XI. FARMACOLOGIA DEZECHILIBRELOR HIDROELECTROLITICE, ACIDO-BAZICE $l NUTRITIVE Sectiunea 1. SUBSTITUENTI DE VOLUM PLASMATIC 1.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE $1 FARMACODINAMICE 1.1.1. Baze fiziopatologice Reducerea volumului sanguin circulant (hipovolemia) si a perfuziei tisulare pot aparea in diferite circumstante: © pierderi de lichid prin hemoragie (interventii chirurgicale laborioase, accidente cu sec- tionare de vase sanguine mari, sarcini extrauterine rupte), plasmoragie (ocluzii intes- tinale, arsuri grave, soc anafilactic), deshidratare (revarsate intrapleurale, intraperito- neale sau in lumenul organelor cavitare); * sc&derea primaré sau secundara a eficientei pompei cardiace (infarct miocardic, tulburari de ritm, tamponada cordului, embolii pulmonare); ¢ modificarea tonusului vasomotor (anestezie spinal, intoxicatii, anafilaxie, terapie cu ganglioplegice); * mecanisme complexe care includ si alterarea utilizarii tisulare a oxigenului (pneumonii, infectii). Cu exceptia unor socuri cardiogene, hipovolemia reprezinta constanta patogenica a tuturor socurilor. Socul este un sindrom clinic plurietiologic caracterizat prin scAderea fluxului sanguin tisular sub un anumit nivel critic necesar desfasurarii normale a proceselor metabolice. Reactiile de aparare ale organismului incep printr-un mecanism nervos simpatic care conduce la inundarea organismului cu catecolamine. Catecolaminele in exces apirute ca urmare a stimularii axului hipofizo-suprarenalian si hipertonia simpatica produc vasoconstrictie generalizata, inegala ca durat4 si intensitate in diverse teritorii; are loc drenarea fluxului sanguin de la nivel renal, tegumente, musculatura scheletica, sistem portal (teritorii cu vasoconstrictie intensa), spre organele vitale — inima gsi creier. Concomitent se produc modificari la nivelul microcirculatiei. Datorité spasmului sfincterelor precapilare arteriolare, postcapilare venulare si a deschiderii sunturilor arterio-venoase, scade perfuzia capilara, cu grave consecinte asupra metabolismului celular (anoxie hipovolemica); datorita scdderii presiunii hidrostatice intracapilare si dominantei presiunii coloid-osmotice are loc deplasarea lichidului interstitial in capilare cu refacerea volumului plasmatic; daca perfuzia deficitara se mentine, acidoza determinata de hipoxia celulara produce stagnarea sangelui in teritoriul capilar ceea ce accentueaza hipovolemia si reducerea perfuziei tisulare, agravand hipoxia si acidoza (anoxie stagnantd); séngele stagnant in microcirculatie este hipercoagulabil. Gravitatea sindromului clinic este direct proportionala cu volumul si viteza pierderilor volemice.704 Farmacologie 1.1.2. Baze farmacodinamice Administrarea pe cale intravenoasd a substituentilor plasmatici pentru restabilirea volu- mului sanguin, in vederea mentinerii perfuziei tisulare si a oxigenarii, constituie tratamentul de urgent al hipovolemiei. Corectarea hipovolemiei se realizeaza sub stricta monitorizare a frec- ventei cardiace, a presiunii venoase centrale (PVC), a timpilor de coagulare, hematocritului, diurezei (mentinuta la un nivel de cel putin 0,5 cc/kg/ora) si a modificarilor clinice. Doza, viteza de perfuzare si durata tratamentului se aleg in functie de gradul depletiei volemice. Daca hematocritul scade sub 25-30% se vor administra sAnge total sau masa eritrocitara. 1.1.2.1. Definitie Substituentii de volum plasmatic sunt lichide folosite pentru a inlocui (compensa) temporar pierderea partial de masa circulant prin cresterea volumului compartimentului vascular. Ele se mai numesc lichide de inlocuire. 1.1.2.2. Clasificare Dupa dimensiunea particulelor si structura chimica distingem: ristaloide (substituenti micromoleculari) care contin 0 concentratie de sodiu similar cu a plasmei, traverseaz cu usurint’ membrana capilara si se distribuie rapid in compartimentul extracelular (solutia de cloruri de sodiu 0,9%, solutii complexe Ringer, Hartman; prezentate in cap. 2.2); — solutii coloidale (substituenti macromoleculari) — produse omologe de plasma (solutiile de albumin’ umana, solutiile pasteurizate de proteine plasmatice), substituenti coloidali de plasma sau “plasma expanderi” (dextrani, hidroxietilamidon, polimeri polipeptidici pe baza de gelatina. 1.2. SOLUTI] COLOIDALE 1.2.1. Caracteristici generale © suspensii de particule cu greutate moleculara suficient de mare pentru a exercita un efect coloid-osmotic util; presiune coloid osmotica si vascozitate asemanatoare cu a plasmei; nu determina toxicitate (posibilitatea eliminarii prin excretie sau metabolizare); persist in circulatia sanguina un timp suficient de lung; se administreaza de obicei in volum egal cu cel al deficitului sanguin; mu induc reactii pirogene sau alergice; pot fi sterilizate la autoclav fara s& se degradeze; pot fi conservate timp indelungat si la temperaturi variate. 1.2.2. Clasificare Dupa sursa de origine distingem: ‘© coloizi preparati din sénge uman — plasma, plasma proaspata inghetata (fresh frozen plasma — FFP), plasma lichida, plasma liofilizata (freeze dried plasma — FDP), solutii de alkinFarmacologia dezechilibretor hidroelectrolitice, acido-bazice si nutritive 705 * coloizi preparati din alte surse (de ex. cartilagiu bovin) — gelatinele (Gelofusine, Haemaécel), Dextran 40, 60, 70, hidroxietilamidon (HES). 1.2.3. Coloizi obtinuti din sange uman SOLUTII DE ALBUMINA Proprietiti fizico-chimice. Solutii injectabile de albumin’ 5% (aproximativ izoosmoticd cu plas- ma) sau 20% (hipertona), clare sau usor opalescente; capacitatea de fixare a apei este de 14 ml/g, Farmacodinamie. Contribuie 1a refacerea volemiei; aport de albumina cu rol in mentinerea presiunii coloid-osmotice. Farmacocinetica. T1/2 intravasculara este de 16 ore. Farmacotoxicologie. RA rare: great, vom’, hipersalivatie, eritem, frison, febra, hiper/hipotensiune, tahi/bradicardie, goc anafilactic (foarte rar). Supradozare: hipervolemie (la doze sau vitez de perfuzare prea mari). Farmacoterapie. Tratament de urgenta al socului sau alte situafii de refacere rapida a volumului sanguin; stari de hipoproteinemie cu sau fara edeme; arsuri grave (prevenirea hemoconcentratiei). Farmacografie. Solutia 5%, se administreazi in perfuzie i.v., initial 500 ml, cu viteza de 5 ml/min, se repeté la nevoie (solutia va fi incalzita la temperatura corpului). Solugia 20%, maxim 200 ml cu o viteza de 1-2 ml/min. Farmacoepidemiologie. Cl: anemie severa, hipersensibilitate la produs, insuficienta cardia- ci decompensata, hiperhidratare, hipervolemie, EP, varice esofagiene, diateze hemoragice, insuficienta renal (anurie). Precaujii: sarcina si alaptare; bolnavi cu rezerva cardiaca mica sau hipertensivi (viteza perfuziei si nu depaseasci 100 ml/ora); traumatisme (risc de sangerare). Incompatibilitati: sfinge/concentrat eritrocitar, alte substante medicamentoase. 1.2.4. Coloizi obtinuti din alte surse DEXTRANI Structuraé chimica. Polimeri ai glucozei cu greutatea moleculara medie 40.000/70.000, obtinuti prin hidroliza controlata din dextranul nativ, produs de bacteria Leuconostoc mesenteroides, pe un substrat de zaharoza. Proprietafi fizico-chimice. Se utilizeaz& solutii perfuzabile de dextran modificat 6% (in clorura de sodiu 0,9% cu pH intre 5,1-5,7 sau glucoza 5% cu pH intre 4,5-4,9) sau dextran sol. 10% (in clorura de sodiu 0,9% cu pH 4,5-5,6 sau glucoza 5%, cu pH intre 4,4-5,7); capacitatea de fixare a apei este de 20-25 ml/g. Farmacodinamie. Substituent polimeric de plasma cu actiune rapida si durata intre 12-24 de ore; reface volemia, creste presiunea arteriala, debitul cardiac, PVC; reduce vascozitatea singelui, impiedicd agregarea hematiilor (efect “antisludging”); mobilizeaza apa din compartimentul extravascular in cel intravascular (efect hiperoncotic); actiune antitrombotica prin inhibarea agregarii plachetare. Farmacocinetica. in decurs de 24 de ore se degradeaza sau se elimina complet cu un ritm de 70 mg/kg corp; se elimina prin filtrare glomerulara: dextran 40 peste 70% in 24 de ore iar dextran 70 aproximativ 40%. O mica parte este metabolizaté complet la CO. si H2O, prin oxidare lent, in cdteva saptamani; moleculele de dextran nu trec prin placenta. Farmacotoxicologie. RA: rar reactii de hipersensibilitate: hiperemia fetei, urticarie, frison; foarte rar dispnee, bronhospasm, dureri articulare, hipotensiune, soc.706 Farmacologie Farmacoterapie. Hipovolemic prin hemoragii, traumatisme, arsuri intinse cu deshidratare si hemoconcentratie, soc toxic sau septic; prevenirea socului chirurgical; profilaxia complicatiilor tromboembolice dup’ interventii chirurgicale laborioase (vasculare, cardiace, plastice, etc.); hemodiluant in circulatia extracorporeala. Farmacografie. Dextran 40, se administreazA in perfuzie i.v., 1000-1500 ml in primele 24 ore far a depasi 20 ml/kg; in soc primii 500 ml se introduc repede, intr-o or’; apoi cel mult 500 ml/zi (10 ml/kg/zi) maxim 5 zile; hematocritul sA nu scad& sub 30% iar hemoglobina sub 20g/100 ml. Dextran 70, perfuzie i.v., 500-1000 ml maxim 20 ml/kg, in primele 24 ore, apoi cel mult 10 ml/kg/zi, maxim 5 zile; hemoglobina sa nu scad& sub 10g/100 ml; dozele se stabilesc in functie de indicatia terapeutica sub controlul PVC. Farmacoepidemiologie. Cl: trombocitopenie, hipofibrinogenemie, insuficientd cardiact grava, insuficienta renal severa cu oligoanurie alergie la dextran, edem pulmonar, hemoragii intracraniene. Precausii: insuficienti renal, policitemie; pentru prevenirea reactiilor alergice grave se recomanda testarea prealabila a sensibilitatii la dextrani cat si determinarea grupei de sAnge (interfer cu tiparea si aglutinarea incrucisata a sAngelui). Incompatibilitagi: dextran 40 $i 70 in solutie glucozata nu se perfuzeazi in amestec cu sAngele deoarece poate determina precipitarea globulinelor si agregarea spontana a eritrocitelor. /nfluenfarea testelor de laborator: glucoza, bilirubina, uree, acid uric, creatinina, fier, proteine totale, timp de singerare, VSH. HIDROXIETILAMIDON Structura chimicd, Poli(0-2-hidroxietil)amidon un complex de molecule de amilopectina hidroxilata. Se utilizeaza polizaharidul cu masa moleculara 450.000. Proprietati fizico-chimice. Solutii perfuzabile 6% sau 10%, cu osmolaritate teoretica intre 308-309 mOsmol/I si pH cuprins intre 4,0-7,0. Farmacodinamie. Solutia 6% are presiune coloid osmoticd similara albuminei umane; perfuzata i.v. creste volumul plasmatic; efectele de expansiune a volumului plasmatic si de hemodilutie depind de gradul si tipul de substitutie, greutatea moleculara, concentratia, doza si viteza perfuziei; amelioreazi circulatia sanguina (scade hematocritul si vascozitatea plasmatica), precum si hemodinamica si transportul oxigenului; efectul dureaz aproximativ 24-36 de ore. Farmacocinetica. Dupa administrare i.v., moleculele mai mici decat pragul de eliminare renal (60000-70000 Da) sunt rapid excretate in urina, moleculele mai mari fiind metabolizate de a-amilaza plasmatica. La sfarsitul perfuziei i.v. 96-100% din doza se regiiseste in plasma, valoare ce scade la aproximativ 70%, 50%, 30% si 16% dupa 1, 3, 6, 12 ore de la terminarea administrarii. Dupa 24 de ore aproximativ 10% din doza este detectabila in ser, 70% in urina. Farmacotoxicologie. RA: foarte rar pot aparea reactii anafilactice (reactii cutanate, tahicardie, hipotensiune, greati, varsaturi, soc, bronhospasm, insuficienta respiratorie si cardiaca); sciderea timpului de coagulare si cresterea timpului de sangerare. Supradozare: supraincarcare circulatorie (doza si/sau vitezi prea mare de perfuzie). Farmacoterapie. Tratamentul si profilaxia hipovolemiei si socului (hemoragic, traumatic, septic, termic); realizarea hemodilutiei terapeutice in tulburarile microcirculatiei periferice, cerebrale, retiniene, otice, placentare. Farmacografie. HAES-steril, solutie 6% sau 10% Poli(0-2-hidroxietiljamidon si 0,9% clorura de sodiu se administreaza in perfuzie i.v. in dozi maxima de 33 ml/kg/zi; solutia 10% dozi maxima 20 mi/kg/zi. Refortan, doza maxima 33 ml/kg/zi, i.v.; Voluven, doza maxima i.v. este de 50 ml/kg/zi. Dozele zilnice obisnuite sunt cuprinse intre 500-1000 ml. Viteza maxima a perfuziei pentru solutiile mentionate este de 20 mi/kg/ora. Doza zilnica, viteza perfuziei siFarmacologia dezechilibrelor hidroelectrolitice, acido-bazice gi nutritive 707 durata tratamentului se stabilesc in functie de volumul de sange pierdut si de posibila hemoconcentratie. Farmacoepidemiologie. Cl: insuficienta cardiac sever’, insuficienta renala (creatinina sericd peste 2 mg/dl), coagulopatii severe, hipernatremie/hipercloremie sever, hiperhidratare, hemoragie intracraniana, pacienti dializati, hipersensibilitate la produs; hematocrit sub 30%. Precaufii: testarea sensibilitatii la produs prin perfuzarea unei doze initiale de 10-20 ml lent; hidratare corespunzatoare in timpul tratamentului, precum si monitorizarea parametrilor balantei hidroelectrolitice; edem pulmonar, hepatite cronice grave, deficit de fibrinogen sau alte coagulopatii, hemodilutie, sarcina si alaptare, copii. Influenjarea testelor de laborator: poate creste amilazemia. POLIMERI PEPTIDICI PE BAZA DE GELATINA Structura chimicd. Gelatina este o proteina purificata obtinuta prin hidroliza acida/alcalina partiala a tesuturilor animale care contin colagen. Se utilizeaz polimerii polipeptidici, cu masa relativa de 30000-35000, obtinuti din gelatina denaturata care formeazi o retea datorita legarii prin punti de uree. Farmacodinamie. Creste volemia (prin cantitatea injectata si prin atragerea apei din tesuturi); efectele hemodinamice dureazi 24 ore; amelioreaza microcirculat determina aglutinarea hematiilor, cresterea VSH, scade proteinemia, corecteaza oliguria asociata socului; nu este imunogenic si nu induce formare de anticorpi; nu interfera cu procesul de coagulare sau cu grupele sanguine. Farmacocinetica. Este hidrolizat enzimatic in proportie mica de catre peptidaze; se trans- forma in parte in proteine tisulare; T1/2 plasmatic este de 4-8 ore; se elimina neschimbat pe cale renal (complet la 48 ore) si intestinal (nesemnificativ). Farmacotoxicologie. RA rare: eruptii cutanate de tip alergic, hipotensiune, tahi/bradicardie, dispnee, great’, varstituri, diaree, foarte rar soc anafilactic. Farmacoterapie. Soc hipovolemic, hemoragii acute, hemodializa, circulatie extracorporea- 1a, perfuzii de organe izolate. Farmacografie. Haemaccel (sin. Marisang", Gelofusine®, Plasmagel"), sol. perf. 3,5% se administreaz& in perfuzie i.v.; cantitatea si durata perfuziei se stabilesc in functie de volumul de singe/plasma pierdut; doza recomandata 500 mil in interval de 0 ora; se poate asocia cu hemostatice, analeptice, cardiotonice. Farmacoepidemiologie. Cl: hipersensibilitate la uni constituenti; insuficienta hepatica, renala, pericardita, pleurezie, normovolemie. Precaufii: insuficienta cardiacd manifest’, hiper- tensiune, soc cardiogen (monitorizare atent). /ncompatibilitai: sange sau plasma. 2. SOLUTII DE ELECTROLIT! 2.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE ALE ECHLIBRULUI HIDROELECTROLITIC. 2.1.1. Definitie Echilibrul hidroelectrolitic reprezinté mentinerea constant a repartitiei cantitative si calitative a apei si electrolitilor dizolvati in aceasta, intre compartimentele fluide ale organismului.708 Farmacologie 2.1.2. Clasificarea tulburarilor hidrice Alterari ale echilibrului hidroelectrolitic se produc in numeroase afectiuni (renale, hepato- digestive, respiratorii, cardio-vasculare, modificari structurale si functionale celulare) si se datoreaza, de cele mai multe ori, dezechilibrului dintre aport si pierderi. Datorita faptului c& pierderi le sau acumularile de ap nu sunt proportionale cu cele de Na* apar modificari de osmolaritate ale sectorului extracelular ce influenteazi volumul sectorului celular. Dup& modificarile cantitative ale volumului sectorului extracelular se disting: deshidratare (pierderi hidrosaline), hiperhidratare (acumulari hidrosaline), Dupa raportul dintre apa si Na* din lichidul pierdut: Defi deshidratare hipotond, hipertond sau izoton’; hiperhidratare hipotona, hipertonii sau izotona. 2.1.2.1. Deshidratarea icit de apa si sare asociat cu alte modificari electrolitice (dezechilibru acido-bazic, deficit de K*, etc.) ca urmare a tulburarilor de aport si/sau ale eliminarilor hidrosaline, avand drept consecinta un bilant hidric negativ. Sed Sindi Sed . Dup’ isting: deshidratare hipertona sau hiperosmolara — proportional se pierde mai multi ap’ decat Na” (aport hidric insuficient, pierderi digestive, renale, hipersudoratie, febra); deshidratare hipotona sau hipoosmolari — pierderi de Na* in exces fata de pierderile de apa (afectiuni renale, neurologice, insuficienta corticosuprarenala, punctii repetate pentru evacuarea transsudatelor pleurale sau peritoneale), sechestrarea de Na* in tesuturi sau lichide transcelulare (inflamatii exsudative pleurale sau peritoneale, arsuri, dilatatie gastricd acuta), greseli terapeutice (administrarea de diuretice); deshidratarea izotond sau normoosmolara — pierderi de api proportionale cu cele de Na* (hemoragii acute grave, pancreatita acut, peritonite, arsuri, soc caloric, varsaturi incoercibile, diarei profuze, diuretice in cantitati mari, transpiratii abundente). 2.1.2.2. Hiperhidratarea Irom caracterizat prin bilant hidric pozitiv asociat uneori cu retentie salina. isting: hiperhidratare hipertona — predomina retentia sodata in raport cu cea hidric& (ingestia de lichide hipertone, corticoterapie prelungita, sindrom Cushing); hiperhidratare izotona (edemul) — acumulari de lichide izotone in compartimentul interstitial fara modificarea volumului lichidului intracelular; edemele pot fi locale, regionale sau sistemice; hiperhidratare hipotona (global) — acumularile hidrosaline intereseaza sectorul extra- si intracelular (ingestia masiva de solutii hipoosmolare, injectarea unor cantitati mari de seruri glucozate izo- sau hipotone, leziuni renale cronice, diabet insipid, ciroze, regim carentat in sare, etc. 2.1.3. Clasificarea tulburarilor electrolitice 4 variatia concentratiei ionilor implicati se disting: hiponatremia (sub 135 mmol/l) — raportul ap’/sodiu creste prin cresterea apei sau scdderea Na*-ului in compartimentul extracelular;Farmacologia dezechilibrelor hidroelectrolitice, acido-bazice $i nutritive 709 © hipernatremia (peste 150 mmol/1) — raportul api/sodiu scade prin reducerea apei totale si/sau prin cresterea sodiului total; © hipopotasemia (sub 3,5 mmol/l) ~ migrarea K*-ului din lichidul extracelular (LEC) in lichidul intracelular (LIC); aport scazut, pierderi digestive sau renale; © hiperpotasemia (peste 5,5 mmol/l) — diminuarea excretiei renale, migrarea potasiului din LIC in LEC; ¢ — hipocloremia (sub 80-90 mmol/]) — pierderi digestive si renale: * hipercloremia (peste 110 mmol/l) — aport crescut, eliminare redus&, cresterea reabsorbtiei intestinale; insoteste acidozele metabolice si hipernatremia; * —hipocalcemia (calciu ionic sub 1,0 mmol/l) — deficit de secretie a parathormonului, neoplasm de prostata, sindrom de malabsorbtie, soc toxic, chelatori de calciu, etc.; © hipercalcemia (calciu ionic peste 1,2 mmol/l) — hiperparatiroidism, neoplasme osoase, hipervitaminoze A si D, imobilizare prelungita; * hipomagneziemia (sub 0,8 mmol/1) — aport scazut, pierderi digestive si renale; * —hipermagneziemia (peste 1,2 mmol/l) — insuficienta renala, hiperparatiroidism. 2.2. SOLUTII UTILIZATE PENTRU REECHILIBRAREA HIDROELECTROLITICA CLORURA DE SODIU Proprietiti fizico-chimice. Clorura de sodiu: cristale incolore sau pulbere cristalina alba, fara miros, cu gust sarat. Se folosesc solutii perfuzabile 0,9% (izotone) si injectabile 10% si 20% (hipertone), sterile, apirogene, limpezi, incolore, inodore, gust sarat, pH = 5,5-7,0. Farmacodinamie. Sodiu si clor contribuie la mentinerea presiunii osmotice a lichidelor extracelulare; sub forma sistemelor tampon bicarbonat/acid carbonic, fosfat disodic/fosfat monosodic, Na* contribuie la mentinerea echilibrului acido-bazic al sangelui. Clorul, esential pentru mentinerea homeostaziei hidrice si a balantei acido-bazice. Farmacocinetica. in principal sodiul este cation extracelular (135-147 mmol/l); concen- tratia intracelulara — 10 mmol/l; gradientul de concentratie intre cele doua compartimente este mentinut cu ajutorul Na-K-ATP-azei si necesit’ consum energetic; se absoarbe in intestinul subtire; se elimina prin rinichi, nesemnificativ prin transpiratie si fecale. Farmacotoxicologie. RA: hipernatremie, hipercloremie; diureza si diaree osmotic’. Supra- dozare: greata, voma, cefalee, ameteli, febra, diaree, crampe abdominale, hipotensiune, tahicar- die, insuficienta renala, edem periferic si pulmonar, stop respirator, convulsii, coma si moarte. Farmacoterapie. Deshidratari izotone/hipotone prin pierdere de lichid extracelular (diu- reza excesiva, gastroenterite, arsuri, varsaturi, pareze intestinale postoperatorii, diaree profuza, boala Addison); acidoza si alcaloza metabolica; hiperkaliemie; solvent/diluant pentru electroliti sau medicamente compatibile. Farmacografie. Clorura de sodiu, sol. inj. fiole a 10% sau 20%, se administreaza pe cale iv. foarte lent, in doze functie de natremie si greutatea corporala; sol. perf. 0,9%, se administreaza in perfuzie i.v., in doza medie de 500-1000 ml/zi/70 kg cu o viteza de perfuzie de 180 pic/min., impreuna cu 1-1,5 | solutie de glucozd 5%. La copii mici se poate administra s.c. asociat cu hialuronidazd. Dozele sunt stabilite in functie de varsta, greutatea corporal, starea clinica, necesarul hidroelectrolitic. Farmacoepidemiologie. CI: hiperhidratare, hipernatremie, hipokaliemie, acidoza. Precaufii: insuficient& cardiac’ sau renalé grava, edem pulmonar acut (EPA), hipertensiune lactobionat.710 Farmacologie SOLUTIE PERFUZABILA DE CLORURA DE SODIU $1 GLUCOZA Proprietiti fizico-chimice. Solutie perfuzabila sterila, incolora, apirogena, limpede, ce contine doze echimolare de sodiu si clor, corespunzatoare concentratiilor fiziologice din plasma, si 5% glucoz4; osmolaritate teoretica 586 mOsm/|; pH 3,5-5,5. Farmacodinamie. Substituent hidroelectrolitic. Sodiul regleaz4 marimea spatiului extrace- lular; cresterea cantitatii de sodiu din organism determina scdderea continutului de ap’ libera din organism, independent de osmolaritatea plasmatica. Glucoza, cu o valoare caloricé de aproximativ 4 kcal/g, este metabolizata de catre toate tesuturile. Farmacocinetica. Continutul total de sodiu al organismului este de circa 80 mmol/kg (97% extracelular). Turn-over-ul zilnic este de circa 100-180 mmol (corespunzand la 1,5-2,5 mmol/kg). Rinichii sunt principalele organe care regleaza echilibrul sodiului si al apei. Clorul este schimbat cu bicarbonatul in tubul contort proximal fiind implicat in reglarea echilibrului acido-bazic. Glucoza se distribuie in spatiul intravascular apoi este absorbita in spatiul intracelular. Prin glicolizd este metabolizata pana la piruvat sau lactat; produsii finali ai oxidarii complete sunt eliminati prin plamani (dioxidul de carbon) si prin rinichi (apa). in conditii patologice (diabet zaharat) glucoza este eliminata si pe cale renala fiind depagita capacitatea maxima de reabsorbtie tubulara (glicozurie). Farmacotoxicologie. RA: hipernatremie si hiperpercloremie. Supradozare: se opreste perfuzia, se administreaza diuretice monitorizind electrolitii, se corecteaz’ dezechilibrele electrolitice si acido-bazice, insulina (Ia nevoie). Farmacoterapie. Alcaloza hipocloremica, deshidratare hipotona/izotona, substrat energetic, vehicul pentru concentratele de electroliti si medicamentele compatibile. Farmacografie. Clorura de sodiu 0,9% si glucozd 5%, sol. perf.; doza maxima recoman- data este de 40 ml/kg/zi (2 g glucoza/kg/zi) cu un debit de 5 ml/kg/ora, respectiv 1,7 picd- turi/kg/minut. Farmacoepidemiologie. Cl: hiperhidratare; hipokaliemie; deshidratare hipertona. Preca- uit: hipernatremie, hipercloremie, insuficienta cardiac, edeme generalizate, edem pulmonar, HTA, eclampsie, insuficienta renala grava, in starile postoperatorii/posttraumatice si tulburari ale tolerantei la ghucoza. SOLUTIE PERFUZABILA DE CLORURA, DE SODIU COMPUSA Proprietiiti fizico-chimice. Solutie perfuzabila, sterila si apirogena, incolora, fara miros, pH = 5,0-6,5, osmolaritate teoretica 309 mOsm/I (clorura de sodiu 8,6 g/l, clorura de calciu 0,5 g/1, clorura de potasiu 0,3 g/l), Farmacodinamie. Reechilibrare hidroelectroliticé avand 0 compozitie ionica similara cu a serului. Cationii de sodiu au rol in mentinerea echilibrului hidric, anionii de clor rol in homeostazia hidrica si echilibrul acido-bazic, anionii de potasiu si de calciu, esentiali pentru functiile celulare si metabolice. Farmacocinetica. Aproximativ 2/3 din doza administrata se distribuie in spatiul extrace- lular iar 1/3 intravascular, ceea ce justificd utilizarea in tratamentul de substitutie a pierderilor lichidiene extracelulare. Farmacotoxicologie. RA: hipernatremie. Supradozare: supraincarcare lichidiana, hiperos- molaritate si acidozi metabolicd (se reduce doza sau se intrerupe perfuzia; se administreazd diuretice de tipul furosemid; in caz de oligurie/anurie - hemodializa sau dializa peritoneal). Farmacoterapie. Deshidratari izotone/hipotone, inlocuirea lichidului intravascular pe termen scurt, pierderi de clor, alcaloza hipocloremica, vehicul/solvent pentru medicamente compatibile si electroliti.Farmacologia dezechilibrelor hidroelectrolitice, acido-bazice $i nutritive 71 Farmacografie. Solutie Ringer, se administreazi in perfuzie i.v., in functie de varsta, greutate, stare clinica, necesar hidroelectrolitic. Doza maxima este de 40 mi/kg/zi, viteza maxima de perfuzie de 5-7,7 ml/kg/ord. Farmacoepidemiologie. C1: hipethidratare, hipercloremie, hiperkaliemie, hipercalcemie, hipernatremie; insuficient& cardiacé congestiva, edeme generalizate, edem pulmonar, HTA, eclampsie, insuficienti renal grava. Precaufii: insuficienta renala si predispozitie la hiperka- liemie; nu se administreaza i.m. si nici in acelagi dispozitiv de perfuzie cu sangele-risc de coagulare. Interactiuni medicamentoase: diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spiro- nolactona, triamteren) si séruri de potasiu. /ncompatibilitati: solutii ce contin carbonati/fosfati anorganici (precipita). SOLUTIE PERFUZABILA DE CLORURA DE SODIU COMPUSA CU LACTAT DE SODIU Proprietiiti fizico-chimice. Solutia perfuzabili Ringer lactat compus& (NaCl 6 g/l, CaCl 0,5 g/l, KCI 0,3 g/l, CsHsO3 100% 4,02 g/l), sterila, apirogena, incolora, fara miros, cu pH = 5,0-7,0 si osmolaritate teoretica 278 mOsm/I. Farmacodinamie. Contine electroliti in concentratie similara cu cea din plasma gi se aseamana cu lichidul extracelular, in care predomina ionii de Na* si Cl’. Sodiul, rol in procesele bioelectrice si in functia sistemelor enzimatice. Clorul, esential pentru mentinerea echilibrului acido-bazic si homeostazia lichidiana. Potasiul, rol in transmiterea nervoasa, contractia muschiului cardiac, functia renala, siteza proteica si metabolismul hidrocarbonatilor. Calciul, rol in coagulare, functia miocardului, excitabilitatea musculara, metabolismul hidrocarbona- tilor. Lactatul, un precursor metabolié¢ al bicarbonatului, principalul tampon extracelular. Farmacocineticd. Primul spatiu reechilibrat este cel interstitial, aproximativ 2/3 din doza administraté. se distribuie in spatitl extracelular iar 1/3 intravascular. Eficacitatea asupra hemodinamicii este de scurta durata. Farmacotoxicologie. RA: legate de continutul in lactat — risc de alcalozi metabolica. Supradozare. \dem solutie Ringer. Farmacoterapie. Tratament de substitutie hidroelectroliticé in dezechilibre acido-bazice, acidozi metabolic& usoara (exceptie acidoza lactica), deshidratari izo- sau hipotone, vehicul si solvent pentru medicamente compatibile si electrolii Farmacografie. Solutie Ringer lactat se administreaza in perfuzie i.v., doza maxima este 40 mi/kg/zi iar viteza maxima de perfuzie este de 3 ml/kg/ora. Farmacoepidemiologie. Cl: hiperhidratare, hipercloremie, hiperkaliemie, hipernatremie, hipercalcemie; insuficienfi cardiacd congestiva, edeme, HTA, eclampsie, insuficienté renala grav; insuficienti hepatic’; hiperlactacidemie; acidozi metabolic’. Precaufii: supraincarcare circulatorie cu edem pulmonar indedsebi la pacientii cu risc; poate provoca alcalozA metabolica datorité continutului in lactat; insuficienta renala gi risc de hiperkaliemie; nu se administreaza im. Interactiuni medicamentoase: digitalice, diuretice, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. Incompatibilitafi: solutii ce contin carbonati/fosfati anorganici (precipita); nu se administreaza in acelasi dispozitiv de perfuzie cu sangele (risc de coagulare). CLORURA DE POTASIU Proprietiti fizico-chimice. Clorura de potasiu se prezinta sub forma de cristale incolore sau pulbere cristalina alba, fara miros cu gust slab sarat. Se folosesc solutia injectabila 10% si solutia perfuzabila 7,45%, sterile, apirogene.712 Farmacologie Farmacodinamie. Potasiul are rol plastic, intervenind in procesul de crestere; participa la glicogenogeneza, glicogenoliza si sinteza proteinelor; intervine in transmiterea influxului nervos la nivelul sinapselor; indispensabil pentru functia miocardului; stimuleaza SNC. Clorul corecteaza alcaloza metabolica asociat frecvent hipokaliemiei. Farmacocinetica. Dupa injectarea iv. potasiul marcat trece repede (citeva minute) din singe in fesuturi (ficat, muschi, hematii, creier); se elimina in special pe cale urinara. Farmacotoxicologie. RA: tromboza local’, durere/necrozi la injectare paravenoasa; rar greata, diaree, dureri abdominale. Supradozare: tulburari neuromusculare, bradicardie, hipoten- siune arteriala, aritmii, modificari caracteristice EKG, acidoza extracelulara (tratament: scade- rea aportului de potasiu, ragini schimbatoare de cationi - polistiren sulfonat, sdruri de calciu si sodiu, glucoza). Farmacoterapie. Hipopotasemie (in tulburari digestive, varsaturi, diaree), miastenie, coma diabetica. Farmacografie. Daci potasemia este sub 2,5 mEgqj| si electrocardiograma este normala se foloseste o solutie contindnd cel mult 30 mEq/l, cel mult 10 mEq/ora si 100-150 mEq/zi timp de cateva zile. Daca valorile potasemici sunt mai mici de 2 mEq/I si tulburarile electrocardiografice impun tratament de urgent cu solutie ce confine pana la 60 mEq/l, din care se introduc pan’ la 40 mEq/ora pana la 150 mEq/zi. Clorura de potasiu trebuie diluata in solutie salina. La concentratii peste 40 mEq/l, se recomanda introducerea solutiei pe o vend central’. Farmacoepidemiologie. CI: hiperpotasemie, insuficienti renala, boala Addison, diabet necontrolat. Precaufii: se administreaz4 strict i.v. sub supraveghere EKG gi a ionogramei plasmatice; prudenti la varstnici. Interactiuni medicamentoase: diuretice hiperkaliemiante (amilorid, triamteren, spironolactona), inhibitori ai enzimei de conversie. SOLUTIE INJECTABILA DE SULFAT DE MAGNEZIU Proprietiti fizico-chimice. Sulfatul de magneziu este pulbere cristalin’ alba sau cristale incolore, fir miros, cu gust racoritor, sarat $i amar. Se foloseste solutia injectabila sterila si apirogend, limpede, incolora, fir& miros, pH = 6,0-7,5. Farmacodinamie. Spasmolitic, antianafilactic, anticonvulsivant si sedativ. Farmacocineticd, Se absoarbe repede gi se distribuie in tot organismul; se elimina renal (30-50%) si prin fecale (50-70%); excretia creste dupa: corticosteroizi, diuretice, digitalice, laxative, contraceptive. Farmacotoxicologie. Supradozare: congestia pielii, hipotensiune, senzatie de sete, pierde- rea reflexelor, relaxare, paralizie musculara cu oprirea respiratiei. Farmacoterapie. Inhibitor al SNC in convulsii, eclampsie, tetanos; tahicardie paroxistica ventriculara rebel la alte tratamente; extrasistole prin supradozaj digitalic; relaxarea uterului tetanizat; hipomagneziemie, spasmofilie; tulburari de irigatie cerebrala, edem cerebral, encefa lita, migrene; rinita fanului, edem Quincke, astm brongic; febra si frisoane dupa transfuzii; colici hepatice, intestinale, renale; tulburari de climacterium. Farmacografie. Sulfat de magneziu, fiole a 10 ml sol. inj. 15%, 20%. Adulti zilnic, i.v. lent; in cazuri grave (eclampsie, tetanos) 0,2 ml/kg corp la 3-4 ore; co} mi/kg corp/zi, i.m. Farmacoepidemiologie. CI: boala Addison, intoxicatii cu barbiturice, insuficienta renala. Incompatibilitati: bicarbonat de sodiu, saruri de calciu, novobiocina, procaina. 3 fiole 0,2-0,3 SOLUTIE INJECTABILA DE CLORURA DE CALCIU Proprietati fizico-chimice. Clorura de calciu este pulbere cristalina, incolora, fara miros, cu gust sarat-amarui si arz&tor; peste 30°C se dizolva in apa de cristalizare. Se foloseste solutia iniectabild sterilA. apoasa. limpede, incolora, pH = 5,5-7,5.Farmacologia dezechilibrelor hidroelectrolitice, acido-bazice si nutritive 713 Farmacodinamie. Antiinflamator, antialergic, antispastic, favorizeazA coagularea sanguina, intervine in metabolismul hidric si permeabilitatea membranelor celulare. Farmacotoxicologie. RA: tromboflebita (i.v); necrozi (i.m., s.c.). Farmacoterapie. Tetanie, spasmofilie, stari hemoragice, tuberculoze, sarcina, alaptare, pleurezii, hidrartroza, ascita, edem Quincke, urticarie, boala serului. Farmacografie. Clorura de calciu, sol. inj. 10%, 20%, fiole a 10 ml se administreaza i.v. lent 10 ml la adulti, 5-10 ml la copii. Farmacoepidemiologie. Cl: insuficienté renala grava, nefrolitiaz’, hiperparatiroidic, hipercalcemie, hipervitaminoza D, plasmocitom, metastaze osoase. GLUCONAT DE CALCIU Structuraé chimicd, Sarea de calciu a acidului D-gluconic cu o molecula de apa. Proprietiti fizico-chimice. Gluconatul de calciu este pulbere sau granule albe, far miros si fir gust. Se foloseste solutia apoasa injectabili 10%, sterila, apirogena. Farmacodinamie. Recalcifiant, scade excitabilitatea neuromusculara gi relaxeaza muscula- tura neteda; antialergic gi antiinflamator. Farmacotoxicologie. RA: greata, voma, senzatie de caldura, sudoratie, paloarea fetei, hipo- tensiune arteriala; administrat i.m. la copii mici determina necroze. Farmacoterapie. Tetanie, hipocalcemie, spasmofilie, rahitism, hiperkaliemie grava, hiper- magneziemie, manifestari alergice acute, accidente anafilactice. Farmacografie. Gluconat de calciu, sol. inj. 10%; la adulti 5-10 ml zilnic, i.v. sau i.m. lent; tratamentul prelungit se face sub controlul calcemiei (nivelul plasmatic trebuie s4 fie peste 8 mg/100 ml); in convulsii hipocalcemice la nou-nascuti cu hipoparatiroidism se administreazi iv. lent, gluconat de calciu solutie 5%, in doza de 300-500 mg/kg/zi. Farmacoepidemiologie. Cl: hipercalcemie, insuficienti renali severd, hipercalciurie marcata, nefrocalcinoza, litiaza renala calcic’; nu se administreaza in timpul tratamentului cu tonicardiace sau hiperexcitabilitate miocardicd; prudenti in hemoragii cerebrale recente. Interactiuni medicamentoase: tetracicline, verapamil, potenteaza efectul digitale’. 3. SOLUTII ALCALINIZANTE $I ACIDIFIANTE 3.1. BAZELE FIZIOPATOLOGICE ALE ECHILIBRULUI ACIDO-BAZIC Procesele biologice depind de concentratia ionilor de hidrogen (H") din mediu, viata fiind ii intre 2x10° molar (pH=7,7) si 1x107 molar (pH=7,0). in cazul lichidelor extracelulare valorile situate intre pH 7,35-7,40 sunt considerate in limite fiziologice. Mentinerea intre aceste limite a concentratiei ionilor de hidrogen se face prin: procese fiziologice care genereaza H* (catabolismul incomplet al biomoleculelor care contin C, O si H, catabolismul complet al biomoleculelor care contin gi alti constituenti in afara de C, O si H, metabolismul intermediar ce include hidroliza ATP, respiratia celulara, reducerea coenzimelor nicotinamidice) si mecanisme care reduc concentratia de H* in lichidul extracelular (mecanisme fizico-chimice reprezentate de sisteme tampon gi mecanisme biologice in care un rol esential au plaménii si rinichii). Acidoza si alcaloza sunt tulburari ale homeostaziei acido-bazice care, necompensate sau netratate, pot determina acidemie (pH-ul sangelui arterial sub 7,36) sau alcaliemie (pH-ul peste 7,44). Perturbirile echilibrului acido-bazic se analizeazA in functie de modificarile raportului [HCO V/pCo. Se disting doua categorii primare de acidoze si alcalo: espiratorii sau metabolice.74 Farmacologie Acidozele si alcalozele respiratorii se caracterizeaz4 prin tulburari ce apar ca 0 consécinta a cresterii sau sc&derii pCO, arterial. ‘Acidozele si alcalozele metabolice se caracterizeazi prin modificarile primare ale concentratiei bicarbonatului arterial, in sensul scaderii sau cresterii acestuia. fn tulburarile acido-bazice de cauzi respiratorie, mecanismele compensatorii se realizeaz& la nivel renal prin reglarea reabsorbtiei bicarbonatilor, in sensul cresterii concentratici de bicarbonati (in acidoza) si in sensul limitarii reabsorbtiei bicarbonatilor si scdderii concentratiei lor in sénge (in alcaloz&). Reactiile compensatorii pot corecta partial sau total valorile pH-ului dar pand la corectarea anomaliei primare, [HCO] si pCO, raman anormale. in tulburarile echilibrului acido-bazic de cauzi metabolicd, mecanismele compensatorii se exercit’ la nivelul plamdnilor afectind pCO, care se modific& in acelasi sens cu bicarbonatul (scade in acidoza, creste in alcaloza). Clasificarea tulburdrilor acido-bazice: fn functie de modificarile primare, marimea si durata raspunsului compensator: © acidoza respiratorie — consecinta retentiei CO, care determina cresterea concentratiei acidului carbonic si sciderea pH-ului arterial (boli pulmonare, deprimarea SNC, EPA, boli neuromusculare si ale cutiei toracice). Se disting acidoza respiratorie acuta (compensati de sistemele tampon) si acidoza respiratorie cronicd (compensata prin excretia renala a ionului de hidrogen); © alcaloza respiratorie — consecinta sciderii CO, ceea ce determina cresterea pH-ului arterial. Se disting alcaloz4 respiratorie acuta (compensat’ de sistemele tampon) si alcaloz& respiratorie cronic& (compensat4 initial prin excretia renal a bicarbonatului apoi prin retentia renala a ionului de hidrogen); * acidoza metabolica — consecinta sc&derii concentratiei plasmatice a ionului bicarbonat, pH-ul plasmatic sc&z4nd sub 7,35; sciderea excretiei H™ (uremie, acidoza tubulara renala distal, hipoaldosteronism), cresterea productiei H* (ingestia de acizi potentiali, anomalii metabolice - acidoza lactic& sau acidocetoza diabetic4), pierderi de bicarbonat (gastrointestinale sau renale). Dupi deficitul anionic se disting acidoze metabolice cu deficit anionic normal (pierderi de bicarbonat, insuficienta regenerarii bicarbonatului, s&ruri acidifiante) si acidoze metabolice cu deficit anionic crescut (reducerea excretiei acizilor organici, insuficienta renala); * alcaloza metabolica — cresterea pH-ului peste 7,45 si a concentratiei serice a bicarbonatului peste 26 mmol/l (pierderi renale sau gastrice de acid clorhidric, exces de mineralocorticoizi, pierderi de sare, hipercalcemia, ingestia de alcaline). 3.2. SOLUTII ALCALINIZANTE SOLUTIA PERFUZABILA DE LACTAT DE SODIU Proprietiti fizico-chimice. Lactatul de sodiu este pulbere alba sau galbuie, higroscopica, solubila in apa. Se folosesc solutii sterile, apirogene. Solutia 1,72% (g/v) este izoosmotic’ cu serul. Solutia 1/6 M contine 1,87% sodiu (167 mEq/l), iar solutia molara hipertona contine 11,2%; pH-ul solutiilor este cuprins intre 6-7,5. Farmacodinamie. Sodiul creste rezerva alcalina si scade aciditatea urinii; efectul alcalinizant apare in 1-2 ore de la administrare. Farmacocinetica. Efectul antiacidotic are o latenti de 1-2 ore necesare biotransformarii lactatului in bicarbonat. Farmacoterapie. Coma diabetic’; stiri de acidoza.Farmacologia dezechilibrelor hidroelectrolitice, acido-bazice si nutritive 7S Farmacografie. Lactat de sodiu, fiole a 20 ml cu solutie 11,2% (=20 mEq sodiu $i 20 mEq lactat); solutia se dilueaz& aseptic cu 100 ml sol. glucoza 5% sterila, solutia finala fiind 1/6 M; se administreaza i.v. 200-300 ml/ora, cel mult 60 ml/kg in acidoza, respectiv 30 ml/kg pentru alcalinizarea urinii. Farmacoepidemiologie. CI: insuficienta hepatica grava, alcaloza. BICARBONAT DE SODIU Proprietati fizico-chimice. Bicarbonatul de sodiu este pulbere cristalina alba, far miros, cu gust sArat si legietic. Se folosesc solutii perfuzabile 8,4% (1 mmol sau 1 mEq/ml) sterile, apiro- gene. Farmacodinamie. Antiacid, alcalinizant sistemic. Farmacotoxicologie. RA: supraincircare hidrosalin’, edem pulmonar acut, hipertensiune arteriala. Supradozare: crize de tetanie (scade concentratia calciului ionic), hipokaliemie. Farmacoterapie. Acidoz& severa, acidoza metabolica cronica, ‘leita urinii in intoxicatii cu acizi organici, salicilati, fenobarbital Farmacografie. Bicarbonat de sodiu sol. perf. 8,4%, se administreaza in perfuzie iv. doza in functie de examenele de laborator. Farmacoepidemiologie. Cl: alcalozi, insuficienta renala cronica, insuficienta cardiaca, edeme. /ncompatibilitati: ACTH, atropina, clorura/gluconat de calciu, clorpromazina, fenobar- bital, insulina, kanamicina, lidocaina, meperidina, metadona, meticilina, morfina, noradrena- lina, oxitetraciclina, papaverina, penicilina G, pentobarbital, procaina, promazina, streptomi- cina, sulfat de magneziu, tiopental, vit. B complex si vit. C. Influengarea testelor de laborator. Ser: cresc CO», sodiul; scad clorul si potasiul. Urina: creste fosfatul; scade calciul. TROMETAMOL Sin. Tham, Tris, Tromethamine. Proprietiti fizico-chimice. Are structura de aminoalcool cu capacitate alcalinizanta crescuta. Se utilizeaza solutii perfuzabile (3,66% trometamol si 0,172% clorura de sodiu in apa distilata), sterile, apirogene. Farmacodinamie. Actiune tampon, antiacidotica. Farmacocineticé. Repartizare in sectorul interstitial si intracelular; nu sufera biotransfor- mari; 75% din doza administrata se elimina urinar in decurs de 8 ore. Farmacotoxicologie. RA: iritarea peretelui venos, necroza locala, tromboflebita. Suprado- zare: deprimarea respiratiei, hipoglicemie, hipokaliemie cu aritmii cardiace. Farmacoterapie. Acidozi metabolicd sau respiratorie (boli cardiovasculare, circulatie extracorporalé, in timpul transfuziilor, arsuri grave, edem cerebral sau pulmonar, aci beticd sau renala); intoxicatii acute cu barbiturice, salicilati si alcool metilic, favori: minarea renala. Farmacografie. Trometamol N, sol. perf., se administreazd in perfuzie lent& i.v., prin cateter, in doz de 8 ml/kg, in timp de minim 1-2 ore. Daca nu se poate determina echilibrul acido-bazic sanguin se face tamponare standard cu Trometamol: la adulti, doza este de 5-10 ml/kg/ora, in medie 500 ml/ora, doza zilnica 1000-2000 ml; la nou-nascuti, sugari si copii este de 10-20 ml/kg/zi. Farmacoepidemiologie. Cl: insuficienta respiratorie, cardiacd, renala, hipotensiune, hipoglicemie, alcaloza, gravide. Precaufii: monitorizarea ionogramei serice, a concentratiei de bicarbonat, presiunii partiale a CO) si echilibrului acido-bazic; in insuficienta renal — redu- cerea dozelor. Interactiuni medicamentoase: antidiabetice orale — risc de hipoglicemie. Incom- patibilitaji: idem bicarbonatul de sodiu.716 Farmacologie 3.3. SOLUTI ACIDIFIANTE CLORURA DE AMONIU Proprietati fizico-chimice. Pulbere cristalind alba, fara miros, cu gust intepator si sarat; usor solubila in apd: prin incdilzire se volatilizeaz’ (1 g = 18,7 mEq clor ). Se folosesc solutii perfuzabile 0,8% izotone. Farmacodinamie. Acidifiant. Farmacoterapie. Alcaloza, la bolnavi unde clorura de sodiu este contraindicata (stari ede- matoase), acidifierea urinii in unele intoxicatii medicamentoase, diuretic, expectorant, stimu- lator al SNC. Farmacografie. Se prescrie magistral Clorura de amoniu, sol. perf. care se administreaza in perfuzie i.v., maxim 150 ml/ora. Farmacoepidemiologie. CI: insuficienti hepatic’ si renal& avansate, cirozi hepatica, epilepsie, acidoza. /nfluenjarea testelor de laborator: creste clorul, scad potasiul si sodiul seric. 4. SOLUTII ANTIAMONIACALE 4.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE ALE METABOLISMULUI AMONIACULUI $I UREEI Produs al catabolismului proteinelor in ficat, muschi, sistem nervos si rinichi, precum si al digestiei bacteriene in lumenul intestinal, amoniacul este transformat in uree la nivelul hepatocitului si eliminat prin rinichi si intestin. in conditii fiziologice concentratia plasmatica a amoniacului este foarte redusa, 0,01-0,02 mg/100 ml plasma. Incapacitatea sistemelor fiziolo- gice de a metaboliza si elimina intreaga cantitate de amoniac produs4 in organism determin’ hiperamoniemie (peste 0,5 mg/ml). Amoniacul in exces in sdnge si tesuturi este toxic, inducand depletia energetica a organismului prin scdderea sintezei si cresterea consumului de ATP. Hepatopatiile dobandite/congenitale (defecte enzimatice) induc hiperamoniemie cu stiri de vom, ataxie, iritabilitate, letargie, intérziere mintali, ca urmare a leziunilor cerebrale. Medica- tia hipoamoniemianta actioneaza fie prin sciderea producerii si absorbtiei amoniacului din intestin, fie prin detoxifierea amoniacului acumulat. In acest scop se folosesc produse medica- mentoase ce se pot administra atat pe cale oral sau in clisme, cat si solutii injectabile iv sau perfuzabile. : Dintre medicamentele ce se pot administra pe cale orali/clisma mentionam: a) lactuloza (dizaharid sintetic) care prin degradare determina acidifierea continutului colonic favorizdnd transformarea amoniacului toxic si absorbabil in ion de amoniu netoxic gi neresorbabil; favorizeaza dezvoltarea florei intestinale zaharolitice in detrimentul celor proteolitice ducand la formarea unor cantitati mici de amoniu; b) neomicina (antibiotic aminoglicozidic) care actioneaza prin diminuarea florei intesti- nale si implicit a producerii amoniacului in colon. 4.2. SOLUTI HIPOAMONIEMIANTE ACID GLUTAMIC Structuraé chimicd. Este acid (+)-(S)-1-aminopropan-1,3-dicarboxilic. Proprieta{i fizico-chimice. Acidul glutamic se prezinté sub forma de cristale incolore sau pulbere cristalina alba, cu miros slab, cu gust acru. Se folosesc solutii injectabile sterile, apirogene.Farmacologia dezechilibrelor hidroelectrolitice, acido-bazice $i nutritive 77 Farmacodinamie. Detoxifiant, formeazd cu amoniacul glutamina; sistemul acid glutamic- glutamina este neurotonic, intervine in sinteza si utilizarea ATP-ului. Farmacotoxicologie. RA: injectarea i.v. rapida — salivatie, congestie, voma. Supradozare: sete, poliurie, polidipsie, deshidratare, hipotensiune arterial (in cazul unei hipercalcemii). Farmacoterapie. Precoma/coma hepatica, hepatite toxice sau infectioase grave, encefalopatie portala, surmenaj psihic, fatigabilitate, oligofrenie. Farmacografie. Multiglutin, (sin. Glutarom, Glutaminol) sol. inj. fiole a 10 ml (ce contin glutamat de sodiu 2,12 g, de potasiu 0,04 g, de calciu 0,0365 g) se administreaza in perfuzie i.v., 5-10 fiole/zi, in 2-3 prize diluate in sol. glucozaté izotona. Farmacoepidemiologie. C1: oligurie, insuficienta renala. Prudenja: insuficienta suprarenala acuta si cronici, ciroza hepatica, boli hepatice neasociate cu hiperamoniemie, sarcina gi aliiptarea. ARGININA-SORBITOL SOLUTIE PERFUZABILA Proprietiti fizico-chimice. Se utilizeaza solutia perfuzabila sterila, apirogena, cu clorhidrat de arginind 50 mg/ml si sorbitol 100 mg/ml. Farmacodinamie. Arginina intervine in sinteza creatinei (cu rol in contractia miusculara), a unor proteine plasmatice, a hemoglobinei; scade concentratia amoniacului in sénge; sorbitol, alcool polihidroxilic care se metabolizeazi in principal in ficat pind la fructoza sau glucoza furnizdnd substrat energetic celulelor hepatice. Farmacotoxicologie. RA: greata, voma, cefalee, iritatie venoasa local’, hiperpotasemie, acidoza lactica, hiperuricemie. Farmacoterapie. Hiperamoniemie asociaté comelor hepatice, icter sever virotic, hepatite cronice gi ciroze, acidifiant in starile de alcalozi metabolica. Farmacografie. Arginina-sorbitol, sol. perf. se administreaz’ in perfuzie i.v., in dozi de 10-20 ml/kg/24 ore cu un ritm de 40 pic/minut; doza zilnica 0,5-1 | solutie. Farmacoepidemiologie. Cl: insuficienta renali, anurie, acidoza metabolica, hipercloremie, intoleranta la fructoza. 5. SOLUTII NUTRITIVE 5.1, CONSIDERATII GENERALE Alimentatia parenterala este indicati atat in conditiile opririi complete a alimentatiei enterale (alimentatie parenteral total), cat si pentru completarea regimului energetic si plastic (alimentatie parenterala partiala). Pentru evitarea complicatiilor metabolice, mecanice, infectioase ce pot aparea, nutritia parenterala trebuie instituité progresiv si atent monitorizata. Dietele individuale trebuie sa tind cont de necesarul energetic, proteic si de aminoacizi, de fluide, minerale si vitamine. Dintre cauzele cele mai frecvente care impun alimentatia parenteralé mentionam: afectarea centrilor nervosi superiori (come, traumatisme cranio-cerebrale, procese expansive intracraniene, encefalopatii, tetanos), refuzul alimentarii (psihoze), excluderea terapeutica a tubului digestiv sau tranzit intestinal oprit la diverse nivele (arsuri, stenoze, ileus), precum gi alte cauze (peritonite, pancreatite, hemoragii digestive, anorexie, enterocolite, fistule digestive, rezectii de intestin, malabsorbtie, diaree, varsaturi, casexie, st&ri febrile prelungite, amiloidoza, insuficienti renala acuta si cronica). Mecanismele prin care diferitele boli afecteazi necesarul de factori nutrifionali sunt multiple: inducerea anorexiei, cresterea utilizdrii sau scdderea metabolismului factorilor nutritivi, malabsorbtie, pierderi de factori nutritivi, hiperabsorbtie, scdderea excretiei.718 Farmacologie 5.2. BAZE FIZIOPATOLOGICE Nevoile energetice necesare desfiguririi tuturor proceselor celulare sunt asigurate de sub- straturile exogene derivate din hrana, Afectiunile acute sau cronice cresc necesarul de energie, proteine si microelemente. Cand aportul caloric este mai mare decat necesarul oxidativ imediat, substratul in exces este depozitat sub forma de lipide, proteine si glicogen (faza anabolica). in timpul fazei catabolice (la 5-6 ore dupa masa) ficatul elibereaz’ glucoza din glicogenul hepatic (glicogenoliza) si mentine nivelul plasmatic al glucozei la un nivel de sigurant& pentru functia SNC (8-10 ore), perioada protectiva ce se scurteazi in afectiunile severe; cAnd rezervele glucidice sunt epuizate, precut entru sinteza hepatic’ de glucoz’ (gluconeogeneza) sunt lactatul/piruvatul, aminoacizii (alanina si glutamina) de la nivel muscular si glicerolul eliberat din {esutul adipos; sinteza proteicd este redusa, rata metabolismului scade, masa musculara si tesutul adipos scad; catabolismul excesiv al aminoacizilor determina balanta negativa a azotului din starile de deficit nutritiv; activarea lipazei, in tesutul adipos, hidrolizeaza trigliceridele la acizi grasi cu lant lung si glicerol; acizii grasi sunt utilizati direct sau oxidati in ficat la acid acetoacetic si beta-hidroxibutiric; cetoacizii asigura substratul energetic pentru tesuturile extrahepatice si creier (strabat bariera hematoencefalic’). 5.3. SOLUTII PENTRU NUTRITIE ENTERALA $I PARENTERALA 5.3.1. Defi Solutii ce contin substante apartinand difetitelor tipuri de principii alimentare (glucide, aminoacizi, lipide, sdruri minerale, vitamine) utilizate pentru nutritie parenterala sau enterala. 5.3.2. Clasificare Dupa calea de administrare: © solutii pentru nutritie parenterala — se administreaz4 in perfuzie pe vena periferica sau centrala; — solutii pentru nutritie enterala — se administreaza pe sonda nazo-gastrica/jejunala. Dupa aportul de principii alimentare: © solutii pentru aport caloric; © — solutii pentru aport de aminoacizi, vitamine si oligoelemente. 5.3.3. Solutii pentru nutritie parenterala GLUCOZA Sin. Dextroza. Structurd chimicd. CoH,,0¢-Glucoza este D-(+)-glucopiranoza. Proprietati fizico-chimice. Pulbere alba cristalin’, fori miros, cu gust dulce, higroscopic&, solubila in apa. Cantitatea de energie eliberaté de 1 g de glucide este de 4,1 kcal. Se folosesc solutii apoase perfuzabile de glucozi 5%, 10% si 20% si solutii apoase injectabile 33%, 40%, 50%; solutia 5% (izotona) — aport caloric de 200 cal/!; solutiile hipertone au aport calorie mai mare, intr-un volum hidric mai redus (de la 400 pana la 1600 cal/l). Farmacodinamie, Monozaharida fiziologica reprezinté substrat energetic celular; solutia izotona creste volemia si combate deshidratarea; solutia hipertona injectaté i.v. realizeazi deshidratare tisulara; concentratia normala a glucozei in sAnge 70-100 mg/dl; este metabolizata prin glicoliza cu formarea de piruvat si lactat; folosité pentru sinteza glicogenului.Farmacologia dezechilibrelor hidroelectrolitice, acido-bazice si nutritive 19 Farmacocineticd. Perfuzata i.v. se distribuie in toate compartimentele lichidiene, trecerea in spatiul intracelular (unde este fosforilata si transformata in piruvat/lactat) fiind reglata de insulina; in conditii aerobe piruvatul este degradat la CO, si H,O; este filtrata si reabsorbita tubular complet (capacitatea de reabsorbtie tubular’ aproximativ 180 mg/100 ml); cresterea concentratiei serice peste 180 mg/dl induce aparitia glicozurici. Farmacotoxicologie. RA: diurezi osmotica (perfuzie rapida); iritatie, sclerozarea venei, tromboflebita local (injectarea i.v a solutiilor concentrate) gi necroza (injectarea paravenoasa). Supradozare: hiperglicemie, glicozurie, hiperosmolaritate, coma hiperglicemic’/hiperosmo- lara, hiperhidratare, dereglari ale balantei hidroelectrolitice. Farmacoterapie. Stari de denutritie, hipoglicemie, profilaxia si tratamentul cetozei (denu- triti, diaree, vom); solutia izotona: stari de deshidratare fara pierdere de electroliti, solvent pentru medicamente; solutiile hipertone reduc presiunea cerebrospinal si edemul cerebral in delirium tremens si intoxicatia acuta cu alcool. Farmacografie. Glucoza 5%, sol. perf. se administreazi i jectii lente sau perfuzii cu debit constant lent, pana la | I/zi, respectiv 550 ml/zi pentru solutiile 33% si 40% (cantitatea nu trebuie si depaseasc 800-900 mg glucoza/kg/ora sau 300 ml din solutia 20% pentru un adult de 70 kg); solutiile 10 si 15% se pot administra discontinuu pe vend periferica; solutiile 20% si peste se administreaz4 numai pe cateter subclavicular sau jugular. Farmacoepidemiologie. Cl: hiperglicemie, hiperhidratare, soc, coma hiperosmolara, insuficienta cardiac& cu edeme, dezechilibre acido-bazice de cauzd metabolic’. Precaufii: tulburari ale tolerantei la glucoz’ (sub controlul glicemiei). Incompatibilitayi in solutie: concentrate eritrocitare, solutii de aminoacizi. /nfluenjarea testelor de laborator: scad acidul uric, acizii grasi liberi, calciul, clorul, fosfatul, potasiul, urea, VSH; cresc insulina, creatinina; in urina cresc acidul uric, insulina, osmolaritatea; scad estriolul, potasiul, 17-cetosteroizii. FRUCTOZA Sin. Levuloza. Structuré chimicd. CcH:0¢Fructoza este D-(-)-fructopiranoza. Proprietati fizico-chimice. Pulbere cristalina alb%, fri miros, cu gust foarte dulce; foarte usor solubila in apd, solubila in alcool, insolubila in eter. Se utilizeaza solutii apoase injectabile continand fructoza 20%. Farmacodinamie. Monozaharida asimilaté si metabolizata cu usurint’, participa la metabo- lismul glucidic chiar in absenta insulinei, se transforma in glicogen, reface rezervele energe- tice, protejeaza proteinele de catabolizare. Farmacocineticd. Metabolizare hepatica, partial insulinoindependenta; toleranta la fructoz4 nu se modifica in conditii de stres. Farmacotoxicologie. RA: la doze mari congestia fetei, epigastralgii, sudoratie; in caz de intolerant poate induce hipoglicemie, leziuni hepatice si renale; tromboflebit& locala. Farmacoterapie. Aport caloric prin alimentatie parenteral in hepatite acute si cronice, leziuni toxice hepatice. Farmacografie. Fructoza 20%, sol. perf. se administreazi in perfuzie i.v. lent’, cu debit constant, 2000-3000 ml/zi, fara a depasi 0,8 g fructoza/kg/ora (6 g/kg/zi). Farmacoepidemiologie. CI: intoleranti la fructoza-sorbita, deficit de fructozo-1,6- difosfataza, hiperlactacidemie, intoxicatie acuta cu alcool metilic (favorizeazd oxidarea la formaldehid’). Precaufii: diabetici (se stabileste toleranta la fructoza); monitorizate glicemia, echilibrul hidroelectrolitic si acido-bazic.720 Farmacologie SORBITOL Structura chimicdé, CsH,40¢. Hexaalcool derivat din glucoza prin hidrogenare. Proprietiti fizico-chimice. Sorbitol se prezint& sub form’ de pulbere microcristalina alba, firé miros, cu gust slab dulce, usor higroscopica. Se utilizeaza solutia apoasa perfuzabila de sorbitol 5%. Farmacodinamie. Produs calorigen, anticetogen, hepatoprotector, bine tolerat de rinichi. Farmacocineticé. Oxidat hepatic in prezenta sorbitol-dehidrogenazei, se transforma in fructoza, proces de metabolizare independent de insulina. Farmacoterapie. Substrat energetico-calorigen, singur sau asociat cu solutii perfuzabile de aminoacizi, in cadrul alimentatiei parenterale. Farmacografie. Sorbitol 5%. sol. perf. se administreazt in perfuzie i.v., doza optima recomandabila find de 1 g/kg/ora. COMBINATII MEDICAMENTOASE Se folosesc solutii perfuzabile sterile cu continut bogat in aminoacizi esentiali (formele L) cu sau fara electroliti, vitamine si glucoza. De asemenea se mai utilizeaz emulsii lipidice sub forma de solutii perfuzabile ce contin trigliceride cu lant mediu si lung, fosfolipide din ou, glicerol. Farmacodinamie. Aport parenteral de aminoacizi esentiali si neesentiali (necesari sintezei proteinelor in scopul de a corecta deficientele balantei azotului); necesarul zilnic de aminoacizi esentiali este de 6,35 g; raportul dintre aminoacizi esentiali si azotul total trebuie si fie 2,92. Emulsiile lipidice previn carentele de acizi grasi cu caten’ lung’ esentiali si neesentiali pentru metabolismul energetic, efect de economisire a proteinelor in combinatie cu solutii de aminoacizi si carbohidrati; nu induc modificari hemodinamice si respiratorii. Farmacocineticd. Biodisponibilitatea solutiilor de aminoacizi fara glucoza este de 100%; aminoacizii se distribuie din spatiul intravascular in lichidul interstitial si intracelular; T1/2 plasmatic, pentru cea mai mare parte a aminoacizilor este de 10-30 de minute; concentratiile plasmatice si intracelulare ale aminoacizilor liberi sunt reglate endogen, in functie de varsta, status nutritional, starea patologica; nu modificd semnificativ balanta fiziologica de aminoacizi; © mic& parte se elimina pe cale renal. Emulsiile lipidice au proprietati biologice similare chilomicronilor endogeni; particulele lipidice exogene sunt hidrolizate in circulatie si preluate de receptorii LDL periferici si de ficat; rata de eliminare si de oxidare sunt dependente de starea clinica; la voluntari sanatosi rata maxima a clearance-ului, dupa post nocturn, este echivalenta cu 3,8+1,5g trigliceride/kg/zi. Farmacotoxicologie. RA: greata, varsaturi, frisoane, iritarea venei (doze sau viteza de perfuzare prea mari), pierdere renal de aminoacizi, com’ hiperosmolara. Supradozare: hiperglicemie, glicozurie, hipervolemie, hiperaminoacidurie, hiperpotasemie (se administreaz’ 200-500 ml solutie glucozi 10% cu 1-3 unit&ti insulina/3-5 g glucoz4); acidoza, sindrom de supraincrcare grasa (emulsii uleioase). Farmacoterapie. Aport de aminoacizi cu sau fara electroliti, vitamine si glucoza: carenta proteica, pre- i postoperator, posttraumatic, rezectii de stomac/intestin, sindroame de malabsorb- tie, varsaturi sau diarei severe, neopl: stari comatoase, anorexie, arsuri, boli infectioase grave, intoxicatii. Emulsiile lipidice: aport caloric, subnutriti, preoperator, in arsuri, infectii grave. Farmacografie. Dozarea si modul de administrare depind de compozitia fiectrui tip de solutie si vor fi administrate cat timp este necesara alimentatia parenterala. Aminomix 1, Aminomix 2, Aminomix 3 (valoare energetica intre 680-1000 kcal/l, osmolaritate teoreticd intre 1149-1769 mOsm/I, aciditate titraté intre 15-38 mmol NaOH si pH ‘intre 4,8-5,6) solutie perfuzabild iv. lent, pe o vend centrala; doza medie la adult 20-40 mi/kg/zi, 16-25 pic./min. (55-90 ml/ora).Farmacologia dezechilibrelor hidroelectrolitice, acido-bazice i nutritive 721 Aminoplasmal 5%-10% E, sol. perf., se administreaz’ in perfuzie i.v. lent& pan’ la 40/20 ml/kg/zi, cu 45/25 pic./min. (140/70 ml/ora); Aminoplasmal L-10 sau LX-10 (azot total 16,06 g/l, valoare energetic’ 800 kcal/l), 40-60 pic/min. (120-180 ml/ora); Aminoplasmal HEPA 10%, 7-10 mi/kg/zi, maxim 15 ml/kg/zi; Aminoplasmal PAED 20-50 mi/kg/zi in 10-24 ore. Aminosteril KE 10% fara carbohidrati, sol. perf. se administreazi pe o vend central (total aminoacizi 100 g/l, azot total 16,0 g/l, osmolaritate teoretica 1048 mOsm/l, aciditate titrata 15- 30 mmol NaOH/I, pH 5,5-6,1), 10-20 ml/kg/zi (1-2 g aminoacizi/kg/zi), maxim | ml/kg/ora; Aminosteril N-hepa 8%, 1-1,25 mV/kg/ori, maxim 20 mV/kg/zi, viteza maxima de perfuzare 1,25 ml/kg/ora; Aminosteril KE 800, 2000 ml/zi, maxim 20-30 pic/min (1,3 ml/kg/ora); Aminosteril L-400, 20-40 ml/kg/zi, 2,5 ml/kg/ora. Aminoven, sol. perf. se administreazi pe o vena centrali sau periferici, 10-20 ml/kg/zi, maxim | ml/kg/ora; Aminoven infant 10% sol. perf. (vena central), 10-25 ml/kg/zi, in functie de varsta copilului cu viteza maxima de 1 mi/kg/ora. Aminovenos N-pid 6%/10%, sol. perf. se administreaza i.v. doza intre 10-41,5 ml/kg/zi, in functie de concentratie si varsta copilului. Dipeptiven, cone. pentru sol. perf. 20% N(2)-L-alanil-L-glutamina. Infesol 40, sol. perf. i.v. lent (valoare energetic’ 1551 kj/l, azot total 6,3 g/l, osmolaritate teoreticd 801,8 mOsm/I, pH 5,7-7), la adulti 25 ml/kg/zi (uzual), iar in stari catabolice pana la 50 mi/kg/zi; sugari, copii mici 60 mi/kg/zi. Infusamin 10%, sol. perf. i.v. lent (valoare energetic’ 1600-2200 kcal/zi, azot total 16,4 g/l, osmolaritate teoreticd 800 mOsml/I, pH 5,5-7); doza pentru adulti 0,8-1,6 g aminoacizi/kg/zi (pana la 8-16 ml), maxim 20 pic./min, Intralipid 10%, 20%, 30%, (emulsie lipidicd) se admii ml/24 ore asociat cu solutii de aminoacizi si carbohidrati functie de varsta si greutate; Kabiven emulsie perf. iv. (vena centrala); aport de 0,21 g azot/ke/zi, valoare energetic 31 kcaV/kg/zi; la adulti si copii intre 2-10 ani doza maxima este de 40 ml/kg/zi; Lipofundin MCT/LCT 10% se administreaza in perfuzie i.v. (valoare calorica 1058 kcal/I, osmolaritate teoretica 345 mOsm/I, pH 6,5-8,5); 10-20 ml/kg/zi, nou-nascuti 20-30 mil/kg/zi; viteza maxima de perfuzie 1,5 ml/kg/ora; durata tratamentului 1-2 sptamani. Farmacoepidemiologie. CI: folosirea venelor membrelor inferioare, tulburari in metabolismul aminoacizilor, acidozi metabolica, insuficient& hepatica/renala, insuficienta cardiacé decompensata, colaps, soc, hipoxie, hipopotasemie, hiperglicemie, hiperhidratare, hiperlipemie. Precaufii: monito- rizarea echilibrului hidroelectrolitic si acido-bazic, ionograma seric&, diabet manifest/diabet sub- clinic cunoscut; primul trimestru de sarcina; pancreatita, hipotiroidism, septicemie; emulsiile i dice in administrare prelungita pot induce trombocitopenie, crestere tranzitorie a testelor hepatice functionale, hiperlipidemie si se administreazd cu prudent la nou-nascuti si prematuri. /nteractivmi medicamentoase: insulina, heparina, derivati cumarinici (Intralipid). istreaza in perfuzie i.v., 500-1000 la copii 0,5-4 g grasimi/kg/zi, in 5.3.4. Solu’ Solutiile pentru nutritie enterala pe sond’ sau de baut, sunt solutii complete din punct de vedere nutritional, bogate in proteine, vitamine, minerale, oligoelemente, cu sau fara fibre, practic fra lactozi si gluten, cu valoare energetica ridicata. Farmacoterapie. Tratamentul dietetic al adultilor si copiilor (1-12 ani) expusi riscului de malnutritie; afectiuni hepatice acute/cronice; nevoi proteice si energetice crescute; dupa gastrectomie totala; boli inflamatorii intestinale. Farmacografie. Se administreazi sub supravegherea unui dietetician. Solugia Frebini, la copii intre 1 gi 12 ani intre 1-2,5 Uzi. Soluiile Fresubin Hepa, Fresubin HP Energy, \-2 flacoane/zi. Solujiile Fresubin Original, Original Fibre, 1500 ml/zi. Farmacoepidemiologie. Cl: disfunctie intestinal (soc), ischemie mezenteric’, obstructie sau fistula intestinal’, copii sub 1 an. Precausii: se folosesc numai sub supraveghere medical, moni- torizand aportul hidric; cand se incepe alimentatia pe sonda cantitatea administrata se creste lent. pentru nutritie enterala722 Ror SM AMRY Farmacologie BIBLIOGRAFIE SELECTIVA Angelescu N., Dragomirescu C., Popescu I. — Patologie chirurgicala pentru admitere in rezidentiat, vol. I], Editura Celsius, Bucuresti, 1997 . Apateanu V.I. — Recoltarea, conservarea si transfuzia de sdnge, Editura Medical, Bucuresti, 1977 Baciu I. - Fiziologie, Editura Didactica si Pedagogica, Bucuresti, 1976 . Chassaigne M. ~ Transfusion practique, Doin Editeurs, Paris, 1984 Ciofu E., Ciofu C. — Esentialul in pediatrie, Editura Medicala Amaltea, Bucuresti, 1997 . Costache M., Dinischiotu A. - Vitamine hidrosolubile, Editura Protransilvania, Bucuresti, 1998 . Cucuianu M., Olinic N., Goia A., Fekete T. — Biochimie clinicd, Editura Dacia, Bucuresti, 1979 - Dinu V., Trutia E., Popa-Cristea E., Popescu A. — Biochimie medical& mic tratat, Editura Medical, Bucuresti, 2000 . Dobrescu D. — Farmacoterapie practica, vol. I si II, Editura Medicala, Bucuresti, 1989 . Dobrescu D., Manolescu E., Subtirict V., Dragan A., Dobrescu L., Negres S. - Memomed 2003, Editura Minesan, Bucuresti, 2003, Editia a IX-a . JG. Hartman, L.E.Limbird (Editors); Alfred Goodman Gilman (Consulting editor), Goodman & Gilman’s — The pharmacological basis of therapeutics, McGraw Hill Medical yublishing Division, 2001, X-th Edition 12, on T.R. ~ Principiile medicinei interne, vol. I si Il, Editura Teora, Bucuresti, 2001, oe a ll-a in limba romana 13. Haulica I. = Fiziologic umana, Editura Medicala, Bucuresti, 1999, Editia a Il-a 14. Herfindal E.T., Gourley D.R. ~ Textbook of Therapeutics Drug and Disease Management, Williams& Wilkins, Baltimore, 1996, VI-th Edition 15. Katzung B.G. — Basic&Clinical Pharmacology, McGraw Hill/Appleton&Lange, 2001, VIII-th edition 16. Kondi Mitricé. N., Iacobescu A., Balan $t. — Derivatele de sange utilizate fn terapeutica, Editura Medicala, Bucuresti, 1970 17. Lupusoru C.E. - Farmacologie, Editura Moldova, Iasi, 1994 18. Mutschler E., H. Derendorf — Drug Actions Basic Principles And Therapeutic Aspects, medpharm Scientific Publishers Stuttgart, 1995 19. Paun R. — Tratat de medicin& intern, boli de metabolism si nutritie, Editura Medicala, Bucuresti, 1986 20. Rosetti-Coltoiu M., Mitrea N. — Biochimie, Editura Didactica si Pedagogica, Bucuresti, 1985 21. Rusu V. — Dictionar medical, Editura Medicala, Bucuresti, 2001 22. Saragea M. — Fiziopatologie, vol. II si Ill, Editura Academiei Republicii Socialiste Romania, Bucuresti, 1982 23. Saragea M., Peretianu D. — Tratat de fiziopatologie, vol. III, Editura Academiei Romine, Bucuresti, 1994 24. Stroescu V. ~ Farmacologie, Editura All, Bucuresti, 1995 25. Stroescu V. — Bazele farmacologice ale practicii medicale, Editura Medicala, Bucuresti, 1998, Editia a VI-a 26. ***— Agenda Medicala 1998, Editura Medicala, Bucuresti, 1998 27 — Agenda Medicala 2003, Editura Medicala, Bucuresti, 2003 28. — Agentia Nationalé a Medicametului, Nomenclatorul Produselor Medicamentoase de Uz Uman 2004, Editura Medicala, Bucuresti, 2003 29. *** — Blood Technologies, Services and Issues, Office of Technology Assessment Task Force, Science Information Resource Center, 1988 30. *** — Farmacopeea Romana, Editura Medicala, Bucuresti, 1993, Editia a X-a 31. ***— Handbook of Transfusion medicine, Ut Kingdom Blood Transfusion Services, 1989 32. *#* — Siguranta sangelui si a produselor de sange, utilizarea corespunzatoare a produselor din sfnge, OMS, 1999