1

Sindromul Reye
Prof.Dr.Nicolae Miu
Este o afectiune acuta care survine n mod sporadic;
cu mortalitate ntre 20-60%
supravietuitorii pot prezenta sechele neurologice
> Boala survine la copii fara antecedente personale sau familiale deosebite;
> Boala se caracterizeaza printr-o anomalie reversibila a structurii mitocondriilor si o
activitate redusa a enzimelor mitocondriale.

Observatii anatomo-patologice
Este prezent un edem cerebral fara infiltratie celulara si fara demielinizare, si
acumulare grasa hepatica, panlobulara, sub forma de microvezicule.

Microscopie electronica = semne caracteristice

accentuarea polimorfa a volumului eritrocitelor;
fragmentarea crestelor si floculatii ale proteinelor intramitocondriale;
enzimele mitocondriale au activitate scazuta n primele 2-6 saptamni ale bolii.
Incidenta:
Cifrele date mai jos trebuie considerate ca estimative, dar nu categorice, pentru ca nu
exista nici un element diagnostic simplu, sensibil si specific al bolii.
survine cu deosebire ntre 6 luni si 15 ani;
incidenta este n crestere;
a fost descris pentru prima data n 1929 si a fost sitematizat n 1963 de Reye, Morgan si
Barai;
analiza cazurilor din 1974 n SUA si din 1981 n Anglia arata o incidenta a bolii de 0,2-0,4 la
100.000 de copii sub vrsta de 18 ani.

Etiologie
Ramne necunoscuta.
Exista doar ipoteze etiologice fata de care trebuie sa existe o anumita rezerva, datorita
informatiilor care au stat la baza elaborarii lor.
Afirmam acest lucru deoarece studiile epidemiologice sunt criticabile:
absenta unui test de laborator simplu si specific;
fiabilitatea relativa a nregistrarii bolii prin declarare voluntara;
criteriile diagnostice pe care se bazeaza studiile epidemiologice pot fi clasificate n functie de
gradul lor de specificitate:
>criteriul cel mai putin specific este tabloul clinic caracteristic, asociat testelor biochimice
care semnaleaza o interesare hepatica
>criteriul cel mai specific fiind punerea n evidenta a modificarilor structurale si functionale a
mitocondriilor hepatocitare, atunci cnd acestea se asociaza unui tablou clinic evocator si
unei acumulari de grasime sub forma de microvezicule n hepatocite.
Att studiile epidemiologice ct si cele experimentale sugereaza ca sindromul Reye
corespunde unei reactii stereotipe, reversibile a mitocondriilor cu raspuns la interactiunea
diferitilor factori virali, toxici si genetici, la copilul n crestere.
Au fost implicate cel putin 19 virusuri n prodromul afectiunii:

2
este vorba de principalele virusuri ADN si ARN si, de asemenea, de vaccinurile cu virusuri
vii;
sindromul survine, n mod obisnuit, n decursul unei afectiuni virale n aparenta banale;
virusurile au fost rareori izolate de la nivelul tesuturilor suferinde (dar au fost !);
numarul cazurilor recunoscute ntr-o regiune pot sa creasca din cnd n cnd, n legatura si cu
existenta unor epidemii de infectii virale.
Factorii exogeni, chimici sau toxici, sunt implicati, cu frecventa variabila:
Aspirina
vopsele cu latex
aflatoxine
pesticide
alcool izopropilic
Paracetamol
ulei de margosa (azadirachta indica)
derivati ai fructelor de akee
Dovada existentei unei asociatii ntre unul dintre aceste produse si sdr.Reye nu a fost
nca demonstrata !

Aspirina are o situatie interesanta, existnd argumente n favoarea rolului sau:

exista studii n SUA care au demonstrat ca pacientii care au prezentat sdr.Reye au avut n
tratament Aspirina;
similitudinea leziunilor histopatologice care sunt observate la nivelul ficatului att n
sdr.Reye, ct si n intoxicatia cu salicilati;
cresterea nivelului salicilatilor a fost observata n cursul sdr.Reye (fapt infirmat ulterior).
Aflatoxinele (micotoxine produse de un numar mare de specii de ciuperci care se
pot dezvolta treptat n alimente):
s-a demonstrat ca n Thailanda, nivelul contaminarii alimentelor cu aflatoxine explica
variatiile sezoniere si geografice ale sdr.Reye;
dozari histochimice (Thailanda, Cehoslovacia, SUA) au aratat ca nivelul de aflatoxine la
pacientii cu sdr.Reye era superior celui gasit la parintii acestora, decedati n urma altor boli
sau accidente;
trebuie recunoscut ca epidemiile de sdr.Reye sunt rare, n timp ce alimentatia contaminata
este, probabil, relativ uniform repartizata;
n 1960 Nelson D.B. si colab. au constatat ca aflatoxina urinara a prezentat aceleeasi
concentratii urinare la bolnavii cu sdr.Reye si la martori, ceea ce ridica problema rolului ei n
etiologia sdr.Reye.

Insecticidele:
presupunerea implicarii lor n etiologia sdr.Reye pleaca de la observarea cresterii numarului
cazurilor de mbolnaviri ntr-o zona din Canada unde insecticidele erau foarte mult utilizate;
studiile efectuate cu DDT si Fenitrotion pe soareci tineri au demonstrat prezenta unei
encefalopatii, o infiltratie grasoasa pluriviscerala si alterari biochimice n ser;
studii ulterioare au demonstrat ca emulsifiiantele pesticidelor, cum ar fi Pohyoxyethylenul ar
fi agentii implicati.
Studii efectuate pe serul provenit fie de la pacientii cu sdr.Reye, fie de la animale de
experienta, par a acredita ipoteza conform careia aceste diferite substante chimice ar putea
determina alterari ale functiei sau structurii mitocondriale, fie direct, fie prin intermediul
sistemului imunitar:
la bolnavii cu sdr.Reye nivelele serice ale complementului si fibronectinei sunt scazute;
producerea de interferon de catre limfocit este diminuata;

3
n prezenta plasmei subiectiilor suferind de sdr.Reye oxidarea NAD +-dependenta de catre
mitocondriile izolate era inhibata;
se observa o accentuare, calciu-dependenta, a permeabilitatii membranelor mitocondriale, cu
o depletie de NAD+-intramitocondrial.
! Nu se stie daca aceste fenomene, descrise anterior, preced aparitia sdr.Reye, sau ele
nu sunt dect consecinta icterului, varsaturilor si tulburarilor metabolice asociate.
Administrarea de endotoxine, n doze subletale, la sobolanii la care s-a provocat o
depletie de fibronectina prin flamnzire (post) provoaca aparitia unor modificari metabolice
si histologice comparabile cu cele din sdr.Reye.
Efectul postului la sobolani a fost, de asemenea, demonstrat prin administrarea
intraperitoneala a acidului pentanoic, un inhibitor al oxidarii mitocondriale a acizilor grasi.
Sobolanii au prezentat o infiltratie grasoasa microveziculara, iar rezultatele studiilor in vitro,
pe mitocondrii izolate, par a indica o inhibitie a -oxidarii acizilor grasi la nivelul acilCoAdehidrogenazei.
Animalele care nu au fost supuse la post nu dezvolta acest tip de raspuns.
Profilul acizilor grasi si ai esterilor coenzimei A, observat n plasma si n hepatocite n
cursul sdr.Reye, pledeaza n favoarea unui blocaj al -oxidarii acizilor grasi.
Studii efectuate pe mitocondrii hepatice izolate, provenind de la chinchilla (specie care
nu poseda uricaza, si n consecinta nici allantoina), par a indica ca alteratiile mitocondriale
rezulta direct prin actiunea acizilor dicarboxilici.
Acestia pot reprezenta pna la 54% din acizii grasi liberi din serul pacientilor cu
sdr.Reye.
Originea lor este rau definita.
Acizii dicarboxilici ar putea actiona ca inhibitori ai fosforilarii oxidative, ducnd la
reducerea productiei mitocondriale de energie si a reactiilor mitocondriale care depind de ei.
n etiologia sdr.Reye este implicata si o predispozitie genetica:
au fost observate cazuri familiale si forme recidivante atribuite unui ansamblu de anomalii
genetice care sunt responsabile de alterari asemanatoare celor din sdr.Reye.
Ex.: deficitul partial n ornitin-carbamil transferaza si deficitul sistemic n carnitina.
Factorii genetici predispozanti n aparitia sdr.Reye nu sunt actualmente cunoscuti.

Alteratii biochimice potential importante fiziopatologic

Enzimele mitocondriale cu activitate redusa pna n ziua a 7-a sunt:
ornitin-transcarbamilaza;
carbamil-sintetaza;
succinat-dehidrogenaza;
citocrom-oxidaza;
glutamat-dehidrogenaza;
piruvat-dehidrogenaza;
piruvat-carboxilaza;
monoamino-oxidaza.
Hepatocitul este afectat, n primul rnd, dar modificari similare survin la nivelul
neuronilor si celulelor musculare.
Reducerea activitatii enzimatice este de cea mai mare importanta n prima zi a bolii,
dupa care ele cresc spre normal n ziua a 7-a.

Anomalii metabolice descrise n sdr.Reye:

liza tisulara masiva cu pierdere urinara considerabila de azot proteic;
nivelul seric al citrulinei este foarte scazut;

4
substratele enzimelor de mai sus se acumuleaza.
Slide 22
Alte tulburari metabolice intervin n lipoliza accentuata la nivelul tesutului adipos:
concentratii foarte crescute de glucocorticoizi;
concentratii foarte crescute de hormon de crestere;
concentratii foarte crescute de glucagon
creste nivelul acizilor grasi liberi + glicerol
acumularea acestor metaboliti la nivel celular cu aparitia cetozei

Mecanismele encefalopatiei
nu sunt cunoscute;
nu exista nici un semn de infectie primara a SNC;
nu se stie daca leziunile mitocondriale, observate la nivelul neuronilor, sunt primare sau
secundare altor tulburari metabolice;
inhibitia oxidarii acizilor grasi la nivelul celulelor endoteliale ale vaselor cerebrale ar putea fi
responsabila de edemul cerebral;
deficitul fosforilarii oxidative ar putea altera transportul glucozei, din snge spre creier.
SINDROMUL REYE RECURENT, DISMETABOLIC, CA DEFICIT NNASCUT
Episoade recurente de encefalopatie cu evidentierea unor disfunctii hepatice, pot sa apara la
un numar de bolnavi cu boli metabolice nnascute, n special cele cu afectarea ciclului ureei si
dezordini ale metabolismului acizilor grasi.
Oxidarea acizilor grasi eliberati de tesuturile adipoase este catalizata de mai multe acilCoAdehidrogenaze
Au fost comunicate defecte transmisibile ale acestor dehidrogenaze. Ex.: dehidrogenaza
acetil-CoA-lant mediu incapacitatea de a oxida complet acizii grasi
Consecinte clinice
Consecinte clinice:
acizii grasi sunt eliminati n urina, n parte ca esteri ai carnitinei, producnd depletia
carnitinei;
productia de corpi cetonici este foarte mult diminuata;
n cazul lipsei de aport alimentar glucoza nu poate fi economisita prin oxidarea acizilor grasi
si a corpilor cetonici Hipoglicemie.

Manifestari clinice
Sindromul debuteaza n ziua 3-4 a unui episod viral banal:
varsaturi profuze;
tulburari neurologice = tulburari de cunostinta, urmate de halucinatii vizuale, delir, coma, cu
instalarea sindromului de decerebrare.
Prognosticul este cu att mai sumbru cu ct instalarea tulburarilor neurologice este mai
rapida.

Stadializarea sdr.Reye, dupa Steinberg A. si Frank Y. (1993)

Stadiul I:
varsaturi, letargie, teste hepatice alterate, modificari EEG tip I.
Stadiul II:

5
dezorientare, delir, hiperventilatie, reflexe vii, raspuns adecvat la stimuli durerosi, teste
hepatice alterate, modificari EEG tip II.
Stadiul III:
coma usoara, hiperventilatie, rigiditate de decorticare, reflexe fotomotor si oculovestibular
pastrate, prezenta disfunctiei hepatice, modificari EEG tip III.
Stadiul IV:
coma profunda, rigiditate de decerebrare, absenta reflexului oculo-cefalic, pupile midriatice,
fixe, miscari oculare neconjugate la testul de stimulare calorica, disfunctie hepatica minima,
modificari EEG tip III/IV:
Stadiul V:
convulsii, abolirea reflexelor tendinoase, stop respirator, flaciditate, modificari EEG tip IV,
teste functionale hepatice frecvent normale.
n unele cazuri situatia se stabilizeaza, cu ameliorarea si apoi recuperarea completa, fie
spontana, fie sub efectul tratamentului.
La sugari:
tahipnee, detresa respiratorie, hiperventilatie, convulsii, apnee repetata;
poate exista o instabilitate termica;
hepatomegalia si manifestarile de hipoglicemie sunt observate mai frecvent ca la copiii mai
mari;
se va exclude o boala metabolica constitutionala.

Examinari de laborator:
Semnele biochimice de interesare hepatica sunt o re gula:
transaminazele serice (ntre 2 si 150 x normalul);
hiperamonemie;
colinesteraza este scazuta;
timpul de protrombina este, n mod obisnuit, prelungit;
bilirubina poate sa fie crescuta;
hipoglicemie, n formele severe.
Aminoacizii - cresc n ser;
Tulburari acido-bazice: acidoza metabolica precoce, complicata cu alcaloza respiratorie;
Acizii grasi liberi - crescuti n fazele precoce ale bolii;
Acidemia dicarboxilica - crescuta;
LDL, HDL, colesterolul - scazute;
Acidemia lactica - crescuta;
Acidul uric - crescut;
CPK-aza - crescuta la unii bolnavi;
Complementul - scazut (C1q, C2, C5, factor B);
Aminele biogene - crescute n plasma si LCR;
dopamina
norepinefrina, epinefrina
Examenul LCR este normal, n afara de prezenta hipoglicorahiei;
Tomografia computerizata: edem cerebral, n stadiul acut.
Aceste manifestari clinice si biologice sunt suficient de caracteristice pentru a evoca
diagnosticul de sdr.Reye n asteptarea biopsiei hepatice, singura care permite punerea n
evidenta a anomaliilor mitocondriale si afirmarea cu certitudine a acestui diagnostic.

Diagnosticul diferential al sdr.Reye

Infectii:

6
soc septic;
salmoneloza;
shigeloza;
meningita;
hepatite fulminante, mai ales la sugari;
viroza generalizata, severa.
Orice patologie acuta severa, cu leziuni cerebrale si hepatice, de origine hipoxica
Deshidratarea severa;
Sindroamele mortii subite si inexplicabile ale sugarului;
Boli metabolice:
anomalii ale ciclului ureei;
deficitul sistemic n carnitina;
anomalii ale -oxidarii intramitocondriale;
deficite multiple n acil-CoA;
fructozemia;
aciduria 5-hidroxihexanoica;
acidemiile organice;
reticuloza eritrofagocitara familiala;
mucoviscidoza.
Droguri sau toxine:
aflatoxine;
emulsifiante;
endotoxine;
ntepatura de viespe;
insecticide;
alcool izopropilic;
ulei de margosa;
pteridine;
tetracicline perimate;
valproat;
warfarina.

Tratament
Are ca scop prevenirea, reducerea si corectarea tulburarilor metabolice si mentinerea
presiunii intracraniene la valori normale.
Este esential de a se ncepe un tratament nainte de aparitia leziunilor cerebrale ireversibile.
Afectiunea poate prezenta toate formele de gravitate:
forme moderate n care encefalopatia nu depaseste gradul I;
pna la
forme n care survine rapid coma profunda, a carei evolutie este mortala, din cauza edemului
cerebral.
Semne precoce de prognostic nefavorabil
Stadiul I:
amonemie cu valoare de peste 2 x limita superioara a normalului.
Stadiul II IV:
vrsta < 1 an;
progresiunea rapida pna n stadiul IV a encefalopatiei;

7
amonemie cu valoare de peste 6 x normalul;
CPK cu nivel seric de peste 10 x normalul;
raport ASAT/ALAT < 1;
EEG: ncetinire marcata;
nivel de acizi grasi neesterificati > 71 mmol/l;
cresterea marcata a nivelului acizilor grasi dicarboxilici cu lant lung.
Factori de prognostic n sdr.Reye (dupa Steinberg A. si Frank Y. - 1993)
HIC si presiunea perfuziei cerebrale;
Stadiul clinc al comei la internare;
Vrsta;
Stadializarea EEG la internare:
I -II supravietuire
III - IV deces sau sechele
Hiperamonemie;
Acidemie lactica;
Acidoza metabolica severa;
Hipocomplementemie;
Hipoprotrombinemie persistenta;

Principii de tratament
Stabilirea unui diagnostic precoce, din stadiul I al encefalopatiei; administrarea de glucoza
i.v. poate preveni deteriorarea cerebrala;
Internarea se face n sectii de Terapie Intensiva, cu supraveghere de nalt nivel;
Presiunea intracraniana trebuie controlata;
Hipoxia tisulara trebuie prevenita printr-o asistenta ventilatorie si mentinerea unei
hemodinamici normale;
Complicatiile metabolice trebuie prevenite, reduse si corectate.

Conduita n fata unei suspiciuni de sdr.Reye

1. Trebuie instituita si mentinuta o perfuzie i.v. cu glucoza:
previne hipoglicemia;
limiteaza catabolismul proteic si lipoliza.
Aportul optimal de glucoza este nca discutat:
glucoza 10% ?
glucoza 20-30% ? cu mentinerea glicemiei ntre 150-250 mg% sau, dupa unii autori, ntre
200-400 mg%
2. Pacientul trebuie mentinut n pozitie semi-seznda, cu capul si trunchiul ridicate, la
un unghi de 400;

Conduita n fata unei suspiciuni de sdr.Reye (continuare)

3. Orice manipulare sau stimulare creste presiunea intracraniana; este cert crescuta
daca exista semne de compresiune a trunchiului cerebral cum ar fi o asimetrie pupilara,
reflexe fotomotorii lente sau paralizii extraoculare;
Nu se face punctie medulara !
4. Trebuie sa se administreze Manitol i.v. 1-2 g/kg n 20 de minute;
5. Chiar n absenta cianozei sau a unei hipoventilatii evidente unii indica intubatie
traheala (?!?)

Conduita n fata unei suspiciuni de sdr.Reye (continuare)

6. Presiunea partiala a O2-ului trebuie mentinuta la 120-170 mmHg, iar presiunea
partiala a CO2 ntre 25-30 mmHg;
7. Convulsiile se trateaza cu Diazepam si apoi cu Fenitoin.
n sectiile de Terapie Intensiva:
Se va instala un cateter venos pentru supravegherea presiunii venos centrale;
Un cateter arterial ar avea rolul sau, pentru recoltarea de probe n vederea dozarii gazelor
sangvine si pentru supravegherea TA;
Monitorizarea presiunii intracraniene ! (trebuie mentinuta sub 20 mmHg, iar presiunea de
perfuzie cerebrala = presiunea arteriala medie - presiunea intracraniana, ntre 50-90 mmHg;
Ventilatie asistata bine adaptata;
Sedare profunda;
Supraveghere atenta a bilantului hidric;
Prevenirea hipoglicemiei si a convulsiilor.
Examene complementare necesare evaluarii gravitatii initiale si a evolutiei
recoltarea de scaun, urina si ser pentru analize:
virusologice
biochimice
toxicologice
din ser: Na, K, Cl, bicarbonat, Ca, P, Mg, osmolaritatea;
din snge: glicemia, amonemia, pH-ul sangvin, bilant hepatic standard, nivelul acizilor grasi
neesterificati, timp de protrombina, Hb, Ht, H, L, T, CPK.
Pacientul trebuie paralizat cu d-Tubocurarina (0,3-0,5 mg/kg) sau cu bromura de
pancuronium (0,06-0,1 mg/kg);
Sedativele administrate sunt :
Thiopental (4 mg/kg/ora), sub forma de perfuzie continua, cu realizarea unui nivel sangvin
de 20-30 mg/l;
Fenobarbital (30-40 mg/kg) pe cale i.v. , n doza de atac, urmata de o doza de ntretinere de
10-30 mg/kg/zi, cu mentinerea unui nivel sangvin ntre 50-60 mg/l.
Daca este necesara o analgezie mai profunda, ea se obtine cu Morfina, n doza de 0,1-0,2
mg/kg, administrata pe cale i.v. si repetata la 3-4 ore, n asa fel nct pupilele sa ramna
miotice;
Cresterea presiunii intracraniene, asociata la o osmolaritate sangvina inferioara la 300
mOsm/l, poate beneficia de administrarea de Manitol 0,5 g/kg, repetat, daca este necesar,
dupa 40 minute;
Daca osmolaritatea sangvina este superioara la 300 mOsm/l, dozele de sedative cresc,
sub forma de Thiopental i.v. si asociat Fenitoin, pentru a opri o activitate epileptogena
latenta.
Daca n urma tratamentelor scade presiunea arteriala se administreaza Dopamina (5
g/kg/minut, la nceput);
Daca totusi presiunea intracraniana ramne crescuta se administreaza:
Dexametazona, n doze de 0,2 mg/kg, la 6 ore;
hipotermie, cu reducerea temperaturii corporeale pna la 30-310C, ceea ce reduce
metabolismul celular si nevoia de oxigen;
decompresiune cerebrala prin craniotomie bifrontala.

9
Daca ea revine la normal si se stabilizeaza, sedarea si hiperventilatia artificiala pot fi
oprite progresiv.