Lijekovi s uinkom na

funkciju titne lijezde

Lidija Bach-Rojecky, 2. travnja 2013.

Hipotalamino-hipofizno tiroidna os:

regulacija
(+) akutna psihoza
(+) hladnoa

(-) jaki stres

(+) male koliine I- stimuliraju

sintezu T4 i T3
(-) velike koliine I- inhibiraju
sintezu i otputanje T4 i T3

Lijekovi s utjecajem na funkciju titne

lijezde


Fizioloki uvjeti: stvara se i izluuje T4 (80%) i T3

Vezani za TBG (globuline koji veu tiroksin); 0,04% nevezanog
T4 i 0,4% nevezanog T3

T4 prohormon, u perifernim tkivima prelazi dejodiranjem (5dejodinaza) u 3,3, 5trijodotironin (T3) aktivni hormon (oko 10 x
vei afinitet za receptor i oko 5 x vea aktivnost od T4) i 3,3, 5
trijodotironin (reverzni T3) - inaktivni hormon

Nuklearni receptori aktivacija transkripcije gena i sinteze

proteina u metaboliki aktivnim stanicama (npr. poveano
stvaranje Na+/K+ ATP-aze i posljedino povean promet ATP-a i
potronja kisika)

Tkiva visoko osjetljiva na tiroidne hormone: hipofiza, jetra,
bubreg, srce, miino tkivo, plua i GIT

Broj nuklearnih receptora se moe mijenjati ovisno o uvjetima u
organizmu (gladovanje smanjuje broj T3 receptora i produkciju
hormona)

Periferni metabolizam tiroksina

Inaktivacija:
Deaminacija,
dekarboksilacija,
konjugacija (glukuronid ili
sulfat)
Aktivacija
(dejodiranje na
vanjskom prstenu)

Tiroksin
Dejodinacija

3,5,3 Trijodotironin (T3)

Inaktivacija
(dejodiranje na
unutranjem prstenu)

3,3, 5 Trijodotironin (reverzni T3)

Mehanizam djelovanja tiroidnih hormona

4 izoforme receptora:TR1, TR1, TR2 i TR3 (tkivno selektivna

distribucija i fizioloka i patofizioloka uloga (preko TR onkogeno
djelovanje u tiroidnoj karcinogeneza)
Negenomski mehanizmi: T4 izravno djelovanje na polimerizaciju aktina,
preko vezanja za integrin na povrini stanica aktivacija MAPK i fosforilacija
transkripcijskih faktora; T3 aktivacija inozitol-3-kinaze i signalizacije

Hipotiroidizam

2-5 % populacije (2% izraeno kliniki oblik i oko 5-17%- subkliniki)

Reverzibilno usporenje svih tjelesnih funkcija; kod djece: patuljasti rast i
ireverzibilna mentalna retardacija

Simptomi: umor, pospanost, gubitak energije, letargija, depresija,
demencija, porast teine, suha koa, gubitak kose, mialgija, opstipacija,
zamagljen vid, smanjen sluh, promuklost, osjetljivost na hladnou,
bradikardija, poveanje lijezde (mogue)...

Uzroci: nedostatak joda (preporueni dnevni unos joda je 150 g),
autoimuni tiroiditis (Hashimoto), zraenje, tiroidektomija

Laboratorijski nalazi: TSH je povien (>10 mU/L) T4 i T3 uglavnom
nepromijenjeni (kasnije: snienje T4)

Posljedice nelijeenog hipotiroidizma: struma, dislipidemija, depresija,
usporenje mentalnih funkcija, miksedem, miksedemska koma

Levotiroksin (T4)

Biodostupnost nakon oralne primjene: 80% (T3 oko 95%)

Poluvrijeme ivota u plazmi: oko 7 dana (T3 oko 1 dan)
Vezanje za proteine plazme oko 99,96% (T3 oko 99,6%)
Potentnost: 1 (T4) : 4 (T3)
Eliminacija: postepeno dejodiranje do T3 i rT3 te dijodotironina

Uinak kod strume: smanjuje produkciju TSH i time stimulaciju tkiva

(smanjenje veliine i volumena tiroidne lijezde)

Interakcije: apsorpciju smanjuju preparati eljeza i kalcija,
kolestiramin, aluminij hidroksid, inhibitori protonske pumpe,
raloksifen...

Levotiroksin (T4) kao levotiroksin natrij (Letrox, Euthyrox); oralno:
25, 50, 100, 150 g tablete; primjena: 1 tableta /dan ujutro prije jela

Liotironin(T3) 10x vei afinitet od levotiroksina, ali krae poluvrijeme

ivota u plazmi; izbor kod miksedemske kome; parenteralno 60 g

Hipertireoza
(tireotoksikoza)

Prevalencija: 0,2% (kliniki); 0,1-6% (subkliniki)

Najei uzrok je Gravesova bolest (Basedovljeva bolest)
autoimuna bolest, stavaranje antitijela protiv receptora za tirotropin
koja stimuliraju receptor na isti nain kao i TSH pojaano
stvaranje tiroidnih hormona

Simptomi: anksioznost, nesanica, umor, tahikardija, tremor,
znojenje, osjetljivost na toplinu, gubitak teine, gubitak kose,
poveanje tiroidne lijezde (struma), poremeaj menstrualnog
ciklusa, egzoftalmus (izboenje one jabuice zbog ukoenosti ili
oticanja onih miia u 50 % bolesnika)

Laboratorijski nalazi: snien TSH, T4 i T3 povieni

Posljedice nelijeene hipertireoze: kardiovaskularni sustav (atrijalne
fibrilacije, zatajenje srca); kosti (osteoporoza previe tiroidnih
hormona utjee na ugradnju kalcija u kosti)

Tireostatici (tioamidi)
Propiltiouracil, metimazol, karbimazol
(prolijek)
Mehanizam: Tireostatici se iodiniraju
umjesto tirozinskog ostatka na molekuli
tiroglobulina
Smanjena sinteza mono- i
dijodotironina: inhibicija organifikacije
joda i vezanja jodotirozinskih ostataka
na tiroglobulinu
Propiltiouracil dodatni uinak na
periferiji inhibira dejodiranje T4 u
T3
Dodatno imunosupresivno djelovanje,
nova istraivanja: indukcija apoptoze
intratiroidalnih limfocita
Uinak nastupa sporo 4-12 tjedana

Farmakoloka svojstva tireostatika

Dobra apsorpcija nakon peroralne primjene (propiltiouracil: 50-80%,
metimazol: potpuna), nakupljanje u tiroidnoj lijezdi, kratko t1/2
(propiltiouracil: 1,5 h; metimazol: 6h), ali uinak traje 12-24; Vd jednak
volumenu tjelesne tekuine
Propiltiouracil 80-90% vezan za proteine plazme, metimazol nevezan
Propiltiouracil svakih 8 h, metimazol 1x dnevno
Nuspojave: makulopapularni osip (najea, 3-5%), agranulocitoza (0,30,6%, najopasnija), hepatotoksinost (0,1-0,2 %)
Indikacije: starije osobe, postojea kardiovaskularna bolest, jako izraeni
simptomi hipertiroidizma, trudnice i dojilje, djeca
Vrijeme do maksimalnog uinka: propiltiouracil 17 tjedana; metimazol
7 tjedana
Preporuke za trajanje terapije: 12-18 mjeseci; djeca i adolescenti dugotrajna viegodinja terapija
Remisija u 40-50% pacijenata (potrebna doivotna kontrola funkcije
tiroidne lijezde)

Radioaktivni jod

Otopina Na jodida (131I), bez boje i okusa, za peroralnu primjenu

Brza apsorpcija i nakupljanje u tiroidnoj lijezdi

Emisija -estica koje unitavaju tiroidno tkivo (domet: 400-2000 m);
nekroza stanica tijekom nekoliko mjeseci

Poluvrijeme ivota u plazmi je 5 dana

Uinak nakon 6-18 tjedana terapije (hipotireoza kod 90% pacijenata)

Kontraindikacije: trudnoa, dojenje, izraena oftalmopatija

Neeljeni uinci: upalni tiroiditis (1%), pogoranje tireotoksikoze, povean
rizik kardiovaskularnih smrti tijekom prve godine nakon terapije

Soli joda

Otopina K-jodida, u dozama <6 mg/dan - brza inhibicija otputanja
tiroidnih hormona (vjerojatno inhibicijom proteolize tiroglobulina) tijekom
nekoliko tjedana (poboljanje simptoma unutar 2-7 dana)

Indikacije: preoperativno za smanjenje prokrvljenosti i veliine lijezde;
nakon radioaktivnog joda za inhibiciju otputanja hormona

Antagonisti -adrenerginih receptora

Utjecaj tiroidnih hormona na kardiovaskularni sustav : sinergistino
djelovanje hormona i simpatikog ivanog sustava (mogue poveanje
-adrenoreceptora); regulacija sranog ritma i kontraktilnosti (preko
regulacije ekspresije o kalciju ovisne ATP-aze u sarkoplazmatskom
retikulumu miokarda)

Propranolol, atenolol, metoprolol smanjuju kardiovaskularne simptome
hipertiroidizma

Zbog brzog uinka indicirani kod akutne tirotoksikoze, kod pacijenata
koji ekaju operaciju ili odgovor na radioaktivni jod

U visokim dozama (>160 mg/dan) inhibicija 5-deiodinaze u tkivima,
smanjeno stvaranje T3 za 30% (nakon 7-10 dana nije odgovorno za
terapijsko djelovanje lijeka)

Indikacije: svi pacijenti s hipertiroidizmom kojima nije
kontraindicirana primjena tih lijekova, dodatna terapija uz ostale
tirostatike