
Algunos de los principales, ms confiables y recientes estudios sobre IS en nios
para prevencin de IRAS se discuten a continuacin.
Gutierrez-Tarango en un estudio doble ciego, placebo, controlado; evalu la
eficacia y seguridad de dos cursos de Broncho-Vaxom. Randomiz 54 nios de 1
a 12 aos, administr una cpsula al da por 10 das durante 3 meses repitiendo
este esquema 6 meses despus. Luego de los 12 meses de seguimiento, los
nios que utilizaron Broncho-Vaxom presentaron 2,96 episodios menos de
infecciones respiratorias, redujeron tiempos de enfermedad respiratoria total en
25,5 das y utilizaron dos cursos menos de antibiticos con respecto al grupo
placebo. Los efectos adversos fueron leves y similares en ambos grupos (5).
Schaad en un estudio de similar diseo, pero multicntrico, evalu la eficacia de
Broncho-Vaxom en 232 nios de 36 a 96 meses con IRAS recurrentes. Administr
el primer mes una cpsula al da por 30 das, luego al tercer y quinto mes una
cpsula al da por 10 das. Al sexto mes demostr una reduccin significativa de
las IRAS del 16%, con efectos adversos similares en ambos grupos. Los
resultados fueron independientes de la edad (6).
Bousquet en un metaanlisis evalu el efecto de Ribomunyl en IRAS. Incluy
estudios doble ciego, placebo, controlados. Al evaluar 6 de ellos, que incluan un
total de 406 nios, luego de la utilizacin de Ribomunyl por 3 meses demostr
disminucin del: 41% de las IRAS, 38% das de sntomas atribuibles a IRAS y un
31% el uso de antibiticos. Los efectos adversos reportados fueron incluso
mayores en los grupos placebo (3,2 vs 1,6%) (7).
Del-Rio-Navarro public a fines del 2006 un metaanalisis en la base de datos
Cochrane. Su objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de los IS en prevencin
de IRAS. Incluy 58 estudios randomizados, controlados, con un total de 3819
nios menores de 18 aos, excluyendo inmunoestimulacin con inductores de
interferones y suplementos nutricionales; adems de estudios que incluan nios
alrgicos y con enfermedades crnicas. El efecto en las IRAS fue obtenido de 34
estudios con informacin confiable, en 23 de ellos se demostraba una reduccin
significativa de IRAS. Esta reduccin fue de un 40%, sin embargo se cuestiona la

6
alta heterogeneidad de los estudios, situacin que fue menos importante para el
grupo de trabajos que incluan inmunoestimulantes orales del tipo lisados
bacterianos; manteniendo un efecto similar en el porcentaje de reduccin de IRAS.
Los efectos adversos fueron recopilados de 20 estudios que hacan mencin a
este aspecto. Fueron de carcter leve, gastrointestinales (nauseas, vmitos, dolor
abdominal y diarrea) y drmicos; no existi diferencias entre los que usaron
inmunoestimulantes orales y el placebo (4).
Frente a estos resultados tan alentadores a favor del uso de lisados bacterianos,
pero con alta heterogeneidad, Schaad pblico recientemente un metaanalisis
donde incluye 8 trabajos doble ciegos, ramdomizados sobre el efecto de BronchoVaxom en IRAS recurrentes en poblacin pediatrica. Define operacionalmente IRA
recurrente como 3 episodios en 6 meses y analiza en detalle el efectos de este
frmaco comparando 435 nios con el tratamiento y 416 controles con similares
caracteristicas demogrficas y similares esquemas teraputicos, claramente
documentados. El 32% de los pacientes que recibieron el tratamiento vs el 58% de
los controles presentaron IRAS recurrentes, es decir las IRAS recurrentes
disminuyeron un 26%(8)

Estudios Clnicos en Inmunodeficiencias

Los estudios en este aspecto son muy limitados, situacin atribuida especialmente
al nmero reducido de pacientes que se incluyen.
Del-Rio-Navarro en un estudio aleatorio, doble ciego, controlado, evalu el efecto
de Broncho-Vaxom en 43 nios con IRAS recurrentes con dficit de subclases de
IgG. A 22 de ellos les administr una cpsula de Broncho-Vaxom por 10 das al
mes durante 3 meses. Al sexto mes los que utilizaron el inmunoestimulante
presentaron 2,8 IRAS vs el grupo placebo 5,2.

Demostraron una disminucin

significativa en la IgG4 en nios que utilizaron el medicamento. No hubo otra

diferencia significativa en las subclases de IgG (9).
Litzman en un estudio placebo, controlado, de un restringido nmero de pacientes
con inmunodeficiencia comn variable utiliz Broncho-Vaxom o placebo por 4

7
meses; no encontr mejora clnica significativa pese a que se logr un aumento
de los niveles de IgA en los enfermos que utilizaron el inmunoestimulante (10).
Quezada en un estudio realizado en Chile, evalu el efecto de Broncho-Vaxom
sobre los niveles de inmunoglobulinas en 14 nios con IRAS recurrentes e
hipogammaglobulinemia; considerando un grupo control de 10 nios con IRAS
recurrentes con niveles normales de inmunoglobulinas. Los menores que utilizaron
el inmunoestimulante presentaron un aumento significativo con respecto a su nivel
previo y con respecto a los controles, tanto en IgG como IgA, 13/14 lograron
niveles normales IgG y 12/14 lograron niveles normales de IgA. Adems
presentaron

una

disminucin

de

las

IRAS

que

no

pudo

demostrarse

estadsticamente por el reducido nmero de pacientes (11).

Recientemente Karaca publica un artculo donde estudia 63 nios con dficit de
IgA e IRAS recurrentes, ramdomizandolos en dos grupos; el grupo de casos se le
administr con Broncho-Vaxom una cpsula por 10 das al mes durante 3 meses,
realizando un seguimiento de 2 aos para determinar resultados en cuanto a
nmero y tipo de infecciones, concentraciones de inmunoglobulinas, desarrollo de
enfermedades

autoinmunes

desarrollo

de

anticuerpos

sugerentes

de

autoinmunidad. Los autores no encuentran diferencias significativas en ninguno de

los resultados buscados, ni tampoco sugerencias de desarrollo de autoinmunidad
con la terapia indicada (12).

Estudios clnicos en Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC) del

Adulto
Las evidencias del aporte de los inmunoestimulantes orales en estos pacientes
son ms consistentes.
A modo de ejemplo citamos el estudio doble ciego, multicntrico de Soler quien,
administr Broncho-Vaxom en 132 y placebo en 131 pacientes mayores de 40
aos con EPOC leve; una cpsula por 30 das, luego repiti la administracin del
frmaco al tercer, cuarto y quinto mes por 10 das. Al sexto mes los sujetos con el
inmunoestimulante presentaron 29% menos de exacerbaciones respiratorias (13).

8
Algunas evidencias en pacientes con EPOC han resultado ser extrapolables a
nios con bronquiolitis obliterante postviral, entidad frecuente en nuestro medio.
Creemos necesario evaluar el efecto los IS en las exacerbaciones asociadas a
infecciones en este grupo de nios.

Estudios clnicos sobre Inmunoestimulantes y alergias

Tericamente los inmunoestimulantes orales favorecen una respuesta TH1, por lo
que podramos deducir que su uso tendra un efecto protector frente al desarrollo
de alergias en especial en etapas tempranas de la vida. Browman demostr que al
administrar Broncho-Vaxom en ratas lactantes se estimulaba claramente una
respuesta Th1 (14). Prcticamente no existen estudios sobre este aspecto.
Brunetti present un estudio piloto donde evalu el efecto clnico y antiinflamatorio
de Immucytal (lisado ribisomal) en 17 nios con dermatitis atpica moderada a
severa. Indic el inmunoestimulante una vez al da por 4 das en la semana
durante 3 semanas, luego 4 das consecutivos al mes por 4 meses. Al quinto mes
el score de gravedad de dermatitis disminuy significativamente de 43 a 17 y
demostraron una tendencia a la regresin de interleuquina 4 (15). Estos estudios
no han sido replicados, ni complementados

Estudios Clnicos en Sibilantes Recurrentes

Considerando que el 80-85% de las crisis obstructivas en nios con sibilancias
recurrentes son gatilladas por virus; Razi recientemente pblico un estudio con 75
preescolares con sibilancias recurrentes (3 episodios en 6 meses) y los
ramdomizo para recibir placebo o Broncho-Vaxom 10 das al mes durante 3 meses
y realizo un seguimiento durante 12 meses. Se excluyeron pacientes con
enfermedades crnicas, con terapia inmunosupresora y corticoides inhalados. Los
pacientes tratados disminuyeron crisis obstructivas al tercer mes en 30% hasta un
38% a los 12 meses, se disminuy el periodo total de duracin de sibilancias en de
19 a 43 dias, sin embargo no se modific significativamente el nmero de das de
hospitalizacin ni el tiempo de uso de corticoides sistmicos (16).

9
Si bien estos este estudio pareciera bastante alentador como una alternativa
adicional para el control de asma en pacientes de 1 a 6 aos, se necesitan
estudios con mayor numero de pacientes, ramdomizados, ciegos e idealmente
multicentricos para recomendar esta terapia con mayor seguridad (17).
Actualmente la Guas internacionales sobre manejo de asma no incorporan esta
terapia.

En resumen, los inmunoestimulantes orales comercializados en nuestro pas han

demostrado un efecto positivo para la prevencin de IRAS, en especial en nios
con infecciones recurrentes. Debe considerarse el costo beneficio de su utilizacin
puesto que probablemente el efecto beneficioso resulta fundamentalmente en
IRAS de menor significado clnico. Antes de decidir su empleo se sugiere
descartar y eventualmente tratar defectos anatmicos de la va area,
inmunodeficiencias primarias o secundarias, alergias respiratorias y otras
enfermedades respiratorias crnicas.
Falta bastante evidencia para recomendar su uso en algunas inmunodeficiencias,
asma bronquial y nios con enfermedades crnicas (ej: bronquiolitis obliterante
postviral). Su rol en la marcha alrgica no ha sido evaluado an, pero
probablemente constituir una lnea de investigacin en un futuro prximo.

10
Referencias

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