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Nefropata asociada a Gammapatas Monoclonales

XAVIER FULLADOSA
Servicio de Nefrologa. Hospital Universitari de Bellvitge, IDIBELL. LHospitalet de Llobregat, Barcelona

INTRODUCCIN

La gammapata monoclonal o paraproteinemia es una entidad clnica caracterizada por la presencia de cantidades elevadas de
inmunoglobulinas, o subunidades de las mismas, monoclonales en sangre (paraprotena o protena M), resultado de la proliferacin
clonal de clulas plasmticas o linfocitos B.
Los procesos hematolgicos plasma o linfoproliferativos asociados a la produccin de paraprotenas son diversos, y se resumen en
la (Tabla 1). Los criterios diagnsticos de la mayora de estas enfermedades se han ido actualizando y consensuando en los ltimos
aos [1] [2] [3], y se basan tanto en las caractersticas morfolgicas de las clulas proliferadas como en la cantidad y repercusin
sistmica de la paraprotena sintetizada (Tabla 2).
El tipo de paraprotena sintetizada puede ser tanto una inmunoglobulina completa como cadenas ligeras o cadenas pesadas, solas o
una combinacin de ambas, y pueden ser tanto enteras como fragmentos ms o menos grandes de las mismas. Del tipo de
inmunoglobulina, de su estructura y de sus caractersticas morfolgicas y fisicoqumicas depender el tipo de repercusin sistmica que
originar, y concretamente en el rin del tipo de dao y de compartimento afectado [2][4] [5]. Por ejemplo, las cadenas ligeras estn
implicadas de forma predominante en el desarrollo de los casos de tubulopata proximal (concretamente el subgrupo V1) [6] y en los
casos de enfermedad por depsitos de cadenas ligeras (principalmente el subgrupo V4) [7], mientras que en los casos de amiloidosis
AL predomina la participacin de las cadenas ligeras (subgrupo V6) [8].
En condiciones normales, para la sntesis de las inmunoglobulinas se producen cadenas ligeras en exceso, las cuales se pueden
detectar en suero en cantidades reducidas. Debido a su pequeo tamao (la cadena , monomrica, tiene unos 22.5 kD y la cadena ,
dimrica, unos 45 kD) son eliminadas por filtracin libre en el glomrulo y reabsorbidas y metabolizadas en su totalidad a nivel del
tbulo contorneado proximal. A la vista de la directa relacin entre el rin y las cadenas ligeras no es de extraar que ste sea uno de
los rganos que se afectan con mayor frecuencia en las gammapatas monoclonales, y que predominantemente se afecte en los casos
de paraprotenas con predominio de cadenas ligeras.
La demostracin de dao renal directamente relacionado con la paraprotena tiene una gran trascendencia clnica, teraputica y

pronstica, motivo por el cual en el estudio y seguimiento de las gammapatas monoclonales se debe monitorizar de forma sistemtica
la posibilidad de afectacin renal mediante la estimacin de la funcin renal, y el estudio de proteinuria (y albuminuria) y del sedimento
urinario. En caso de sospecha de nefropata sta se debe abordar desde un punto de vista multidisciplinar, con estrecha colaboracin
entre el nefrlogo y el hematlogo.
El dao renal puede presentarse de mltiples formas, ya sea como fracaso renal agudo, insuficiencia renal crnica, disfuncin tubular o
proteinuria ya sea asintomtica o se manifieste como sndrome nefrtico. La forma de presentacin depender del substrato patolgico
desarrollado, el cual a su vez estar condicionado, tal como hemos comentado, por el tipo y cantidad de paraprotena sintetizada. A
menudo las manifestaciones clnicas no permiten establecer un diagnstico especfico de la lesin renal subyacente, por lo que en la
mayora de los casos la biopsia renal es necesaria. Este procedimiento, bajo control ecogrfico, se ha demostrado seguro en este tipo
de pacientes [9]. La (Figura 1) puede servir para una primera aproximacin diagnstica en funcin de la presentacin clnica. Debe
tenerse en cuenta que, aunque no sea la norma, en un mismo paciente con paraproteinemia pueden coexistir diferentes patrones
patolgicos, con excepcin quizs de la amiloidosis AL y la nefropata por cilindros de cadenas ligeras que raramente coexisten.
Debemos tener en cuenta que la nefropata asociada a las gammapatas monoclonales puede ser la primera manifestacin de las
mismas, y que no es extrao que se llegue al diagnstico hematolgico a partir de los hallazgos en el estudio de la nefropata.

CONCEPTOS DE LOS MTODOS BSICOS DE ESTUDIO DE UNA

PARAPROTENA

La principal prueba para documentar la paraprotena es el proteinograma o electroforesis en suero. Ante la deteccin de una banda
monoclonal la inmunofijacin permitir identificar su composicin. En caso de sospecha de la presencia de una paraprotena en orina la
inmunofijacin en orina aporta mayor rendimiento sin tener que realizar previamente un proteinograma urinario. Sin embargo para la
deteccin de cadenas ligeras la electroforesis y la inmunofijacin son poco sensibles (el lmite de sensibilidad de la inmunofijacin ronda
los 100-150 mg/L) y no proporcionan resultados cuantitativos. Actualmente se dispone de nuevos mtodos de inmunoensayo
(inmunonefelometra) que permiten detectar y cuantificar cantidades pequeas de cadenas ligeras (nivel de sensibilidad hasta 2-4
mg/L), las concentraciones de las cadenas ligeras y de forma independiente, y de este modo informar de la ratio entre ambas
(:) [10] [11]. Estos estudios tienen su principal utilidad para cuantificar las cadenas ligeras en suero en casos en los cuales existe una
alta sospecha de un proceso plasmaproliferativo o linfoproliferativo sin alteraciones de la electroforesis ni la inmunofijacin en suero,
como puede pasar en los casos de mieloma mltiple no secretor, mieloma mltiple de cadenas ligeras tipo Bence Jones, o en la
amiloidosis sistmica AL o la enfermedad por depsito de cadenas ligeras [12] [13].

TIPOS DE NEFROPATA EN LAS GAMMAPATAS MONOCLONALES

Los principales mecanismos de nefropata en las gammapatas monoclonales son:

-

la formacin de cilindros proteicos en la luz tubular como en el caso de la nefropata por cilindros de cadenas ligeras, orin de

mieloma.

el dao tubular directo por las cadenas ligeras, como en el caso de la tubulopata proximal por cadenas ligeras
el depsito de cadenas ligeras (y/o pesadas) en las membranas basales glomerulares y tubulares, como en lanefropata por

depsito de cadenas ligeras (y/o pesadas).

-

el depsito de la paraprotena en forma de fibrillas en membranas basales, mesangio, intersticio y vasos, como en el caso de

la amiloidosis AL.
Adems se han descrito otro tipo de lesiones en relacin directa con la existencia de la paraprotena [14].
-

dao tubulointersticial crnico

glomerulonefritis membranoproliferativa con depsito de inmunoglobbulinas monoclonales

enfermedad por depsitos densos, por un trastorno adquirido de regulacin del complemento, por efecto directo de las cadenas

ligeras que actuaran como un anticuerpo antifactor H, inhibiendo su funcin [15]

-

dao glomerular y capilar por hiperviscosidad en la macroglobulinemia de Waldenstrm y algunos mielomas IgA o IgG

nefropata IgA y sndrome de Schnlein-Henoch en el mieloma IgA

y raros casos de infiltracin intersticial por clulas plasmticas.

Vease tambien Afectacin Renal en las Enfermedades Sistmicas: Disproteinemias

Nefropata por cilindros de cadenas ligeras (Rin de mieloma)

Se produce por la precipitacin de las cadenas ligeras a nivel intratubular. Las cadenas ligeras producidas en exceso y filtradas en el
glomrulo, sobrepasan la capacidad de reabsorcin y metabolismo de las clulas tubulares proximales llegando en grandes cantidades
a nivel del asa ascendente de Henle y tbulo distal donde, en determinadas circunstancias y tras unirse a la protena de Tamm-Horsfall,
precipitan en forma de cilindros. Estos cilindros dificultan el flujo tubular y generan una reaccin inflamatoria local y del rea intersticial
circundante. El resultado es el desarrollo de insuficiencia renal de evolucin variable en general con diuresis conservada, pero que
puede ser severa y de rpida instauracin, incluso oligoanrica, sobre todo cuando coincide con factores precipitantes como pueden
ser una situacin de deplecin de volumen de cualquier causa, la hipercalcemia, la toma de antiinflamatorios no esteroideos, IECAs o
ARA-II, o la realizacin de exploraciones con contrastes iodados endovenosos.
Esta entidad se asocia principalmente al mieloma mltiple, aunque puede presentarse en otras enfermedades linfoproliferativas
siempre que se asocien a la produccin de grandes cantidades de cadenas ligeras. La insuficiencia renal se suele acompaar de las
manifestaciones del mieloma subyacente, aunque no es raro que la manifestacin renal sea la primera en generar la consulta. Es por
ello que ante todo fracaso renal agudo o subagudo acompaado de anemia, con un sedimento normal y proteinuria importante sin
hipoalbuminemia, debe descartarse la existencia de una paraprotena, tanto en suero como en orina. La cuantificacin de cadenas
ligeras libres en suero puede ser de ayuda. La probabilidad de nefropata por cilindros de cadenas ligeras es muy alta ante un fracaso
renal agudo con una concentracin elevada de cadenas ligeras en suero. El diagnstico definitivo se obtiene mediante biopsia renal,
que se debera realizar si la situacin clnica del paciente lo permite, no solo para establecer el diagnstico de certeza sino tambin

como elemento pronstico en funcin del dao crnico ya instaurado.

Histolgicamente se caracteriza por un dao tubular difuso, tanto a nivel del tbulo proximal como distal, con la presencia caracterstica
en los tbulos distales de cilindros intratubulares de tincin eosinoflica, irregulares, angulados y con lneas de fractura, y a menudo
generando a su alrededor una reaccin inflamatoria tipo cuerpo extrao con monocitos y clulas gigantes multinucleadas. En el
intersticio aparece un grado variable de infiltrado linfocitario, mientras que los glomrulos y vasos no estn afectados. Los cilindros
intratubulares son positivos en la inmunofluorescencia para la cadena ligera monoclonal o implicada en cada caso.
El tratamiento se basa en la reduccin precoz de la carga de paraprotena, principalmente mediante la reduccin de su sntesis con
tratamiento quimioterpico, y posiblemente mediante tcnicas de extraccin con diversos mtodos de depuracin extrarrenal [16] [17].
Actualmente, en pacientes con mieloma mltiple con afectacin renal por rin de mieloma se considera de primera lnea la pauta de
bortezomib y altas dosis de dexametasona [18]. El bortezomib, un inhidor del proteosoma, ha demostrado en diversos estudios
randomizados ser eficaz para controlar la actividad del mieloma y mejorar la funcin renal [19] [20] [21][22]. Acta de forma rpida, y
su farmacocintica no se ve afectada en caso de insuficiencia renal. Por ser una molcula de pequeo tamao, en los pacientes en
hemodilisis se recomienda su administracin tras la sesin de dilisis [23]. La talidomina y la lenalidomida, asociadas a dosis altas de
dexametasona, tambin apuntan como frmacos tiles en esta situacin, o cuando no se pueda administrar el bortezomib. Sin
embargo, la experiencia con la talidomida es limitada, y en el caso de la lenalidomida, debido a su eliminacin renal, debe considerarse
el ajuste de dosis en la insuficiencia renal[24]. En los pacientes cuya edad y situacin clnica lo permita, debe plantearse la posibilidad
de trasplante de progenitores hematopoiticos.
La eliminacin de las cadenas ligeras mediante tcnicas de depuracin extrarrenal se ha considerado una opcin teraputica desde
hace aos, siempre asociada a la quimioterapia. La plasmafresis ha sido la tcnica ms ampliamente utilizada, en general de forma
emprica, estando actualmente en discusin su utilidad tras diversos estudios randomizados de los ltimos aos [25]. Podra quedar
definitivamente desplazada por la aparicin en los ltimos aos de nuevas membranas de dilisis con tamao de poro suficientemente
grande como para permitir el aclaramiento de las cadenas ligeras (high cutt-off membranes) [26] [27]. Los estudios iniciales han sido
prometedores [28], y para validar su utilidad, tanto en trminos de supervivencia renal como del paciente, se est pendiente de los
resultados de un estudio multicntrico en marcha [29]. La plasmafresis tendra su indicacin en los casos de estados de
hiperviscosidad en el mieloma mltiple y la macroglobulinemia de Waldenstrm.
Sea como sea, lo que est claro es que el tratamiento debe ser precoz ya que la probabilidad de recuperacin de la funcin renal
depende no slo del grado de dao crnico ya instaurado en el rin sino en buena manera de la magnitud y rapidez con la que se
consigue reducir la concentracin de cadenas ligeras [30].

Tubulopata proximal (Sndrome de Fanconi) por cadenas ligeras

Se caracteriza por dao tubular proximal con depsitos de cristales intracelulares de cadenas ligeras. Las cadenas ligeras son
predominantemente de tipo k, aunque tambin hay casos descritos con cadenas ligeras . Su especfica patogenicidad viene
determinada por la secuencia de aminocidos de la cadena ligera y las caractersticas fisicoqumicas resultantes que le confieren una
particular resistencia a las proteasas de los lisosomas de las clulas tubulares proximales [6]. Las clulas tubulares proximales, pues, en

su intento de reabsorber y metabolizar las cadenas ligeras filtradas son incapaces de degradarlas correctamente y en consecuencia
stas se acumulan, cristalizan y precipitan en el citoplasma provocando su dao y disfuncin.
Es una complicacin poco frecuente, presentndose la mayor parte de los casos en pacientes con mieloma mltiple, a menudo en los
de poca expresin clnica (asintomtico o quiescente), aunque tambin pueden aparecer en casos de gammapata monoclonal de
significado incierto (GMSI) o de otros procesos linfoproliferativos con paraproteinemia.
La clnica suele ser inicialmente poco expresiva, y no es raro que se detecte tras aos de evolucin y estudio de la disfuncin renal, o se
presenta como astenia o dolores seos, relacionados ms con las alteraciones metablicas que provoca que con la enfermedad
hematolgica de base. Su cortejo biolgico es el propio del sndrome de Fanconi adquirido, no siempre completo, con
hiperaminoacidria, glucosuria normoglicmica, hiperfosfaturia con hipofosfatemia, hiperuricosuria con hipofosfatemia, hipokaliemia,
acidosis metablica tubular tipo II y un grado variable de disfuncin renal, habitualmente leve o moderada. La hipofosfatemia
mantenida a lo largo del tiempo provoca que muchos de estos pacientes desarrollen osteomalacia, manifestando sntomas propios de la
misma como dolores seos difusos y fracturas recurrentes que en ocasiones son la primera manifestacin de enfermedad que, tras su
estudio, lleva al diagnstico de la patologa plasmo o linfoproliferativa subyacente.
A nivel histolgico, en la microscopia ptica a menudo aparecen lesiones inespecficas de dao tubular, siendo necesario para el
diagnstico el estudio ultraestructural para observar los cristales intracelulares romboidales o trapezoidales de cadenas ligeras en las
clulas tubulares proximales.
El tratamiento y manejo de esta entidad es controvertido. Depende en gran manera de la naturaleza de la enfermedad hematolgica de
base y de la repercusin clnica del trastorno metablico provocado. Sin duda la solucin definitiva para controlar el dao tubular
continuo es controlar la sntesis de paraprotena y evitar su llegada en grandes cantidades al tbulo proximal. Reduciendo la carga de
cadena ligera que llega al tbulo proximal ste puede regenerarse y, con ello, mejorar el sndrome de Fanconi. En casos leves, sin
insuficiencia renal y sin manifestaciones clnicas importantes secundarias a los trastornos metablicos y seos, se considera que su
evolucin suele ser indolente, y que no se justifica un tratamiento quimioterpico [31]. En aquellos casos en que el trastorno
plasmoproliferativo no cumple criterios de tratamiento, el desarrollo de insuficiencia renal o clnica derivada de las alteraciones
metablicas, como osteomalacia sintomtica, deben considerarse lesin de rgano diana y por lo tanto deberan ser criterios de
tratamiento quimioterpico, sopesando siempre en cada paciente el riesgo-beneficio del mismo.
Las alteraciones metablicas que aparecen se tratan con suplementacin de bicarbonato, potasio y fsforo segn requerimientos, y si la
osteomalacia est instaurada puede ser de utilidad la adicin de vitamina D.
Enfermedad por depsito de inmunoglobulinas monoclonales (cadenas ligeras, cadenas pesadas o cadenas ligeras y pesadas)
Se caracteriza por el depsito a nivel de las membranas basales de diversos tejidos de inmunoglobulinas monoclonales, tanto enteras
como subunidades de las mismas, habitualmente cadenas ligeras (enfermedad por depsito de cadenas ligeras), aunque tambin
pesadas (enfermedad por depsito de cadenas pesadas) o una combinacin de ambos tipos.
Suele aparecer en casos de mieloma mltiple, aunque tambin en casos aparentemente ms indolentes como la GMSI[32]. La cadena
ligera principalmente implicada suele ser la [7].

Debe considerarse una enfermedad sistmica ya que los depsitos de cadenas ligeras pueden detectarse adems de en el rin, donde
aparece prcticamente siempre, en rganos como el hgado, el corazn, el bazo... dando una clnica muy variable, desde asintomtica
hasta disfunciones severas de los rganos afectados [32]. A nivel renal se manifiesta clnicamente como proteinuria, habitualmente de
rango nefrtico, e insuficiencia renal en grado variable, con microhematuria aproximadamente en 2/3 de los pacientes. En los casos
de enfermedad por depsito de cadenas pesadasla hipocomplementemia es frecuente.
Por la presentacin clnica el diagnstico diferencial debe realizarse principalmente con la amiloidosis AL.
Las lesiones esclerosantes renales se deben a la capacidad de los depsitos de cadenas ligeras para estimular la sntesis de matriz
extracelular por parte de clulas adyacentes, principalmente las mesangiales [33].
Para el diagnstico es imprescindible la biopsia renal donde se observa el caracterstico patrn de glomerulopatia esclerosante nodular
y engrosamiento de la membrana basal tubular, rojo congo negativo, con una inmunofluorescencia positiva lineal en membranas
basales glomerulares y principalmente tubulares (dato imprescindible para el diagnstico) para una cadena ligera monotpica, una
cadena pesada o una cadena pesada y una ligera especficas. A nivel ultraestructural se observan depsitos electrondensos granulares
en la membrana basal tubular y a lo largo de la membrana basal glomerular, y depsitos finamente granulares no fibrilares en el
mesangio.
Las lesiones pueden ser reversibles [34] siempre que se consiga reducir la inmunoglobulina monoclonal. Por ello en los pacientes en los
que su situacin clnica lo permita debe intentarse el tratamiento quimioterpico o plantear el trasplante de precursores
hematopoiticos siempre en estrecha colaboracin con el hematlogo [35] [36].

Amiloidosis AL
Es una enfermedad sistmica de depsito extracelular en diversos rganos de material fibrilar compuesto por cadenas ligeras. La
cadena ligera mayoritariamente implicada es la , en concreto del subgrupo V6 [8], hecho que permite orientar el dictamen cuando se
plantea el diagnstico diferencial con la enfermedad por depsito de inmunoglobulinas monoclonales, donde predomina la .
La amiloidosis AL (tambin llamada amiloidosis primaria) puede aparecer en el seno de una gammapata monoclonal conocida, un
mieloma mltiple sintomtico o quiescente o una gammapata monoclonal de significado incierto, aunque es habitual que sea su
primera manifestacin, detectndose la presencia de banda monoclonal en sangre u orina en el estudio. Aproximadamente en un 10%
de casos no se detecta banda monoclonal en sangre u orina mediante electroforesis o inmunofijacin. En estos casos es til la
determinacin de cadenas ligeras libres en suero para detectar pequeas elevaciones no detectables por otros mtodos [37].
Las manifestaciones clnicas son muy parecidas a las de la enfermedad por depsito de inmunoglobulinas monoclonales, con diversas
manifestaciones sistmicas (miocardiopatia, polineuropatia,). A nivel renal la proteinuria es la principal manifestacin, pudiendo llegar
a desarrollar sndrome nefrtico florido, e insuficiencia renal de grado variable. Caractersticamente los riones presentan un tamao
aumentado en las pruebas de imagen.
Ante la sospecha de esta entidad, y debido a un mayor riesgo potencial de sangrado en pruebas cruentas como una biopsia renal, se
aconseja el estudio de muestras histolgicas de fcil acceso, como la puncin-aspiracin con aguja fina o biopsia de grasa subcutnea,
la biopsia de glndulas salivares o la biopsia de mucosa rectal, en bsqueda del material de depsito rojo congo positivo. Este aspecto

hoy en da est en discusin, con series que no encuentran mayor riesgo de sangrado en estos pacientes al realizar una biopsia renal si
no presentan alteraciones importantes de la hemostasia [38].
En el estudio anatomopatolgico renal destacan los depsitos mesangiales y en membranas basales de un material amorfo, acelular y
eosinfilo, que no tie con la tincin de PAS y s en cambio presenta la caracterstica tincin rojo congo positiva y birrefringencia verde
manzana a la luz polarizada. Los depsitos pueden tambin estar presentes en los vasos y en los tbulos e intersticio. La
inmunofluorescencia es importante para poder discernir el tipo de amiloide depositado. En la amiloidosis AL los depsitos son positivos
para la cadena ligera monoclonal implicada, habitualmente . En el estudio ultraestructural los depsitos estn compuestos de fibrillas
pequeas, de 8-12 nm de dimetro de distribucin desordenada.
Ante el diagnstico de amiloidosis AL siempre debe realizarse estudio de gammapata monoclonal buscando la paraprotena en sangre y
orina, utilizando entre otras la cuantificacin de cadenas libres en suero.
El tratamiento de la amiloidosis AL debe ir orientado a erradicar la discrasia de clulas plasmticas subyacente. Solamente con una
respuesta sostenida en el tiempo puede mejorar la afectacin orgnica de la amiloidosis AL. El tratamiento quimioterpico debe
plantearse en estrecha relacin multidisciplinar con el hematlogo. En los pacientes jvenes ([39].

Tablas
Tabla 1.

Enfermedades hematolgicas plasmoproliferativas y linfoproliferativas ms habitualmente asociadas

a paraprotena
Tabla 1.

Enfermedades hematolgicas plasmoproliferativas y linfoproliferativas ms habitualmente asociadas

a paraprotena
Tabla 2.

Criterios diagnsticos de gammapata monoclonal de significado incierto, mieloma mltiple

asintomtico y mieloma mltiple sintomtico
Tabla 2.

Criterios diagnsticos de gammapata monoclonal de significado incierto, mieloma mltiple

asintomtico y mieloma mltiple sintomtico
Imgenes

Figura 1.

Gammapatas monoclonales: Aproximacin diagnstica

Figura 1.

Gammapatas monoclonales: Aproximacin diagnstica

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