EQUILIBRIO HARDY-WEINBERG EN ASESORAMIENTO

GENTICO.
Una vez que se comprueba que el sistema gentico en la poblacin est en EHW, una de las
principales aplicaciones es que permite calcular la frecuencia de los alelos, genotipos y
fenotipos sanos o enfermos en la poblacin. Estas estimaciones son importantes para el
asesoramiento gentico, ya que, por ejemplo, los portadores no-afectados suelen estar
interesados en conocer la probabilidad de tener un hijo afectado. Para obtener esta
respuesta, una vez definido el gen implicado y modo de herencia de la enfermedad, suele
ser importante conocer la frecuencia poblacional del alelo mutado.
En los siguientes ejemplos se considerar de nuevo un gen con dos alelos A y a, cuyas
frecuencias se indican por p y q, y sus genotipos se representan por p2, 2pq y q2; el alelo
sano siempre ser representado por p, mientras q indicar al alelo enfermo o mutado. Cabe
sealar que la frecuencia del alelo enfermo o gen mutado, puede incluir en realidad
diferentes mutaciones del gen que causan la misma enfermedad con el mismo tipo de
herencia, por lo que en realidad no se suele hablar de la frecuencia de una mutacin
particular, sino de alelos que causan la misma enfermedad gentica.

ENFERMEDADES AUTOSMICAS DOMINANTES.

La primera consideracin para estimar la frecuencia de mutaciones dominantes en genes

autosmicos, es que la frecuencia de homocigotos enfermos (q2) es rara y por lo general los

enfermos son heterocigotos (2pq). Por esta razn, la frecuencia de la enfermedad es

aproximadamente igual a la frecuencia de heterocigotos en la poblacin. Adems, la
frecuencia del gen mutante q es muy pequea respecto al gen normal p, que casi es el 100%
(p 1). Considerando lo anterior, en una poblacin donde la frecuencia de una enfermedad
autosmica dominante es 1/500 (p. ejem., osteognesis imperfecta), se puede considerar
que todos los afectados son heterocigotos (2pq = 1/500). Para facilitar el clculo, p se
considera igual a uno y se elimina de la frmula (2q = 1/500), lo cual no altera de manera
significativa la estimacin final. Por ltimo se despeja la frecuencia del alelo mutado [q =
(1/500) = 0.001]. En pocas palabras, la frecuencia de un alelo que causa una enfermedad
autosmica dominante es aproximadamente igual a la mitad de la frecuencia de la anomala
en la poblacin

ENFERMEDADES AUTOSMICAS RECESIVAS.

Estimar la frecuencia de genes recesivos es sencillo tomando en cuenta que, por definicin,
todos los afectados son homocigotos (q2).
Solo se despeja q, que resulta igual a la raz cuadrada de la frecuencia de homocigotos (q =
q2). En una poblacin donde la frecuencia de una enfermedad autosmica recesiva es
1/500 (es decir, fibrosis qustica), este valor representa a los homocigotos (q2= 1/500). Al
despejar se obtiene con facilidad el resultado: q = 1/500 = 0.045.
Una vez estimada la frecuencia del gen mutado, se obtiene la frecuencia del gen sano (p =
1- q), lo que permite determinar la frecuencia de portadores o heterocigotos (2pq) en la
poblacin. Cabe mencionar que para enfermedades recesivas raras q es muy pequea y p =
1, por lo que 2pq y 2q son muy similares. Tambin se puede infer que la frecuencia de
portadores para una enfermedad recesiva siempre es mayor que de homocigotos enfermos
(2pq>q2), por lo que casi todos los genes mutados de la poblacin se encuentran en los
heterocigotos.

ENFERMEDADES LIGADAS AL X RECESIVAS

Para genes del cromosoma X la frmula del binomio al cuadrado (p2 + 2pq + q2) aplica
slo a mujeres, que son diploides, mientras los varones son haploides.
Por esta razn, la frecuencia de varones con una enfermedad ligada al X recesiva representa
de manera directa la frecuencia del alelo mutado (q). Adems, considerando la tendencia al
equilibrio para los genes ligados al X, la frecuencia allica en varones sera tericamente
vlida para ambos sexos. Cabe mencionar que las enfermedades recesivas ligadas al X se
observan casi exclusivamente en varones, ya que las mujeres heterocigotas 2pq son
portadoras sanas. Es decir, las portadoras (2pq) son mucho ms frecuentes que las afectadas
(q2), ya que los genes anormales ligados al X por lo general son raros. Adems, suele
disminuir la supervivencia y capacidad reproductiva de los varones afectados (p. ejem.,
hemofilia, DMD, entre otras) por lo que disminuye la segregacin paterna de alelos
mutados a las mujeres va cromosomas X. Imaginemos que la frecuencia de hemofilia A en
una poblacin es 1/500 varones, por lo que la frecuencia del gen mutado ser precisamente
ese valor (q= 1/500 = 0.002). Cuando q es muy pequea entonces p es casi igual a 1, por lo
que la frecuencia de portadoras 2pq 2q, es decir, el doble de la frecuencia de varones
afectados.

CAUSAS DEL DESEQUILIBRIO HARDY-WEINBERG.

Cuando estadsticamente se descarta la hiptesis de EHW en estudios geneticopoblacionales, antes de implicar a los factores que afectan el modelo (mutacin, seleccin,
entre otros), hay que descartar los errores de genotipado en el laboratorio, que suelen ser la
principal causa del desequilibrio. Otro factor de sesgo en estos estudios suele originarse por
naturaleza de la muestra poblacional. Por ejemplo, la seleccin de individuos emparentados

en la muestra puede incrementar la frecuencia de genotipos que son raros en la poblacin

general, los que puede resultar en un desequilibrio ficticio.
Una vez que se confirma el desequilibrio Hardy-Weinberg, descartando sesgos en la
muestra y de genotipado, conocer cmo afectan los diferentes factores implicados en el
modelo del EHW permite interpretar los datos genticos para inferir que sucede en la
poblacin. Las dos consecuencias principales del desequilibrio es que no se puede emplear
la frmula del binomio al cuadrado para estimar las frecuencias allicas y genotpicas, y
adems se espera que cambien o no sean constantes de generacin en generacin dichas
frecuencias. Ahora se expondrn los procesos que afectan el EHW y que se pueden
clasificar como: a) sistemticos, cuando conociendo ciertos parmetros se puede predecir la
intensidad y direccin del cambio en las frecuencias, y b) dispersivos, que se desarrollan en
poblaciones pequeas por eventos de muestreo, donde se puede predecir la cantidad, pero
no la direccin del cambio. Entre los procesos sistemticos se encuentra la mutacin, la
seleccin y el flujo gnico, mientras en los dispersivos se encuentra la deriva gnica
azarosa.