Penyebab Hipotalamus

Penyakit hipotalamus merupakan penyebab paling sering dari amenorea pada remaja.
Bahkan, anak perempuan dengan gangguan hipotalamus rentan terhadap perkembangan
anovulasi kronis, karena sekresi yang tidak memadai dari gonadotropin-releasing hormone
yang menyebabkan rendahnya kadar gonadotropin dan estradiol plasma basal. Namun,
setelah stimulasi dengan gonadotropin-releasing hormone eksogen, sekresi gonadotropin
berada dalam kisaran fisiologis. Amenorea hipotalamus sering memiliki asal disfungsional,
meskipun dalam kasus yang jarang terjadi ia dapat disebabkan oleh kondisi lain termasuk
defisit gonadotropin terisolasi, penyakit kronis, infeksi, dan tumor.2
Penyebab disfungsional dari amenorea hipotalamus
Penyebab disfungsional dari amenore hipotalamus termasuk stres psikogenik,
aktivitas fisik yang berlebihan dan gangguan gizi. Sebenarnya mekanisme yang tepat di mana
stres dan kehilangan berat badan yang berlebihan berpengaruh negatif pada sekresi
gonadotropin-releasing hormone masih belum pasti. Namun, anak perempuan dengan
gangguan produksi gonadotropin-releasing hormone mungkin memiliki beberapa implikasi
pada sekresi luteinizing hormone, dari tidak ada atau penurunan pelepasan hingga pelepasan
yang normal atau meningkat.2,13
Stres psikogenik tampaknya menginduksi sekresi kadar yang tinggi dari
corticotrophin-releasing hormone, yang menghambat pelepasan gonadotropin-releasing
hormone.2
Selain itu, gadis yang melakukan aktivitas fisik yang berlebihan cenderung untuk
menunjukkan amenorea hipotalamus dan fase lutein yang singkat. Kelainan ini disebabkan
oleh aktivitas fisik berat dan asupan kalori yang terbatas yang dibutuhkan untuk menjaga
kerampingan. Faktanya, atlet sering menunjukkan ketidakseimbangan yang kuat di antara
asupan gizi dan pengeluaran energi yang bermakna, terutama dalam disiplin di mana berat
badan yang rendah untuk kinerja dan estetika dibutuhkan.13
Secara khusus, pada atlet ada risiko amenorea tiga kali lebih tinggi daripada populasi
umum, dengan dominasi di antara pelari jarak jauh. Menariknya, kondisi aneh yang disebut
yang trias atlet perempuan telah diakui sebagai hasil dari asupan kalori yang tidak
memadai. Kondisi ini termasuk amenorea, gangguan makan, dan osteoporosis, dan atlet dapat
menunjukkan satu atau lebih komponen dari trias. Oleh karena itu, semua perubahan ini harus
diskrining untuk menegakkan diagnosis dini dan untuk meningkatkan kualitas hidup
perempuan yang terlibat dalam olahraga kompetitif.4

Gangguan makan merupakan penyebab umum lain dari amenorea hipotalamus

fungsional. Sayangnya, gangguan ini meningkat di seluruh dunia dan efek pada reproduksi
lebih dari negatif. Secara khusus, pada wanita aksis reproduksi sangat terkait dengan status
gizi dan sangat responsif terhadap stimulasi eksternal karena pengeluaran energi yang tinggi
selama kehamilan dan menyusui. Oleh karena itu, dalam kondisi kekurangan gizi, reproduksi
wanita dapat terganggu dan berlanjut dalam periode yang lebih baik untuk mempertahankan
fungsi yang penting. Bahkan, penurunan 10% -15% dari berat tubuh normal tampaknya dapat
menyebabkan amenorea. Hingga kini, telah diperkirakan bahwa sekitar 1% -5% wanita
dipengaruhi oleh amenorea terkait berat badan. Meskipun mekanisme bertanggung jawab
tidak sepenuhnya jelas, telah diusulkan berat badan minimal 47 kg untuk timbulnya atau
pemeliharaan siklus menstruasi. Di antara gangguan makan yang paling penting, anoreksia
nervosa dan bulimia nervosa mempengaruhi sampai 5% dari wanita usia reproduksi yang
menyebabkan amenore dan infertilitas.14
Secara rinci, anoreksia nervosa telah didefinisikan sebagai berat badan kurang dari
85% dari berat badan yang diharapkan atau indeks massa kurang dari 17,5 kg / m 2, restriksi
kalori, takut akan peningkatan berat badan dan gangguan persepsi citra tubuh. Bulimia
nervosa telah didefinisikan sebagai pesta makan diikuti dengan muntah, aktivitas fisik yang
intens dan tindakan kompensasi lainnya. Sekitar 15%-30% dari perempuan yang terkena
anoreksia nervosa menunjukkan amenorea, sedangkan anak perempuan dengan bulimia dapat
menunjukkan oligoamenorrhea juga dengan adanya indeks massa tubuh yang normal.4,14
Mekanisme

yang

mendasari

preservasi

atau

penghentian

regulasi

fungsi

neuroendokrin ovarium fisiologis pada anak perempuan dengan anoreksia atau bulimia masih
belum diketahui. Namun, telah diusulkan bahwa terjadinya gangguan sekresi gonadotropinreleasing hormone dengan perubahan dalam sistem dopaminergik dan opioid. Baru-baru ini,
kadar yang rendah dari luteinizing hormone dan estradiol telah dibuktikan pada wanita
dengan amenorea hipotalamus, bersama dengan pelepasan gonadotropin yang tidak cukup
untuk memperpanjang perkembangan folikel sampai ovulasi. Selain itu, akhir-akhir ini
ditemukan bahwa leptin, salah satu hormon turunan adiposa yang paling penting yang
memainkan peran kunci dalam mengatur asupan dan pengeluaran energi, tampaknya benarbenar terlibat dalam memediasi aksis reproduksi. Bahkan, rendahnya kadar leptin telah
dilaporkan pada wanita dengan amenorea hipotalamus. Meskipun masih belum jelas apakah
leptin memiliki efek langsung pada hipotalamus atau menambah ketersediaan substrat
metabolik, besar kemungkinan hormon ini memediasi kedua efek ini.4, 15

Defisit gonadotropin terisolasi

Defisit gonadotropin terisolasi merupakan penyebab yang jarang dari amenorea
hipotalamus, termasuk sindrom Kallman dan hipogonadisme hipogonadotropik idiopatik.4
Sindrom Kallman merupakan penyakit perkembangan heterogen genetik yang
ditandai dengan defisiensi gonadotropin-releasing hormone dan gangguan perkembangan
nervus olfaktorius, bulbus dan sulcus, dengan insidensi 1/40000 anak perempuan dan 1: 8000
anak laki-laki. Gangguan ini dapat bersifat autosomal dominan dengan penetrasi yang tidak
lengkap, autosomal resesif, resesif terkait X, atau dapat memiliki pola warisan oligogenik /
digenik.16 Hingga kini, lima gen telah terlibat dalam patogenesis penyakit: KAL1, FGFR1,
FGF8, PROKR2 dan PROK2.17,18,19 Namun, jumlah yang lebih kecil (sekitar 30%) dari
subjek yang terkena menunjukkan mutasi pada salah satu gen ini. Wanita yang terkena
menunjukkan hipogonadisme hipogonadik, amenorea dan tidak adanya karakteristik seksual
sekunder bersama-sama dengan hiposmia atau anosmia. Umumnya, diagnosis dilakukan
selama masa remaja berdasarkan pada gangguan reproduksi dan penciuman. Namun, pasien
dengan sindrom Kallman dapat memanifestasikan karakteristik lebih lanjut serta retardasi
mental, ataksia serebelar, anomali kardiovaskular, perubahan kranio-fasial, agenesis ginjal,
gangguan pendengaran, dan perubahan yang abnormal dari visual spasial.4
Hipogonadisme hipogonadik idiopatik adalah penyakit genetik langka yang
disebabkan oleh defisiensi pelepasan gonadotropin-releasing hormone hipotalamus; Namun,
gangguan ini juga bisa disebabkan oleh gangguan aksi gonadotropin-releasing hormone
dalam sel gonadotropin di hipofisis.20 Hipogonadisme hipogonadik idiopatik telah diusulkan
diakibatkan anomali fungsional terisolasi dari sinyal neuroendokrin untuk pelepasan
gonadotropin-releasing hormone atau gonadotropin. Bahkan, pada subyek ini tidak ada
perubahan perkembangan atau anatomi aksis hipotalamus-hipofisis-gonadotropin yang telah
dijelaskan; pasien yang terkena menunjukkan penciuman yang normal dengan adanya
fenotipe yang berasal dari gonadotropin pra dan pasca kelahiran dan defisiensi steroid seks.21
Hipogonadisme hipogonadotropik mungkin juga terjadi karena mutasi pada gen reseptor
gonadotropin-releasing hormone.22
Kondisi lainnya
Penyakit kronis aktif, tidak terkontrol atau tidak diobati yang bertanggung jawab atas
amenorea hipotalamus termasuk malabsorpsi, HIV, diabetes, dan gangguan ginjal. Infeksi
termasuk meningitis, ensefalitis, sifilis, dan tuberkulosis.1

Tumor

yang

mungkin

menyebabkan

amenorea

hipotalamus

meliputi

kraniofaringioma, histiositosis sel Langerhans, hamartoma, germinoma, tumor sinus

endodermal, teratoma, karsinoma metastasik.1