ASPECTOS BIOFARMACEUTICOS DE LA EVALUACION DE MEDICAMENTOS Hilda Lilia Cardenas Rodriguez Alma Rosa Cortés Arroyo JNIDAD XOCHIMLRector General Dr. Julio Rubio Oca Secretaria General M. en C. Magdalena Fresn Orozco UNIVERSIDAD AUTONOMA METROPOLITANA - Xochimileo Rector Quim. Jaime Kravzov Jinich Secretaria M.en C. Marina Altagracia Martinez Coordinacién de Extensién Universitaria Coordinador Dr. Bernardo Navarro Benftez Jefe de la Seecién de Produccién Editorial Lic, Patricia Hernandez Cano Cuidado de la edicion Lic. Luis Manrique Soto Coleccién Libros de Texto ISBN 970-620-729-5 © Universidad Aut6noma Metropolitana Unidad Xochimileo Primera Edici6n: 1996 Universidad Autonoma Metropolitana, Unidad Xochimilco Calzada de! Hucso nim. 1100, colonia Villa Quietud, 04960, México, DE, Seccién de Produccién Editorial Impreso y hecho en MéxicoIndice Presentacién ... Prefacio.. CAPITULO UNO. Biofarmacia: antecedentes y aspectos generale. tapas de la actividad terapéutica.. Fase farmacodinamic Fase farmacocinética Absorci6n Distribucién - Biotransformacién y exerecién . Fase biofarmacéutica. Antecedentes.. Fase biofarmacéutica y efecto terapéutic Lieracién.. Disolucién Absorcién . Biodisponibilidad . Biofarmacia A. Diseo de frmacos.. B. Disefio de medicamentos . a, Interaccién flrmaco-excipientes 1) Disolucién in vitro 2) Correlacién in vitr-in vivo. b. Medicamento y medio biolégico.. ¢. Interaceién férmaco-organismo Bibliografia... CAPITULO DOS Biodisponibilidad y bioequivalencia ..... 7 7 31 Relacidn ente concentaciones hemes defarmacoy la respuesta famacol6gies 31 Modelos farmacocinéticos y respuesta farmacol6gica.... 2 Niveles plasméticos de férmaco y biodisponibitidad 33 Naturaleza de Ia respuesta biolégica.... . 33 Farmacos estructuralmente inespectficos 3 Férmacos estructuralmente especfficos ... 33 ‘Mecanismo de la interaccién F-R y su telacién con Ia biodisponibitidad a 34 Regimenes de dosificaion j efecto frmacol6g0 35 Biodisponibilidad, bioequivalencia y equivalencia terapéutica.... 36 38 Requisitos de biodisponibilidad y de bioequivalencia en BUA 39 Requerimientos de biodisponibilidad y de bioequivalencia en BUA. 40iy Productos sujetos a requerimientos de biodisponibilidad Productos libres de requerimientos de biodisponibilidad .. Sustitucién de la prueba de biodisponibilidad : . i Requerimientos de bioequivalencia en BUA ..nrnnnnnnnsnn 4l A. Factores terapéuticos.. B, Factores fisicoquimicos C. Factores farmacocinéticos ... Bibliografia... ‘CAPITULO TRES Aspectos generales sobre disolucién de fférmacos. Teorfas de disolucion tapas del proceso de “puesta a disposicién” del farmaco .... Liberaci6n, Disolucién : Disolucion de farmacos como proceso limitante de su absorica Factores generales que modifican et proceso de disoluci de FérMaCOS «0 Factors fisicoquimicos ydisoluténinrinseca dl férmaco Factores fisicoquimicos de la forma de dosificacion que influyen en la disoluci6n del principio activo ... Factores hidrodindmicos del sistema de disolucién ... Difosién externa. Absorci ae Aspectos mecéinicos y fisicoquimicos relacionados con el proceso de disolucién Intercambio sélido-Liquido Distribuci6n y tamafio de poros en el sstido TTensidn superficial del Maquido nonnsn Angulo de humectaci6n .nsuennsn Aspecto cuantitativo de la humectaci6 ‘Teorfas de disotuci6n s6lido en Iiquido 48 49 49 9 49 ‘Transferencia de masa en la interfase .. Teorfas de disolucién sean 52 ‘Teorfa de la capa estacionaria sen a) Ley de la Raiz Cabica para el modelo de la Capa de Difusién Estacionaria... i 35 ‘Teoria de la renovacién superficial. cstv 36 Ley de la Ravz Ciba para el Modelo dela Renovacién Superficial seem 57 ‘Teoria combinada de capa estacionaria y renovacién superficial 37 ‘Teoria de la Barrera Interfacial o de solvataciéa limitada.. 31 Factores hidrodinémicos relacionados con la disotucién : 59 Interaccién entre el iquido y el recipiente 59 Interaccién entre e liquido y fa particula 59 Interaccién entre el disolvente y los poros del sélidi 60 Disolucién a partir de sistemas multiparticulados. Medicament08 ..1..u:0rno 60 Bibliografia 7 6CAP{TULO CUATRO “Aspectos generales de disolucién de férmacos Equipo y pruebas de disolucién in vitro para férmacos contenidos en diversas formas farmacéuticas Utilidad y aplicaciones de las pruebas de disolucién ‘A. Como prueba fisicoquimica rutinaria de control de calidad B. Como indicador durante los estudios de desarrollo de! producto. C. Como indicador de biodisponibilidad D. Como tema de investigacién y posible inclusién en farmacopea. Velocidad de disolucién de un férmaco contenido en un medicamento .. Caracteristicas generales de los equipos de disolucién .. Requisitos basicos ... Clasificacién del equipo .. ‘A. Dispositivos de agitacién extema 1, Método de los frascos giratorios b. Método del matraz rotatorio.. B. Dispositivos de agitacién interna . : ‘a. Método. de la canastilla giratoria.. b. Método del cilindro giratorio ©. Método de Ta propela giratoria QRSARRzBA 4d, Método de la propela giratoria y disco 8 ¢. Método de filtro rotatorio y canastlla ia. 68 £, Método de cilindro reciprocante o alternante... 68 . Método de disco reciprocante 68 h. Método de flujo continuo tipo columna 8 C. Dispositivos mixtos . _ 68 D, Otro tipo de equipos i. 8 Descripcién general de los disolutores farmacopéicos.. o Método I (Canastillas) 7 6 Ventajas del método .. 7 0 Desventajas del método 7 70 Método 2 (Propelas) n Vontajas del método «0. m Desventajas del método . n Calibracién det equipo .. n Calibradores farmacopéices n Descripcién de otros equipos incluidos en farmacope n “Método de los frascos giratorios. eek R ‘Ventajas del método n Desventajas del métod . n ‘Método del cilindro reciprocante 0 alternante. n Ventajas del método B Desventajas del método .. B Celdas de flujo continuo B Ventajas del método B Desventajas del métods .. Bvi Efectos de diversos pardmetros sobre la velocidad aparente de disolucién Efecto de la agitacién del medio de disolucién Efecto del medio de disoluci6n.. Gases disueltos en el medio Volumen del medio. ‘Temperatura del medio DH del medio ‘Tensidn superficial del medio Viscosidad del medio .... (wos factors relacionados con la técnica de disolucin ‘Toma de muestras Addsorcién del principio activo. Factores relacionados con el método analitico cuantitativo Automatizacién total de las pruebas de disolucién Bibliografia B CAP{TULO CINCO. ‘Aspectos generales de disolucion de farmacos. Liberacién y disolucién de farmacos contenidos en diversas formas farmacéuticas. Andlisis de resultados a 81 Disoluci6n de un farmaco a partir de formas farmacéuticas sélidas simples tradicional 82. Humectacién de la forma farmacéutica s6lida.... 82 Penetraci6n del disolvente al interior de la forma farmacéutica S6lida .ennnenn zl 82 Proceso de expansién, desintegraciGn y disgregacion de la forma farmacéutica solida. Tiempo de desitegracicn de la forma farmactuticn lida Factores que afectan la velocidad de disolucién del férmaco en una forma farmacéutica sétida... Factores relacionados con la ténica de disolucs Factores relacionados con Ja formulacién y con el método de manufactura de la forma farmacéutica s6lida .. Factores fisicoqufmicos que afecian la solubilidad Interpretaci6n de los datos de disolucién de farmacos in vitro, 3 84 4 partir de formas farmacéuticas sOlidas simples .. 84 Anilisis de perfiles de disolucién aparente 84 Anilisis de pardmetros puntuales de disolucién... 84 Metodologia o represenaciGn gifica de los datos experimentales de disotucion 7 85 Graficas en papel milimétvico 85 Perfil acumulativo ae 85 Cinética de orden cero.. _ 87 Cinética de la raiz cibica .. 87 Cinética de la rafe cuadrada .. a7Gréficas en diversos tipos de escala Gréficas en papel RRSBW .. Graticas en pape! logartmico-probabilstico probit) Gréficas en escala semilogaritmica.... Método de Wagner ... ‘Método de EI-Yazigi .... Pardmetros puntuales de disolucién.. ‘Tiempo necesario para alcanzar una cantidad dada de Farmaco disuelto Eficiencia de’disolucién ... Momentos extadsons. Tiempo medio de dsciucion Disolucién de farmacos a partir de diversas formas farmacéuticas Disolucién de firmacos contenidos en preparaciones de liberacién modificada... Modelos para interpretar los datos de disolucién de productos de beracién prolongada.. Sistemas de entreza anne Sistemas de enepa a través de membrana. Matrices y microcépsulas... . Metodologta para Jas pruebas de disolucin in vitro. Disolucién de férmacos contenidos en suspensién... Factores que afectan la disolucién de un férmaco en suspensiOn Distribucién y tamafio de particulas... Efecto de la viscosidad y agentes suspensores “Modelos para interpretar los datos de disolucién de un férmaco en suspensisn .. ‘Métodos experimentales para determinar el perfil de disolucién de un farmaco en suspensién .. Métodos directos . Métodos por distisis Disolucion de fimacos a pare do prepraciones de aplicacién t6pica Liberacién del frmaco a partir del vehiculo semisétido. Emulsiones yy suspensiones .. Factores de formulacién que influyen en Ia iberacién dl el rma ‘A. Para farmacos contenidos en soluciones 0 en emulsiones de aplicacién t6pica, B. Para farmacos suspendidos en el vehiculo C. Ecuacién de Botta. - : Interpretacién de los datos de férmaco disuelto chet Metodologia in vitro para determinar la disolucién de farmacos contenidos en medicamentos transdérmicos ... "A. Procbas de permeabiidad con tjido cuténeo humano.. B, Pruebas de disolucién en presencia 0 en ausencia de membranas sintéticas 7 se . Técnicas de a Farmacopea Americana para preparaciones transdérmicas tipo parche. 7 Disolucién de farmacos contenidos en supositorios 87 87 88 88 88 89 89 89 a1 a1 geeesss 94 95 95 95 95 96Variables de formulacién Tnterpretacién de los datos de disolUCi6A wn. ev 100 Metodologfa de disolucién in vitro para férmacos contenidos en supositorios.. oe sesnsesenes 100 ‘A. Frascos con medio de disolucién y supositorio. sedate ae 100 B. Bl equipo bésico de disolucién USP 101 C. El equipo de flujo continuo . 101 D. Cimaras de distisis. ot B. Conrelaciones in vitr-in vivo. 7 101 a. Definicién — 101 b. Sujetos de prueba o poblacién experimental nnn 101 ©. Tipos de disolutor. 102 Tipos de correlaci6n nn 102 Correlacién continva 102 Correlacién discontinua ‘Variables a correlacionar.. Sanne Efectos farmacoldgicos basados en observaciones clinicas CConcentraciones plasméticas 0 la excrecién urinaria del farmaco y/o sus productos de biotransformacién farmacolégicamente activOS ...ronnnnn " Cinéticas de disolucién in vivo . Ee Correlaciones in vitro-in vivo para formas de liberaci6n controlada Requerimientos de bioequivalencia y niveles de correlacién Bibliografia... CAPITULO SEIS Aspectos generales de los estudios de biodisponibitidad Objetivos de los estudios de biodisponibilidad y de bioequivalencia. 110 Determinaci6n de biodisponibilidad para férmacos nuevos... 110 Determinaci6n de biodisponibilidad comparativa entre medicamentos genéricos (bioequivalencia) Mm Determinacién de biodisponibilidad entre formas farmacéuticus diversas , 2 Determinaci6n de biodisponibilidad con fines diversos. 7 12 CClasificacién de los estudios de biodisponibilidad 42 ‘Clasificacién de acuerdo con el objetivo : 3 Estudios pretiminares en animales y en voluntaris.. 3 Estudios definitivos en voluntarios.. ia [Nuimero de votuntarios 14 Caracteristicas de los voluntarios 44 Poblaciones y condiciones particulares . 14 Clasificacién de acuerdo con el fluido biol6gico de muestra us Caantificacién de férmaco en sangre y parémettos determinantes de la biodisponibilidad ns Area bajo la curva del perfil de concentracién plamdtica de férmaco en funcién del tiempo (ABC) 116‘Concentracién plasmatica méxima (Cp méx) ‘Tiempo en que se presenta la concentracién maxima .... Constante de velocidad de absorcin.. CCuantificacién de férmaco on mvestras urinarias ‘Cuantificacién de férmaco en el fluido urinario y pardmetros determinantes de la biodisponibilidad a. Cantidad total acumulada en orina... b, Velocidad de excreci6n urinaria, CCuantificacién de férmaco en sangre y en oFina. Pardmetros determinantes de biodisponibilidad ‘en un régimen de dosificacién mditiple : Clasificacidn segin el tipo de producto de referencia... ‘Administracién del férmaco en una solucién intravascular concentrada nica. Biodisponibitidad absoluta.. Adininistracién del férmaco en solucién 0 en suspensién por via ‘extravascular. Biodisponibilidad relativa.. ‘Administracién del producto 0 medicamento innovador como esténdar de referencia. Biodisponibilidad relativa .... Estudios de biodisponibilidad para medicamentos compuestos. Productos de referencia diversos : CClasificacién segtin el régimen de dosificacisn ... ‘Administracién de dosis nica ‘Admistracién de dosis miitiples Clasificacién segtin el compuesto cuantificado : ‘Cuantificacién de frmaco inalterado o terapéuticamente activo Cuantificacién de producos de biotransformacisn farmacolégicamente actiV08 .wmosernrsnsnnnsn Determinacién de la biodisponibitidad a partir de respuestas farmacolégicas 0 de observaciones clinicas “Aspectos estadfsticos generales en los estudios de biodisponibilidad comparativa Consideraciones generales de metodologia analitica cen os estudios de biodisponibitidad ‘A. Métodos biolégicos .. B. Métodos quimicos... ‘Metodologfa analitica quimica en muestras biol6gicas.. ‘Toma y almacenamiento de muestras Muestras sanguinea Muestras urinarias : Otro tipo de muestras biol6gicas .. ‘Almacenamiento de muestras ‘Tratamiento preliminar de las muestras Procedimiento de limpieza dela muesra Exracion del ana. Aspectos de validacién de métodos analiticos en fluidos biol6gicos Bibliografia ah u7 Ty 118 19 19 9 119 120 120 12 11 122 123 123, 123, 124 125 125 125 126 126 128 128 128 129 129 19 129 129 129 130 130 130 133CAPITULO SIETE Modelos matemiéticos en farmacocinética y cuantificacién de la biodisponibilidad 135 Generalidades sobre los modelos mateméticos Bs Modiclos estocésticos con compartimientos 137 CCaracerstieas y supuestos generales de los modelos estcésicos ‘compartimentales CCarateristicasy supuestos generales de los modelos estocsticos compartimentales en relacidn con la descripcisn de 138 procesos farmacocinéticos... 138 Conceptos diversos.... oo 140 Linearidad de un sistema y principio de superposici6n 140 Técnicas de convolucién..... 14 Caracteristicas generales de diversos modelajes farmacocinéticos 142 ‘Modelaje compartimental lineal clisico.. : 142 Caractristcas generals del modelaie compartimental linea elisco con velocidades de transferencia 142 CConvonientese inconvenientes de los modelos farmacocinéticos ‘compartimentales tradicionates..... : 143 Modelos farmacocinéticns fisiol6gicos lineales 0. “4 Caracteristicas generates de los modelos fisioligicos 144 Convenientes ¢ inconvenientes de los modelos fisiolégicos 144 Modelaje farmacocinético con base en la teorfa de los momentos estadisticos. 7 laa ‘Caracteristicas gencrales def modelaje con momentos estadf 145 ‘Convenientes ¢ inconvenientes del modelaje farmacocinético con momentos estad{sticos.... 7 47 Modelajefarmacocinéico por medio de sistema ‘0 metodologia aproximativa.nsnsnn 148 Caraceraticas generales del modelae aproximativo lineal. : smn M48 Convenientes ¢ inconvenientes del modelaje aproximativo.. so 149 Bibliografia. “ Satna aa 150 CAPITULO OCHO Caélculo de pardmetros farmacocinéticos y de biodisponibilidad 151 Modelos farmacocinéticos clésicos .. EH . 151 Modelo abierto de un compartimiento (MAUC) 1.0 Eat 153 MAUC. Administrackin tnica por via intravascular (bolo i.) 184 Pardmetros farmacocinéticos. Datos de concentracién plasmética oe 155 Pardmetros farmacocinéticos, Datos de excreci6n urinaria..... 137 MAUC. Administracién tnica por via extravasculat 160 Datos de concentracién plasindtica de férmaco.. Datos de excrecién urinaria de farmaco Modelo abierto de dos compartimientos (MADC) MADC. Administracién Gnica intravascular. Datos de concentracién plasmaticaMADC. Administracién nica extravascular. Datos de concentracién plasmtica Modelos famacocinécosapliando momentos etaiticos Célculo de pardmetros farmacocinéticos. Administracién intravascular. Datos de concentracién plasmitica .. Cileulos de biodisponibilidad.. Cinética de absoreiGn de férmacos Cantidad de firmaco absorbida Calculo de la constante de velocidad de absorcién “Método de los residuales o de retroproyecci6n .. ‘Método de Wagner y Nelson Método de Loo y Riegelman Método de los momentos estadisticos ... Método por desconvolucién CAtculo de la cantidad de principio activo absorbida .. Administracién de dosis énica Biodisponibilidad absoluta. Biodisponibilidad retativa CAtculo de biodisponibilidad con datos de excreci6n urinaria de le frmaco. ‘Administracién de una dosis Biodisponibilidad en condiciones de dosificacién tlie Bibliografi CAP{TULO NUEVE Disefio y anilisis estadistico en bioequivalencia Generalidades Metodclopia experimental en pruebas de biodisponibilidad CCriterios para la seleccién de sujetos . Talal Bleccién de la modalidad de administracién Bleceién de la respuesta a analizar Concentracién plasmética Bxcrecién urinatia Disefio y andlisis estadistico de experimentos en estudios de bioequivalene Fuentes de variacién en estudios realizados con disefios cruzados.. ‘Tamaio de muestra Disefio cuadro latino Replicas de cuadro latino .... Diseiio en bloques incompletos Métodos para probar diferencias entre perfiles plasmétioos Decisién de bioequivalencia .. Intervalos de confianza clasicos.. Intervalos de confianza de Westlake ... Otros métodos ‘Transformacién de datos .. Bibliografia.... xi 167 169 170 170 m m m2 1B 3 74 174 175 176 176 176 176 7 178 179 180 180 180 181 181 182 182 183, 184 184 187 189 192 196 7 198 199 199 202xii APENDICES APENDICE A Factores que afectan la biodisponibilidad de un farmaco Factores tecnolégicos Factores inherentes ta frmaco. Factores inherent a la formulacién del medicameno Factores inherentes al proceso de manufactura Condiciones de almacenaje y periodo stil del producto. Factores biol6gicos. Factores clinicos y terapéuticos Bibliografia 205 APENDICE B Disolucién de farmacos. ‘Tratamiento de datos. sevccennes 207 Constante de disolucién intrinseca de un farmaco 207 (Constante de disolucin aparente de un farmaco .... 208 Orden cero. 208 Orden uno 210 Momentos estadisticos 2 Andisis estaitico de perils y de pardmetos de isolucin 22 Bibliografia.. aos 25 APENDICE C Concepto de volumen de distribucion aparente de férmacos.... 27 Volumen de distribuci6n aparente, unién a protefnas y tiempo vida media de eliminacién det férmaco..... o 217 Estimacién del volumen aparente de distribucién . 218 Modelo abierto de un compartimiento (MAUC) . =a 218 ‘Volumen de distribucién aparente para el modelo abierto de dos compartimientos (MADC) suse 219 Calculo del volumen de distribuci6n aparente ‘en el modelo abjerto de dos compartimientos .. 220 Volumen de distribucién aparente central 220 Volumen de distribucién aparente asociado a la fase farmacocinética terminal we 2 ‘Volumen de distribuci6n aparente asociado al estado estacionario de concentracién plasmatica de férmaco ~ St = 222 Volumen de distibucién aparente y modelaje por momentos estaditicos 203 Bibliografia... Fe 203 APENDICE D. : 225 Concepio de depuracién de flemaco: ss 225 Definicién y caracterizacién del concepto de depuracién 205 Aspectos cuantitativos de la depuracién ... lal 226Depuracién y velocidad de perfusi6n sanguinea Depuracién en funcién de parémetros farmacocinéticos. Depuracién total o sistémica .. Depuracién hepética y efecto del primer paso. Biodisponibilidad.. Depuracién renal... chalet Bibliografia.. APENDICE E... Céleulo de parimetosfarmacocinéticas y de biodisponibilidad Modelo Abierto dé un Compartimiento.. ‘Administracién de una dosis via intravalcular Modelaje farmacocinético tradicional Constante de velocidad de eliminacgn global del famaco Caleulo de pardmetros farmacocinéticos . Volumen de distribucién aparente.. Pendiente de la recta y constante de eliminacién global. ‘Tiempo de vida media de eliminaci6n . Depuracién sistémica o global del férmaco..... ‘Acea bajo la curva del perfil plasmatico del farmaco Método lineal de los trapecios .. ‘Método logaritmico trapezoidal Método hibrido 0 ‘rea bajo la curva comprendido entre el tiempo de la Glkima administraci6n y el tiempo infinito. ‘Método del intercepto y fa pendiente.. ‘Método lineal de los trapecios ‘Método logaritinico-trapezoi ‘Método del intercepto y Ia pendicnte.. Modelaje con momentos estadisticos ‘Tiempo medio de residencia “ ee ‘Administracién de una dosis tnica de férmaco por via extravascular Céloulo de pardmettos farmacocinéticos, Modelo tradi ‘Constante de velocidad asociada a la pendiente terminal .. Constante de velocidad asociada a la pendiente residual .. Depuracién sistémica o total . Célculo del area bajo la curva del perfil de concentracién plasmitica del fartac0 nnn “Modelaje farmacocinético con momentos estadisticos Tiempo medio de residencia, Dosis tinica iv. ‘Tiempo medio de absorci6n in VI wna ‘Tiempo medio de residencia, Dosis Gnica ‘extravascular, Cépsulas de répida disgregacién Parémetros furmacocinéticos Calculos de biodisponibilidad. MAUC... 226 221 27 228 228 229 231 231 231 21 231 233 233 233 233 234 234 234 235 235 235 236 236 236 237 238 238 239 239 239 242xiv concentracién plasmitica de firmaco. Caleutos de biodisponibilidad con datos de ‘excreci¢n urinaria de farmaco.. allel eel Modelo abierto de dos compartimientos. Administracién dnica intravascular. 242 Area bajo Ia curva y biodisponibilidad del farmaco..... Modelaje con Momentos estadisticos (TMR). Bibliografia GLOSARIO, Bibliograffa.... Indice temético 261Presentacién General La Coleccién Libros de Texto es resultado de la preocupacién que tiene la Universidad Auténoma Metropolitana por impulsar y fortalecer la produccién de libros idéneos para el desarrollo de programas de ensefianza-aprendi- 2aje de una educacién superior acorde con las realidades de nuestro pats. La convocatoria emitida por la Rector(a de la Unidad Xochimilco garantiza que los titulos publicados reiinen la calidad académica requerida para la formacién de los futuros profesionales. Las obras truinfadoras de este concurso constituyen un esfuerzo que Sus autores pusieron sobre la mesa de trabajo con el propésito de concebir, concretar y materializar una obra académica que coadyuve a la investigacién, la docencia, la promocién y difusion de la cultura; representa la racionalizacién del esfuerzo intelectual de ios profesores-investigadores comprometidos con la institucién en esta labor continua que permite enriquecer los niveles académicos y constrair una concepcién epistemolégica alternativa a partir del abordaje de la realidad, Incorporar al quehacer cotidiano estas experiencias expresadas en los libros de texto, concretiza la capacidad permanente con que cuenta el sistema modular, y habla de la continua labor de construccién del conocimiento puesto al servicio de la comunidad. Coordinacién de Extensién UniversitariaPrefacio Laintencién de los autores al escribir el presente libro, es poner al aleance de los alumnos de la licenciatura de Quimico Parmacéutico, un panorama general asequi- ble acerca de lo que consideramos la base fundamental de nuestra drea: la evaluacién biofarmacéutica de los ‘medicamentos, punto de comin interés y responsabili- dad en nuestra profesion. Un medicamento debe cumplir con los requisitos de eficacia, seguridad y biodisponibilidad ptimas. El primer aspecto, la eficacia, es decir, la accién de un prin- cipio activo conereto sobre un estado patolégico especifico, y el segundo, la seguridad del mismo en re~ acién con la virtual ausencia de efectos adversos, estén muy relacionadas con cl drea de estudios de la farmacologfa y toxicologia respectivamente, El tercer aspecto de Ia evaluaciéa de un medica- mento, es el biofarmacéutico. Los estudios biofarmacéuticos tienen como objetivo optimar la far- macoterapia, es decir, lograr que un enfermo recupere la salud a través del empleo de medicamentos efecti ‘vos, equivalentes y dosificados adecuadamente. Lo anterior implica una eficiencia w optimacién de la terapia, con el iminimo de riesgos 0 efectos t6xicos para el individuo. La serie de conocimientos basicos generales de los Estudios Biofarmacéuticos, enfocados al proceso de evaluacién de un medicamento, deben integrarse a lo largo del estudio de diversas materias de la licenciatura como son: desarrollo, estabitidad y control de calidad de medicamentos, entre otras, En el caso espeeffico de la Licenciatura de QFB en Ja Universidad Aut6noma Metropolitana-Xochimilco, este libro puede ser bésico para el Bje de Medicamen- tos, y complementario para el Médulo Evaluacién Experimental de Farmacos, EL libro, se divide en nueve capitulos, cinco apén- dices y un glosario de términos. Estos presentan un orden similar al desarrollo real de los eventos ocurtidos en la interaccién entre el firmaco y el organismo. El prime- ro de ellos es el de la liberacién y disolucién del farmaco contenido en el medicamento én que fue administrado, es decir, fa denominada “puesta a disposici6n”. Poste- riormente, se describen los principios basicos de farmacocinética por medio de los cuales se tendré idea de cémo el organismo “dispone” del férmaco hasta el momento de ser excretado del mismo. Finalmente, el capitulo nueve, describe el tratamiento estadistico basico Y criterios conducentes a tomar una decisién acerca de la bioequivalencia de medicamentos. Asi, alo largo de la obra, se describen los fenémenos de disolucién s6lido en liquido, el equipo oficial de diso- luci6n para pruebas int vitro, el fundamento de algunos modelos farmacocinéticos, y el tratamiento estadistico de los resultados finales. En Tos apéndices, se ejemplifican numéricamente algunos casos tipicos acerca de pruebas de disoluciGn y tratamiento de datos; de parémetros farmaco- cinéticos basicos por medio del modelaje tradicional y el de momentos estadisticos y los conceptos particulares de voiu- men de distribucién aparente de farmiacos y depuraci6n.xvii En el capitulo nueve, se ejemplifican ampliamente Jos aspectos estadisticos, el disefio e interpretacién de Jos resultados obtenidos para estudios de biodisponibi- lidad y bioequivalencia. Finalmente, se presenta un glosario de términos especificos. Es la intenciGn de Jos autores, que este trabajo sea de utilidad, no solamente para que los alumnos de las licenciaturas de farmacia acrediten una mate- ria, sino para interesarlos y hacerles comprender que detrds de una serie de conocimientos cientificos es- tablecidos, queda atin mucho por estudiar, a través de diversas especialidades y el trabajo conjunto in- terdisciplinario, Por lo anterior, Jas autoras apreciarén los comenta- tios y observaciones de los lectores Asimismo, las autoras agradecen a todas y cada una de aquellas personas que con su trabajo cotidiano, su interés y constante apayo, contribuyeron a realizar esta obra, Hilda L. Cardenas Rodriguez, Alma Rosa Cortés ArroyoCAPITULO UNO Biofarmacia: antecedentes y aspectos generales Objetivos. Al finalizar el capftulo, el lector: + Definiré los principales términos biofarmacéuticos. + Explicard cual es la meta de los estudios biofarmacéuticos. ‘Asf como desde el punto de vista farmacol6gico, es importante contar con agentes terapéuticos eficaces que no creen al mismo tiempo riesgos innecesarios y ten- gan un ininimo de efectos secundarios (Wagner 1983, capitulo 1), desde el punto de vista biofarmacéutico' y farmacoterapéutico, una vez. que ese principio activo ha sido formutado en una forma farmacéutica, ésta debe permitir la liberacién del mismo hacia el sitio de acci6n en una cantidad y a una velocidad adecuadas para lo- grar la respuesta farmacol6gica deseada, es decir, sin manifestaciones de ineficacia o de toxicidad, Esta idea es el fundamento del concepto denominado biodispo- nibilidad de un principio activo a partir de Ia forma farmacéutica en que es aplicado. Yaenel siglo VI a.C., Theophrastus observé que la calidad de las sustancias de origen vegetal, empleadas con fines medicinales, estaban en relacién con el ori- gen geogrifico, variedad, edad y parte de la planta utilizada como remedio (Lasagna, 1969). No obstante, aprincipios del siglo XIX, el concepto de calidad de un medicamento se limitaba a la identificacién fisicoqut- mica de algunas sustancias. En 1938, a rafz.de la muerte de varias personas de- bida al empleo de dietilenglicol como disolvente para un elixir de sulfanilamida, se generé en EUA la prime- ra legislacion especifica sobre seguridad de medicamentos (Glasser, 1987. Richstel, 1987). Afios después, otto grave problema, derivado del uso de la talidomida, oblig6 a la revisién y establecimiento de una nueva legislacin respecto alla seguridad y eficacia de Jos medicamentos. Actualmente, se han establecido cuatro critetios de calidad que debe cumplir todo medicamento: identifi- cacién del principio activo, cuantificacién del mismo, pureza de los componentes y seguridad del medicamen- to; todo lo anterior garantizado durante el periodo util 0 fecha de caducidad de los mismos. En adicién a lo anterior y debido al gran avance en las disciplinas farmacéuticas aplicadas para el éptimo cuidado de la salud, el objetivo es que todo medica- mento, durante su periodo util, conserve su Calidad Biofarmacéutica es decir, que sea un medicamento se- guro, eficaz y con una biodisponibilidad adecuada u ‘6ptima, de acuerdo con su accién farmacolégica. "Se incluye un glosario de términos especificos20 Capitulo Uno La biodisponibilidad se define como: la cantidad y la velocidad con que un farmaco inalterado Hega a la cireulaci6n general, a partir del medicamento en que fue administrado (Wagner 1983 capftulo 10). *Deirds de esta definicién y su aplicacién préctica a los medicamentos empleados en la farmacoterapia, existe toda una serie de estudios que puede incluir: disefio de firmacos, preformulacién y formulacién de medicamentos y eva- Juacién cuantitativa de la biodisponibilidad entre otros, as{ como el desarrollo de una legislacién especifica res- pecto a este importante concepto. ‘A continuacién, el lector encontraré una idea acerca de cémo se origin6 y ha evolucionado el aspecto relacio- nado a la Calidad Biofarmacéutica de los medicamentos, ETAPAS DE LA ACTIVIDAD TERAPEUTICA El empleo de principios activos con fines terapéuticos 6 farmacoterapia, tiene como objetivo lograr una res- puesta terapéutica en el organismo, Esta actividad ‘observada después de la administracién de un medica- mento, es el resultado de una serie de fenémenos 0 etapas consecutivas, las cuales estén en funcién tanto del férmaco por sf mismo, como del individuo al que se administra (Aiache 1983 capitulo 1). Estas etapas ge- nerales son; Biofarmacéutica, Farmacocinética y Farmacodindmica, (Figura 1.1), Fase farmacodindmica La fase farmacodinémica involucra la interacci6n en- tre el principio activo y el organismo al cual fue administrado. Se ha observado que con frecuencia, hay una relacién entre un efecto farmacolégico medible y Jos niveles plasméticos (concentraciones) del farmaco. Asimismo, en esta fase farmacodinamica, la concentra- ién del principio activo en la biofase 0 sitio de accién del férmaco, es el pardmetro principal de la respuesta (Aiache, 1983), En la Figura 1.2 se resumen los tres aspectos principales que intervienen en la fase farma- codinamica de la respuesta terapéutica, ‘Como puede observarse, la fase farmacodindmica es funcién de las propiedades fisicoquimicas propias o intrinsecas de cada principio activo, y en funcién de elias esta su interaccién con el organismo, Una vez.que se inicia, por tanto, esta etapa no es controlable por fac- tores extemnos. Fase farmacocinética Para que un férmaco Hegue al sitio receptor 0 de ac- cién, a partir del lugar en que fue depositado, se requie- re que éste sea transportado a través del organismo. Las caracteristicas de este viaje 0 transporte en el cuerpo, pueden variar segtin las propiedades fisicoquimicas del FARMACOCINETICA FASE actioap FARMACODINAMICA| TERAPEUTICA were 1. Etapas consecutivaé involucradas en Ia manifestacién de la actividad terapéutica de un medicamento. La definicién de biodisponibilidad es global y se aplica particularmente a medicamentos de accién sistémica. La aplicacién de este ‘concepto 2 medicamentos de aplicacién y accién local, est justificada si la referencia elegida no es la sangre, sino la regién del organis- r ‘mo implicat he 83, capitulo 3) "Por razones diddctions, estas fases serin discutidas en orden inverso a su cronologia. La fase biofarmacéulica se tralaré con mayor amplitud, dado que es el tema de este libroBiofarmacia: antecedentes y aspectos generales 2 firmaco, de la fisiologia de las distintas especies que lo reciban y dentro de la misma especie, del estado fisio- patolégico de dicho organismo receptor (Aiache, 1983). Por lo anterior, esa evolucién temporal del princi- pio activo in vivo influye o esti relacionada con la fase farmacodindmica a nivel de la biofase y por tanto, de la actividad biolégica del farmaco en cuanto a intensidad y duracién del efecto. ‘Al igual que la fase farmacodinémica, la fase farmacocinética esté en funcién principalmente de tas propiedades fisicoquimicas del principio active y del estado fisiopatol6gico del organismo receptor. El tinico factor de modulacién o “control” extemno, es el régi men de dosificaci6n 0 posologfa aplicado. Bs decir, una vez iniciadas las fases farmacocinética y farmacodinémica, no se puede tener sobre ellas précti- camente ningtin control externo para modular el efecto terapéutico (Figura 1.2). La evolucién temporal de un fairmaco en el orga- nismo se puede esquematizar en cuatro tapas, cuyo desarrollo in vivo es practicamente simulténeo: absor- cién, distribucién, biotransformacién y excrecién {proceso ADBE). El proceso ADBE forma parte de una disciplina denominada Farmacocinética, la cual se define como: Elestudio de la evolucion temporal de concentraciones y cantidades de farmaco y sus metabolites en fluidos, tejidos y excretas biol6gicas, asi como de la respuesta farmacol6gica observada y construye modelos matemé- ticos para interpretarlos datos obtenidos (Wagner 1983, capitulo 1. Gibaldi, 1982). Absorcion Enel marco del sistema ADBE, la absorcién de un prin- cipio activo implica el paso de tas moléculas del mismo, desde el sitio en que se deposit el medicamento, hacia Ja sangre, a través de una barrera fisiol6gica (membra- nas). Para que este fendmeno ocurra, el férmaco debe ser primero liberado de los excipientes que lo acompa- fian y posteriormente solubilizado en los fluidos fisiolégicos. Dada la importancia de los factores de formulacién y aun del proceso de manufactura de la forma farma- ‘éutica sobre esta secuencia de liberacién y disolucién del principio activo (Aiache 1983, capitulos 2 a 11. ‘Swarbrick, 1973. Lieberman, 1989), este aspecto serd tratado desde el punto de vista de la fase biofarmacéatica. Distribucién Las moléculas de principio activo disueltas en la co- rriente sanguinea, son susceptibles de ser transportadas hacia todas las regiones del organismo. Lo anterior esta en funcién de factores tales como: el coeficiente de par- ticién del farmaco entre la sangre y el tejido, su grado de unién a proteinas sangufneas y/o tisulares, flujo san- guineo y otros. (Wagner 1983, capitulo 1). Cuando se administra una dosis nica de farmaco al organismo, el proceso de distribucién tiene una fase de crecimiento y otra de disminucién. Cuando el firmaco Faces farmacocinética y farmacodinamica ‘el tiraco Propiodaces feicoquinices ‘| Estado fsiapatligico el organsno Aégiman de dosateacn ‘Actividad terapéuticn Fig. 1.2. Variables relacionadas con las etapss farmacodindmica y farmacocinética, determinantes para la actividad terapéutica del medicamento.2 Capitulo Uno se aplica en fa modalidad de dosis multiples (multidosis), se alcanza después de un cierto tiempo un pseudoequi- librio entre la velocidad de entrada de farmaco al ‘organismo y su velocidad de salida. Otra manera de al- canzar este “equilibrio” es a través de una administracién que permita una velocidad de entrada constante como es el caso de una perfusién intravenosa (Gibaldi 1982, capitulo 1). En el capitulo 8 de este libro, se tratarén algunos aspectos y pardmetros farmacocinéticos como son semivida de eliminacién (vida media de elimina cién) y volumen aparente de distribucidn del farmaco, itil para el disefio de protocolos en estudios de biodis- ponibilidad. Biotransformacién y excrecién La presencia de una molécula exdgena en el organismo desencadena fenémenos que conducen a la desapari- cién del mismo (Aiache, 1983). Un farmaco puede ser excretado del organismo como tal (molécula inaltera- da), © como molécula biotransformada. El érgano principal para la biotransformacién de férmacos es el higado y este proceso tiene como objetivo en general, Métodos para anaes fermazacinetice En famacotoaia inactivar y aumentar la potaridad de la molécula de ‘modo que pueda ser facilmente excretada en orina. Sin embargo, cabe recordar que algunos productos de bio- transformacién de farmacos, han resultado tener actividad farmacolégica (por ejemplo oxacepam, coxifenbutazona), Otras vias de excrecién ademés de la renal son, excreci6n fecal (directa 0 por bilis), pulmo- nar y dérmica entre otras. En farmacocinética, la suma y descripcién de los procesos de distribucién, biotransformacién y excrecién de farmacos, recibe el nombre de “ Foster (1991), presenta un detallado andlisis de este problema, para farmacos de empleo particularmente delicado como son: glicésidos digitélicos, warfarinas, teofilina, hormonas tiroideas, estrégenos conjugados, agentes antiarritmicos (quini- dina, procainamida), agentes antiepilépticos (fenitoina, primidona, carbamazepina), diazepam, clorotiazida, pro- pranolol, furosemida y otros. CRITERIOS DE EQUIVALENCIA TERAPEUTICA EN EUA Los BUA han sido un pats Ifder en relacién con el es- fuerzo para reconocer y tratar de resolver los problemas de bioequivalencia de los medicamentos.* Desde 1977, la FDA publics los denominados “Requerimientos de Biodisponibilidad y de Bioequivalencia”. Una nueva edicién revisada y ampliada de este documento, se pre~ senta en el CFR de abril de 1992 (CFR, 1992). En esta nueva edicién, respecto a requerimientos de biodisponibi- lidad se incluyen algunos productos tales como tabletas de clorhidrato de imipramina, tabletas de ciclofosfamida, ta- bletas de oxifenbutazona y de finilbutazona, tabletas sublinguales de isoproterenol y otros, que no se inclufan en laedicién anterior. También se indica ahora, que deben ‘guardarse muestras de todos los productos utilizados en los estudios de biodisponibilidad ode bioequivalencia, para el caso de ser requeridos por la FDA. Por otra parte, como resultado de una serie de ex- periencias propias y de la peticién de varios estados, la FDA edita el llamado Libro Anaranjado (The Orange book). Este es un documento que se publicé por prime- ra vez. en octubre de 1980 bajo el titulo de Productos Medicamentosos Aprobados, con Evaluacién de Equi- valencia Terapéutica (Approved Prescription Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations) y tiene suplementos mensuales. ‘Como se indica en el mismo documento, en éste solamente se dan a conocer informacién y avisos publicables en relacién a medicamentos en el merca- do. El Libro Anaranjado no tiene el caracter de una regulacién o de una ley, no restringe al farmacéutico en sus decisiones profesionales, ni es un indicador de qué productos deben comprarse o prescribirse y cuales no (Parker, 1991). Esta publicacién es una fuente de informacién para Ios diversos estados que en su empefio por frenar costos, han adoptado leyes que estimulan o que mandatan Ia sustituci6n de pro- ductos medicamentosos.” Para efectos del Libro Anaranjado en particular, se definen nuevamente dos términos: Alternativas Farmacéiticas. Bn adici6n a la defi nicién del CFR, en el Libro Anaranjado también se.con- sidoran como alternativas farmacéuticas, los productos de liberacién controlada, siempre y cuando se hayan obtenido resultados comparables a los de la formula- cin convencional. Equivalentes Terapéuticos. Son equivalentes farma- ccéuticos que se espera tengan ia misma eficacia tere péutica, cuando se emplean de acuerdo alas especitfica- ciones comrespondientes. Es importante puntualizar que el concepto de equi- valencia tcrapéutica, como se ejerce en el Libro Ana- ranjado, se aplica slo a productos conteniendo el mis- ‘mo principio activo y no abarca el caso de distintos agen- tes terapéuticos empleados para la misma condicién o enfermedad (Abdou 1989, capitulo 30). El criterio basico de inclusién en esta lista, es que el medicamento haya demostrado sin lugar a du- das, su seguridad y su eficacia, por tanto, una exclusién de la misma, indica por lo pronto, que 1a FDA no tiene informacién suficiente al respecto. Asi- mismo, los estudios clinicos que demuestren la efectividad de las diferentes presentaciones de un farmaco, no son evidencia suficiente de equivalen- cia terapéutica para la FDA (Parker, 1991). LaFDA considera para evaluacién de equivalencia terapéutica, a aquellos productos que cumplan con cti- terios tales como: * id. ° La bioequivalencia por s{ misma, no garantiza la efeetvidad clinica de un medicamentoen particular, considerando las variables que el paclente puede presenta. Por otra pat, as diferencias en biodisponibilidad podsfen no ser importants enel tratamiento clinic, Meyer (1985), indica que la empicilin, acetazolamide, propoxifeno y nitrofurantofn, son produstes con bioinequivaleacia conoid, pero no se ha documentedo su implicacién elvaica * WbBiodisponibilidad y Bioequivalencia 39 ‘A. Que sean equivalentes farmacéuticos con igual cantidad de molécula activa, que cumplen las es- pecificaciones de compendios oficiales y otros estandares aplicables. B, Que sean medicamentos bioequivalentes (sin pro- blemas potenciales 0 conocidos de bioinequivalencia). En caso de presentarlos, haber demostrado a satis- faccién, que el problema ha sido corregido. C. Que presenten la informacién e indicaciones far- macol6gicas exactas y precisas y que sean emplea- «dos de acuerdo con ellas, D. Que el producto sea manufacturado de acuerdo al Current Good Manufacturing Practice (“buenas practicas de manufactura actualizadas”) (Abdou, 1989. Parker, 1991). La clasificacién como equivalente terapéutico, en caso de un medicamento manufacturado por diversos fabricantes (multiples orfgenes), esté basada los mejo- res datos y tecnologia disponibles de bioequivalencia in vitro, in vivo 0 de ambos tipos. (Parker, 1991).* El Libro Anaranjado ha creado diversas preguntas y controversias, entre las que se pueden mencionar: A, En cuanto a el concepto de biodisponibilidad, el punto importante es considerar 0 no la frase “fir- maco disponible o asequible a el sitio de accién”, que como ya se ha discutido ampliamente, darfan lugar a emplear como sinénimos dos conceptos que estrictamente hablando, en las condiciones actua- les, no lo son. B. Laexperiencia préctica también ha demostrado que en algunos casos, diferencias significativas de bio- isponibilidad y/o de disolucién del farmaco in vitro a partir de dos formulaciones, no necesariamente se han traducido en consecuencias graves durante su empleo elinico. C. Lanecesidad de establecer la equivalencia terapéu- tica entre medicamentos genéricos (equivalentes farmacéuticos), no solamente con base en la cuatificaci6n de la biodisponibilidad del principio activo que conticnen, sino en medidas de efecto D. farmacol6gico y resultados clinicos. Actualmente, los estudios de biodisponibilidad se efecttian con lotes de productos perfectamen- te controlados en su formulacién y en su proceso de manufactura, Sin embargo, pequefios cambios inadvertidos o no en futuros lotes del medicamen- to, no se evalian ampliamente para establecer cémo afectan la biodisponibilidad del principio activo en comparacién al lote de prueba. Por tan- to, hace falta desarrollar pruebas y mecanismos que aseguren la bioequivalencia de lote a lote de produccién. La prueba mas empleada hasta hoy, es la de disolucién del Farmaco in viero, aunque ‘como se estudiaré en el capitulo correspondien- te, es atin un pardmetro imperfecto, ya que preferentemente deberfa estar correlacionada a re- sultados in vivo. La FDA considera que la biodisponibilidad 0 la bioequivalencia en su caso, indica apropiadamente 1a equivalencia terapéutica de los medicamentos, si cumplen los esténdares o especificaciones oficiales (Parker, 1991). Por tanto, la equivalencia terapéutica entre equivalentes farmacéuticos y entre lotes de un mismo producto, deberd estar siempre apoyada por la experiencia e integridad del fabricante, de una bue- na observacién médica y de la constante vigilancia del farmacéutico, a fin de asegurar en todo Lo posi- ble, que la farmacoterapia del paciente sera siempre efectiva aun intercambiando productos genéricos como punto de partida independiente desde luego, del es- tado fisiopatolégico de cada paciente en particular”, REQUISITOS DE BIODISPONIBILIDAD Y DE BIOEQUIVALENCIA EN EUA. En la actualidad, diversos paises tales como Canadé, Francia, Alemania y pafses nérdicos, han definido TEI Libro Anaranjado, ha recibido algunas ertieas. Por ejemplo, incluye productos tnicos y por tanto sin posible sustitucién. No incluye las formas farmacéuticas previas 2 1938, que contienen férmacos tales como digoxina, codeina, fenobarbital,nitroglicerina. ‘Tampoco incluye los que estén actualmente bajo el programs “Drug Efficacy Study Implementation” (revisién de seguridad y de eficacia). El Libro Anaranjado tiene la clasificaci6n “A”, para productos con equivalencia terapéutica y que por tanto pueden ser ibremente intercambiados para su dispensaci6n, El término “AB” se utiliza para aquellos productos cuyo problema de bioinequivalencia fue satis- factoriamente resueto. En la clasificacién "B”, se enlistan los productos con problemas de bicineguivalencia conocida, 0 de los cuales Ta FDA no ha recibido la documentacién que prucbe su bioequivalencia, 0 de aquellos para los cuales, la FDA no tiene suficientes bases 0 cestdndares para efectuarel estudio, Por tanto, cuando se trata de dispensar un producto “B” a un paciente, siempre debe ser elde la mismna marca, ya que un intercambio puede ser potencialmente peligroso. ° thu.40 Capitulo Dos lineamiento 0 incluso legislaciones especificas sobre biodisponibilidad y bioequivalencia de medicamentos. En nuestro pais, el documento denominado “Requisi- tos para el Registro Sanitario de Medicamentos en MExi- co” (SS, 1990), establece una “Parte Biofarmacéutica” para el registro de estos productos. Cada nacién ha definido el contenido de los docu- mentos de modo més 0 menos detallado, considerando el tipo de farmacos de mayor empleo, su legislacién sanitaria general, etcétera, Se presenta el caso de los EUA, como ejemplo representativo general. Requerimientos de biodisponibilidad y de bioequivalencia en EUA En el CFR parte 320 (CFR, 1992) se describe todo lo relacionado a este t6pico, incluyendo definiciones, guias y diseto para los estudios, eriterios sobre metodologia analitica, tipo de variable o de respuesta a cuantificar, eicétera Productos sujetos a requerimientos de biodisponibilidad ‘Todas las solicitudes de registro de medicamentos efec- tuados después del 7 de julio de 1977 (fecha de la pri- mera publicacién de estos requerimientos), sean en la modatidad de registro abreviado o de registro completo (ANDA 0 NDA) deberén presentar: 1. Evidencia de la biodisponibilidad del producto, 2. Informacién que permita a la FDA, eximir de este requerimiento al producto en cuesti6n. Si el producto ya se encuentra en ef mercado, esta- réen la categorfa uno si se pretende efectuar alguna de las siguientes modificaciones: ‘Cambio en el proceso de manufactura, incluyen- do cambios de formulacién o de dosificacién que estén ms alld de las variaciones aprobadas ori. ginalmente. b. Cambio en ta indicacién terapéutica, si ésta re~ quiere de estudios clinicos para su justficacién, ¢. Cambio en la posologia tradicional, o indicacién de una posologia para una poblacién particular (por ejemplo pediatrica), si estos cambios requie- ren de estudios clfnicos para su justificacién. ‘Los productos con recubrimiento entérico o los de liberacién controlada, también deberan documentar la biodisponibilidad del farmaco que contienen. Productos libres de requerimientos de biodisponibilidad Esto se aplica cuando el medicamento: a. Es una solucién intravenosa y contiene el pri pio activo en la misma concentracién y en el mis- mo disolvente que una solucién intravenosa ya aprobada. b. Es un producto de aplicacién y de accién t6pica (crema, ungiiento, gel). ¢. Bs una forma de dosificacién para via oral cuyo principio activo no esté indicado para ser absorbi- do (antidcidos de accién local, medio radiopacos o de contraste). d. Es administrado por inhalacién en forma de gas y contiene el mismo principio activo en la misma for- ma de dosificacion de un producto ya aprobado, e, Esun producto que cumple con todas las condicio- nes siguientes: 7. Es una solucién oral, jarabe, tintura, elfxir u otra forma similar en cuanto a su cardcter de solubilidad. 2. Contiene el mismo principio activo en la misma concentracién de otro producto ya aprobado. 3. No contiene ningiin ingrediente del cual se co- nozea 0 esté establecido que interfiere en Ia absorcién del farmaco. Sustitucién de la prueba de biodisponibilidad Para ciertos productos 1a biodisponibilidad puede ser demostrada por evidencia obtenida in vitro, en lugar de estudios in vivo, si 4a. El producto tiene ta misma forma de dosificacién, con distinta dosis de férmaco, y Ia relacién de sus componentes es similar a otro producto del mismo fabricante, si se cumple con los siguien- tes requisitos: 1), la biodisponibilidad del primer producto ya ha sido documentada 2), ambos productos, cumplen con pruebas in vitro, aprobadas por la FDA. 3). se demuestra que ambos productos son propor: cionalmente similares, respecto a su principio activo y excipientes. b. Si se documenta a satisfaccién, que el producto cumple con una prueba in vizro, que previamente ha sido correlacionada con resultados de biodispo- nibitidadBiodisponibilidad y Bioequivalencia at ¢. Siel producto es una reformulacién efectuada por cel mismo fabricante, de un producto previamente aprobado, y sélo se presenta un cambio en color, sabor o conservador y se cumplen las condiciones siguientes: 1. La biodisponibilidad del producto original ha sido establecida. 2. Ambos productos cumplen con la prueba in vitro aprobada por la FDA. d. El producto contiene el mismo farmaco 0 parte ac- tivaen la misma dosificaciGn y forma farmacéutica ‘que un producto previamente aprobado y ambos ‘cumplen pruebas in vitro aprobadas por la FDA. LaFDA puede autorizar la comercializacién de cier- tos productos, si en un tiempo razonable, el fabricante presenta los resultados de los estudios de biodisponibi- lidad, 0 comprucba satisfaccién, que su producto puede ser eximido de esta exigencia. Requerimientos de bioequivalencia en EUA Después de una serie de estudios, reportes y observa- ciones cientificas, la FDA establecié una serie de criterios agrupados en aspectos terapéuticos, fisicoquimicos y farmacocinéticos, para determinar los cequivalentes farmacéuticos o las altemativas farmacéu- ticas que no son, o potencialmente podirian no ser productos bioequivalentes: A. Factores terapéuticos Cuando existen evidencias documentadas, establecidas a partir de estudios clinicos especfficos, de observacio- nes médicas controladas en pacientes, 0 de estudios de bioequivalencia que indiquen que: 1) Elférmaco tiene un indice terapéutico estrecho. (La diferencia entre la DL-50 y la DE-50 es menor al doble). 2) La bioinequivalencia de los productos probados: puede conducir a efectos adversos serios, en el tra- tamiento o en la prevencién de la enfermedad, de acuerdo con una determinacién médica competente. B. Factores fisicoquimicos Cuando existen evidencias de que: 1) El farmaco presenta una baja solubilidad on agua: a. Menora5 mg/ml. b. Se requieren mas de 100 ml de fluido géstrico para la disolucién de la dosis administrada, 0 sus equivalentes en pediatrfa, cuando la disolucién del férmaco en el est6mago es critica para la ab- sorci6n del principio activo. 2) La disolucién del férmaco es lenta a partir del me- dicamento: a Menos del 50% del farmaco disuelto en 30 mi- nutos, en condiciones generales de disolucién USP a 50 rpm. b. Osielporciento de firmaco disuelto difiere signi- ficativamente del presentado por un producto idéntico, ya aprobado. 3) Eltamaio de particula y/o drea superficial del prin- ipio activo es critico para su biodisponibilidad. 4) Ciertas caracteristicas del férmaco tales como polimorfos, solvatos, complejos o modificaciones del cristal, tienen baja solubilidad y este hecho pue- de afectar su posterior absorcién. 5) Elmedicamento presenta una relacién de excipien- tes a farmaco mayor de 5:1 Cuando los excipientes: Son necesarios para favorecer la absorcién del Farmaco. b, — Pueden interferiren la absorcién normal del prin- cipio activo. RS C. Factores farmacocinéticos ‘Cuando existe evidencia de que: 1) El principio activo o su precursor se absorbe en su ‘mayor parte, en un segmento espectfico y limitado del tracto gastrointestinal 2) La tasa de absorcién del fférmaco o su precursor es baja, por ejemplo, menor a 50% en solucién pura, comparada con una administraci6n intravenosa. 3) El principio activo es rpidamente biotransformado en la pared intestinal o en el higado durante el pro- ceso 0 fase de absorcién, de modo que, los efectos terapéuticos y/o téxicos estén determinados tanto por la velocidad como por la cantidad del principio activo (intacto) absorbido. 4) El férmaco, o Ia parte activa de fa molécula, son inestables en porciones especificas del tracto gastrointestinal y requieren por tanto de formulaciones con amortiguador, 0 con recubri- miento entérico, que aseguren la integridad del ac- tivo para su absorcién,a Capitulo Dos 5) Ei férmaco tiene una cinética dosis-dependiente, en el intervalo de dosis terapéutica y por tanto, la ve- locidad y la cantidad del férmaco absorbidos son determinantes de la bioequivalencia ‘Mucho se ha avanzado con la finalidad de estable- cer la Calidad Biofarmacéutica de los medicamentos (Shrikant, 1991), sin embargo, atin quedan t6picos y detalles para discusiGn, a fin de evolucionar continua- mente hacia la meta, que es la de aplicar el tratamiento terapéutico 6ptimo, Asimismo, los farmacéuticos deben estar prepara- dos para disefiar, controlar y evaluar las novedosas for- ‘mas farmacéuticas necesarias para formular los nuevos y potentes agentes terapéuticos obtenidos a través de fa Biotecnologia (Tomlinson, 1992. Chien, 1994), campo con gran futuro en todos aspectos, incluyendo es de una terapia més especifica para el paciente (Wade, 1992. Davis, 1992).Bibliografia Abdou, H. M. 1989. Dissolution, Bioavailability and Bioequivalence. Pennsylvania, Mack Publishing Co. Academy of Pharmaceutical Sciences (APRA) (Fd.) 1974, Guidelines for Biopharmaceuitcal Suudies in Man. Was- hington, D.C. ‘Aiache, J.M. eral 1983, Biaftrmacia. México. Manual Moderno. Chien, ¥. W. 1994, “Recent advances in noninvaseive systemic ‘delivery of pharmaceuticals and biopharmaceuticals”. Drug Dev Ind Pharm 20(4):417-468 (Clark, A. J, 1926. J Physiol. 51:530-547 en: Abdou, H. M. 1989. Dissoluiion, Bioavailability and Bioequivalence. Chapt 20. Pennsylvania. Mack Publishing Co. Code of Federal Regulations. 1992. EUA. Part 320-320.63. Bioavailability and Bioequivalence Requirements. Ceoxatto, R. and Huidobro, F. 1957. Arch Int Pharmacodyn 106:207- en Abdou, H. M. 1989. Dissolution, Bioavailability and Bioequivalence. 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Al término de este capitulo, el lector: + Conocerd los fundamentos fisicoquimicos y teorfas generales de la disolucién s6lido en Ifquido. + Explicard la importancia de la disoluci6n de un fér- maco contenido en un medicamento, en relacién con la biodisponibilidad de dicho principio activo. ‘Como se ha establecido en el capitulo 1 (Figuras 1 y 4), existe una serie de fases o etapas consecutivas, necesa~ ras para alcanzar la actividad terapéutica al administrar un medicamento. La primera de estas etapas es la Fase Biofarmacéu- tica, Ja cual a su vez, comprende la siguiente serie de eventos: Liberacién o cesi6n del férmaco hacia el medio cir- cundante, a partir de la forma farmacéutica, unidad de dosificacién, o sistema de entrega que contiene al prin- cipio activo. Dislolucién del férmaco liberado en el medio que lorodea, Difusién de las moléculas disueltas del principio activo, a través del liquido circundante, hacia las mem- branas celulares. Absorcién de la molécula a través de las membra- nas biolégicas. ETAPAS DEL PROCESO DE “PUESTA A DISPOSICION” DEL FARMACO Liberacién Este es un proceso complejo que puede incluir eta- pas de desintegraciGn, disgregacidn, o de fusién de Ja forma de dosificacién, con posterior disolucién y difusi6n de las moléculas solubilizadas, a través del vehiculo (excipientes) hacia el medio externo: flui- dos biolégicos in vivo, o medio de disolucién in vitro, ‘Cuando un medicament est formulado de tal modo que la afinidad del farmaco por el vehfculo es mayor en comparacién a su afinidad por los fluidos biol6gi- cos, 0 no se favorece la disgregacién de la forma de dosificacién, la liberacién de las moléculas de farmaco hacia el medio externo, serd deficiente (Figura 3.1) La etapa de liberacién del férmaco a partir del me- dicamento en que esté contenido, debe ser répida y com- pleta, a fin de favorecer el inicio e intensidad del efecto terapéutico planeados. La excepcién a lo anterior, es el caso de los medicamentos disefiados espectficamente para la liberacién modificada 0 controlada del pri pio activo! Los medicamentos de accidn modificada, son aquellos que estén disefiados de modo que el sitio de cesiGn del férmaco es especifico, 01a ‘inética de liberacién del princi jo activo tiene un perfil predeterminado. Un ejemplo det primer caso, es el de las preparaciones con46 Capitulo Tres Farmaco | ihomaucee sn neees Medicamente (térmace + excipient) | vst rainy asin omer Factores 60 Aoomsacin set Lieracion det fa iid y completa Noiteaa(meracion contolada, sberacen reteada) . isolueion dal tarmac Dusen doe moléeulas en ef meso Velocisae oe abcerisn Factores thicoguiicoe el principio activo ‘Absorcion del farmaco | Peon stain Farmaco en sistoma eireuatoro Feiacocinica Estado fepatligico AaI™N Terapéutco ‘Sutterapeutico Toxico Figura 3.1, Etapas de la Fase Biofarmacéutica relacionadas con el efecto terapéutico de un medicamento y os factores generales relacionados. Disolucién en y ef liquido (Hanson, 1991). El aspecto cuantitativo del fenémeno, se expresa a través de modelos matema- La disolucién es el proceso por medio del cual una subs- tancia se dispersaen otra, a nivel molecular y el proceso esta determinado por la afinidad entre ambas especies moleculares. Enel caso de la disolucién solido en Ifquido, el pro- ducto & disolver (soluto) pasa al disolvente para dar origen a una solucién (dispersién molecular homogé- nea). Lo anterior involucra una transferencta de masa 0 maveria, generalmente a través de wn proceso de difu- sin. Esto también puede expresarse a través del término elocidad de corte” en la interfase, es decir, de la diné- mica de la renovacién del érea de contacto entre el s6lido ticos que incluyen una constante de velocidad de disolucién. La cuantificaci6n de los cambios de concentracién del soluto en Ia solucién respecto al tiempo, representa un proceso cinético denominado “velocidad de disolu- cién”. Este proceso esté caracterizado por una constante de velocidad que puede ser de orden diverso, (cero, pri- ‘mero o segundo) segiin el modelo o tipo de cinética que se haya presentado, En Biofarmacia, generalmente se manejan dos 1ér- minos relacionados con la disolucién de un s6lido en un liquido. Uno de ellos es el de velocidad intrinseca de recubrimiento entérico o gastrorresistente, En el segundo easo, se tienen las preparaciones de liberaciGn prolongada, con las cuales una sola administracién, permite aleanzar y mantener niveles de conceniacién plasmdtica erapéuticos del férmaco por periodos prolongados de tiempo, Para lograr lo anterior, el disetio debe estar basado en s6lidos conocimientos de la farmacocinética del principio activo. sos propiedades farmacol6gicas y isicoquimicas,Aspectos generales sobre disolucién de férmacos 4 disolucién y se refiere a las caracterfsticas de disolu- cién de un ffrmaco puro, en condiciones de superficie constante. El segundo término, es el de velocidad apa- rente o global de disoluci6n, el cual se aplica al proceso de disolucién de férmacos contenidos en un medica- mento, sin considerar una superficie constante del sélido, Disolucién de féirmacos como proceso limitante de su absorcién Cuando el proceso de disolucién del principio activo presenta una cinética lenta y en cambio el proceso de absorcién es rapido, se dice que la disoluci6n es el paso Jimitante para los procesos posteriores. Esto es particu- armente aplicable a farmacos poco solubles en medio acoso. En el caso de las formas farmacéuticas sélidas, Wagner (1971, capitulo 15) indica que cuando el pro- eso de disolucién es mucho ms lento (menos de 1/20) ‘en comparacién a los de desintegracién y disgregaci6n de la forma de dosificacién, y al de absorcién del fér- maco, la velocidad de disolucién de éste, controla completamente la etapa de su absorci6n, y por tanto el inicio e intensidad del efecto farmacolégico. Factores generales que modifican el proceso de disolucién de farmacos Los factores que determinan las caracteristicas del pro- ceso de disolucién aparente de férmacos, se pueden agrupar en tres grandes rubros: — Propiedades fisicoquimicas del farmaco. — Propiedades fisicoquimicas del medicamento. — Propiedades hidrodinémicas del sistema (Figura3.2). Factores fisicoqutmicos y disolucién intrinseca del férmaco — Factores fisicoquimicos del faérmaco puro. Estos incluyen: pK, estado quimico (Zcido, base, sal, anhidros, hidratos), estado cristalino (amorfo, polimorfos), tamaiio y forma de particuta. Todos estos factores determinan en condiciones dadas, las caracte- risticas de disolucién propias 0 intrinsecas del compuesto. El conocimiento de la disolucién intrinseca de una sustancia, es de vital importancia en la biisqueda y se~ lecci6n de nuevos candidatos a férmacos, ya que es un punto de partida para formular un medicamento clinicamente efectivo. Propiedades niaroainamicas et sistema + gtometrie vet ‘esiente ‘etacdaditnsece fe Tebeacin ner ase ‘se asctucten a ge producto 01 eplador | aor ea Tears ge Distbvcton y tana pores Vigudeipaniouas Diesen Tenn supercialdl ease Nigi:pors ‘angle humectacin eso tuico cog] Figura 3.2, Factores determinantes del proceso de disolucién de un solido en un Iiquido. La velocidad de disolucién deter contenido en un medicamento, ¢s la ca ‘soleotiuise ingeca se ‘en condiciones de superficie consiante en sustancias puras. En contrast, la velocidad de disolucién aparente det farmaco id total de s6lido disuelto por unidad de tiempo.48 Capitulo Tres Cuando una molécula potencialmente itil presenta problemas de disoluci6n (0 de absorcién), se deben es- tudiar series homélogas del compuesto que presenton mejores caracteristicas al respecto, verificando nueva- mente su seguridad y eficacia. Lo mismo se aplicaen el caso de inestabilidad fisicoquimica de la molécula, Es- tos estudios biofarmacéuticos deben efectuarse durante Jas etapas iniciales de desarrollo (Figura 1.8). La velocidad de disolucién intrinseca en general, puede ser definida como “Ia velocidad de disolucién de sustancias puras bajo la condiciGn de drea superficial constante” (Mader, 1971). Para calcular la velocidad de disolucién intrinseca, se requiere determinar la méxima solubilidad del fér- maco en agua y en otros medios comunes de disolucién 237°C, asf como determinar el coeficiente de difusién co traslado de la motécula en el medio de disolucién. La solubilidad y la velocidad de disolucién intrinsecas de un férmaco deben ser determinadas en funcién del pH dentro del rango fisiol6gico, en medios acuosos. La téc- nica del disco rotante, disefiada por Wood (1965) es la més utilizada, La técnica de Wood, consiste en compactar con alta presi6n, una cantidad dada del férmaco puro, la cual se coloca en una matriz que gira a través de una flecha a determinado niimero de revoluciones por minuto (rpm), en el medio de disolucién, Durante la prueba, el com- primido debe conservarse siempre integro y presentar una superficie constante de contacto con el disolvente.? Kaplan (1972), empleando la técnica de Wood, con 500 mL det medio de disolucién a 37°C, en un inter- valo de pH comprendido entre 1 y 8 y con una velocidad de agitacién de 50 rpm indica que, aquellos compues- tos con disolucién intrinseca mayor a1 mg/min/em?, en general no presentardn una velocidad de disolucién li- mitante para su absorcién. Los compuestos con disolucién intrinseca menor a 0.1 mg/min/em’, gene- ralmente presentan una velocidad de disolucién lenta, que es limitante para su absorcién. Para los compuestos con valores comprendidos en- {re estos Ifmites, deberdn considerarse otros factores, a fin de establecer si potencialmente presentarén proble- mas de disolucién. Lo anterior ha sido confirmado por Doughty (1989), quien indica que en general, farmacos con solubilidad en agua de 10 mg/cm? 0 mayores, no presentarén problemas relacionados con su disolucién, Factores fisicoquimicos de la forma de dosificacién que influyen en la disolucién del principio activo La velocidad de disolucién aparente de un fairmaco, puede ser modificada también por la formulacién, el proceso (0 reproceso) de fabricacion y ta edad del me- dicamento. Una vez establecidas las caracteristicas ade- cuadas de disoluciGn aparente, éstas deben conservarse inalteradas durante todo el periodo util del producto (fe- cha de caducidad). Un andlisis detallado de estos facto- res queda fuera de los objetivos de este texto, pero se remite al lector al Anexo A (Aiche, 1983, Abdou, 1989 y Lieberman 1989 ) para su revisi6n, Factores hidrodindmicos del sistema de disolucién Estos incluayen aspectos tales como geometrfa del agitador y del recipiente para disolucién, de lo cual se deriva un patrén de flujo del disolvente. La repetibilidad y confiabilidad de los resultados de disolucién obtenidos, estén en funciGn de que dicho patrén de flujo sea constan te, es decir, que las caracteristicas de intercambio entre s6lido ylquido, sean siempre las mismas (Hanson, 1991), Difusién externa Una vez disueltas, las moléculas de principio activo difunden o se trasladan hacia las membranas celulares. Es importante por lo tanto, a fin de lograr un inicio y duracién adecuados del efecto farmacolégico, que el Jugar en donde ocurra la liberacién y disolucién del fér- ‘maco, tenga un medio fisicoguimico favorable a su es- tabilidad y difusibilidad hacia las membranas (Figura 3.1), Por ejemplo, cuando un férmaco tiene caracteris- ticas de liposolubilidad, su disolucién y su traslado en el medio acuoso intercelular, seré diffcil y por tanto aunque la molécula sea fécilmente absorbida a través de la membrana, esta absorci6n estard limitada por el * Al emplear Ia técnica de Wood, se debe verficar que la presién de compactaciOn no haya causado algGn cambio polimérfica en Ia muestra, con téenices tales como rayos X 0 por calorimetria diferencial. Cuando las propiedades fisicoquimieas del principio activo hacen imposible su compactacién, la velocidad de disolucién intringece, se puede ealeular dispersando el polvo en el medio de disolu. i6n, habiendo determinado proviamente, su masa y su rca superficial (Chow, 1989), es deci, su micrometria (Martin 1983, capitule 18), ‘2 condicién de.que el polvo no flote sobre la superficie del liquide para lo cual en caso necesario, se han empleado agentes tensoactivos ‘o humectantes (Abdou 1989, capitulo 2).Aspectos generales sobre disolucién de férmacos 49 lento proceso de disolucién y difusién del férmaco en el liquido intercelular. Absoreién Para que un principio activo sea absorbido a través de una ‘membrana, entran en juego dos factores fundamentales: ‘A, Su velocidad de disolucién en el medio o fluido que bafia la membrana. B, Sus caracteristicas de absorbabilidad, es deci, su potencial para ser absorbido. La absorbabilidad de un principio activo es funcién de sus caracteristicas fisicoquimicas propias o intrinse- ‘cas como son: coeficiente de reparto entre la membrana yy el medio que la rodea, grado de disociacién molecu- lar (pK) del farmaco y pH del medio circundante, tamafio ‘molecular, estabilidad fisicoquimica en el medio. La gran mayorfa de los principios activos se absor- ten por el mecanismo de difusién pasiva (a favor de un _gradiente de concentraciGn). Este mecanismo esté regi- do por la Ley de Fick, la cual indica que la velocidad de absorci6n es (Aiache 1983, capftulo. 4): ‘A. Inversamente proporcional al espesor de la mem- brana Directamente proporcional a la superficie de con- tacto entre la soluciGn del farmaco y la membrana, C. Directamente proporcional al coeficiente de repar- to del férmaco entre la membrana y la solucién que larodea. Este aspecto incluye la teorfa de particiSn- pH. La mayoria de los farmacos son écidos 0 bases débiles y por lo tanto se disocian en funci6n del pH del medio. Asi, el coeficiente de reparto serd distin- to para moléculas disociadas 0 no disociadas. Directamente proporcional al coeficiente de difusién (capacidad de traslado) de la sustancia a través de lamembrana. Esta velocidad de paso es funci6n dela liposolubilidad y tamafio molecular del farmaco, De todo lo anterior se establece que el estudio y ‘conocimiento de los mecanismos de intercambio entre sélido y liquido, su relacién con la liberaci6n del fér- maco contenido en la forma farmacéutica, y Ia interpretacién y tratamiento matemdtico de los resulta~ dos obtenidos, conforman tanto la base como los instrumentos necesarios para que el farmacéutico los uti- lice en el disefio molecular de férmacos, en el disefio de la formulaci6n del medicamento, y en el disefio de prue- bas de control de calidad reproducibles y veraces, aplicables durante el proceso de formulacién y para el medicamento terminado, con el fin de representar cada vez mis cercanamente, el comportamiento del medica~ mento en la préctica clinica, ASPECTOS MECANICOS Y FISICOQU{MICOS RELACIONADOS CON EL PROCESO DE DISOLUCION Eneste fendmeno, la facilidad y rapidez con que se re~ nueva la interfase entre el sGlido y el liquido, es la base para un proceso que incluye desintegracién, desagregaci6n y finalmente, la disolucién de las molé- culas contenidas en fas particulas s6lidas. Cada una de estas fases, requiere de un cierto tiempo, y cualquiera de ellos puede ser el factor limitante de la velocidad de disolucién (Hanson, 1991), que es el resultado terminal a cuantificar (Figura 3.2). Intercambio sélido-liquido El fendmeno de disolucién esta regido por la afinidad natural (energfa de disolucién favorable) que exista en- tre las moléculas del s6lido y las del liquido, por ejemplo cloruro de sadio y agua. Ahora bien, el primer aspecto necesario para ini- ciar el proceso que finalmente conduzca a la disolu- cidn, es el intercambio que se efectie entre el s6lido y el liquido, a través de la penetracién inicial de éste, en las particulas del s6lido. A su vez, el avance del Ifguido dentro de la particula s6lida, esté en funcién de : A. Tamatio y distribucién de los poros en el sélido. B. La tensién superficial del Ifquido o disolvente. C. El Angulo de contacto o humectacién entre am- bas fases. Distribucién y tamaito de poros en el sélido Los polvos empleados en productos farmacéuticos, ge~ neralmente son de naturaleza porosa de origen. Por otra parte, la forma farmacéutica sélida que potencialmente presenta fos mayores problemas para permitir la diso- lucién del farmaco que contiene, es la de comprimido. Un comprimido es un conjunto de polvos que en gene- ral son porosos; estos polvos sufren procesos de mezclado, aglutinacién, granulacién, secado y compre~ si6n si la tableta se fabrica por via hiimeda, 0 de mezclado y compresi6n por via seca directa.50 Capitulo Tres Toda ia serie de procesos que sufren las materias primas, necesarios para obtener un comprimido, pue- den afectar: A. El tamaiio y distribucién de poros, tanto en las ma- terias primas como en el producto terminado. B. La permeabilidad o facilidad de acceso que presen- ta el s6lido final hacia los Ifquidos, debida a la superposicién de partfeulas, causada principalmente por la operacién de compactacién y la de granula- cién, en su caso (Atache 1983, capitulo. 5), Como se tratard con mayor detalle en el capitulo 5, el proceso de disolucién de un férmaco contenido en un comprimido, es un fenémeno multifacético. En el mis mo, la formulacién, el proceso (o reproceso) de fabricacién y la edad del medicamento, pueden influir en forma defi- nitiva sobre la eficiencia de penetracién del liquido desde Ia superficie del sdlido hacia su interior, para favorecer el proceso de desintegracién y disgregaciGn del comprimido y la disolucién del farmaco que contiene. Tensién superficial del liquido Latensién superficial de un liquido se describe como la fuerza de cohesién o unién intema de sus moléculas. ‘Cuando estas fuerzas son muy altas, el liquide tiene poca tendencia a extender su 4rea y adherirse o interactuar con otra fase. Cuando las fases de un sistema tienden a permane- cer aisladas y retraidas en sf mismas, se dice que en la zona limite entre ellas, existe una alta tensi6n interfacial. Por lo tanto, los fenémenos de superficie en la interfase entre s6tido y Iiquido, juegan un papel muy importante enel fenémeno de disolucién y una manera de modifi- car significativamente la tensién interfacial, es el em- pleo de los denominados agentes tensoactivos.” Angulo de humectacién Lahumectacién de un sétido por un liquido esté en fun- cién de la fuerza de atraccién entre las moléculas de ambas fases (hidrofilia, hidrofobia), menos la fuerza de cohe- sién entre las moléculas del liquido puro (tensién superficial). Una medida de la tendencia de humectacién de un s6lido por un Iiquido, es el llamado angulo de contacto © de humectacién, el cual se define como el espacio que impide la formaci6n o en el cual no existe una interfase, entre los elementos de interés. En la Figura 3.3 se ilustra el concepto, y puede ob- servarse que cuando el anguto de contacto entre el s6l ye liquido es mayor de 90°, el liquido tiende a perma- necer aislado det s6lido, y el espacio entre estas fases, es ocupado por una tercera, en este caso gaseosa. La adicidn de un agente tensoactivo disminuye la tensién (repulsi6n) entre el sétido y el liquido, favoreciendo un aumento en el rea de contacto entre éstos. Asf, el aire es desplazado y se propicia la humectacién del s6lido y su posterior disoluci6n. < 90° Sdlido Figura 3.3. Esquema representative del denominado dngulo de contacto, El empleo ée agentes tensoactivos lesplaza la fase gascast y ‘aymenta el rea de contacto entre el s6tido y el liquido, favoreciendo por lo tanto, et proceso de humectacién del s6lido, 5 Los agentes tensouctivos son compuesios capaces de modifica la vensidn interfal isminuyendo o aumentando el éngulo de contacio centre ellas. De acuerdo con su acci6n, generalmente se clasifican en antiespumantes, humectantes, emulsificantes, detergentesAspectos generales sobre disolucién de farmacos st Aspecto cuantitativo de la humectacién La penetracién de un Ifquido en los poros de un sélido puede ser estudiada a través de la ecuacién de Washburn (Rouquerol, s/f), segtin la cual la presién necesaria para Ja penetraci6n del liquido (P) es: 2. poe Bul Donde: =tensi6n superficial del lfquido, =4ngulo de contacto entre el s6lido yel liquido. t =radio de los poros. La penetracién del Ifquido es mas ripida cuanto menor sea su tensi6n superficial (fuerza de cohesién), y cuanto mayor sea el radio del poro. Dado que Jos poros en un comprimido son muy pequefios (15 micras en promedio), el simple hecho de que un Ifquido penetre en ellos, no implica necesaria- mente la desintegraci6n o la disgregacién del sélido. Para asegurar ésta, los comprimidos deben inctuir en su formulacién, los denominados agentes desintegrantes, los cuales, al absorber el Ifquido aumen- tan de volumen causando una presi6n interna que final mente provoca la desintegraciGn y disgregacién de la forma de dosificacién (Abdou 1989, capitulo 3). ‘Teorfas de disolucién sélido en liquido Una vez queel s6lido ha comenzado a sufrir el proceso de humectacién, se inicia el fenémeno de disolucién de las moléculas de éste en el Kquido. Cuando se trata de una sola substancia pura, cuyo tamafio de particula es homogéneo (polvo monodisperso), la determinacién del proceso fisico que ocurte y el tratamiento matema- tico de datos experimentales de disolucién, son mas simples que cuando se trata de formas farmacéuticas sOlidas. Estas iiltimas deben sufrir etapas adicionales de desintegracién , disgregaci6n y liberacién del far- maco con el objeto de que la disminucién del tamafio de particula, genere una mayor fea disponible para el intercambio o disolucién del sélido de interés, Por lo anterior, todas las teorfas para explicar 0 es- tablecer los fenémenos de disolucién sdlido iquido, se han derivado de un modelo que considera una particula nica de forma esférica, suspendida en un gran volu- men de liquido. Transferencia de masa en la interfase El proceso de disolucién, asf como su inverso, lacris- talizacién, pueden considerarse como tipos espectfi- cos de ciertas reacciones heterogéneas. En ellas la transferencia de masa o materia involucradas son el resultado neto del escape y la deposicion de las mo- léculas del soluto sobre la superficie de la particula sGlida (Wurster, 1965). Estas reacciones se pueden clasificar en tres cate- gorias, desde el punto de vista de fa etapa o proceso limitante: (Wurster, 1965) A. Cuando el paso limitante o més lento, es el trans- porte de masa, Ocurre cuando la velocidad de reacci6n o interac- cién en la interfase (escape y deposicin de moléculas de soluto), es mucho més répida que la velocidad de transporte de la masa (moléculas disueltas) haciael seno del liquido o disolvente. En disolucién, este transporte de masa podrfa ser por difusién (gradientes de concen- tracién, flujo laminar), o por conveccién (intercambio entre masas 0 corrientes de soluto y disolvente, flujo turbulento)', B. Cuando el paso limitante es la velocidad de reac- ci6n en la interfase. Se presenta cuando la velocidad de escape y depo- sicién de las moléculas del soluto sobre la superficie del s6lido, es un proceso mas lento que el de transporte de masa (moléculas disueltas en la interfase), hacia el seno del lfquido o disolvente. “De modo genera, las leyes de dif in de Fick, indican lo siguiente: rimera Ley: Ia velocidad de flujo de materia es proporcional al gradiente de concentracién de la misma, en un plano perpendicular Segunda Ley: En un perfil de disoluci6n, la concentracidn dela especie cifusible ea un punto dado del mismo, es funcisn tanto del tiempo, ‘como de Ta distancia, En condiciones de flujo laminar, la transferencia de masa entre s6lido y lquido, esté asociads a las Leyes de Difusi6n. En condiciones de flujo curbulento; la transferencia de masa esté asociada al fendmeno Ue conveccién, Para diferenciar entre los dos mecanismos de trans ferencia, se puede emplear el rtimero de Peclet. Un incremento en este niimero, indica transferencia de masa por conveccién; su disminu- ign indica un proceso difusional (Aiache 1983, capitulo 5).52 Capitulo Tres Moléculas Tf Transporte Masa total : del 1 liquido \ Sélido, Masa Interfase Figura 3.4, Esquema de la disolucién en la interfase s6lido-Iiquido, Fxiste un proceso de liberacién y deposicién de mol Cc vas de soluto sobre la particula s6lida. La segunda fase del proceso es el transporte de materia desde la interfase hacia el seno del liquido. En el caso A, ol proceso de transporte es el paso limitante del proceso de disolocién. B. La reaccidn heterogénea en Ja interfase es el paso limitante del proceso. C. La velocidad en las dos tapas, es similar, C. Cuando ninguno de los dos procesos es limitante. Eneste caso, la reacci6n heterogénea en la interfase yel transporte de masa, son procesos cinéticos con cons- tantes de velocidad semejantes (Figura 3.4). Como ya se ha argumentado, la velocidad a la que el soluto pasa ala solucién, es muy importante desde el punto de vista biofarmacéutico. Esta velocidad esta re- gida por mecanismos que difieren segin las condicio- nes de contacto entre el soluto y el disolvente. Una manera para determinar estas condiciones, es a través del Namado Némero de Schmidt (Sc) (Aiache 1983, capitulo 5). a = 3.2] seth 1321 Donde: 1) = viscosidad del medio liquide. = densidad del medio. D =coeficiente de difusién det sélido enel medio Ifquido. Niimeros de Schmidt pequefios, implican que la vis- cosidad del disolvente es baja y el coeficiente de difu- siGn (0 traslado) del soluto es alto; por tanto el proceso de disolucién es rapido (no hay proceso limitante). Por el contrario, un valor alto del ntimero de Schmidt, indi- ca procesos de disolucién lentos, debido a bajos coefi- cientes de difusién de las moléculas de soluto en un medio altamente viscoso (El transporte de masa es el paso limitante). ‘Teorfas de disolucién Las teorfas de disolucién se han derivado a partir de modelos que consideran las siguientes condiciones: A, Ladisolucién de una particula tinica de forma esté- rica, de un compuesto puro. . El volumen del disolvente es entre cinco y diez ve~ ces mayor al de saturaci6n; es decir, que la solucién final es infinitamente diluida. Esta condicién se denomina de “sumidero” o de “penetrabilidad”. Estas condiciones permiten Ia obtenci6n de ex- presiones matemdticas sencillas mediante las cuales seAspectos generales sobre disolucién de farmacos 53 puede cuantificar el proceso cinético, a través de la de- nominada “constante de disolucién”®. ‘A la fecha, las teorfas de disolucién mas conoci- das son: a. Teoria de la capa estacionaria o de difusién. (Nerst y Brunner, 1904). b, — Teorfade la renovacién superficial o de penetra- cion, (Dankwerst, 1951). c. Teoria combinada de Nerst-Dankwerst. (Toor y Marchelo, 1958). d. Teorfade la velocidad limitada de solvataci6n 0 de doble barrera, (Nedich y Kildsig, 1972). Teoria de la capa estacionaria Esta teorfa es Ja mas sencilla, la més estudiada, ¢ ilustra os conceptos basicos del proceso de disolucién. En esta teorfa se asume que el proceso de disolu- ién involuera: 1) Una primera etapa en la que las moléculas de s6ti- do se solubilizan y equilibran instanténeamente en 2 3) 4) la interfase (x=0), formando una capa estacionaria inherente a la particula que se disuelve, cuya con- centraci6n es maxima o de saturacién. Por lo tanto, no hay un gradiente de concentraciGn en esta capa estacionaria de espesor h. (Figura 3.5). ‘Una segunda etapa en la cual la transferencia de masa en Ia interfase hacia el seno del liquido, es el proceso més lento y se efectia exclusivamente por difusi6n, Por tanto la velocidad de disolucién del sélido esta determinada por el movimiento Browniano de difusién de las moléculas disueltas, en la capa estacionaria (x = 0 a x = h) (Consultar nota 4, Leyes de Fick). Se considera que el coeficiente de difusién de las moléculas disueltas de soluto, es independiente de su concentraci6n, El coeficiente de difusién es una constante de proporcionalidad que relaciona la can- tidad de materia que difunde en un tiempo y en un rea dada en funcién de un gradiente de concentra~ cidn (Remington 1975, capitulo 21). Se considera que el disolvente circula sobre Ia par- ticula sélida en una dindmica o régimen de flujo Jaminar, sin turbulencias. Figura 3.5. Esquema del modelo de la cape estacionaria de difusin (x=0, x= propuesto por Nerst y Brunner, para explicar el proceso de disolucign sélido en iquido. TGuando un proceso de dsolucin implica una eaccién quimics formaci6n de complejos o alguns otra clase de interacci6n, las ecuaciones del movelo original de disoloci6n llegan a set mas compleas, al inclu lao ls variables adicionales que estan integradas al proceso de disolucion, (Higuchi, 1967).54 Capitulo Tres En 1897 Noyes y Whitney, estudiando la disolucién de s6lidos en sus propias soluciones y en condiciones de. superficie constante, desarrollaron una ecuacién empitica para explicar Ios resultados de disolucidn de sus estuct =. K(C,-C) B3) Donde: —8C.. ~ velocidad de disolucién del soluto, onstante de proporcionalidad, de- nominada constante de disolucién. C, =concentracién del soluto al tiem- po t, en el seno de la solucién (concentracién diluida). C, =concentracién de saturacién del sélido, Esta ecuacién establece que la velocidad de di- soluci6n, es ditectamente proporcional a un gradiente de concentracién y 1a constante k, es caracteristica de un sistema o condiciones dadas de disolucién (Temperatura, agitacién, forma del recipiente, coefi- ciente de difusién). Posteriormente, el érea superficial $, del soluto fue incorporada a la ecuaci6n: gc dt G4) KS(C,-C) La ecuacién de Noyes-Whitney, puede ser analiza- da desde el punto de vista de la primera Ley de Fick de la difusion: dw ac. at Sar Donde: -SY. = cantidad de soluto que difunde @ través de un drea S en un tiempo dt, cuando la concentracién cam- bia en una eantidad dC, a través de una distancia dx en dngulo ree- to al plano de S. D =constante de difusién. 5) Bsta Ley establece que en un proceso de difusién, la velocidad de flujo de materia es proporcional al ¢gtadiente de concentraci6n de la misma. El signo nega- tivo indica que la difusién ocurre en el sentido de ma- yor a menor concentracisn, Combinando Ia ecuacién de Noyes-Whitney y la ecuaci6n para la primera Ley de Fick, bajo los supues- tos considerados para la teorfa de disolucién de la capa estacionaria, propuestos por Nerst y Brunner en 1904: dw ___DS iw BSG 4 qo CO Si se considera que la disolucién del soluto se mide por el aumento de su concentracién en Ia solucién, la ecuacién anterior, se transforma en la siguiente: (Parrot, 1970) [3.6] dw dt DS. Vi «co (3.7) Se observa que si k es igual al cociente del coefi- ciente de difusién, volumen de disolvente y grosor de la capa estacionaria (condiciones constantes para un sis- tema dado), la ecuaci6n 3-7 es idéntica a la propuesta por Noyes-Whitney. La teorfa de la capa estacionaria y la ecuacién de Noyes-Whitney, permiten establecer qu — Las particulas pequefias de s6lido se disuelven mas répidamente que las grandes, ya que las primeras Presentan mayor area disponible para interactuar ‘con el disolvente. — Laagitacién incrementa la velocidad de disolucién, ya que al aumentar ésta, disminuye el grosor de la capa estacionaria de difusién y las moléculas di- suelias estan més cercanas a la gran masa de disolvente. — A mayor solubilidad de! soluto en un disolvente dado, mayor sera su velocidad de disolucién, pues- to que habré un mayor gradiente de concentracin. — A mayor viscosidad del disolvente, la velocidad de disolucién ser menor, ya que la constante de difu- si6n 0 iraslado de las moléculas de soluto es inversamente proporcional a la viscosidad del me- dio (Remington 1975, capitulo 17) — En condiciones de sumidero (Cs diez veces me- nor que la C final), un volumen y un drea superficial constantes, la ecuacién de Noyes- Whitney se reduce a: aC iy at Bs Esta ecuacién indica que en condiciones de dilu- cin infinita, el proceso de disolucién estard caracteri- ado por una constante de velocidad k de orden ‘cero, es decir, el proceso es independiente de la concentracién de soluto, como se indica en la Figura 3.6. — En condiciones de no sumidero, es decir, soluciones cereanas a la saturacién, la constante de velocidad seraAspectos generales sobre disolucién de firmacos 55 Tempo Figura 3.6. Grafica de concentracién en funcin del tiempo, aplicando fa teorfa y ecuacién de Nersty Brunner. El modelo cinético ‘corresponde a un orden cero y la pendiente de la recta representa la constante de velocidad de disolucién (k). entonces de primer orden como puede deducirse al observar la ecuacién 3-7, es decir, estaré en fun- cién del gradiente de concentraci6n de una especie quimica (soluto). Se piensa que la ecuacién de orden cero, es una aproximacién del fenémeno de disoluci6n in vivo, ya que de los estudios sobre absorcién se ha podido esta- blecer que la barrera gastrointestinal acta como un “sumidero” natural donde el férmaco es absorbido casi instantineamente a partir de que sus moléculas entran en solucién (Abdou 1989, capitulo 2. Gibaldi, 1967). ‘Asimismo, cuando el proceso de disolucién no se efec- tia en condiciones de dilucién infinita o sumidero, el orden verdadero de la constante de velocidad de diso- lucién cambia a otro orden (Gibaldi, 1967), con Ia consecuente diferencia en los resultados. Por lo anterior, las determinaciones de velocidad de dlisoluci6n in vitro deben efectuarse en condiciones de sumidero, de modo que la concentracién final de la solucién sea entre cinco y diez veces menor a la de sa- turacién (Abdou 1989, capitulo 2. Wagner 1972, capftulos. 15 y 16). Concordantemente, para farmacos poco hidrosolubles, la velocidad de disolucién es el paso limitante del proceso disolucién-absorcién y por tanto juega un papel fundamental en relaci6n con la biodis- ponibilidad del principio activo. Ley de la Rate Ciibica para el Modelo de Capa de Difusién Estacionaria Observando la Figura 3.5 se deduce que el area interfacial o de difusién no sera constante. Esta area cambia en funcién del tiempo, ya que cl paso de las moléculas del sélido hacia el Hiquido implica que la particula s6lida tendrd cada vez, un radio més pequefio. Hixon y Crowell (1931) modificaron fa ecuacién de Noyes-Whitney a fin de considerar el cambio en dea su- perficial que usualmente ocurre durante la disoluci6n. Esta ecuacién incluye la conversién de volumen en unidades cde masa y considera la primera Ley de Fick de ladifusi6n. Los supuestos considerados en la deduccion de la Ley de la Rafz, Cabica son los siguientes (Wagner 1972, capitulo 16. Afache 1983, capftulo 5): — El proceso de disolucién se efectia en la interfase del sistema sélido y iquido, y el efecto de agita- cidn del disolvente sobre todas y cada una de las particulas es esencialmente el mismo (régimen de flujo laminar). La forma del cristal es predominantemente esferoi- de durante el proceso, — Las diferencias en velocidades de disolucién a par- tir de las distintas caras de un cristal son insignificantes, y todas contribuyen a la velocidad promedio de disolucién. Los supuestos y condiciones anteriores se cumplen en el caso de varios de los métodos de disolucién in vitro:56 Capitulo Tres propuestos en la literatura (Aiache 1983, capitulo 5). La ecuaci6n desarrollada de la teorfa de la rafz cl- bica es la siguiente: wi we-( 7 39) Donde: Ww, = peso del polvo a tiempo inicial. ww, = peso del polvo a tiempo t p = densidad de la particula. 1) = viscosidad del medio. D = difusividad (coeficiente de difu- sign), C, = solubilidad (concentracién de sa- turacién). h = espesor de la capa de difusién. Incorporando todas las constantes (en condiciones dadas) en una sola, se tiene la constante de velocidad de disolucién, k: 0 Ym, - Ym =k (3.10) No obstante 1a popularidad de la teorfa de la capa estacionaria, ha recibido ciertas erfticas: — El aspecto termodinamico de energia de activacién necesaria para que el disolvente pueda desprender moléculas del s6lido, est en discusi6n (Roller, 1935), — Elespesor de la capa estacionaria de la capa de di- fusién varia entre 20 y 50 micras segiin célculos, fo cual no es aceptable. Actualmente se habla ms bien de un “espesor de capa efectivo”. Esta capa ideali- zada no ha sido bien definida, pero permite la correlacién de datos experimentales, con las pro- piedades fisicas tanto del soluto como del disolvente (Wurster, 1965) ‘Teoria de la Renovacién Superficial A diferencia de la Teorfa de la Capa de Difusién Estacionaria de Nerst-Brunner (1904), la Teorfa de la Renovacién Superficial propuesta por Dankwerst (1951) establece que: — No existe una capa estacionaria de saturacién alre- dedor de las particulas slidas. — El flujo del disolvente alrededor de las particulas es det tipo turbulento. — Elliquido sobre la superficie del s6lido es constan- temente reemplazado por disolvente “fresco” 0 “limpio”. Las otras consideraciones, semejantes a las de la teoria de Ta capa estacionaria, son (Abdou 1989, capitulo 2); — Se establece un equilibrio en la interfase entre las moléculas en el sétido y las moléculas que pasan al estado disuelto. — El transporte de masa hacia el seno del Iiquido, es el paso fimitante det proceso de disolucién. — El transporte de masa se efectia por difusién y el coeficiente de difusién del soluto es constante. EI modelo propuesto por Dankwerst puede ser des- crito como una capa muy delgada alrededor de la part ula sélida, de concentracién menor a ia de saturaci6n, que es expuesta constantemente a disolvente que a su vez, tiene una concentracién de soluto menor (disol- vente “fresco”, en comparacién a [a que tiene la capa delgada (Figura 3.7 ), Segdin el modelo, el liquido en forma de remolinos, continuamente expone nucvas su- perficies del s6lido; durante su tiempo de residencia en la imterfase, estos paquetes de disolvente incorporan moléculas de soluto, de acuerdo a las leyes de difusién. Este proceso de renovacién de superficie puede ser, por tanto, relacionado s la velocidad de transporte del solute (Higuchi, 1967). a> 3 Disolvente C Agitacion < Agitacion Figura 3.8, Esquema representativo de las teorias combinadas de Ne predomina el modelo de Nerst de In capa estacionaria de difusi Dankwerst para explicar el proceso de 7 Teoria combinada de capa estacionaria y renovacién superficial Toor y Marchelo (1958) y, Wang y Kuo (1965), propu- sieron una combinacién de la teoria de Nerst y de la teorfa de Dankwerst, Segiin estos investigadores, las teorfas de la capa estacionaria y Ia de renovacién de superficie, son conceptos relacionables. (Figura 3.8). EL punto de unién (Leeson 1974, capitulo 1) se es- tablece a través del Niimero de Schmidt, ya tratado en el inciso Transferencia de Masa en la interfase. Valores equefios del niimero de Schmidt estén asociados a la teoria de la capa estacionaria y a una répida velocidad de disolucién, y altos valores para este miimero, estén asociados a bajas velocidades de disolucién y patrones de flujo turbulentos. Como se ha mencionado, la velo- cidad con la cual las moléculas de soluto son transferi- das hacia la solucién, es muy importante desde el punto de vista biofarmacéutico. Teoria de la Barrera Interfacial o de Solvatacién Limitada Los modelos de disoluciGn de Nerst y de Dankwerst, asumen una velocidad de reaccién heterogénea (depo- sicién y escape de moléculas de soluto) en la interfase, mas répida en comparacién ala velocidad de transporte de masa la cual serfa en consecuencia el paso limitante del proceso de disolucién. Asimismo, en la teorfa de 1a capa estacionaria de Nerst-Brunner se asume la existencia de un estado es- tacionario, o de equilibrio dindmico en la interfase entre el s6lido y el Iiquido. Se considera también, que el co- eficiente de difusiGn del soluto es independiente de la concentracién del medio (este punto también se asume en la teorfa de Dankwerst). ‘ty de Dankwerst. En condiciones de flujo laminar del disolvente, En condiciones de fujo turbulento, predomina e! modelo de disoluci6n del s6lido en el liquide.58 Capitulo Tres A diferencia de Io anterior, la teorfa de disotucién de la barrera interfacial, es aplicable con las siguientes consideraciones: ~— La denominada “barrera interfacial” se presenta ‘cuando es necesaria una alta energfa de activacién para lograr el proceso de transporte (deposicién y solubilizacién) de las moléculas del soluto en la imerfase. Es decir, la reacciGn heterogénea de Interfase, es el proceso més lento o limitante del fenémeno de disolucién, — No existo un equilibrio en la interfase, como resul- tado de lo expnesto en el punto anterior. — La velocidad de transporte difusional a través de la capa estacionaria (Nerst), 0 a través de los paque- tes 0 remolinos de disolvente (Dankwerst), es un proceso mas rapido que el de la reaccién heterogénea en la interfase (Higuchi, 1967). — El coeficiente de difusién del soluto no es indepen- diente de su concentracién en el medio, En el articulo publicado por Nedich y Kildsig, en 1972, los autores indican que ya desde 1905 se habfa manejado la idea de que ta velocidad de solvatacién en Ja interfase no era infinitamente répida, como postula- ba Nerst. Asimismo, estos autores demostraron que el coeficiente de difusién del soluto puede disminuir cuan- do la concentracién de la solucién aumenta, sobre todo en presencia de agentes que aumentan la viscosidad como pectina o derivados de la celulosa (Aiache 1983, capitulo 5). Nedich y Kildsig (1972) emplearon la ecuacién de Scheidegger (1960), que desarrolla un tratamiento te6- rico para describir el flujo de un fluido a través de un medio poroso basado en ta apertura de caminos al azar, con eventos autocorrelacionados. La autocorelacidn asume que existe una correla- ci6n entre el movimiento molecular en periodos de tiem- po subsecuentes, pero que dicha correlacién no existe entre movimientos no consecutivos, Esto contrasta con Ja difusién molecular, en la cual no existen correlacio- nes y el movimiento molecular de difusién es comple- tamente al azar (movimiento Browniano). Los conceptos descritos conducen a Ia siguiente ecuacién: aC, aC oc Age ta A ox En esta ecuacién, D es un coeficiente de dispersion mas que un coeficiente de difusién y esté en funcién de la viscosidad y velocidad del fluido. Ambos coeficien- tes se igualan en condiciones de flujo a baja velocidad; a mayor velocidad del flujo de fluido, el coeficiente de dispersién aumenta debido a que los canales 0 apertura de caminos por los cuales fluyen las moléculas de soluto, se mezclan entre si. [3.12] Liquido Figura 3.9. Esquema del modelo de Ia dable capa propuesio por Nedich y Kildsig para explicar el proceso de disolucién. Se forman corrientes de moléculas disueltas del soluio, as cuales viajan# través del disolvente, a semejanca de wn s6lido poroso, oponiendo hasta cierta distancia, una barrera para el avance de las moléculas de soluto hacia el seno de! liquidAspectos generales sobre disolucién de farmacos 59 En Ia ecuaci6n 3-12, el coeficiente A esté relacio- nado al gradiente de presién en la columna empleada por los autores para su estudio, tes tiempo, x es distan- ciay C es concentracién. (Nedich, 1972). En otras palabras, esta teorfa sugiere que las molé- cculas de soluto hidratadas, fluyen a través de un disol- vente Iiquido estacionario. El disolvente acta como una barrera porosa estacionatia en relacién con el flujo del soluto (Nedich, 1972). Lo anterior, aunado al paso li- mitante de deposicién y escape de moléculas de soluto en a interfase, hace que a este modelo se le denomine también de la “doble barrera”. (Figura 3.9 ). ‘Aungue los autores consideran que hacen falta mas estudios para generalizar el fenémeno, concluyen que la presencia de una concentracién interfacial del soluto, menor a la de saturacién, es un fendmeno general en aquellos casos en los cuales, fuerzas dindmicas distin- tasa las de difusién molecular Gnicamente, son las res~ ponsables para la transferencia de masa del soluto, El tratamiento matemitico de los modelos de diso- luci6n, ofrece muchas posibilidades. Higuchi (1967) presenta las ecuaciones correspondientes a la combina cién de las teorfas de barrera interfacial con la de la pelicula estacionaria, de la barrera interfacial con la de renovaci6n de superficie y otras en relacién con el ta- ‘mafio de particulas, deducidas por Goyan (1965) Por otra parte, debido a que todas las teorfas men- cionadas involucran la misma dependencia respecto a un gradiente de concentracién, el trabajo experimental para determinar cual de los modelos describe el proce- so préctico, debe ser muy ampli. Higuchi (1967) indi- ca que comparando el perfil de disolucién de muchas substancias (puras), en el mismo disolvente y condicio- nes hidrodindmicas, es posible distinguir entre los tres modelos puros, o la combinacién de ellos. Factores hidrodindmicos relacionados con la disolucién Interacci6n entre el liquido y el recipiente ‘Como se indicé en el inciso de la Teorfa de Renova- cién Superficial, el tercer gran grupo de factores que determinan un proceso de disolucién, son los aspec- tos hidrodinémicos del sistema, Cuando un patron de flujo es constante, la interfase y los procesos de inter cambio en ella también son constantes y por tanto, los resultados de disolucidn serdn precisos y reproducibles. Bs decir, habré poca variacién del resultado entre varias muestras, y no habra diferencias estadfsticamente significativas entre los resultados de experimentos efectuados (en iguales condiciones), por distintos analistas, distintos dias, o diferentes la- boratorios. ‘Teniendo en cuenta los diversos movimientos que puede experimentar el liquido de disolucién en recipien- tes de diversas formas, y/o a causa de dispositivos de agitacién distintos, un niémero adimensional permite definit el patrén de agitaci6n teniendo en cuenta los pardmetros que la condicionan (Aiache 1983, capitulo 5), Figura 3. Alrespecto, el Numero de Reynolds (Re) relaciona Jas fuerzas de inercia con las de viscosidad en el sistema: &wp NRe=—y (3.13) Donde: 1) = viscosidad dinémica del fluido, p = densidad del fluido. w = velocidad angular en rpm. d= didmetro del agitador. EL régimen de flujo laminar o el turbulento, en el espacio en el que el fluido circula (conducto gastrointestinal, aparato circulatorio, etcétera) estd en funci6n del niimero de Reynolds: sies mayor a 2000, el flujo es turbulento; si es menor a 2000, el flujo es de tipo laminar. El flujo laminar, proporciona resultados precisos y reproducibles, a diferencia de un patrén de flujo tarbulento. Interaccién entre el liquido y la particula Enel contacto entre el disolvente y el producto a disol- ver deben obtenerse condiciones de flujo del fluido, ta- les que el régimen sea laminar, que son las que predo- minan en el aparato digestivo. El mimero de Reynolds Hamado “Reynolds de par- ticula” o Re (g), relaciona la velocidad de la particula enel liquido (u), el didmetro promedio de la misma (d), las densidades del sélido (ps) y det Ifquido (pl) y la viscosidad dindmica del Ifquido (n). ud (ps- pl) 7 Si el régimen de flujo es laminar, permite la forma- cién de una pelicula liquida alrededor de la particula, a través de la cual la transferencia de materia se realiza Re (g) =) B14]60 Capitulo Tres por difusién; en este caso el Reynolds de particula, tie- ne un valor pr6ximo a uno. Interaccién entre el disolvente y los poros del sdlido ‘Teniendo en cuenta la naturaleza porosa de las particu- Jas s6lidas es necesario considerar, como sugiere Charpentier (1974), el “criterio de Reynolds de poro ceritico”, que esté en funcién de la velocidad de despla- zamiento del liquido a nivel de cada poro: PU, dp Rey = Donde: U,, (3.15) = velocidad media del fluido en un poro, 4, = didmetro del poro. Si el niimero de Reynolds de particula o el de poro son préximos a la unidad, se puede considerar un régi men de flujo laminar asociado a la particula. Un valor superior a seis, implica que el patrén de flujo no es del tipo laminar, Disolucién a partir de sistemas multiparticulados. Medicamentos Los andlisis anteriores estén basados en modelos sim- plificados con s6lidos puros monodispersos. Cuando se pretende correlacionar un mecanismo de disoluci6n y su cinética, a un sistema s6tido complejo como Io es, por ejemplo, un comprimido, debe considerarse antes que nada, que los polvos y las formas de dosificacién derivadas de ellos, son sistemas polidispersos, es decir, existen diversos tamafios de particula y también pue- den diferir en algunas de sus propiedades (densidad, solubilidad, etcétera), Por lo anterior, los métodos ruti- narios para establecer la cinética de disoluci6n de estos productos in vitro, determinan el fendmeno global, ca- racterizado por la denominada constante aparente de disolucion, Laconstante aparente de disolucién puede ser defi- rida como la cantidad total de s6lido disuelto por unidad de tiempo y representa la velocidad de corte o inter- cambio en Ta interfase s6lido y Irquido (Hanson, 1991). Dentro del fenémeno global de disolucién de fir macos conitenidos en medicamentos sdlidos, estén comprendidos algunos factores como los siguientes (Leeson 1974, capitulo 2): — Los polvos monodispersos, generalmente tienen una distribucién de tamafio de particula logaritmico- normal. — Les sistemas polidispersos presentardn por lo tan- (o, varias distribuciones de tamaiio de particula logaritmico-normal, como resultado de la mezcla de polvos monodispersos. — El niimero y tamaiio de particulas cambia en fun- cién del tiempo, debido a la transferencia de masa del sétido hacia el liquide. Higuchi (1963) fue tal vez el primer autor que esta- blecié un modelo matemético teérico, para describir la disolucién de un férmaco puro en funcién de su distribu- cin estadistica de tamafio de paricula. Posteriormente, ‘Veng-Pedersen (1977) dedtujo un modelo matematico apli- cable a tolbutamida en polvo; sin embargo, al tratar de aplicar su modelo a polvo micronizado, se presentaron LU coi SI + Disco [7 Yeonpazabe Aparato No.1 Aparato No. 2 Aparato No.7 Aparato No.3 canastillas propelas propelay disco _cilindro reciprocante Soecciin femucst Fito Foma de sonication Estorasde vie Aparato No. 4 flujo continuo Aparato de frascos rotatorios Figura 4.3. Representacién esquemitica de los principales equlpos de disolucion farmacopsicos. (M. punto para toma de muestra)Aspectos generales sobre disolucién de firmacos n Método 2. (Propelas) El método de las propelas giratorias, es cl segundo en antigiledad como método de disoluci6n farmacopéico, y vino a resolver varios de fos problemas generados por el método de la canastilla. La propela es una sola pieza integrada, y esta formada por la flecha o colurnna verti- cal, al final de la cual se encuentra la propela propia- mente dicha (Figura 4,3). Las propelas son metilicas y estén recubiertas con una pelfcula de material inerte Ventajas del método Entre las ventajas del método de las propelas, se pue- den mencionar: Un patrén de flujo més estable que el obtenido con las canastillas y por tanto mejor disper- si6n del sélido para la disolucién. También permite una buena inspecei6n visual de la forma farmacéutica du- rante el tiempo de prueba, para apoyar en su caso, la explicacién de algiin problema. El recubrimiento de polifluorocarbono de las propelas, es un material con alto grado de inercia, por lo que no presenta problemas de corrosi6n o de interferencia con el método analitico para cuantificar farmaco disuelto, Desventajas del método Este método es mucho més sensible a las variaciones enel patron de flujo del disolvente. La superficie de la propela provoca un gran volumen de flujo; por fo tanto, ‘cualquier pequefia variacién en la geomettia on la con- tinuidad de la superficie de la misma, provocard patrones de flujo distintos al normal, esto altera la superficie de in- tercambio entre s6lido y Liquido y por ende, se obtendrén resultados dispersos, no reproducible o inexactos. Lo mismo ocurri sila forma farmacéutica no esté exactamente centrada en el fondo de cada vaso, 0 si el producto es menos denso que el medio de disolucién y tiende a flotar. Para evitar que algunos de los productos floten en el medio de disolucién, la USP indica el empleo de “hundidores”, consistentes en pequefios trozos de alambre de acero inoxidable, colocados de modo en- volvente sobre la forma de dosificacién. Soltero (1989) realiz6 un estudio con diversas formas y tipos de hundidores y concluyé que para el caso de cépsu- las, Jos mas adecuados eran los de tipo longitudinal en comparacién a los del tipo transversal. No obstante, el empleo de estos hundidores es se- veramente criticado puesto que alteran el patrén de flu- jo normal, y en ocasiones, conforme ocurre el proceso de disoluci6n, la forma de dosificacién se libera del hundidor y se desplaza o flota al azar en el medio de disolucién, lo cual, se sabe, es una fuente singular de variaci6n de resultados inaceptables. A la fecha, los ex- pertos de la USP estén atentos a recibir sugerencias para resolver el problema (Hanson, 1991). Calibracién del equipo Los estrictos limites de disefio, geometria y funcionalidad de un equipo de disolucién son la mejor garantia para obtener resultados reproducibles y confiables de disolucién (Abdou 1989, capitulo 7). Sin embargo, en opinién de los expertos de la USP, es con- veniente el empleo de “tabletas calibradoras” cuando menos dos veces al allo para verificar el correcto fun- cionamiento del equipo o detectar en su caso, la posible fuente de error por funcionamiento fuera de especifica- ciones, sean del equipo (ajuste geomeéirico) 0 de fuen- tes externas (vibraci6n, técnica de muestreo). Calibradores farmacopéicos Para calibrar los equipos 1 y 2, se emplean dos tipos de tabletas: las de Acido salicflico no desintegrables, y las de prednisona con lactosa, desintegrables. Cada ote de tabletas calibradoras tiene un certificado es- crito, en el cual se especifican el medio de disolu- cién, la velocidad de agitacién, la temperatura, el pH del medio, y el intervalo de porcentaje de sustancia, disuelta en un tiempo establecido. Si al realizar la prueba, se cumplen las especificaciones indicadas en el certificado, se concluye que el equipo y la técnica de disolucién, estén bajo control *. Se espera que en tun futuro cercano, se desarrollen técnicas de calibra- cién para los otros equipos farmacopéicos, método reciprocante y método de flujo continuo. Las tolerancias geométricas en el equipo son es- trictas y deben ser verificadas cada ver. que se emplee, con Se ha propuesto incluso, el empleo adicional de ealibradores “internos", utilizables en cada ocasiGn de prueba, Para elo, existen comer- cialmente, disolutores con siete o doce plazas (Hanson, 1991),2 Capitulo Cuatro aparatos de precisién capaces de detectar cualquier des vViaci6n de las flechas respecto a la vertical (en el cuerpo de la flecha y respecto a la horizontal del equipo), la ali- neaciGn de Ia flecha y la canastilla o de su propela integra- da, También se debe medir Ia alineacién y centrado del aditamento de agitacién respecto a la geometrfa del vaso, y la distancia prescrita entre el fondo de éste y la parte inferior del aditamento de agitaci6n. El equipo en conjun- to, debe nivelarse a la perfecta horizontal con ayuda de un nivelador, y también es recomendable el empleo de un medidor de vibraciones (Hanson, 1991), ya que éstas re- presentan energfa adicional que altera directa y antficialmente el patron de disoluci6n. Cualquier desviacién de las medidas, Sngulos o dis- tancias mencionadas, alteran el patrn de flujo normal del medio de disolucién y por tanto, el patrén de intercambio ‘o corte entre las fases sGlida y Iiquida, del cual depende a su ver, la constante de disoluci6n. Un equipo mal calibra- do, o una técnica de disolucién fuera de control, dard ori- gen por tanto, a un alto coeficiente de variacién entre las seis tepeticiones ensayadas, falta de reproducibilidad de Jos resultados entre dos 0 més contidas, y falta de veraci- dad en los resultados. La técnica detallada para efectuar la verificacién geométrica del equipo, ha sido publicada por el fabricante (Hanson, 1991). Otros factores que pueden alterar el patrén de flujo cen los equipos farmacopéicos 1 y 2, son: — Toma de la muestra. Esta se debe tomarexactamente a la mitad de Ia distancia entre la superficie del medio de disoluci6n, y la parte final del aditamento de agitacién, y cuando menos aun centfmetro de distancia de la pared del vaso. — Adicién del medio de disolucién. La adicién del volumen de disolucién necesario para sustituir el extrafdo a causa de Ia toma de las muestras, debe sera la misma temperatura del contenido en el vaso, y con la menor turbulencia 0 brusquedad posibles. — Laintroduccién de sondas de muestreo ode termé- metros, debe hacerse sin turbulencia, durante el ‘menor tiempo y con la menor frecuencia posibles. Deseripcién de otros equipos incluidos en farmacopea Método de los frascos giratorios ‘La FEUM (1988) en su quinta edici6n, establece el em- pleo de este equipo para la prueba de disolucién de medicamentos de liberacién prolongada. Elequipo consiste de una barra horizontal rotatoria, a la cual se puedan adosar al menos seis frascos con capacidad para 60 ml del medio de disolucién. Ventajas del método — Existe un gran banco de datos de disolucién con este equipo, potencialmente iitil con fines compa- rativos respecto a otro tipo de equipo. — Se pueden adosar a la barra giratoria, tantos frascos como niimero de muestras sean necesarias durante la prueba. Desventajas del método — Pueden presentarse problemas de saturacién debi- das al pequefio volumen de! medio de disolucién empleado. — Latoma de muestras puede ser una fuente de error, ya que es necesario detener el equipo y por tanto el proceso continuo de disolucin, para tomarlas. — En Estados Unidos se descart6 su empleo oficial, por las dificultades para su automatizacién (Hanson, 1991), Método del cilindro reciprocante 0 alternante Este equipo esta indicado en ta USP XXII (1990), para la prueba de disoluci6n de medicamentos de fiberacién prolongada, y de liberacién retardada, El equipo consiste en dos cilindros coneéntricos calibrados volumétricamente, En el interior, se coloca Ia forma de dosificacién a probat. Este cilindro tiene en sus extremos, un tamiz a fin de tener confinada la masa de la unidad de dosificacién, y a través de una flecha, ‘ste cilindro se desplaza verticalmente a un némero de ciclos y distancias programadas para cada caso, a modo de mantener siempre totalmente inmersa la muestra en el medio de disotucién (en general, 2 a 10 em y 20 ci- clos/min). Dicho desplazamiento, se efectiia dentro de el segundo tubo, el cual estd volumétricamente calibra do y contiene el medio de disolucién. Este equipo esta comercializado en los Estados Unidos de América y en Europa, y ha proporcionado resultados altamente correlacionados con Jos del apara- to de frascos rotatorios (Esbelin, 1991, Hanson, 1991),Aspectos generales sobre disolucién de farmacos B Ventajas del equipo -— Gran facilidad para cambiar la naturaleza del me- dio de disolucién, a través del tiempo de prueba. Por ejemplo, el cambio de pH necesario para la prue- ba de medicamentos entéricos, se efectia simple- mente removiendo los cilindros externos y sustitu- yéndolos con otros conteniendo el nuevo medio de disolucién. Lo anterior no resulta tan sencillo, con los equipos 1 y 2 (canastillas y propelas). — El volumen de disolucién puede ser elegido de tal modo que sea suf nte para conservar las condi- ciones de sumidero, o tan pequefio, que no cause problemas analiticos debido a concentraciones muy bajas del principio activo. — Blequipo puede emplearse también para la prucba de disolucién de farmacos contenidos cn sistemas de entroga transdérmicos tipo parche (Aparato 7 USP, del cilindro reciprocante) Desventajas del método — Ala fecha, el banco de datos sobre las caracterfsti- cas de empleo general del aparato, y de su patron de flujo, es muy escaso en comparacién a los méto- dos farmacopéicos 1 y 2. — No existen calibradores para este equipo, aunque se prevee una alta probabilidad de obtenerlos en un futuro cercano (Hanson, 1991). Celda de flujo continuo Este equipo ha sido extensamente estudiado en Europa. El suplemento No. 4 de la USP XXII (1990), lo incluye como el aparato oficial No. 4, para preparaciones de liberacién prolongada, El equipo consiste en una celda en la cual se coloca en una posicién fija, la forma de dosificacién y a través de ésta, fluye de modo continuo el medio de disolu- ‘cin, en un rango general de 4 a 16 mY/min. Para lograr tun flujo de tipo laminar, se colocan en la celda, peque- fias esferas de vidrio. Si se omite el empleo de estas esferas, se obtendré un flujo del tipo turbulento, Se ha determinado que ¢l punto eritico de este equi- pos la entrega de modo constante del fluido de disolu- cién. Lo anterior esti en funcién con el tipo de bomba utilizado. Se ha determinado que las bombas peristdlticas, no proporcionan patrones de flujo y resultados reproducibles (Hanson, 1991). En opini6n de Langenbucher (1989), el investigador que més ha contribuido al conocimiento y desarrollo de esta meto- dologia, el mejor tipo de bomba disponible es la de flu- jo pulsante perisdico. Ventajas del método — Variando la geometria y capacidad de las celdas, este equipo puede emplearse para determinar la di- solucién aparente de férmacos contenidos en for- mas s6lidas, matrices, supositorios, sistemas de centrega transdérmicos. (Langenbucher, 1989). — Para férmacos poco hidrosolubles, es el medio ideal para obtener las condiciones de sumidero 0 dilu- ci6n infinita necesarias, — Los cambios de pH en el medio de disolucién se logran fécilmente, a través del simple cambio del recipiente alimentador de! medio de disolucién, — Este método evitael problema que se presenta cuan- do un farmaco sufre descomposicién debida a su permanencia en el medio de disolucién, por largos periodos de tiempo. — Se puede automatizar la toma de muestras. Desventajas del método — La validacién de ta velocidad de flujo durante ef tiempo de prueba es dificil. — La obstruccién de filtros, causa variaciones graves enel flujo del medio de disoluci6n y puede dafiar la bomba. — Pueden requerirse més de 100 litros del medio de disolucién, para la prueba por sextuplicado de un producto de liberacién prolongada durante 24 ho- ras (Hanson, 1991). EFECTOS DE DIVERSOS PARAMETROS SOBRE LA VELOCIDAD APARENTE DE DISOLUCION Efecto de la agitacién del medio de disolucién La interrelaci6n entre la intensidad de agitaciGn del medio y 1a velocidad de disolucién del sélido, varia"4 Capitulo Cuatro considerablemente segiin el tipo de agitacién (laminar © turbulento), el disefio geométrico del agitador y las propiedades fisicoqu{micas del s6lido. Lo anterior, debido a que todos estos factores modifican el area de contacto entre sélido y liquido, o velocidad de corte de la cual depende la constante de disolucién (Abdou 1989, capitulo 8), En las prucbas de disolucién aparente in vitro, de~ ben conservarse patrones de flujo laminar, a fin de ob- tener resultados consistentes y reproducibles. Un flujo turbulento causa intercambios de tipo azaroso entre el s6lido y el Lquido y por tanto arroja resultados no re- producibles. Por lo general el flujo turbulento estd asociado a altas velocidades de agitacién y baja densidad de tas particulas por disolver. Por lo anterior, los aparatos oficia- les tienen especificaciones de velocidad relativamente bajas, 100 rpm en promedio para el método de las canasti- llas, de 50 a 75 rpm para el método de las propelas, y una velocidad de flujo de 10 a 20 mV/min para el aparato de flujo continuo; en general, estos valores son equivalentes enire sf (Abdou, 1989), Respecto al equipo reciprocante, hace falta mayor informaciGn respecto a su dinémica de flujo (Hanson 1991, capitulo 5). Asimismo, se ha demostrado que velocidades de agita- cin relativamente bajas, tienen mayor poder de diferenciaciGn entre los perfiles de disolucién de dis- tintos productos. Levy (1963) presenta el caso de tabletas en cuya formulacién existen gomas.o grenetina, Jas cuales tienden a formar microambientes viscosos y aglomerados que pueden permanecer sin cambio de ta- mafio apreciable durante largos periodos de tiempo. Una baja velocidad de agitacién favorece este tipo de situa- ciones, y la velocidad de disoluci6n estard bésicamente en funci6n no del tamafio de partfcula, sino de la poro- sidad e hidrofilia de los aglomerados. En cambio, una alta velocidad de agitaci6n, favoreceré una répida dis- persién de particulas, y la velocidad de disolucién estard regida principalmente por el rapido cambio en el tama- fo de particula Efecto del medio de disolucién Gases disueltos en el medio La presencia de aire o de gases disueltos en el medio de disoluci6n, puede alterar los resultados de disolucién por las siguientes causas:, — Alteracién del patrén normal de flujo del fluido, debida a ta distribucién azarosa de las burbujas en el medio, — Disminucién det érea de contacto entre el sélido y el lquido, por depésito de las burbujas sobre la forma de dosificacién, o en la canastilla que la contiene. — Alteracién del pH del medio por bi6xido de carbo- no disuelto, que afecta marcadamente la disolucién de dcidos débiles (Abdou, 1989). Volumen del medio De acuerdo con las leyes fisicogufmicas (capitulo 3), la disolucién es favorecida bajo condiciones de sumidero ode dilucién infinita. Es decir, debe existir un gradiente de concentracién favorable tal que la concentraci6n fi- nal del s6lido disuelto sea entre cinco y diez veces menor alade saturacion. Esta condicién de sumidero también se da in vivo, ya que conforme se disuelve el principio activo, es absorbido y trasladado a otro sitio por el flui- do sanguineo, Para la mayorfa de los férmacos, 900 mi de! medio de disolucién son suficientes para obtener las condicio- nes de sumidero, Sin embargo, para aquéllos con valor de hidrosolubilidad muy pequefio, este volumen es in- suficiente y para estos casos se han sugerido las siguien- tes altemativas (Abdou 1989, capitulo 8): — El empleo del aparato de flujo continuo, ef cual a través de la renovacién constante del fluido, extrae 0 disuelve las pequefias cantidades de moléculas de farmaco conforme se disuelven, de modo que siempre habré un gradiente de concentracién favo- rable a la disolucién, con pequefios pero continuos voliimenes de disolvente. — El empleo de agentes tensoactivos no iénicos en baja concentracién, a fin de que no interfieran qui- mica o fisicamente con el andlisis cuantitativo de {érmaco disuetto, — El empleo de un medio constituido por dos fases, enel cual la fase orgnica actéa como sumidero, al extraer de Ia fase acuosa, las molécutas del féirma- co conforme se van disolviendo. Este método ba sido criticado por falta de reproducibilidad en los resultados. — Empleo de codisotventes. Poirier (1983) y Corrigan (1991) indican que el ‘uso de metanol como codisolvente debe evaluarse cui- dadosamente, ya que los excipientes altamente hidrosolubles, en presencia de metanol, disminuyen su velocidad de disolucién y en consecuencia retardan ta