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Alteraciones Del Ciclo Circadiano PDF
Alteraciones Del Ciclo Circadiano PDF
Departamento de Neurofarmacologa. Subdireccin de Investigaciones Clnicas. Instituto Nacional de Psiquiatra Ramn de la Fuente Muz.
Correspondencia: Dra. Gloria Bentez-King. Departamento de Neurofarmacologa. Instituto Nacional de Psiquiatra Ramn de la Fuente Muz. Calzada
Mxico-Xochimilco 101, San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, 14370, Mxico, DF. Tel: (55)41605097, (55)41605099, Fax: (55) 55133722. E-Mail:
bekin@imp.edu.mx; graylin@imp.edu.mx
Recibido: 27 de octubre de 2010. Aceptado: 6 de diciembre de 2010.
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RESUMEN
Los ritmos circadianos son patrones de oscilacin con un periodo
cercano a 24h que se observan en los procesos fisiolgicos. En los
mamferos se han descrito funciones biolgicas con regulacin
circdica tal como el ciclo sueo-vigilia.
La administracin de la melatonina, una indolamina secretada
por la glndula pineal, sincroniza los ritmos circadianos. En los
humanos, este efecto se ha estudiado en sujetos con sndrome de fase
de retraso de sueo, personas que sufren el sndrome de jet lag, en
los trabajadores nocturnos y en los invidentes. La melatonina puede
reducir los sntomas de jet lag y mejorar la calidad del sueo, adems
de acelerar la sincronizacin de la fase circadiana al tiempo local.
INTRODUCCIN
Las enfermedades neuropsiquitricas tales como la depresin mayor (DP), el trastorno bipolar (TB), la esquizofrenia
crnica (EZ), la ansiedad, la enfermedad de Alzheimer (AZ)
y la enfermedad de Parkinson, se caracterizan por mostrar
un curso progresivo crnico degenerativo. Son enfermedades incapacitantes y causan alteraciones conductuales y en
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las relaciones interpersonales. Sus sntomas se han relacionado con perturbaciones en los ritmos circadianos tales como
el ciclo sueo-vigilia y el ciclo de secrecin de la melatonina
(5-metoxi-N-acetiltriptamina; MEL), entre otros.1-3
Las perturbaciones de los ritmos biolgicos en las enfermedades neurodegenerativas han propiciado la bsqueda de tratamientos alternativos y coadyuvantes para
sincronizar estos ciclos y mejorar la calidad de vida de los
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una disminucin del tamao de las neuronas de estas estructuras, en particular una disminucin en la longitud de
las dendritas y en el nmero de las espinas dendrticas.30-33
Se ha sugerido que las alteraciones estructurales del
SNC descritas en los pacientes con EZ, TB, DP y AZ se producen por la alteracin en la polaridad y la morfologa
neuronal que es establecida por el CSK.34 Por ejemplo, las
alteraciones en el CSK producidas por una fosforilacin
excesiva de la protena tau que se presenta en la enfermedad de AZ y en otras demencias conocidas como taupatas,
origina la desorganizacin del CSK con la consecuente prdida de la polaridad morfofuncional. Adems la protena
tau que se asocia al CSK se fosforila en exceso y como consecuencia se ensambla en filamentos helicoidales
apareados.35 La tau hiperfosforilada causa la inhibicin y la
ruptura de los microtbulos (MT),36 lo cual resulta en la inhibicin del flujo axoplsmico y causa la prdida de las
sinpsis y la cognicin.37 Por otro lado, en la EZ se ha observado un decremento de MAP2 (por sus siglas en ingls
Microtubule associated proteins MAPs) en la Cx prefrontal,
as como un decremento de MAP2 y MAP1B en el subculum
y la Cx entorrinal de la formacin hipocampal.38 Estas protenas tambin se asocian a los microtbulos y al igual que
la tau participan en la estabilizacin de su estructura.
LA MELATONINA MODULA
LA ORGANIZACIN DEL CITOESQUELETO
DE LAS NEURONAS
La MEL, adems de participar en la sincronizacin del sistema circadiano y de funcionar como un cronobitico, es
un modulador de la organizacin del CSK neuronal; su
aplicacin aumenta la formacin y alargamiento de nuevas neuritas (para una revisin completa ver: BentezKing).39 La MEL tambin acta como un neuroprotector
porque su estructura le permite atrapar radicales libres,40
evitando la desestabilizacin del CSK y la reduccin del
tamao de las neuritas.
El efecto modulador de la MEL sobre el CSK fue demostrado en clulas en cultivo de origen neuronal. La MEL
induce rearreglos de los microfilamentos (MF) durante la
neuritognesis temprana ya que incrementa el nmero de
clulas con conos de crecimiento, filipodios y principalmente de neuritas largas.41
Los efectos neuroprotectores de la MEL se han observado en modelos de neurodegeneracin in vitro. El cido
ocadico (AO) es una neurotoxina que produce alteraciones en el CSK e incrementa el estrs oxidativo de modo
semejante a lo que ocurre en pacientes con taupatas.42 En
clulas N1E-115, la administracin de MEL antes de la adicin del AO previene la retraccin del CSK alrededor del
ncleo, mantenindolo en el citoplasma y en las neuritas.
Adems, la MEL inhibe el incremento en la
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LA MELATONINA
COMO UN SINCRONIZADOR
DE LA ORGANIZACIN DEL CITOESQUELETO
Existen evidencias que indican que la organizacin del CSK
en clulas neuronales y no neuronales vara de forma
circdica y de que la MEL podra participar en la
sincronizacin de este ritmo.
Los experimentos que se han publicado acerca de los
cambios circadianos en la estructura del CSK se han realizado principalmente en plantas,46 en algas47 y en los mamferos se ha demostrado en un modelo epitelial en cultivo que se origin de un rin de perro (clulas MDCK). La
administracin cclica de MEL en los cultivos de clulas
MDCK induce el rearreglo rtmico de los MF48 asociado
con un incremento en la formacin de domos y en el transporte vectorial de agua.
En modelos animales tambin se ha demostrado que el
arreglo del CSK neuronal tiene una variacin circadiana y
que la MEL participa en la sincronizacin de este ritmo. En
el hipocampo de ratas mantenidas en ciclos de luz-oscuridad (LO) y que tienen un patrn circdico de secrecin de
MEL, se observ un incremento de los niveles de actina (ACT)
organizada en MF durante la noche, mientras que la tubulina
(TUB) organizada en MT no se modific. Recientemente, con
el objeto de dilucidar si las variaciones observadas en la organizacin de los MT y los MF de ACT de hipocampo de
rata estaban relacionadas con los niveles de MEL plasmtica
circulante, se midi la cantidad de MT y MF, en ratas mantenidas en LO a las que les fue extirpada la glndula pineal
para abolir los niveles de MEL plasmtica, sin perder la actividad del NSQ ni la influencia del Zeitgeber.
En las ratas pinealectomizadas, los MF y los MT se
incrementaron dos semanas despus de la pinealectoma,
en tanto que 12 semanas despus se observ un
decremento en la cantidad de los MF y los MT. La ausencia crnica de la MEL no tan slo afect la variacin diaria de la organizacin del CSK, sino que origin la disminucin de la TUB y la ACT organizada en MT y MF por
debajo de los niveles mnimos observados durante la variacin diaria.
Con el fin de determinar si la administracin de la MEL
restableca el patrn de organizacin de los MT y los MF
en el hipocampo, se inyect esta indolamina (1 mg/kg i.p.)
durante una semana a ratas pinealectomizadas mantenidas en LO. Despus de 6 h de la ltima administracin de
Corteza
CONCLUSIONES
La evidencia acumulada a la fecha indica que la MEL acta
como un cronobitico, un neuroprotector y un modulador
del CSK neuronal. Adems, la evidencia presentada aqu
sugiere que la disminucin de los niveles de la hormona
podra estar relacionada con alteraciones del CSK neuronal
que se observan en las enfermedades neuropsiquitricas.
Asimismo, se ha descrito que los transtornos del sueo y los
Corteza
RNAm
tubulina
alfa
Hipocampo
Hipocampo
RNAm
beta-actina
Hipotlamo
Hipotlamo
Glndula
pineal
Microtbulos
Figura 1. Expresin y distribucin cclica del RNAm de alfa-tubulina y los microtbulos en diferentes regiones del cerebro. Un incremento en la expresin del RNAm de alfa-tubulina durante el da se
observa en estructuras como el hipocampo, el hipotlamo y la corteza. Sin embargo, en la glndula pineal un incremento en los microtbulos se observa durante la noche.
Hipotlamo
Microfilamentos
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41. Bellon A, Ortz-Lpez L, Ramrez-Rodrguez G, Antn-Tay F et al. Melatonin induces neuritogenesis at early stages in N1E-115 cells through
actin rearrangements via activation of protein kinase C and Rho-associated kinase. J Pineal Res 2007;42:214-221.
42. Arendt T, Holzer M, Brckner MK, Janke C et al. The use of okadaic
acid in vivo and the induction of molecular changes typical for
Alzheimers disease. Neuroscience 1998;85:1337-1340.
43. Bentez-King G, Tnez I, Bellon A, Ortz GG et al. Melatonin prevents
cytoskeletal alterations and oxidative stress induced by okadaic acid in
N1E-115 cells. Exp Neurol 2003;182:151-159.
44. Jimnez-Rubio G, Bentez-King G, Ortiz-Lpez L. Melatonin elicits neuritogenesis and reverses Tau hyperphosphorylation in NIE-115 neuroblastoma cells treated with okadaic Acid. En: Fernndez AJ (ed). Focus
on neuroblastoma research. Hauppauge, New York: Nova Science Publisher; 2007.
45. Bentez-King G, Ortz-Lpez L, Jimnez-Rubio G. Melatonin precludes
cytoskeletal collapse caused by hydrogen peroxide: participation of protein kinase C. Therapy 2005;2:762-778.
46. Fukuda M, Hasezawa S, Nakajima N, Kondo N. Changes in tubulin protein expression in guard cells of Vicia faba L. accompanied with dyna-
47.
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