Berkala Kesehatan Kiinik Vol. XIV, No. 2, Desember 2008: 114-119 ~~ TINJAUN PUSTAKA, Peranan Pemeriksaan Imunohistokimia pada Limfoma non Hodgkin Sel B Indrawati Bagian/SMF Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada/RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta Abstract Indrawati: The role of immunohistochemistry examination in B cell non-Hodgkin Lymphoma Background: B cell non-Hodgkin Lymphoma consists of lymphoid neoplasm’s which have heterogeneous clinical course and prognosis. According to WHO classification, lymphoma can be classified based on genetic, imunophenotyping, cell origin and morphotogy. To define diagnosis, of B cell non-Hodgkin Lymphoma based on WHO classification, it need cytogenetic, molecular and immunohistochemistry examination. Immunohistochemistry examination is simpler than ‘cytogenetic and molecular examination and can be done routinely. ‘Objective: The objective of this article is to review the role of immunohistochemistry examination in B cell non-Hodgkin Lymphoma. Discussion and Conclusion: This article discuss about the role of immunohistochemistry examination in diagnosis, classification and prognosis of B cei! non-Hodgkin Lymphoma. It is concluded that Immunohistochemistry examination using cluster differentiation, Bcl-2 and light chain immunoglobulin antibody can support the diagnosis and classification of B cell non- Hodgkin Lymphoma. CDS, CD10, Bcl-2 and BCL6 expression also can support in making definite prognosis of diffuse large B cell lymphoma Keywords: immunohistochemistry examination - B cell non-Hodgkin Lymphoma - WHO Classification — diagnosis - prognosis Pendahuluan Limfoma non-Hodgkin sel B merupakan tumor ganas sel-sel limfoid yang paling sering dijumpai. Secara umum, limfoma non-Hodgkin se] B memilild prognosis lebih baik dibandingkan limfoma non- Hodgkin sel T. ' Meskipun demikian, berdasarkan Kiasifikasi terbaru dari WHO, limfoma non-Hodgkin sel B terdiri dari berbagai jenis tumor dengan per- jalanan klinis dan prognosis yang heterogen.? Sistem Klasifikasi WHO merupakan penyem- pumean sistem klasifikasi REAL. Sistem klasifikasi tersebut menggolongkan limfoma berdasarkan asal dan morfologi sel, genetik dan immunopheno- typing. Meskipun penentuan diagnosis beberapa ‘kasus limfoma memerlukan pemeriksaan sitogenetik dan diagnosis molekular, sebagian besar diagnosis subklasifikasi lineforra sel B dapat ditegakkan dengan, panel pemeriksaan imunohistokimia.* Dibandingkan pemeriksaan sitogenetik dan molekular, pemeriksaan 4 imunohistokimia lebih sederhana, dapat dilakukan secara rutin, baik pada jaringan segar maupun blok parafin. Pembahasan Limfoma non-Hodgkin sel B merupakan proli- ferasi Klonal sel-sel limfosit B pada berbagai tahap diferensiasi, Diagnosis limfona non-Hodgkin set B dapat ditegakkan dengan pemeriksaan histopatologi rutin, imunohistokimia, sitogenetik dan molekular. ‘Dengan pemeriksaan histopatologi rutin, beberapa kasus limfoma nonHodgkin tipe sel kecil seperti small lymphocytic lymphoma, marginal zone B cell lymphoma dan follicular lymphoma kadang.kading sulit dibedakan dengan limfadenopati reaktif non neoplastik Pada kasus-kasus tersebut, diagnosis pasti dapat ditegakkan dengan pemeriksaan sitogenetik dan molekular.Dengan pemeriksaan,Indrawati, 2008, Peranan pemeriksaan Imunohistokimia pada Limfoma non Hodgkin sel'® Polymerase Chain Reaction (PCR) dan Southern blothing ataupun Fluorescence in situ Hibridiza~ tion (FISH) dapat dideteksi adanya proliferasi Klonal sel-sel limfosit B maupun adanya abnormalitas kromosom. Pada 70-95% kasus follicular Iymphoma dijumpai abnormalitas sitogenetik pada 4(14}18)(q32;q21) yang melibatkan rearrangement gen Bcl-2, Enampuluh prosen kasus ettranodal marginal zone B cell lymphoma menunjukkan trisomy 3 dan abnormalitas kromosom pada t(11518)(q21;q21) dijumpai pada 25-50 % kasus.%” Narnun demikian, pemeriksaan PCR, Southern blothing dan FISH memerlukan peralatan dan biaya yang mahal. Pada laboratorium patologi yang relatif sederhana, pemeriksaan imunohistokimia dapat berperan sebagai pengganti perreriksaan sitogenetik dan molekular tersebut. Pemeriksaan imunohistokimia yang dapat digunakan untuk membedakan adanya keganasan, dengan proses reaktf pada limfonodi metiputi pemerik- saan imunchistokimia dengan antibodi spesifikterhadap rantairingm imunoglobulin Zappa ataupun Jambda seria protein Bel-2.* Secara random dalam sekumpulan sel- sellimfoid B jinak, pada duapertiga dari seluruh jumlah sel dijumpai rantai ringan imunoglobulin kappa dan sepertiganya merupakan imunoglobutin dengan rantai ringan lambda. Dengan pemeriksaan imunohistokimia ‘menggunakan antibodi terhadap rantai ringan imuno- globulin kappa , pada jaringan limfoid tersebut dijumpai kkurang lebih duapertiga dari seluruh sel akan terpulas positif. Sebaliknya, dengan pemeriksaan imunohisto- kimia menggunakan antibodi terhadap rantai ringan imunoglobulin lambda, kurang lebih sepertiga sel akan terpulus positif. Scbagai salah satu jenis neoplasma ganas, limforna nonHodgkin sel terdiri dari sekumpul- ansel-sel limfoid yangbersifat monoklonal. Olehkarena itu, pada sel-se! limfoid tersebuthanya dijumpai satu jenismolekal permukaan imunoglobulin baik berupa rantairingan kappa ataupun lambda saja. Dengan pulas- an imunohistokimia, sel-sel tersebut hanya menunjuk- xan positifitas terhadap salah satu jenis rantai ringan ‘imunoglobulin dan tidak dijumpai campuran antara appa dengan lambda seperti pada proses reaktifnon neoplastik. Di samping deteksi Klonalitas berdasarkan rantai ringan imunoglobulin kappa atau lambda, peme- tiksaan imunohistokimia terhadap protein Bcl-2 dapat digunakan pula untuk membedakan proses reaktifnion neoplastik pada limfonodi dengan folli- cular lymphoma. Secara histopatologi rutin, folli- cular lymphoma kadang-kadang sulit dibedakan dengan hiperplasi folikel limfoid pada proses reaktif’ non neoplastik. Pada sentrum germinativum folikel limfoid non neoplastik, tidak dijumpai positivitas protein Bcl-2, sedangkan pada follicular lymphoma, pemeriksaan imunohistokimia dengan antibodi Bel- 2 menunjukkan hasil positif."°" Berdasarkan Klasifikasi WHO, secara garis besar limfoma nonHodgkin sel B dibedakan dalam dua kelompok besar, precursor B-lymphoblastic Jymphoma dan limfoma sel B matur. Precursor B- Iymphoblastic lymphoma terjadi pada usia muda dan pada pemeriksaan histopatologi menunjukkan sel-sel berukuran kecil sampai besar yang kadang- kadang memperlihatkan gambaran starry sky. Gambaran tersebut menyerupai Burkit Lymphoma, salah satu jenis limfoma sel B matur.? Untuk membedakan precursor sel limfosit dengen limfosit matur dapat digunakan pemeriksaan imunohisto~ Kimia dengan antibodi 7a (terminal deoxynucleo- tidyl transferase). Dari penelitian terdahulu dikemu- kakan bahwa 80% precursor B-lymphoblastic Iymphoma menunjukkan ekspresi TdT positif." Di samping itu, Burkit Lymphoma merupakan jenis limfoma dengan indeks proliferasi tinggi. Pada pemeriksaan imunohistokimia terhadap indeks proliferasi sel dengan antibodi Ki-67 atau MIB-1, Burkit Lymphoma menunjukkan nilai 100% dan precursor B-lymphoblastic lymphoma hanya menunjukkan nilai sekitar 80%." Jenis-jenis limfoma dengan tipe sel kecil dijumpai dari kelompoklimfoma nonHodgkin sel B matur, di antaranya meliputi small Iymphocytic Lymphoma, mantle cell lymphoma marginal zone B cell lymphoma dan Iymphoplasmacytic lymphoma. ‘Dengan pemeriksaan histopatologi rutin, jenis-jenis limfoma tersebut kadang-kadang sulit dibedakan karena semuanya terdiri dari sel-sel tumor limfoid berukuran kecil.'* Walaupun secara uum, limfoma dengan tipe sel kecil memiliki prognosis lebih baik dibandingkan dengan tipe sel besar, mantle celt Iymphoma diketahui memiliki prognosis lebih buruk dari limfoma tipe sel kecil lainr.'*Oleh Karena itu, diagnosis pasti dan Klasifikasi yang sesuai dari jenis- {jenis limfoma tersebut sangat penting pada pengelo- Taan penderita dan penentuan prognosis. Diagnosis molekular mantle cell lymphoma meliputi translokasi kromosom t(11;14)(q13;q32). Translokasi tersebut melibatkan rearrangement prot bel-1 dari kromosom 11 pada rantai, beratBerkala Kesehatan Klinik Vol. XIV, No. 2, Desember 2008: 114.119 kromosom 14 , mengakibatkan ekspresi berlebih protein cyclin D1."”"* Ekspresi cyclin DJ bukan merupakan marker spesifik untuk mantle cell ‘Lymphoma. Ekspresi protein cyclin DI dapat pula dijumpai pada plasmacytoma/myeloma, beberapa, kasus B-cell chronic lymphocytic leukemia dan hairy cell leukemia. Meskipun demikian, kadar ekspresi protein cyclin DI pada mantle cell lymphoma lebih tinggi dari pada kadar ekspresi Protein cyclin DJ jenis-jenis limfoma lain..Selain menyingkirkan diagnosis banding limfoma tipe sel kecil lain, ekspresi cyclin DJ dapat digunakan untuk membedakan varian blastoid mantZe cel? lymphoma dengan B-iymphoblastic lymphoma.'**° Disamping cyclin DI dan petanda limfosit B , mantle cell lymphoma juga mengekspresikan CDS. Meskipun mrupakan marker sel limfosit T, ekspresi CDS dapat dijumpai pada beberapa subset limfoma sel B meliputi sebagian besar penderita dengan chronic lymphocytic leukemia ( CLL } [ small Iymaphocytic Iymphoma dan mantle cell Jymphoma, pada diffuse large B cell lymphoma dengan frekuensi yang lebih kecil dan hanya dijumpai pada beberapa kasus marginal zone B cell lymphoma:' Oleh Karena ketiga limfoma tipe sel kecil meliputi smal! lymophocytic lymphoma mantle cell lymphoma dan marginal zone B cell Jympoma dapat mengekspresikan CDS, diperlukan pemeriksaan imunohistokimai lain untuk menetap- kan diagnosis diantaranya meliputi CD23. Ekspresi CD23 positif dijumpai pada small lymphocytic lymphoma, sedangkan mantle cell lymphoma dan marginal zone B cell lymphoma tidak meng- ekspresikan CD 23." Di samping itu, intensitas ekspresi CD20 (salah satu petanda limfosit B) dan imunoglobulin dapat pula dipakai untuk membantu membedakan small lymphocytic lymphoma dan mantle cell lymphoma. Sebagian besar kasus mantle cell lymphoma menunjukkan ekspresi CD20 dan imunoglobulin dengan intensitas kuat, sedangkan pada smail lymphocytic (ymphoma hanya dijumpai ekspresi yang lemah.” Berbeda dengan small lymphocytic lymphoma dan mantle cell lymphoma, marginal zone B ceil lymphoma tidak memiliki petanda imunohistokimia Kchusus untuk penegakan diagnosis. Oleh karena itu, penetapan diagnosis marginal zone B cell lymphoma dengan pemeriksaan imunohistokimia didasarkan pada negativitas ekspresi petanda untuk jenis Jimfoma lain. Negativitas ataupun rendahnya eks- presi CDS serta cyclin DI dapat digunakan untuk 116 membedakan marginal zone B cell lymphoma dengan small lymphocytic lymphoma dan mantle cell lymphoma. * Dalam kelompok limfoma non#Hodgkin sel B matur berdasarkan Klasifikasi WHO, dijumpai pula limfoma tipe sel kecil yang dikenal sebagai Walden- strom macroglobulinemia atau lymphoplasmacytic lymphoma. Lymphoptasmacytic lymphoma meru- pakan neoplasma sel limfoid B yang terdiri dari sel- sel limfosit B kecil, plasmacytoid lymphocytes dan sel-sel plasma. Pada pemeriksaan histopatologi rutin, [ymphoplasmacytic Iymphoma kadang- kadang sulit dibedakan dengan small lymphocytic lymphoma, Dengan pemeriksaan imunokistokimia, rendahnya ekspresi CDS serta tinginya intensitas ekspresi imunoglobulin pada sitoplasma sel dapat digunakan untuk membedakan lymphoplasmacylic Iymphoma dengan smald lymphocytic lymphora.* Selain tipe sel kecil,jenis limfoma sel B matur lain yang lebih sering dijumpai adalah limforna dengan tipe sel besar atau diffuse darge B cell hmphoma. Diffuse large B cell lymphoma meru- pakan tumor ganas jaringan limfoid yang paling sering dijumpai dan meliputi 30-40% dari selurak limfoma non-Hodgkin * Sebagian besar diagnosis kasus diffuse large B cell lymphoma dapat ditegakkan dengan pemeriksaan histopatologi rutin. ‘Walaupun demikian kadang-kadang jenis limfoma tersebut sulit dibedakan dengan neoplasma ganas epitelial terutama jenis karsinoma sel skuamosa diferensiasi buruk atau undifferentiated carct- noma. Untuk menyingkirkan diagnosis karsinoma dapat digunakan pemeriksaan imunohistokimia LCA (Leucocyte common antigen). Sebagian besar limfoma dan leukimia menunjukkan ekspresi LCA positif: Walaupun demaikian salah satu enis limfoma sel B matur, yang dikenal sebagai plasma sel neoplasms dan sel-sel Reed Sternberg pada Hodgkin Lymphoma biasanya tidak menunjukkon basil positif terhadap pemeriksaan imunohistokimkia tersebut.” Selain menyerupai karsinoma, jenis diffuse large B cell Jymphoma varian anaplastik atau imunoblastik kadang-kadang sulit dibedakan dengan limfoma tipe sel besar yang berasal dari limfosit T. Pada keadaan tersebut, dapat dilakakan pemeriksa- an imunohistokimkia dengan petanda cluster differentiation (CD) sel \imfosit B (CD19, CD20, CD 79a) atau dengan antibodi relatif baru yang dikenal dengan PEX-5, Gen PAX-5 mengkoding suatu protein aktivator sebagai faktor transkripsi selIndrawati, 2008. Peranan pemeriksaan Imunohistokimia pada Limfoma non Hodgkin sel B limfosit B"Berbeda dengan faktor transkripsi lain seperti BCL-6 dan MUMI, yang juga diekspresi- kan oleh sel limfosit T, P4X-5 bersifat spesifik untuk sel limfosit B. Oleh karena itu, PAX-5 dapat digunakan pula untuk membedakan B-lymphoblastic neoplasm dengan proliferasi T-cell lymphoblastic» Selain berperan dalam menentukan klasifikasi dan diagnosis diffuse large B cell lymphoma, pemeriksaan imunchistokimkia dapat membantu dalam penentuan prognosis, Meskipun diffuse large B cell lymphoma dianggap sebagai kategori spesifik, penyakit ini memiliki gambaran Klinis dan progriosis heterogen. Setengah jumlah penderita penyakit ini menunjuikkan respon Yang baik terhadap terapi, sedangkan sisanya memiliki angka kematian yang tinggi2* Progosis penderita diffuse large B cell lymphoma sebagai salah satu jenis limfoma non Hodgkin dapat ditentukan dengan Interna- tional Prognostic Index (IPI).Sebagai faktor prognosis tradisional, IPI berguna pada penentuan prognosis secara keseluruhan, Meskipun demikian, sistem IPI masih menempatkan pasien pada kelom- pok prognosis heterogen.*! Akhir-ckhir ini, dikemu- kakan bahwa ekspresi protein individual yang ‘perhubungan dengan berbagai tahap diferensiasi sel B meliputi CDS, CD10, Bel-6 ataupun onkogen seperti Bel-2 berperan pula pada perilaku kiinis dan prognosis diffuse large B cell lymphoma. Sebagian penderita diffuse large B cell Iym- phoma memiliki fenotip serupa dengan sel-sel sentrum germinativum normal atau follicular lymphoma, sedangkan yang lain kemungkinan berasal dari post-germinal centre. Sel-sel limfoid asi sentrum germinativam menunjukkan ekspresi CD10 dan Bol-6 positif. Penelitian-penelitian ter- dahulu mengemukakan bahwa ekspresi protein diffuse large B cell lymphoma yang berhubungan. dengan sentrum germinativurn meliputi CD10 dan bel-6 berhubungan dengan perilaku klinis dan prognosis baik* Selain dipengaruhi oleh ekspresi protein yang berhubungan dengan sentrum germi- nativum,, penelitian-penelitian terdahulu mengemu- ‘akan peranan protein lain seperti CDS dan Bel-2 tethadap perilaku kiinis dan prognosis diffuse large B cell lymphoma. Beberapa peneliti terdahulu mengemukakan bahwa diffuse large B cell Iymphoma dengan ekspresi CDS positif merupakan, subtipe yang agresif. Meskipun demikian, kejelasan patogenesis molekular peranan CDS pada sel lintfo- sit B masih memerlukan penelitian lebih lanjut. Jenis limfoma lain dengan ekspresi CDS positif seperti chronic lymphocytic leukemia dan mantle cell Iymphoma memiliki insidensi keterlibatan sumsum tulang yang tinggi serta berhubungan denga stadium lanjut. Oleh Karena itu, diperkirakan bahwa sel ‘tumor limfoid B dengan ekspresi CDS positif mem- punyai kecenderungan mengadakan perluasan jauh pada jaringan.2'** Pada sel-sel limfoid normal, protein Bel-2 terekspresi pada stadium pre-B-cell . tetapi ekspresi tersebut biasantya berkurang dengan meningkatnya diferensiasi, Peningkatan ekspresi protein Bcl-2 dilaporkan berhubungan dengan penghambatan apoptosis.” Peneliti terdahulumem- perkirakan bahwa penurunan tingkat apoptosis yang terinduksi kemoterapi mengakibatkan prognosis ‘buruk, Simpulan Pemeriksaan imunohistokimia dengan antibodi terhadap rantai ringan imunoglobulin , Bcl-2 dan petanda cluster differentiation dapat membantu smenetapkan diagnosis dan Klasifikasi limwfoma non- Hodgkin sel B. Pada diffuse large B cell lympho- ma, ekspresi protein individual yang berhubungan dengan berbagai tahap diferensiasi sel B meliputi CDS, CD10, Bel-6 ataupun onkogen seperti Bel-2 dapat berperan pada penetapan prognosis diffuse large B cell lymphoma Kepustakaan 1. Lippman$.M.,Miller T.P, Spier CM., Slymen D.J., Grogan'I’M., The prognostic significance ofthe immunotype in diffuse large-cell lympho- me: a comparative study of the T-cell and B- cell phenotype, Blood, 1988, 72: 436-441. 2. Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H., Vardiman, J.W., World Health Organization Classification of Tumors, Pathology and Genetics of Hemato- poietic and Lymphoid Tissues, Lyon, France: IARC Press, 2001. 3. Mason D.Y., Harris N.L., Human Lymphoma: Clinical Implications of The REAL Classifi- cation, Springer-Verlag, 1999. 4. Oudejans J.J, van der Valk P., Immuno- histochemical classification of B cell neoplasms, 2003, 56:193. 5, Brumangelo F,, and David Y., Mason Proteins encoded by genes involved in chromosomal alterations in lymphoma and leukernia: clinical 7Berkala Kesehatan Klinik Vol. XIV, No. 2, Desember 2008: 114-119 value of their detection by immunocytoche- «Mistry, Blood, 2002, 99 (2): 409-426. . Ott G, Ketzenberger T., Greiner A., Kalla J., ‘Rosenwald A., Heinrich U., Ott MM, Muller- Heemelink H.K., The t (11;18(q21;q21) chro- mosome translocation is a frequent and specific aberration in low grade but not high grade malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) type, Cancer Res., 1997, 57: 3944-48, 7. Wotherspoon A.C, Finn T.M., Isaacson P.G., ‘Trisomy 3 in low grade B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue, Blood, 1995, 85: 2000-2004. 8 Warnke R.A., Weiss L.M., Chan LK.C., Clearly M.L., Dorfwan R.F,, Tumors of Lymph. Nodes and Spleen In :Atlas of tumor pathology, Washington: Armed Forced Institute of Pathology, 1995. 9. LevyR., Wamke R., Dorfman RE, Haimovich I, The monoclonality of human B-cell lymphomas, J Exp Med., 1977,145:1014-28 10. Wang’, LasotaJ,, HanauC.A., Miettinen M., Bel-2 oncoprotein is widespread in lymphoid tissue and lymphomas but its differential expression in benign versus malignant follicles and monocytoid B-cell proliferations is of diagnostic value, APMIS, 1995, 103:655-662. . Pezzella F., Gatter K., What is the value of Bel-2 protein detection for histopathologists? Histopathology, 1995, 26:89-93. 12, Kaiser U., Uebelacker I,, Havemann K.,Non- Hodgkin’s lymphoma protocols in the treatment of patients with Burkitt’s lymphoma and lymphoblastic lymphoma: a report on 58 patients, ‘Leuk Lymphoma, 1999, 36(1-2):101-8. 13. Drexler H.G, Menon M., Minowada J.,Inciden- ce of TAT positivity in cases of leukemia and lymphoma, Acta Haematol., 1986, 75(1):12-7. 14, Spina D., Leoncini L., Megha'T,, GalloriniM., Disanto A., Tosi P, Abinya O., Nyong’O A., Pileri S., Kraft R., Laissue J.A., Cottier H., Cellular kinetic and phenotypic heterogeneity in and among Burkitt’s and Burkitt-like lym- phoma, J Pathol., 1997, 182: 145-150. 15. Zukerberg L.R., Medeiros L.J., Ferry J.A. Harris N.L., Diffuse low-grade B-cell lympho- ‘mas, Four clinically distinct subtypes defined bya combination of morphologic and immuno- 118 19. 20. 21. 22. 23. phenotypic features, Am J Clin Pathol., 1993, 100:373-385. . Argatoff L.H., Connors J.M., Klasa RJ., Horsman D.E., Gascoyne R.D., Mantle cell lymphoma: a clinicopathologic study of 80 cases, Blood, 1997, 89: 2067-2078. . Bosch F., Jares P., Campo E., Lopez-Guillermo A, Piris MA., Villamor N,, Tassies D., Jaife E,S., Montserrat E., Rozinan C., PRAD-1/ eyclin DI gene overexpression in chronic lymphoproliferative disorders: a highly specific marker of mantle cell lymphoma, Blood, 1994, 342726. . Uchimara K., Taniguchi T., Yoshikawa M., Asano S., Arnold A., Fujita T., Motokura T., Detestion of cyclin DI (bel-1, PRADI) over expression by a simple competitive reverse transcription-polymerase chain reaction assay in 1(11514)(q13;q32)-bearing B-cell malig- nancies and/or mantle cell lymphoma, Blood, 1997, 89:965. Aguilera N.S.L, Bijwaard K.E., Duncan B., Krafft AE., Chu W.S., Abbondanzo S.L., Linchy J-H., Differential expression of cyclin D1 in mantle cell lymphoma and other non- Hodgkin's lymphomas, Am J Pathol., 1998, 153:1969, Soslow R.A, Zukerberg L.R., Harris N.L., WamkeR.A,, BCL-1 (PRAD-I/cyclinD-1) over expression distinguishes the blastoid variant of mantle cell lymphoma from B-lineage lymphoblastic lymphoma, Mod Pathol, 1997, 10: 810-817. ‘Yamaguchi M., Seto M., Okamoto M., Ichino- hasamaR., Nakamura N., Yoshino T., Suzumiya J., Murase T., Miura L, Akasaka T., Tamaru J., Suzuki R,, Kagarni ¥., Hirano M., Morishirna ¥, Ueda R., Shiku H,, Nakamura S., De novo CDS* diffuse large B-cell lymphoma: aclinicopathologic study of 109 patients, Blood, 2002, 99: 815-21. Dorfman D.M., Pinkus GS., Distinction ‘between small lymphocytic and mantle cell lymphoma by immunoreactivity for CD23, Mod Pathol., 1994, 7:326-331. Yatabe Y,, Suzuki R., Tobinai K., Matsuno Y., Ichinohasama R., Okamoto M., Yamaguchi M., Tamaru J., Uike N., Hashimoto ¥., Morishima Y,, Suchi T., Seto M., Nakamura S., Signifi- cance of cyclin D1 over expression for the diag-26. 27. 28. 29. 30. \ndrawati, 2008. Peranan pemeriksaan Imunohistokimia pada Limfoma non Hodgkin sel B nosis of mantle cel lymphoma: aclinicopathologic comparison of cyclinDI-positive MCL and cyclin D1 -negative MCL-like B-cell lymphoma, Blood, 2000, 95:2253-2261. Issacson P.G, Berger F., Muller-Hermelink H.K., Piris M.A., Nathwani B.N., Swerdlow S.H., Haris NL, Extranodal marginal zone B-cell lymphoma ‘of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT lymphoma), in Jaffe ES., Harris N.L,, Stein H., Vardiman J.W., World Health Organization Classification of Tumors, Pathology and Genetics of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, Lyon, France: IARC Press, 2001. Berger F,, Muller-Hermelink H.K,, IssacsonP.G, Piris M.A, Haris NL, Nathwani B.N,, Swerdlow S.H,, Lymphoplasmacytic lympho-ma, in : Jaffe ES, HarrisNL, SteinH,, Vardiman J.W., World Health Organization Classification of Tumors, Pathology and Genetics of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, Lyon, France: IARC Press, 2001. Harris N.L., Mature B-cell neoplasm, in : Jaffe ES, HarisNLL, Stein H., Vardiman I.W., World Health Organization Classification of Tumors, Pathology and Genetics of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, Lyon, France: IARC Press; 2001. Battifora H., Trowbridge LS., A monoclonal antibody useful for the differential diagnosis between malignant lymphoma and nonhemato- pieticneoplasm, Cancer, 1983, 51: 816-21. Nutt S.L., Heavey B., Rolink A.G, Busslinger M,, Commitment to the B-lymphoid lineage depends on the transcription factor Pax3, Nature, 1999, 401:556-562. Krenaes L., Himmelmann A.W., Quintanilla Martinez L, Fest T, RivaA., Wellman A., Bagdi E,, Kehr] JH., Jaffe E.S., Raffeld M., Trans- ctiption factor B-cell-specific activator protein (BSAP) is differentially expressed in B cells and in subsets of B-cell lymphomas, Blood, 1998, 92:1308-1316. ColomoL.,.Lopez-Guillermo A., Perales M, Rives S., Martinez A., Bosch F., Colomer D., Falini B., Montserrat E., Campo E,, Clinical impact of the differentiation profile assessed by immuno- 31. 32, 33. 35. 37. ‘phenotyping in patients with diffuse large B-cell lymphoma, Blood, 2003: 101: 78-84, Nicolaides, C., Dimou, S., Pavlidis, N., Prog- nostic Factors in Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphomas, Oncologist, 1998, 3: 189-197. Harada S., Suzuki R., Uchira K., Yatabe Y., Kagami Y., Ogura M., Suzuki H., Oyama A., Kodera Y., Ueda R., Morishima Y., Nakamura, S., Seto M., Molecular and immunological dissection of diffuse large B cell lymphoma: CDS*, and CDS. with CD10* groups may constitute clinically relevant subtypes, Leukemia, 1999, 13:1441-1447, Barrans S.L., Carter 1, Owen R.G, Davies FE., Patmore RD., Haynes A.P, Morgan GJ,, Jack AS., Germinal center phenotype and Bel-2 expression combined with the International Prognostic Index improves patient risk stratification in diffuse large B-cell lymphoma, Blood, 2002, 99:1136-1143, Hans, CP, Weisenburger, D-D., Greiner, T.C., Gascoyne R.D., Delabie J., Ott G, Muller- HermelinkH.K., Campo E., Braziel RM, Jaffee E.S., Pan Z., Farinha P,, Smith LM., Falini B., Banham A.H., Rosenwald A., Staudt LM., Connors J.M., Armitage J.O., Chan W.C., Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immuno- histochemistry using a tissue microarray, Blood, 2004, 103: 275-282. ‘Chen PM., Yang M.H., Yu LT, Lin J.T, Lin ,FanFS., Wang WS., Yen C.C,, Chiou TJ, Liu LHL, Low incidence of BCL gene alteration for diffuse large B-cell lymphomas in Taiwan, Cancer, 2002, 94(10): 2635-44, . Pospisil R., Silverman G.J., Marti GE., Aruffo A., Bowen M.A., Mage R.G, CDS is a potential selecting ligand for B-cell surface immunoglobulin: a possible role in maintenance and selective expansion of normal and malignant B cells, Leuk Lymphoma, 2000, 36:353-365. Hockenbery D., Nunez G, Milliman C., Schreiber RD,, Korsmeyer S.J, Bel-2 is an inner mito- chondrial membrane protein that blocks pro- grammed cell death, Nature, 1990, 348:334-336. 119