a.

PENGERTIAN KARSINOGENESIS
Karsinogenesis adalah suatu proses banyak tahap, baik pada tingkat fenotipe maupun
genotype. Suatu neoplasma ganas memiliki beberapa sifat fenotipik, misalnya pertumbuhan
berlebihan, sifat invasi lokal, dan kemampuan metastasis jauh. Sifat ini diperoleh secara
bertahap, suatu fenomena yang disebut tumor progression. Pada tingkat molekular, progresi ini
terjadi akibat akumulasi kelainan genetik yang pada sebagian kasus dipermudah oleh adanya
gangguan pada perbaikan DNA. Perubahan genetik yang mempermudah tumor progression
melibatkan tidak saja gen yang mengendalikan angiogenesis, invasi, dan metastasis. Sel kanker
juga harus melewatkan proses penuaan normal yang membatasi pembelahan sel

b. TAHAPAN KARSINOGENESIS
1. Tahapan Inisiasi
Pada tahap inisiasi atau tahap terbentuknya sel kanker awal, terjadi perubahan genetik
dalam sel somatik (sel inisisi) normal melalui proses mutasi dan masuk ke mekanisme
perkembangan menjadi sel tidak normal. Mutasi pada tingkat DNA menyebabkan sel tumbuh
lebih cepat dari sel sekitarnya, perubahan ini mengaktivasi gen pertumbuhan (proto-oncogene)
dengan menghambat gen penahan (tumor suppresor gene). Tahap ini terjadi dalam beberapa hari
tetapi sel dapat kembali normal. Senyawa yang terlibat dalam tahap ini disebut inisiator .

2. Tahapan Promosi
Merupakan perkembangan awal sel yang terinisiasi membentuk klon melalui pembelahan
dan berinteraksi melalui komunikasi antar sel. Menstimulasi sitogenik, faktor diferensiasi, proses
mutasi dan non mutasi (epigenetik) dan merupakan awal pertumbuhan pra neoplastik. Proses ini
membutuhkan waktu lebih lama bahkan beberapa tahun. Senyawa yang meransang pembelahan
sel disebut promotor atau epigenetik karsinogen.

3. Tahapan Progresi
Pada tahap ini, terjadi instabilitas genetik yang menyebabkan perubahan mutagenik dan
epigenetik. Proses ini menghasilkan klon baru sel-sel tumor yang memiliki aktivitas proliferasi,
bersifat invasif menyerang jaringan sekitar dan peningkatan potensi metastasis atau menyebar ke
tempat lain. Jika tidak ada yang menghalangi, sel kanker tumbuh dalam jumlah banyak dan
mempengaruhi fungsi tubuh atau menimbulkan keluhan (gejala klinis). Tahapan ini berjalan
lebih cepat.

4. Metastasis

Metastasis merupakan kemampuan sel untuk menyebar ke organ lain yang jauh dari
tempat asalnya yang dapat terjadi melalui perluasan sel ke jaringan sektiarnya, melakukan
penetrasi kedalam pembuluh darah, melepaskan sel tumor, dan melakukan invasi ke jaringan
sekitar (Ignatavicius & Workman 2006). Proses metastasis ini terjadi melalui tiga tahap berikut,
yaitu:
1. Tahap pertama
Sel neoplasma melakukan invasi terhadap jaringan disekitarnya dan menembus pembuluh
darah dan limfe. Invasi ini dapat terjadi karena bertambahnya ukuran sel neoplasma
sehingga menekan secara mekanis serta akibat kehilangan kohesivitas sel neoplasma
2. Tahap kedua
Penyebaran sel neoplasma melalui sirkulasi darah dan limfe atau ekspansi langsung.
Sistem limfe merupakan awal jalan penyabaran dari sel kanker. Penyebaran dapat terjadi
pada nodus limfe yang jauh jika terdapat obstruksi di saluran limfe yang dekat dengan
area kanker. Metastasis dapat mencapai organ yang sangat jauh melalui aliran darah.
Ekspansi langsung terjadi dengan pertumbuhan sel baru di atas permukaan serosa sel lain.
3. Tahap ketiga
Terjadi ketika timbul pertumbuhan sel kanker yang baru di tempat sekunder. Sel kanker
terus tumbuh dengan kemampuannya sendiri dalam vaskularisasinya.
c. TAHAPAN KARSINOGENESIS OLEH BAHAN KIMIA
Dalam perjalanan waktu bare diketahui bahwa bahan kimia dapat memicu terjadinya
suatukeganasan karena dapat menimbulkan mutasi pada DNA. Terjadinya penyakit
keganasandikelompokkan menjadi dua fase, yaitu initiation phase dan promotion phase. Hal ini
dapatdijelaskan apabila bahan yang bersifat karsinogenik masuk ke dalam tubuh, maka di dalam
tubuh bahan ini langsung mengalami proses detoksifikasi untuk kemudian diekskresi.Selain itu,
bahan karsinogenik tersebut terlebih dahulu dimetabolisme dalam tubuh. Kemudian,hasil
metabolismenya didetoksifikasi dan berikutnya diekskresi. Apabila proses ini ini tidak dapat
dilakukan oleh tubuh, maka hasil metabolit dari bahan karsinogenik ini akan mengadakanikatan
dengan rantai DNA, sehingga DNA menjadi cacat (defect). Sebagai akibat dari adanyakecacatan
DNA, tubuh berusaha untuk melakukan perbaikan DNA yang dikenal dengan DNArepair.

Bila perbaikan DNA ini tidak berhasil, sel yang bersangkutan (sel yang memiliki
DNAabnormal) tersebut akan dieksekusi atau dimusnahkan. Apabila proses eksekusi ini tidak
mampudilakukan oleh tubuh, maka sel tersebut memiliki DNA cacat yang bersifat permanen.
Kondisiini dikenal dengan initiation phase. Selanjutnya, sel yang memiliki DNA cacat tersebut
akanmengalami proliferasi dan diferensiasi, serta berkembang menjadi malignant (ganas).
Kondisi inidikenal dengan promotion phase.
d. CONTOH BAHAN KIMIA KARSINOGENIK
Beberapa contoh dari bahan kimia yang kerjanya langsung memicu terjadinya kanker (DirectActing Carcinogenesis) adalah sebagai berikut :
1. Alkylating Agent
a. Dimethyl Sulfate
b. B-Propiolactotte
c. Ethylmethane sulfonate (EMS)
2. Polycyclic dan Heterocyclic Aromatic Hydrocarbons
a. Benz(a)anthracene
b. Benzo(a)pyrene
c. Dibenz(a,h)anthracerie
3. Aromatic Amines
a. 2-Naphtylamine (p-naphthylanzine)
b. Benzidine
c. Dimethylaminoazobenzene

e. CONTOH AGEN KIMIA KARSINOGENESIS DAN MEKANISMENYA DALAM

MENGINDUKSI KANKER
Pada dasarnya mayoritas bahan kimia yang bersifat karsinogenik memiliki sifat yang sarna,
yaitumemicu terjadinya suatu mutasi gen.Bahan kimia yang bersifat sebagai alkylating agents,
artinya bila individu terpapar oleh bahan kimia tersebut, maka DNA pada sel dart individu yang
bersangkutan akan mengalami Alkylation di mana terjadi metilasi pada pasangan basa
nukleotidanya yaitu Guanin mengalami metilasi menjadi 06-methyl guanine atau menjadi
bulkygroup addition.
Beberapa contoh agen kimia karsinogenik beserta mekanisme menginduksi kankernya adalah
sebagai berikut.

1. Benzo[a]piren
Sebenarnya, benzo[a]piren tidak toksik pada tubuh tetapi metabolitnya yang berupa hasil
epoksidasi dan oksidasi dapat menyebabkan tumorogenesis hingga karsinogenesis.
Benzo[a]piren
diol
epoksida
((+)-7R,8S-dihidroksi-9S,10R-epoksi-7,8,9,10tetrahidrobenzo[a]piren) adalah produk karsinogenik dari tiga reaksi enzimatik. Benzo[a]piren
pertama diaktivasi oleh sitokrom P4501A1 untuk membentuk (+)-benzo[a]piren 7,8-oksida
diantara produk yang lain. Kemudian, (+)-benzo[a]piren 7,8-oksida dimetabolisme oleh epoksida
hidrolase untuk menghasilkan (-)-benzo[a]piren-7,8,dihidrodiol. Lalu senyawa ini membentuk
karsinogen yang utama setelah bereaksi dengan sitokrom P4501A1 untuk menghasilkan
benzopiren
diol
epoksida
((+)-7R,8S-dihidroksi-9S,10R-epoksi-7,8,9,10tetrahidrobenzo[a]piren). Dua karbon dari epoksida bersifat hidrofilik karena ketidakseimbangan
pembagian elektron dengan oksigen. Hasilnya molekul ini berinterkalasi dalam DNA dengan
berikatan kovalen dengan nukleofilik guanin nukleobasa pada posisi N2. Pada penyinaran
dengan sinar X dapat diketahui perubahan pada DNA. Hal ini dapat mengganggu proses normal
pengkopian DNA dan mungkin dapat menyebabkan kanker. Mekanisme aksi ini sama pada
aflatoksin dengan berikatan pada posisi N7 pada guanin.
2. Benzidine
Benzidine akan terurai melalui proses pemanasan dan jika dibakaar aakan menghasilkan asap
yang bersifat toksik yaitu nitrogen oksida. Benzidine dapat bereaksi dengan oksidan kuat, secara
khusus dengan asam nitrat. Contoh produk dari benzidine adalah Direct Blue 6, Direct Black 38,
dan Direct Brown 95.
Di udara benzidine ditemukan melekat pada partikel atau sebagai uap. Dahulu benzidine
digunakan oleh industry dalam jumlah besar sebagai bahan celup untuk memproduksi baju,
kertas atau bahan dari kulit. Namun saat ini benzidine tidak lagi digunakan lagi sebagai bahan
celup dalam industry karena telah terbukti dapat menyebabkan kanker pada manusia. Benzidine
saat ini hanya digunakan sebagai bahan penelitian.

3. Safrol
Safrole (5-(2-propenyl)-1,3-benzodioxole) adalah senyawa fenil propana salah satu golongan
dari senyawa aromatik fenilpropanoid. Untuk itu Safrole mempunyai cincin benzena yang diapit
oleh cincin dioxolane dan gugus metilen terminal yang sangat reaktif.
Biomarker Safrole dapat berupa 1-hidroxysafrole. Biomarker ini dapat di ambil dari
contoh hati dan urin tikus percobaan ditreatment oleh safrole. Selain itu biomarker dan hasil
metabolisme safrole dapat berupa dihydrosafrole (p-n-propil-methylenedioxybenzene), isosafrol
(1-propenil-3,4methylene dioxy benzene), dan eugenol (4-alil-2-metoksifenol) (Heikes 1994)..
Tes genotosisitas konvensional, termasuk pertukaran kromatit dan tes mikronukleus, menyatakan
toksisitas safrol positif in vitro, dan dalam tes in vivo safrole sudah dapat ditetapkan dosis
karsinogeniknya, baik melalui menggabungkan safrol ke diet dan injeksi (Jin et al., 2011; SCF
2002). Safrole diserap secara pasif dari saluran pencernaan, tetapi diperkirakan bahwa safrole

tidak beracun dalam bentuk tetapnya. Aktivitas metabolik safrole untuk turunan karsinogenik
yang dapat disederhanakan menjadi empat transformasi yang berbeda.
Transformasi yang pertama, melibatkan oksidasi rantai samping alil dalam sitokrom P450 oleh
enzim CYP2A6 untuk membentuk 1'-hydroxysafrole. Senyawa ini dapat menjalani sulfasi untuk
membentuk 1'-hydroxysafrole sulfat (Daimon et al, 1997/8,. De Vries 1997; Jeurissen et al,
2004;.. Zhou et al, 2007). Reaksi elektrofilik, ester asam sulfat membentuk DNA adduct safrole
pada sel hepatoma manusia (HepG2) dan menginduksi formasi kanker (Liu et al, 1999;. Miller et
al, 1983;.. Zhou et al, 2007). DNA adduct safrole menyebabkan induksi pertukaran kromatid dan
penyimpangan kromosom, yang menyebabkan kesalahan dalam replikasi DNA dan mutasi yang
memiliki kemungkinan karsinogenesis, serta sitotoksisitas (Daimon et al., 1997).
Transformasi yang kedua, berada dalam jalur yang berbeda dengan bahan kimia karsinogenesis
yaitu stres oksidatif, yang menyebabkan penggabungan selama replikasi DNA. Safrol dapat
menjalani pembelahan cincin dioxolane untuk membentuk hydroxychavicol (4-alil-1,2Dihydroxybenzene), yang ditunjukkan dalam studi Benedetti terdapat pada metabolit tikus dan
manusia.
Benedetti et al, meneliti efek safrole pada manusia dengan paparan oral. Hydroxychavicol,
dideteksi ada pada saat menyirih, memiliki potensi untuk mengubah ke elecrophiles reaktif ortokuinon atau para-kuinon methide. Metabolit ini lebih lanjut dapat bertransformasi menjadi
spesies oksigen reaktif yang dapat menyebabkan kerusakan oksidatif. Hydroxychavicol lebih
beracun dari safrol dan telah terkait dengan disfungsi mitokondria. Kerusakan diprakarsai oleh
hydroxychavicol juga dapat dicegah secara in vivo dengan antioksidan seperti vitamin E (Liu et
al., 1999).
Transformasi ketiga melibatkan epoksidasi safrole dengan ikatan rangkap dari kelompok
propenil untuk membentuk safrol-2 ', 3'-epoksida (de Vries 1997).
Transformasi keempat adalah oksidasi gamma dari rantai samping alil mengarah ke asam
karboksilat, yang dapat konjugasi dengan glisin. DNA adduct safrole yang berikatan dengan
glisin ini adalah N 2-(trans-isosafrol-3'-il) 2'-deoxyguanosine dan N 2-(safrol-1'-il) 2'deoxyguanosine (Gupta et al., 1993).
Safrol dan isosafrol bersifat karsinogenik pada mencit dan tikus, mereka menghasilkan
tumor hati setelah pemberian oral. Safrol juga menghasilkan tumor hati dan paru- paru pada bayi
mencit jantan setelah penyuntikan. Dihydrosafrole diberikan secara oral bersifat karsinogenik
pada tikus, di mana ia menghasilkan tumor esofagus.
Karsinogenitas safrole dimediasi melalui pembentukan 1 -hidroxysafrole, dan diikuti
oleh sulfonasi pada ester asam sulfat yang tidak stabil yang bereaksi dan menjadi DNA adduct
Safrole yang lebih stabil. 1-Hidroxysafrole, dideteksi pada hati, urine dan cairan empedu dari
hewan yang diberikan safrole. Namun, 1-Hidroxysafrole tidak dideteksi pada manusia dengan
1,66 mg Safrole. Teknik yang dapat digunakan adalah teknik 32P-post-labeling, dengan teknik
ini dapat ditentukan adanya DNA adduct safrole pada jaringan oral pengguna daun sirih.

4. Aflatoxin

Aflatoxin merupakan senyawa yang diproduksi oleh jamur dari genus Aspergillus. Makanan
yang mengandung Aflatoxin dapat menyebabkan Sirosis hati dan bahkan kanker hati. Secara
alamiah, Aflatoxin terdiri dari 4 komponen induk yaitu aflatoxin B1 (AFB1), aflatoxin B2
(AFB2), aflatoxin G1 (AFG1) dan aflatoxin G2 (AFG2).
A. flavus sebagai penghasil utama aflatoksin umumnya hanya memproduksi aflatoksin B 1
dan B2 (AFB1 dan AFB2) sedangkan A. parasiticus menghasilkan AFB 1, AFB 2, AFG 1,
dan AFG 2. A. flavus dan A. parasiticus ini tumbuh pada suhu yang berkisar dari 10-120 oC
sampai 42-43 0C dengan suhu optimum 320-330oC dan pH optimum 6.
Residu aflatoksin dan metabolitnya juga ditemukan pada produk peternak seperti susu, telur,
dan daging ayam. Diperkirakan 80 diantara 81 orang yang menderita kanker hati (66 orang
pria dan 15 orang wanita) karena mengkonsumsi oncom, tempe, kacang goreng, bumbu
kacang, kecap dan ikan asin.
Perubahan patologi anatomi yang dapat diakibatkan oleh aflatoksin adalah: hati dan limpa
membesar, radang dan bengkak pada duodenum (usus kecil). Hati kelihatan pucat akibat
penimbunan lemak dan perdarahan berbentuk titik-titik. Jaringan limfoid mengecil. Ginjal
dan kantung empedu biasanya membesar dan terjadi pendarahan usus. Lemak pada ampela
dan lemak tubuh yang lain berlebihan. Pada kasus kronis, hati mengecil, mengeras dan
terdapat nodula berisi getah empedu.

http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/16397/4/Chapter%20II.pdf
http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/25632/4/Chapter%20II.pdf
http://sarmoko.blog.unsoed.ac.id/2012/01/06/metabolisme-benzoapiren/
https://analisd3kesehatan.wordpress.com/2015/08/01/mekanisme-karsinogenesis/
http://ypkai.or.id/968/kenali-tahapan-terjadinya-kanker-karsinogenesis-dan-resiko-penyebabkanker-sejak-dini
https://www.scribd.com/document/287264681/Mekanisme-Neoplaia-Dan-Agen-KarsinogenikBanyak