X. FARMACOLOGIA BOLILOR METABOLICE Sectiunea 1, MEDICATIA DISLIPIDEMIILOR 1.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE $1 FARMACODINAMICE 1.1.1. Baze fiziopatologice Principalele tipuri de lipide din organism sunt: trigliceridele, fosfolipidele si colesterolul. Trigliceridele, utilizate ca substrat energetic, provin din lipidele alimentare si in urma metabolizarii carbohidratilor in ficat. Colesterolul intra in structura membranelor celulare si serveste totodata ca precursor al hormonilor steroidieni gi al acizilor biliari. Nevoile de colesterol ale organismului sunt acoperite prin aport exogen, din alimentatie si prin sinteza lui endogena, colesterolul endogen reprezentand aproximativ 60% din totalul de colesterol al organismului. Absorbtia intestinala a colesterolului implic& un proces de esterificare cu acizii grasi care este catalizat de acetilcoenzima A colesterol acyltransferaza. Sinteza endogena a colesterolului, realizat’ mai ales la nivelul ficatului (dar si in alte fesuturi) este controlata de cinetica captarii si metabolizarii LDL. Captarea LDL de catre hepatocite se face in urma fixarii lor pe receptorii membranari specifici pentru LDL-colesterol, prin intermediul apoproteinei B. Sinteza intracelular’ de colesterol se realizeazi in c&teva etape catalizate enzimatic, dintre care cea controlaté de HMG-CoA reductaza este limitanta. Enzimele implicate jn procesul biosintezei colesterolului sunt HMG-CoA sintetaza care catalizeaz4 reactia de conversie a acetilcoenzimei A in HMG-CoA si HMG-CoA reductaza, ce catalizeaza transfor- marea HMG-CoA hepatice in acid mevalonic, utilizat in fazele tardive, ale sintezei de colesterol. Statinele sau inhibitorii HMG-CoA reductazei inhibi in mod competitiv aceasté enzima, redu- cand astfel capacitatea celulei de a mai sintetiza colesterol. Concentratia intracelulara de colesterol controleaz4 numarul de receptori membranari pentru LDL-colesterol si inhib’ HMG-CoA reductaza, mentinand astfel nivelul fiziologic al colesterolului in organism. Dereglarea acestui mecanism de control duce la cresterea sintezei de colesterol si LDL- colesterol, accelerand astfel procesul de aterogeneza. Transportul moleculelor nepolare (insolubile) de trigliceride si colesterol la nivelul plasmei se face sub forma de lipoproteine, particule sferice, cu greutate moleculara mare. {in functie de densitate, marime si compozitia lor in lipide, distingem 5 clase de lipoproteine: chilomicroni, lipoproteine cu densitate foarte sc&zuti (VLDL), lipoproteine cu densitate scdizuti (LDL), lipoproteine cu densitate intermediar& (IDL) si lipoproteine cu densitate crescuté (HDL). Caracteristicile lor sunt prezentate in tabelul X.1. Chilomicronii si VLDL transporta trigliceride, IDL si LDL transporta colesterol neesteri- ficat iar HDL transport colesterolul esterificat.662 Farmacologie Ca gi trigliceridele, LDL este 0 lipoprotein aterogenicd, care se depune in peretii vaselor, contribuind la dezvoltarea aterosclerozei si aparitia bolii coronariene. HDL exercita un efect antiaterogen, ca urmare a mobilizarii depozitelor de colesterol de la nivelul vaselor. TABELUL X.1. Clasele de lipopotroteine si caracteristicile lor Clasa de lipaproteine Compozitie Origine Chilomicroni trigliceride alimentare/exogene intestin VLDL trigliceride endogene ficat IDL. esteri de colesterol si trigliceride catabolismul VLDUHDL LDL colesterol catabolismul VLDL HDL. colesterol intestin, ficat Dislipidemiile (hiperlipoproteinemiile) sunt tulburari de transport a lipidelor, caracterizate prin cresterea concentratiei plasmatice a uneia sau mai multor fractii lipoproteice, datorita alterarii sintezei sawsi degradarii lor. Consecintele dislipidemiilor prezint? o importanti practic deosebita deoarece ele sunt implicate in patogenia a doua afectiuni potential letale: ateroscleroza gi pancreatita acuta. Se considera ca hiperlipoproteinemie cresterea colesterolului plasmatic peste valoarea de 240 mg% sau/si a trigliceridelor peste 400 mg%. Dislipidemia poate fi rezultatul unei predispozitii genetice, a unei cauze secundare altor situatii patologice (diabet zaharat, obezitate, etc.) sau asocierii acestora. Excesul de colesterol gi trigliceride poate determina trei tipuri de dislipidemii: hipercoleste- rolemie, hipertrigliceridemie si combinatia acestora. in fiecare caz, dislipidemia este rezultatul unei cresteri a numarului sau compozitiei lipoproteinelor specifice, ceea ce constituie un aspect esential pentru alegerea adecvata a terapiei hipolipidemiante (tabelul X.2). TABELUL X.2. Clasificarea dislipidemiilor (hiperlipoproteinemiilor) Tipul de hiperlipoproteinemie ‘regterea concentratiei plasmatice de Lipoproteine Lipide Tip! chilomicroni trigliceride Tip Wa LDL colesterol Tip Ib LDL si VLDL colesterol si trigliceride Tip VLDL irigliceride si colesterol Tip Vv VLDL trigliceride TipV VLDL si chilomicroni irighiceride Cea mai frecventa cauza de hipercolesterolemie este cresterea LDL-colesterol, a carui rise principal const in dezvoltarea precoce gi accelerati a aterosclerozei coronariene si aparitia prematura a infarctului miocardic, in decada a treia sau a patra de viata. La pacientii cu hipertrigliceridemie apar concentratii crescute de VLDL sau de chilomicroni. Hiperlipidemiile mixte sunt cele mai frecvente forme de dislipidemii, in care pacientii pot avea atat cresteri ale nivelului plasmatic al colesterolului cat si al trigliceridelor. Scdderea nivelului plasmatic de LDL, trigliceride si cresterea titrului HDL, impreund cu modificarea stilului de viat& al pacientului (diet& strac& in grasimi, activitate fizic3, oprirea fumatului, etc.) este esentiala pentru reducerea riscului de boal& coronariana. Dupa aplicarea masurilor nemedicamentoase, initierea farmacoterapiei hipolipidemiante depinde de numerosi factori: tipul de dislipidemie, eficacitatea medicatiei, efectele adverse postmedicamentoase, aderenta terapeutica a bolnavilor si costul tratamentului.Farmacologia bolilor metabolice 663 1.1.2. Defi Medicamentele hipolipemiante (normolipemiante) scad nivelul plasmatic al diferitelor fractiuni lipoproteice, combat ateroscleroza si reduc mortalitatea prin boala coronariana. 1.1.3. -Clasificare in functie de mecanismul de actiune, distingem urmatoarele grupe de medicament hipoli- pemiante: © rdsini fixatoare de acizi biliari: colestiramina; © acidul nicotinic $i acipimox; © fibratii; © “inhibitorii HMG-CoA reductazei (statinele); © probucol. 1.2. COLESTIRAMINA Fdin. Colestiramina este o rasin& schimbatoare de ioni, cu greutate molecular’ mare, neresorbabila la nivelul mucoasei digestive. Ea fixeazd acizii biliari din intestin sub forma unui complex insolubil (prin schimb cu ionii de clor), fapt care inhiba circuitul lor enterohepatic si multiplica (de 3-10 ori) eliminarea acestora prin materiile fecale. Dupa 3-4 siptiméni de tratament, colestiramina reduce colesterolul total si LDL-colesterol cu aproximativ15-20%, scazand astfel incidenta accidentelor coronariene acute. La o parte din pacienti, ea determina cresterea moderata a VLDL si trigliceridelor. Nivelul plasmatic a HDL- colesterol poate marca o crestere modest. Ftox. in cursul tratamentului cu colestiramina au fost semnalate urmitoarele efecte nedorite: © constipagie frecventa, care poate ajunge uneori pana la un sindrom pseudo-oclusiv ce impune intreruperea medicatiei (poate fi atenuata printr-o diet bogata in fibre si prin cresterea progresiva a posologiei); © greturi, eructatii, flatulenta; © steatoree (doar dup’ administrarea prelungita, in doze mari) cu posibila malabsorbtie a vitaminelor liposolubile; © cresterea moderata a trigliceridelor (rezervati doar pentru pacientii cu hipercolesterolemie pura). Fepid. ‘Nu se recomanda administrarea colestiraminei la bolnavii cu: © — constipatie cronica severa; © — obstructie completa a cailor biliare (efect ineficient); © sarcind. Fter. Colestiramina este un medicament eficient: © lapacientii cu hipercolesterolemie familial si poligenicd (hiperlipoproteinemie de tip Ta sill b); © pentru ameliorarea pruritului la bolnavii cu icter mecanic secundar unei obstructii partiale a c&ilor biliare (chelator intestinal al sarurilor biliare). Feraf. Colestiramina se administreazi pe cale oral, in doze progresiv crescande, initial 4 g/zi, apoi crescand progresiv pana la 16-32 g/zi, fractionat in 3-4 prize, inaintea meselor (se dizolva extemporaneu in apa, suc de fructe sau ceai), Colestiramina poate fi asociata cu laxative lubrefiante in caz de constipatie, vitamina A si D pe cale parenterald in cursul tratamentelor prelungite sau cu statinele, in caz de eficacitate insuficient&, mai ales cdnd colesterolul depaseste 350 mg% (efect hipocolesterolemiant potenfat).664 Farmacologie Interactiuni Colestiramina este responsabila de aparitia multor interactiuni medicamentoase. in cazul administrarii_concomitente, interferé cu absorbtia intestinal a numeroase medicamente: diuretice tiazidice, anticoagulant cumarinice, hormoni tiroidieni, statine, digoxin, fenobarbital, contraceptive orale, acid acetil salicilic, etc. Absorbtia lor digestiva poate fi diminuata semnificativ sau chiar anulata. De aceea, aceste medicamente trebuie administrate cu cel putin 0 ora inainte sau la 4 ore dupa ingestia colestiraminei. 1.3. ACIDUL NICOTINIC Acidul nicotinic (niacin) este un compus cu activitate hipolipemianta semnificativa dar cu utilizare limitata ca urmare a tolerantei clinice scazute la majoritatea pacientilor. Fein. niacinul se absoarbe rapid si complet la nivel intestinal, Cptammax fiind atinsd in 30-60 minute de la ingestie; « — in organism, se transforma in N-metilnicotinamida; © T 1/2 aproximativ 60 minute; se elimina predominant pe cale renala. Fain, Acidul nicotinic este o vitamin’ hidrosolubilé care, administrata in doze mari, inhiba puternic lipoliza in fesutul adipos — sediul primar de producere a acizilor grasi circulanti — producand reducerea sintezei hepatice de VLDL si LDL (in mod normal, ficatul utilizeazd acizii grasi circulanti ca precursori majori in sinteza trigliceridelor). Dup& cateva saptamani de tratament, va scddea atat concentratia plasmatica a trigliceridelor (cu 35-45%) cat si cea a colesterolului, cu aproximativ 25%. Terapia combinat&, niacin — colestiramina, poate reduce nivelul LDL-colesterol cu circa 20-30%. In conditiile tratamentului prelungit, acidul nicotinic creste HDL-colesterolul intre 15-30%. In plus, de efectul hipolipemiant semnificativ, niacinul, stimuleazéi nivelul activatorului tisular al plasminogenului $i reduce concentratia plasmaticé a fibrinogenului, fapt care poate avea consecinte antiaterogene. Ftox. Complianta pacientului aflat sub tratament cu acid nicotinic este deseori limitat de aparitia urmatoarelor efecte adverse: * — fenomene vasomotorii, manifestate prin aparitia unei congestii cutanate intense insotite de prurit, la nivelul fetei si portiunii superioare a toracelui (administrarea unui comprimat de acid acetilsalicilic, cu 30 de minute inaintea dozei de niacin, reduce congestia, care este mediat& de prostaglandine); * — uscarea tegumentelor (poate fi evitata prin utilizarea unor creme hidratante); —fenomene de iritatie gastro-intestinald: greturi, epigastralgii, diaree (apar mai rar dac& niacinul este administrat dup’ mese); © —hepatotoxicitate (dozo-dependenta), manifestata prin miéarirea tranzitorie a transaminazelor; © cresterea nivelului plasmatic al glicemiei si acidului uric, fapt care predispune 1a aparitia hiperuricemiei si gutei. Fepid. Nu se recomanda administrarea acidului nicotinic in: ° — sarcina; ¢ — afectiuni hepatice severe; s guti; « — diabet zaharat (rezistenta la insulind, produsa de niacin poate determina hiperglicemie severa). Fter. este indicat pentru tratamentul: © hipertrigliceridemiei familiale sau poligenice, in asociere cu dieta sarac in grasimi, statine sau fibrati;Farmacologia bolilor metabolice 665 * hipercolesterolemiei poligenice sau familiale, (in posibila asociere cu colestiramina sau inhibitorii HMG-CoA reductaza); © — hiperlipoproteinemie de tip V, rezistenta la fibrati, pentru preventia pancreatitei acute. Fgraf. Acidul nicotinic se administreaza pe cale orala, dupa mese, initial in doze mici — 100 mg/zi, 7 zile. Ulterior, posologia creste progresiv, cu 100 mg/saptamana, doza de intretinere obisnuita fiind de 300 mg de 3 ori/zi. 1.4. FIBRATI . -7.t,f o{C)-2-6-co0caty o{C)-2{C)-0-¢-coot bg buy bug Clofibrat Fenofibrat i i: Fn woul 1-(C)- crc {O)-0-4-c00H ‘O-(GHa)-¢— COOH CH CH3 CH Bezafibrat Gemfibrozil Fig. X.1. Structura chimicd a fibratilor 1.4.1. Reprezentanti Primul compus disponibil in terapeutic’ a fost clofibratul; pornind de la acesta s-au sintetizat diversi compusi mai activi (fibratii de generatia Il-a): fenofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, gemfibrozil. 1.4.2. Farmacocinetica * tofi fibratii se absorb rapid si cvasicomplet dup& administrarea oral’, Cpismmox fiind atins4 dupa aproximativ 1-4 ore; « se leaga in proportie mare (>95%) de proteinele plasmatice, aproape in exclusivitate de albumine; * —auo distributie tisulara larga; * T1/2 variaz’ semnificativ de la un compus la altul: 1 ora (gemfibrozil), 12 ore (clofibrat) si 20 ore (fenofibrat); se elimina mai ales prin urin (60-90%) sub forma glucuronoconjugata si in proportie redusa prin fecale (excretia este diminuata in caz de insuficienta renal). 1.4.3, Farmacodinamie Fibratii scad in principal nivelul plasmatic al trigliceridelor (cu peste 30%) prin stimularea activitatii lipoprotein lipazei, enzima responsabila de hidrolizarea trigliceridelor din chilomic- roni si VLDL, grabind astfel indepartarea acestor lipoproteine din plasma. Totodati, fibratii reduc concentratia plasmatic& a trigliceridelor prin inhibarea sintezei hepatice de VLDL. Acesti compusi scad in proportie redusa biosinteza hepatica a colesterolului, fapt care explica efectul666 Farmacologie lor hipocolesterolemiant modest (diminua titrul plasmatic al colesterolului cu aproximativ 10% si LDL-colesterolul cu 5-15%). Tratamentul prelungit cu fibrati determin’ cresterea HDL- colesterol cu 10-20%, micgorand incidenta evenimentelor coronariene acute cu potential letal. In plus de activitatea hipolipemianta, fibratii au proprietati antiagregant plachetare, favorabile pentru pacientii cu sindrom dislipidemic. Fibratii sunt agonisti ai receptorilor nucleari PPAR-alfa (receptori activatori ai proliferarii peroxisomilor). 1.4.4. Farmacotoxicologie Fibratii sunt in mod obisnuit medicamente bine tolerate de majoritatea bolnavilor. Efectele adverse care pot apare (in aproximativ 5-10% din cazuri) nu impun de obicei intreruperea tratamentului. Astfel, au fost raportate: © — tulburdri digestive: greata, varsaturi, diaree, dureri abdominale; © cresterea moderatd $i tranzitorie a GOT si GPT; © alopecie, scdderea libidoului; © cresterea usoar& a incidenjei litiazei biliare (fibratii maresc excretia biliar’ a colesterolului, ceea ce predispune la formarea calculilor biliari); © tulburdri musculare de tip miozita (inflamatia unui muschi striat) sau rabdomioliza (leziuni acute multiple ale fibrelor musculare striate, cu eliberarea in singe a enzimelor musculare si mioglobinei), descrisa rareori in cazul coadministrarii gemfibrozilului si lovastatinei. 1.4.5, Farmacoepidemiologie © — sarcina, alaptare, copii; ¢ — disfunctie hepatica gi renala severa; « — litiaza biliara preexistenta. 1.4.6. Farmacoterapie Fibratii sunt medicamente de electie pentru pacientii cu: © hiperlipoproteinemie de tip III (disbetalipoproteinemie), ei scad semnificativ nivelul plasmatic ridicat al trigliceridelor si determina’ regresia xantoamelor palmare, amelioreaz4 evident claudicatia intermitent’ si durerile anginoase; * hipertrigliceridemie severd (trigliceride >1000 mg%), cu risc potential de pancreatita acuta; © hiperlipidemie familiala combinatd, care prezint& mai ales, un nivel crescut de VLDL si titru scazut de HDL-colesterol; la acesti bolnavi se va monitoriza titrul plasmatic al LDL-colesterol, asociind o statina, in cazul cresterii sale. 1.4.7. Farmacografie Fibratii se administreaz4 pe cale orala, cu 30 de minute inaintea mesei, in variate scheme terapeutice, proprii fiecdrui compus: ciprofibrat 100 mg/zi intr-o priza, gemfibrozil 600 mg de 2 ori/zi sau 900 mg intr-o priz’, benzafibrat 200 mg de 3 ori/zi si fenofibrat 200 mg /zi. Posologia se reduce cu 30-50% in caz de hipoalbuminemie sau la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala. Reevaluarea nivelului plasmatic al trigliceridelor trebuie efectuata dupa 4-8 saptamani de tratament. Pe parcursul terapiei cu fibrati se supravegheaza periodic, la interval de 3-6 luni titrul GOT si GPT (tratamentul trebuie intrerupt in cazul cresterii transaminazelor peste valoarea de 100 Ul).Farmacologia bolilor metabolice 667 1.4.8. Interactiuni Prin deplasarea de pe situsurile de legare ale proteinelor plasmatice, fibratii potenteaz& efectul farmacologic al: © anticoagulantelor cumarinice, marind pericolul accidentelor hemoragice (riscul diminua prin reducerea dozei de anticoagulant si monitorizarea atent’ a timpului de protrombin’); * sulfamidelor antidiabetice (risc de hipoglicemie) si fenitoinei. Nu se recomanda asocierea fibratilor cu statinele (risc crescut de miozita/rabdomioliza), decat in caz de hiperlipidemie sever’, insofita de risc vascular crescut si necontrolata prin diet si monoterapie hipolipemianti (pe pericada coadministrarii combinatiei fibrati-statine se dozeaza periodic valorile creatinfosfokinazei). 1.5. INHIBITORII HMG-CoA REDUCTAZEI (STATINELE) 1.5.1. Definitie Statinele sunt substante de origine naturalé produse de anumite ciuperci sau analogi de sintezi a caror actiune principal const in reducerea sintezei de colesterol ca urmare a inhibarii 3-hidroxi-3-metilglutaril- coenzimei A reductaza (HMG-CoA reductaza). 1.5.2. Reprezentanti Compusii inhibitori ai HMG-CoA reductazei aprobati in prezent pentru a fi utilizati in tratamentul dislipidemiilor sunt: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvasta- tina, rosuvastatina. Atorvastatina HO. HO. a COjNa OH 9 A Gere 4 S48 et acs Lovastatina - ieee Efe Fig. X.2. Structura chimicd a statinelor668 Farmacologie 1.5.3, Farmacocinetica in mare parte profilul farmacocinetic al statinelor este similar, unele diferente care exista pot ins& influenta criteriile de alegere ale unui compus in detrimentul altuia. Astfel, statinele au: © — absorbtie intestinala variabild (redusa in prezenta alimentelor pentru fluvastatin si pra- vastatin); * — efect de prim pasaj hepatic foarte important, care poate limita Bd orala a statinei (5% pentru lovastatina si simvastatin, 12% pentru atorvastatina); Cytasmmax este atins& dupa un interval de 2-4 ore de la administrare; ¢ lovastatina si simvastatina se prezinté sub forma de pro-droguri, care necesiti a fi activate la nivel hepatic; ¢ — legare in proportie mare (>90%) de proteinele plasmatice (exceptie pravastatina, doar 55-60%); © toate statinele sunt biotransformate Ja nivel hepatic rezultand metaboliti activi care contribuie la mentinerea efectului hipolipemiant; © T 1/2 mediu aproximativ 1-3 ore (excepfie atovastatina T 1/2=14 ore); © — excretie in principal prin bila si materiile fecale si in proportie redusa prin urina. Biotransformarea statinelor este catalizata de SOMH dependente de citocromul P450, izoforma CYP3A4 (atorvastatina, lovastatina, simvastatina) sau CYP2Cgy (fluvastatina). De aceea la asocierea statinelor cu alte medicamente pot interveni interactiuni de inhibitie enzimaticd incrucisat’, cu ridicarea riscului de RA ale statinelor. De ex. la asocierea cu: anti- biotice macrolide (eritromicina, claritromicina), antimicotice azoli (ketoconazol, etc.), fibrati (gemfibrozil), niacina, ciclosporina A. 1.5.4. Farmacodinamie Statinele inhibi competitiv HMG-CoA reductaza, enzimd ce catalizeazé conversia HMG- CoA in acid mevalonic, etapa limitativa in sinteza de colesterol (fig-X.3). Aceasta inhibitie stimuleaz& captarea LDL-colesterol din plasma, de catre receptorii membranari specifici pentru LDL, de la nivelul hepatocitelor. Modificarile produse au drept rezultat final reducerea marcaté a colesterolului plasmatic prin dublu mecanism: sc&derea sintezei hepatice de colesterol si cresterea catabolismului LDL. Inhibitorii HMG-CoA reductazei determina scdderea titrului plasmatic al LDL-colesterol cu pand la 55% (in functie de doza si de statina utilizat’), reducerea trigliceridelor plasmatice cu 10-20% si cresterea HDL-colesterol cu 8-10%, Aceste rezultate se coreleaza cu diminuarea semnificativa a riscului de infarct miocardic si a mortii subite de cauza cardiaca. Pe langa activitatea hipolipemianta marcata, statinele au un efect benefic asupra proceselor aterosclerotice coro- Etapa de nariene ce implica functia endoteliala, stabilizarea placii limitare de aterom gi trombogeneza a sintezei umo-coa __ In conditii normale, endoteliul regleazi tonusul vasc- ular, coagularea, fibrinoliza si raspunsul celular inflama- fnnibatle reductaza inflar determinata tor. Acest proces de reglare este perturbat la pacientii cu de statine boal& coronarian&. Prin imbunatatirea disfunctiei endote- cca liale, statinele reduc ischemia miocardica si scad riscul aparitiei infarctului miocardic. Se studiaz& in prezent efectele statinelor asupra stabi- liz&rii placii de aterom. Aceste plci aterosclerotice sunt formate dintr-un invelis exterior fibros i un nucleu central Fig. X.3. Biosinteza colesterotulul. bogat in lipide gi celule inflamatorii S-a afirmat ca stati- a ane coe roiMG. “ele pot preveni ruperea invelisului fibros prin reducerea CoA reductazacare este inhibati de Continutului de lipide din placa de aterom. In acest proces statine este implicat si HDL-colesterolul (crescut de citre sta- (acid mevalonic) ColesteralFarmacologia bolilor metabolice 669 tine), care transporta colesterolul din placa ateromatoasa spre ficat, pentru a fi eliminat. Reducerea colesterolului din placa de aterom scade procesul de agregare plachetara si diminua riscul de tromboza coronariana. Studiile clinice din faza a [V-a au evidentiat efectul antiinflamator al statinelor, insotit de reducerea nivelurilor de proteina C reactiva (CRP) si de citokine proinflamatoare (IL-6 si TNF) secretate de celulele vasculare precum si de inhibitia metaloproteazelor. Acest efect antiinflama- tor contribuie major Ia stabilitatea placii de aterom. Matrix metaloproteazele (MMPs) sunt enzime proteolitice produse de macrofage, cu rol in ruperea matricei extracelulare si in erodarea si subtierea capului fibros al placii, consecinta fiind destabilizarea placii de aterom. Statinele, inhiband MMPs, contribuie la stabilizarea placii 1.5.5. Farmacotoxicologie Per ansamblu, statinele au o toleranti terapeuticd (inclusiv pe termen lung) superioara celorlalte medicamente hipolipemiante. La unii bolnavi au fost semnalate: * cefalee, astenie, vertij; * — tulburari digestive: constipatie, greata, crampe intestiinale, flatulenta, diaree; * rash cutanat insogit de prurit; © hepatotoxicitate cu cresterea moderata a transaminazelor serice, reversibilé la intre- ruperea tratamentului; miopatie (dozo-dependent) ce poate evolua spre rabdomioliza (risc crescut in cazul coadministrarii niacinei, fibratilor eritromicinei, claritromicinei). 1.5.6. Farmacoepidemiologie sarcina $i perioada de alaptare; copii; afectiuni hepatice evolutive; * cresterea persistenta a transaminazelor serice. 1.5.7. Farmacoterapie Statinele sunt considerate a fi medicamente de prima alternativd la: © pacientii cu hipercolesterolemie primar (hiperlipoproteinemie de tip I a) si hiperlipidemie combinata (hiperlipoproteinemie tip I b) care nu au raspuns favorabil la dieta straca in grasimi; © — bolnavii cu sindrom dislipidemic asociat diabetului zaharat; © pacientii cu boala coronariand asociataé cu hipercolesterolemie moderatd/severé, pentru preventia infarctului miocardic sau a recidivei de infarct. 1.5.8. Farmacografie Statinele se administreaza pe cale arali. Tratamentul se incepe cu o doz redus’, initial 10- 20 mg/24 ore, administrata in priz unica, seara (biosinteza colesterolului este maxima in cursul noptii). Dupa 3-6 saptaméni, posologia poate fi crescut& pana la maxim 40-80 mg/24 ore. in cazul utilizarii concomitente a fibratilor sau niacinei, doza zilnicd de statinad nu va depasi 20 mg.670 Farmacologie SIMVASTATINA Fein. © Bd. orali de pana la 5%, deoarece se absoarbe limitat si este metabolizaté in mare masura la primul pasaj hepatic * — concentratia plasmatica maxima este atins’ dupa 2-4 ore de la administrare ¢ se leaga in proportie crescuta de proteinele plasmatice (peste 95%) © — medicamentul, inactiv ca atare este metabolizat la nivel hepatic (pro-drog) © — eliminare predominent pe cale biliara Fdin. Simvastatina este un compus hipocolesterolemiant, care inhiba competitiv enzima HMG- CoAreductaza, ce catalizeazi etapa precoce a biosintezei de colesterol, determinand astfel, prin feedback negativ, cresterea numérului de receptori pentru LDL-colesterol si restabilirea caii catabolice normale pentru LDL. Ea reduce in proportie important titrul plasmatic al colesterolului total si LDL-colesterolul, creste HDL-colesterolul si diminud moderat concentratia plasmaticd a trigliceridelor. Fter. Simvastatina este indicata: a) ca adjuvant al regimului alimentar la bolnavii cu hipercolesterolemie primard si hipercolesterolemie combinata cu hipertrigliceridemie b) ca serapie auxiliaré la paciengii coronarieni, care au suferit sau nu proceduri de revascularizare, in scopul reducerii riscului de moarte subita si a incetinirii progresiei aterosclerozei coronariene Ftox. « tulburari digestive (in aprox. 10% din cazuri) manifestate prin tulburari de tranzit intestinal, greturi, flatulenta, tulburari dispeptice * cefalee, astenie, reactii cutanate alergice * — cresterea moderata i tranzitorie a transaminazelor hepatice (5% din cazuri) mai ales la alcoolici sau la pacientii cu suferinti hepatica in antecedente © cresterea moderata si tranzitorie a CPK, cu mialgii si senzatia de slabi (rareori rabdomioliza) Fepid. © hipersensibilitate cunoscuta la acest compus « ~ sarcina, perioada de alaptare © copii si adolescenti (nu dispunem de date privind eficienta si inocuitatea statinelor la acest grup de varsta) © boli hepatice evolutive sau cresterea persistent, inexplicabild a valorilor GOT si GPT june musculara, Interactiuni medicamentoase Asocieri nerecomandate Nu se recomandé administrarea concomitent& a simvastatinei (si a altor statine) cu inhibi- torii citocromului P4so 3A (derivati imidazolici antifungici, antibiotice macrolidice, cimetidina, ciclosporina, etc.) Asocieri medicamentoase de supravegheat: simvastatind + antivitamine K (risc de hemo- ragii prin potentarea actiunii anticoagulante)Farmacologia bolilor metabolice 671 Fegraf. © [a bolnavii cu hiperlipoproteinemie de tip H a sau Il b, doza initialé uzuali a simvastatinei este de 5-10 mg/24 ore, administraté in priz& unica seara, timp de 4-6 saptiméni; ulterior, dacd este necesar, doza va fi crescut progresiv, cu 5 mg la interval de 4 saptamani, pnd la doza maxima terapeutica de 40 mg/24 ore © [a pacientii cu boald coronariand, doza initiali de simvastatin’ este de 20 mg/24 ore, priza unica, seara. fn cursul tratamentului cu simvastatind (sau cu alte statine) se recomanda: - urmarirea periodica (initial dup 4-6 saptaméni de la initierea tratamentului si ulterior la interval de 3 luni) @ titrului transaminazelor hepatice; administrarea statinei va fi fntrerupta in cazul cresterii importante sau persistente a GOT si GPT (de peste 3 ori valoarea superioara a normalului) - dozarea CPK, in cazul aparitiei asteniei musculare sau mialgiilor = determinarea bilangului lipidic (dup 1-2 luni de la debutul medicatiei gi apoi regulat) in scopul asocierii colestiraminei in caz de rezultat insuficient. ATORVASTATINA Fein. «pic plasmatic atins dupa 2-4 ore de la administrarea orala Bd, orala aprox. 12%, ca urmare a efectului de prim pasaj hepatic important legare in proportie semnificativa de proteinele plasmatice (peste 95%) metabolizare la nivel hepatic, in metaboliti activi, partial pe calea citocromului Paso BAY © Typ de eliminare, in medie de 14 ore (existenta metabolitilor activi este responsabila de inhibarea HMG-CoAreductazei pe timp de 20-30 ore) © eliminare predominent biliara Fdin. Atorvastatina are actiune: - hipolipemianta si hipocolesterolemianté ca urmare a inhibarii HMG-CoAreductazei, enzima limitanta a sintezei de colesterol; diminuarea sintezei colesterolului provoacd o crestere a numérului receptorilor cu afinitate crescuté pentru LDL, ceea ce stimuleaza clerance-ul plasmatic al LDL-colesterolului. Atorvastatina provoac’ o scddere mai importanta a trigliceridemiei comparativ cu celelalte statine. - fibrinolitica: independent de activitatea hipocolesterolemianta, atorvastatina are un efect fibrinolitic asupra functiei endoteliale ; crescdnd activitatea sistemului fibrinolitic endotelial atorvastatina ar putea reduce progresia plicii de aterom, scazénd astfel mortalitatea prin accidente cardio-vasculare. - antiinflamatorie si antioxidanta care contribuie la efectul sau coronaro si cerebroprotector - imunomodulatorie (in curs de evaluare) legata de reducerea sintezei complexului major de histocompatibilitate de clas III, care joact un rol major in histocompatibilitatea din transplantul de organe Fter. Atorvastatina este indicat’ la pacientii cu: - hiperlipoproteinemie de tip Ila si IIb672 Farmacotogie - angind pectorald stabild, ca tratament de fond, pentru prevenirea accidentelor ischemice acute Ftox. © — dureri abdominale, constipatie, tulburari dispeptice © mialgii © cresterea tranzitorie, moderaté a GOT si GPT (rar) Fepid. © sarcina, alaptare © copii Fgraf. ‘Atorvastatina se administreaz& oral, in doza initiala de 10 mg, prizA unicd/24 ore. Posologia este individualizata corespunzator cu valoarea LDL-colesterolului, scopul tratamentului, starea functionala hepatica si raspunsul terapeutic al fiecdrui pacient. Doza maxima terapeutica pentru atorvastatina este de 80 mg/zi. 1.6. PROBUCOLUL Fdin. Probucolul are un efect hipocolesterolemiant modest comparativ cu alti compusi hipo- lipemianti. Printr-un mecanism de actiune inc’ neprecizat (diminuarea probabila a sintezei de colesterol in etapa acetat — mevalonat), probucolul reduce colesterolul total cu 5-15%, prin diminuarea LDL-colesterol si a HDL-colesterol (efect dezavantajos), fara a modifica titrul plas- matic al trigliceridelor. Are in plus, proprietdji antioxidante, care prezint’ interes terapeutic in prevenirea aterosclerozei: ef blocheazé oxidarea acizilor grasi din constitutia LDL, reducdnd incorporarea lor in macrofage si transformarea acestora in celule spumoase, cu rol aterogen. Ftox. si Fepid. — tulburari digestive: grata, meteorism, diaree, dureri abdominale; * — modificari EKG: prelungirea intervalului QT. Probucolul este contraindicat in urmatoarele cazuri: « sarcina, alaptare; * copii. Fter. © hipercolesterolemie esentialé pura (hiperlipoproteinemie tip II a), persistent’ dupa dieta hipolipemianta. Feraf. Probucolul se administreaza pe cale orali, 500 mg de 2 ori /zi la mese. 2. MEDICATIA OSTEOPOROZEI 2.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE, CLINICE $I FARMACODINAMICE 2.1.1. Osteoporoza Osteoporoza este o afectiune generala a scheletului caracterizata prin reducerea semnifi- sau pierderea rezistentei (soliditatii) oaselor ca urmare a scaderii masei osoase gi deterio- rarii microarhitecturii tesutului osos, fapt care predispune individul la un risc crescut de fracturi.Farmacologia bolilor metabolice 673 Se estimeazA ci o femeie din patru-si un barbat din opt, peste varsta de 50 de ani, sufera de osteoporoz’. Pana la aparitia fracturilor (care trebuie considerate complicatii ale bolii) osteo- poroza denumita si ,,epidemia silentioasa” este o afectiune asimptomatica. Pe masura ce masa osoasa scade sub un nivel critic, apar fracturile osteoporotice (prin fragilizare osoasa) localizate mai ales la nivelul coloanei vertebrale, radiusului si extremititii superioare a femurului. La nivelul osului distingem doud zone: 0 zond corticald (cortexul osos) ce constituie invelugul compact, protector al osului si 0 zond trabeculard (spongioasa) care reprezinta un esafodaj ce sustine cortexul osos. Ca si intreg organismul, oasele se afla intr-o permanenti stare de modificare, prin care fesutul osos imbatranit este inlaturat si inlocuit cu fesut osos ténar. Acest proces cunoscut sub numele de remodelare osoasa este 0 succesiune continua de resorbtie (osteoliza) si refacere (osteogeneza) a tesutului osos. Resorbtia este realizata de osteoclaste, celule care au sarcina de a distruge gi indeparta fesutul osos imbatranit. Osteogeneza (formarea osului nou) se face de catre osteoblaste, celule care initiaza procesul de constructie a noii matrici osoase. Capitalul osos maxim (cantitate si densitate) este atins spre varsta de 20 de ani. Dupa o perioada tranzitorie de stabilitate, incepe diminuarea masei osoase, pe masura inaintarii in varst’. Pierderea de mas& osoasa apare ca rezultat al perturbarii balantei dintre formarea si resorbtia osoas, cu cresterea acesteia din urma. Ea este caracterizata prin doua faze distincte: ¢ _fazd lenta, care incepe la ambele sexe, dup& varsta de 35 ani, continu’ pan’ la varste avansate si produce pierderi cantitativ similare ale osului cortical si trabecular; © faza acceleratd, tranzitorie, cu pierdere disproportionata de os trabecular; este intalnita la femei, in primii 4-8 ani dupa instalarea menopauzei ca urmare a deficitului estrogenic survenit (se considera c& 30-50% din masa osoasi pierduta de femeie se datoreazi menopauzei). Rezistenta oaselor (soliditatea lor) este rezultanta a doi factori: calitatea oaselor (microarhitectura, remodelare) si densitatea minerald osoasd (DMO). Rezultatele bazate pe masurarea DMO a pacientului si compararea acestora cu DMO medie a unei populatii de tineri adulti, de acelasi sex, au permis stabilirea a patru categorii diagnostice (tabel nr. X.3). Numiérul deviatiilor standard (DS) fati de media normala, sunt exprimate prin valoarea scorului T. TABELUL X3. Diagnosticarea osteoporozei pe baza densitometriei osoase Masi osoasi normali: scor T>- 1 DS Osteopenie: +1 DS > scor T > - 2,5 DS (asi osoasd sedizuta) Osteoporozi: scor T<- 2,5 DS Osteoporoza sever: scor T <- 2,5 DS + fracturi in antecedente674 2.1.2. Tipuri de osteoporoza in mod clasic distingem: Farmacologie A) Osteoporoza primard (de involutie); este forma cea mai frecventd de osteoporoza care incepe la adultul de varst’ medie progresdnd odat& cu varsta. in cadrul osteoporozei primare intélnim doua subtipuri distincte: © osteoporoza de tip I (osteoporoza postmenopauzd); ea are drept cauza principala reducerea activitatii estrogenice ce determina cresterea diverselor citokine (mai ales a interleukinei 6) fapt care produce stimularea catabolismului osos; © osteoporoza de tip 2 (osteoporoza de varstd), legati direct de urmatorii factori implicati in procesul de imbatranire: malnutritia, resorbtia intestinala redusa de calciu, deficitul de vitamina D, hiperparatiroidismul secundar, mobilitatea redus4 si sciderea functiei osteoblastice. Caracteristicile acestor doui subtipuri de osteoporoz primar sunt prezentate in tabelul X.4. Osteoporoza primara (de involutie) TABELUL X.4. Osteoporoza postmenopauci Osteoporoza de varsta (tip 1) (tip 2) Perioada de aparitie 50-70 ani > 70 ani Raportul pe sexe (F/M) on 2A. Tipul de os afectat mai ales trabecular trabecular gi cortical Tipuri de fracturi survenite vertebre, radius distal vertebre, col femural Cauza etiologica: majora deficitul estrogenic varsta, B) Osteoporoza secundaré, de diverse etiologii: cauze endocrine (hiperparatiroidism, hipo- gonadism, etc.), nutrifionale (sindrom de malabsorbtie, deficit prelungit de calciu si vit. D, alcoolism, etc.) si iatrogene (corticoterapie prelungita peste 3 luni consecutiv, anti- convulsivante, heparina, etc.). 2.1.3. Clasificarea medicamentelor antiosteoporotice Terapia farmacologicé actuala a osteoporozei ne ofera mai multe alternative pentru prevenirea si tratamentul acestei afectiuni. Unele medicamente au un impact pozitiv asupra sanatatii osului diminuand pierderea de masa osoasa si riscul fracturar, in timp ce altele au drept scop stimularea osteogenezei. Astfel distingem doua mari grupe: ‘A) Medicamente inhibitoare ale resorbtiei osoase (antiresorbtive): * bifosfonatii; © estroprogestativele; * modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM): raloxifen; * calcitonina, Prin actiunea lor antiosteoclastica, antiresorbtivele osoase reduc pierderea de masa osoasi si scad riscul fracturar. B) Medicamentele stimulante ale formarii osului (anabolice osoase): © sarurile de fluor; © parathormonul;, ¢ ranelatul de strontiu; © statinele.Farmacologia bolilor metabolice 675 Stimuland functia osteoblastelor si diminudndu-le apoptoza, compusii care stimuleaza formarea osului nou, au drept scop cresterea masei osoase (mai ales trabeculare) suficient de mult pentru a reduce riscul aparitiei unei fracturi osteoporotice. Utilizarea lor viitoare in osteoporoza, ar reprezenta un aport terapeutic cu totul nou in combaterea acestei afectiuni, devenite in ultimii ani o importanta problema de sanatate publica. 2.2. BIFOSFONATII 2.2.1. Definitie Bifosfonayii sunt compusi sintetici anologi ai pirofosfatului (reglator endogen al turnover- ului osos), ce contin in molecula, in locul gruparii P-O-P a pirofosfatului, gruparea P-C-P, care le confera stabilitate si este responsabila de afinitatea lor pentru tesutul osos. . r oR Oo How! | IL-OH HO—pP—O—P—OH be PS I iI NaOr ese cronal 0 ° Ro Acidul pirofosforic Nucleul de bazé al bifosfonatilor Fig. X.4, Nucleul bifosfor Bifosfonatii ce contin in moleculé o grupare amino sunt cunoscuti sub numele de aminobifosfonati (ex. alendronat, pamidronat, clodronat, tiludronat, risedronat, zoledronat, etc.) 1 PO3H, ACHP OH POH, Fig. X. 5. Structura chimicd a alendronatului 2.2.2. Clasificare Bifosfonatii utilizati in terapeutica pot fi incadrati in 2 generatii: © bifosfonatii de generatia |: etidronatulul; © bifosfonatii de generatia a -II-a: pamidronat, alendronat, risedronat, ibandronat. Desi au actiune farmacodinamica comun’ - inhibarea resorbtiei osoase - acesti compusi difera intre ei prin intensitatea efectului farmacoterapic, toxicitate si schema posologica. Astfel, raportul in ceea ce priveste efectu! antiresorbtiv osos intre etidronat si alendronat este de 1/1000, iar intre etidronat si risedronat 1/5000. 2.2.3. Farmacocinetica Dup’ administrarea orala, bifosfonatii au 0 biodisponibilitate redusa (intre 1-3%) chiar si atunci cind medicamentele sunt administrate pe stomacul gol. in prezenta alimentelor si a bauturilor (inclusiv ap& minerala, cafea, sucuri de fructe) biodisponibilitatea orala a acestor compusi este practic suprimatd; din acest considerent se impune necesitatea absoluta a administrarii bifosfonatilor a jeun, cu cel putin 30 de minute fnainte de ingerarea oricarui aliment solid sau lichid (exceptie apa de !a robinet).676 Farmacologie T 1/2 plasmatic al bifosfonatilor este scurt, 4-6 ore; 60% din doza absorbita se fixeaz in os (T 1/2 osos fiind lung, de la cdteva luni la cativa ani), iar restul se elimina din organism sub forma nemodificata, in principal pe cale urinara. 2.2.4, Farmacodinamie Bifosfonatii inhibi osteoliza prin actiune antiosteoclasticd si determina astfel incetinirea turnover-ului osos. Ei se fixeaz4 preferential pe situsurile active de resorbtie osoasa, la nivelul carora inhiba activitatea resorbtiva a osteoclastelor fara a altera osteoneogeneza. Osteoclastele sunt celule specializate in distructia tesutului osos si totodata celule tint pentru bifosfonati. La scara celulard, au fost evidentiate diferite mecanisme, posibil intricate, care explicd modul de actiune al acestor compusi: a) diminuarea numarului de osteoclaste, prin inhibarea recrutarii acestor celule in procesul de osteoliza; b) acfiune citotoxica directa; ¢) inhibarea aderarii precursorilor osteoclastici pe matricea osoasa; d) inducerea apoptozei osteoclastelor; mecanismul inductiei apoptozei este diferit in func- tie de tipul compusului bifosfonat: © etidronatul se substituie gruparilor fosfat ale ATP-ului pentru a forma un analog toxic; ‘alendronat, risedronat, pamidronat) actioneaza pe calea acidului mevalonic, inhiband prenilarea proteinelor implicate in procesele de semnalizare i osteoclastelor, implicate in pierderea de masd osoasa; bifosfonatii reduc numérul focarelor active de resorbtie osoasa si limiteaz4 profunzimea cavitatilor de resorbtie (efect antiosteoclastic). La nivel molecular, actiunea bifosfonatilor poate fi mediata printr-o legare directa de un receptor localizat la nivelul membranei celulare sau in interiorul celulei prin interactiune cu enzimele care intervin in metabolismul celular. Clinic, aceste efecte se manifesta prin prezervarea masei osoase, fapt care determina reducerea incidentei fracturilor osteoporotice la nivelul coloanei vertebrale, radiusului, extremitatii superioare a femurului si prevenirea recidivelor acestor fracturi la pacientii cu osteoporoza severa. Studii recente au ardtat faptul ca in osteoporoza, bifosfonatii au o dubla eficacitate: in plan cantitativ, ei impiedic’ diminuarea accelerat a masei osoase, insotita chiar de o crestere tranzitorie a acesteia, iar in plan calitativ bifosfonatii stopeazi deteriorarea microarhitecturii tesutului osos. 2.2.5. Farmacotoxicologie Per global, bifosfonatii sunt medicamente bine tolerate in organism. Efectele adverse cele mai frecvent semnalate sunt: a) tulburari digestive (dozo-dependente), benigne, dar deranjante: dureri abdominale, dispepsie, greturi, regurgitari acide, balonari, diaree, gust metalic, etc. b) inhibarea mineralizarii osoase, cu risc de osteomalacie iatrogena (etidronat); efectul dispare prin administrarea ciclicd a bifosfonatului c) afectarea esofagiand, (complicatie specifica a terapiei cu alendronat, legata frecvent de nerespectarea regulilor de administrare). Se manifesta prin: deglutitie dureroasi, dureri retrosternale, aparitia/agravarea arsurilor epigastrice, eroziuni si ulceratii esofagiene; administrarea s&ptamanala a alendronatului amelioreazi semnificativ toleranta sa digestiva si creste aderenta la tratament.Farmacologia bolilor metabolice 677 2.2.6. Farmacoepidemiologie sarcina, perioada de alaptare, copii (evaluare insuficienta a bifosfonatilor); insuficient& renal sever’ (Clc,<30 ml/min); afectiuni esofagiene (stenozi esofagian’, anomalii de evacuare esogastric&); hipocalcemie; incapacitatea de a mentine pozitia ortostatica sau de a sedea in pozitie ridicaté minim 30 minute dupa administrarea acestor compusi. ec ecee 2.2.7. Farmacoterapie Fiind inhibitori puternici ai resorbtiei osoase, bifosfonatii constituie 0 terapie medicamen- toasa de prima intentie in urmatoarele situatii clinice: a) preventia gi tratamentul osteoporozei postmenopauzad e la femeile cu menopauza recent instalata, care prezinta o densitate mineralé osoasa scazuta si risc crescut de a dezvolta osteoporoza; obiectivul terapeutic consta in prezervarea masei osoase gi prevenirea aparitiei fracturilor vertebrale si non-vertebrale; la pacientele in menopauzd cu osteoporoza confirmata si fracturi osteoporotice in antecedente, in scopul reducerii riscului aparitei unei noi fracturi.; }) tratamentul osteoporozei la barbatii peste 50 de ani; ¢) prevenirea si tratamentul osteoporozei induse de glucocorticoizi, la pacientii (barbati si femei, de orice varsté) cu diverse afectiuni care impun o corticoterapie sistemica, prelungita (peste 3 luni consecutiv), in doza zilnica 2 7,5 mg prednison (sau echivalent); d) tratamentul osteoporozei de involutie, instalaté la persoanele varstnice (peste 70 ani) secundar unor factori multipli (scdderea activitatii osteoblastelor, reducerea nivelului bazal al calcitoninei, limitarea activitatii fizice, imobilizarea prelungita, etc). Trei compusi bifosfonati, etidronat, alendronat si mai recent risedronat si-au demonstrat eficacitatea clinica la pacientii cu osteoporoza de diverse etiologii. Ei stopeaza pierderea de masa osoasd, diminua semnificativ riscul fracturar si amelioreaz& net calitatea vietii acestor bolnavi. Ca urmare a eficacitatii antiresorbtive osoase mult mai modeste comparativ cu alendronat si risedronat (efect mai redus asupra preventiei unei noi fracturi osteoporotice si incert asupra diminuarii riscului fracturar la nivelul colului femural), etidronatul tinde s& fie abandonat din protocolul terapeutic al osteoporozei. Alendronat si risedronat sunt in prezent compusii bifosfonati cei mai eficienti la pacientii cu osteoporoza. Ei au o actiune antiresorbtiva osoasa comparabila, instalatt precoce, chiar in primul an de la initierea terapiei. Dupa 3 ani de tratament, cresc semnificativ masa osoas& la nivelul coloanei vertebrale, radiusului si extremitatii superioare a femurului, diminua deformarile si tasarile coloanei vertebrale si reduc net, cu aproximativ 40% incidenta fracturilor de tip osteoporotic. Pe baza studiilor aflate in curs, cei doi compusi bifosfonati concurenti directi, tind si se departajeze pe criterii diferite. Astfel, risedronatul, pare a avea o actiune antiresorbtivé osoasd instalaté mai rapid, in timp ce alendronatul si-a demonstrat superioritatea clinic& in tratamentul osteoporozei la barbati, determinand la acesti pacienti, un cAstig de mas& osoasa fata de risedronat. Aparitia formei galenice cu administrare sptamanala pentru alendronat, fi confera acestuia, cel putin temporar, un avantaj sub aspectul aderentei terapeutice. Pamidronat si ibandronat sunt ocazional utilizati in tratamentul osteoporozei, eficacitatea lor in terapia acestei boli fiind inca insuficient documentata. Acesti doi compusi bifosfonati sunt recomandati in tratamentul bolii Paget si al metastazelor osoase determinate de diverse neoplazii (cancer tiroidian, mamar, de prostata, pulmonar, etc.).678 Farmacologie 2.2.8. Farmacografie Bifosfonatii pot fi administrati pe cale orala sau parenterala (intramuscular sau intravenos), durata, modalitatea de administrare si posologia fiind diferita de la un compus Ia altul. Calea de administrare orald este cea obisnuita pentru preventia si tratamentul osteoporozei, iar la pacientii cu boala Paget si metastaze osoase se prefera administrarea parenterala discontinua a bifosfonatilor. Nu existé nici un consens privind durata terapiei cu bifosfonati in osteoporoza, dar un beneficiu terapeutic semnificativ a fost observat la pacientii tratati cu acesti compusi minim 3 ani. Posologia bifosfonatilor, variazé in functie de cauza care a determinat pierderea masei osoase sau instalarea osteoporozei: * pentru preventia osteoporozei postmenopauzd sau a osteoporozei cortizonice, se recomanda administrarea de alendronat 5 mg/zi, priz4 unica; © pentru tratamentul osteoporozei postmenopauzd sau a osteoporozei cortizonice confirmate si la barbatii cu osteoporozé instalatd, se recomanda administrarea unuia din cei trei compusi bifosfonati: - alendronat 70 mg/ saptamana sau 10 mg/ 24 ore; - risedronat 5 mg/zi; - etidronat, regim ciclic: 400 mg/zi, 2 saptaméni in fiecare trimestru, in alternanta cu un aport suplimentar de calciu, 500 mg/zi. Atentie ! Anularea sau diminuarea semnificativa a absorbfiei digestive a bifosfonatilor in prezenta alimentelor, impune administrarea acestor compusi doar cu ap& de robinet, cu cel putin 30 de minute inaintea ingerarii oricérui aliment solid sau lichid (inclusiv apa mineral sau cafea) din ziua respectiva. 2.2.9. Interactiuni Efectele coadministrarii unor medicamente la pacientii aflati sub tratament cu bifosfonati sunt descrise in tabelul X.5. TABELUL Xs. Interacfiuni medicamentoase ale compusilor bifosfonati Bifosfonagi Medicament asociat Efect observat Consecinge practice Forme orale | Medicamente care contin | Bd oral cvasinuld, Interval intre prize de cel joni bivatenti (Ca, Al, Fe) | diminuarea efectului putin 2 ore farmacologic, compromiterea efectului terapeutic ‘Alendronat | AINS Risc de ulcerafii acute La pacientii cu leziuni esofagiene esofagiene in antecedente se evita asocierea 2.3. TERAPIA HORMONALA DE SUBSTITUTIE (ESTROPROGESTATIVELE) 2.3.1. Bazele fiziologice Pe lang rolul esential in dezvoltarea caracterelor sexuale primare si secundare si mentinerea functiei normale a organelor genitale (vezi capitolul medicatia hormonala), estrogenii au o actiune mai putin evidentd, insa la fel de importanta asupra scheletelui.Farmacologia bolilor metabolice 679 Contributia estrogenului in conservarea masei osoase a fost confirmata prin numeroase studii. Ele au demonstrat faptul ci, reducdnd activitatea procesului de remodelare osoasd, in mod particular resorbtia osteoclastica, estrogenii pot frana pierderea acceleraté a masei osoase, permitand chiar o crestere usoara a continutului mineral osos. La menopauza, ca urmare a deficitului estrogenic, se observa o activitate crescuté a remodelarii osoase, mai ales a activitatii resorbtive fata de cea de formare a osului. Hiperresorbtia produsa de osteoclaste modifica progresiv microarhitectura osului, determi- nand subtierea si ulterior perforarea traveelor osoase gi cresterea porozitatii zonei corticale. Aceasta crestere a turnover-ului osos si a activitatii de resorbtie osteoclastica survenita la femeie, in jurul varstei de 50 de ani, induce 0 pierdere accelerata si ireversibilé a masei osoase, care se adauga pierderii inevitabile determinate de procesul de imbatranire. Date recente au aratat c& pierderea accelerati a masei osoase incepe in momentul in care menstrele devin neregulate (perioada de premenopauza) si se continua pe timp de 4-5 ani si uneori peste 10 ani dupa instalarea menopauzei; in aceast’ perioada femeia poate pierde 30-50% din masa osoas& chiar si atunci cand aportul de calciu este suficient. Aceasté pierdere este mai importanta la nivelul osului trabecular, fapt care explict incidenta crescuti a fracturilor vertrebale, radiale si femurale la femeile de peste 50 de ani. Administrand imediat dupa instalarea menopauzei un aport substitutiv estrogenic se asigura protectia osului si reducerea cu Fig. X.6. Structura aproximativ 50 % a incidenei fracturilor osteoporotice. chimicd a estradiotului 2.3.2. Farmacodinamie Estrogenii sunt agenti antiresorbtivi care inhiba resorbtia osoas& prin reducerea frecventei de activare a ciclului de remodelare osoasa. Eficienta lor creste cand turnover-ul osos devine accelerat, fapt care le explicd rolul benefic la femeile cu menopauza recent instalata, cand procesul de remodelare osoasa este accelerat. Terapia de substitutie estrogenic& administrata in primii 3 ani dup’ instalarea menopauzei si continuata timp de minim 5 ani, permite mentinerea sau chiar cresterea masei osoase (cu pana la 8%) si reducerea riscului fracturar, mai ales in ceea ce priveste fracturile vertebrale si radiale. Rolul important al estrogenilor in conservarea mas mecanisme intricate. Astfel estrogenii: a) av4nd receptori la nivelul osteoclastelor, inhiba direct activitatea resorbtiva a acestor celule, prin blocarea sintezei enzimelor lizozomale care intervin in resorbtia osoasa; b) stimuleazd sinteza si secretia factorului de crestere TGF-B, care are un puternic efect inhibitor asupra resorbfiei osoase; ¢) inhiba sinteza unor citokine (interleukina 1 si interleukina 6) care activeazd resorbjia osoasd; @) _stimuleazé secrefia de calcitonina, hormon puternic antiresorbtiv. Pe langa rolul lor important in preventia osteoporozei, estrogenii ofer’ si alte avantaje femeilor aflate in menopauza (vezi medicatia hormonala). i osoase poate fi explicat prin 2.3.3. Farmacotoxicologie a) Utilizaté pe termen scurt (maxim 5 ani), estrogenoterapia nu implic& riscuri majore pentru sanatatea femeii. Efectele adverse cele mai frecvent semnalate dupa administrarea estrogenilor in acest interval de timp sunt: © senzatia de tensiune mamara; ¢ revenirea menstrelor si /sau sAngerari vaginale anormale;680 Farmacologie © crampe la nivelul gambelor; retentie hidrica, crestere ponderala, etc. b) Recomandarea pe termen lung a terapiei de substitutie estrogenice (peste 5-7 ani) trebuie totdeauna atent evaluata (clinic si biologic) din punct de vedere al raportului beneficiu/risc, apreciind pentru fiecare pacient& in parte avantajele si inconvenientele majore care pot surveni: © incidenja usor crescutdé a cancerului de san; riscul creste proportional cu durata estro- genoterapici. Astfel, riscul absolut pentru cancerul de sn imputat terapiei estrogenice este de: - 2 femei din 1000 care au folosit tratamentul estrogenic timp de 5 ani - 6 femei din 1000 care au folosit tratamentul estrogenic timp de 10 ani ~ 12 femei din 1000 care au folosit tratamentul estrogenic timp de 15 ani * mastodinii benigne (modificarea posologiei diminu’ incidenta lor); © hiperplazia de endometru si cancerul endometrial Administrarea monoterapiei estrogenice in postmenopauza la femeile cu osteoporoza si uter restant (nehisterectomizate) creste riscul aparitiei hiperplaziei endometriale si al carcinomului uterin (riscul este anulat de asocierea ciclic& timp de cel putin 12 zile pe Juna a unui progestativ). © accidente tromboembolice (tromboflebite, tromboembolii, accidente coronariene si cerebrovasculare) ca urmare a cresterii coaguabilitatii singelui si agregabilit&tii plachetare. © afectare hepato-biliard: manifestat’ prin cresterea_valorilor_bilirubinemiei si transaminazelor, aparitia litiazei biliare (mai ales la femeile cu patologie biliara preexistenta) ca urmare a sc&derii concentratiei acizilor grasi in bila. © risc de accidente neuro-psihice: dispozitie depresiva, iritabilitate, agravarea crizelor migrenoase, etc. © hipertensiune arteriala (reversibila), ca urmare a cresterii activi angiotensina-aldosteron. in ciuda eficacitatii antifracturare documentate a estrogenilor, complianta pe termen lung fati de aceasti medicatie este scizuté. Numai un procent redus (20%) din femeile in postmenopauza care sufera de osteoporoz’ accepta estrogenoterapia pe termen lung (peste 5 ani) mai ales datorita temerilor legate de riscul neoplaziei mamare. Avantajele si riscurile acestei terapii trebuie sd fie atent si in mod individual evaluate in functie de riscurile proprii ale carentei estrogenice si cele legate de utilizarea hormonoterapiei de substitutie - cancerologie, tromboembolii - (tabelul nr. X.6.). tii sistemului renina- TABELUL X.6. Estrogenoterapia pe termen lung in prevenirea osteoporozei postmenopauzi ‘Avantaje Inconveniente © reduce riseul fracturar © crese usor riscul aparitiei cancerului de san © amelioreazi simptomele funcfionale care | ¢ — maresc (de 2-3. ori) riscul_producerii insofese menopauza accidentelor tromboembolice © cresc calitatea vieii pacientei + afectare hepato-biliara © previn boala Alzheimer si cancerul de colon? | * —_cresc reversibil valoarile TA © aderenta terapeuticd redus& pe termen lung (secundara fobiei de cancer mamar)Farmacologia bolilor metabolice 681 2.3.4. Farmacoepidemiologie La pacientele cu osteoporozd, estrogenoterapia este contraindicata in urmatoarele situatii clinice: a) contraindicatii absolute: istoric familial (mama, sora) de cancer mamar sau uterin; © anomalii mamografice; © hemoragii geniitale nediagnosticate; * accidente trombo-embolice recente; © insuficienta hepatica severa. b) contraindicatii relative: © hipertensiune arteriala; ¢ litiaza biliara; © endometrioza. 2.3.5. Farmacoterapie Ca urmare a efectului lor puternic antiresorbtiv osos, estrogenii (in monoterapie sau in asociere cu un progestativ) sunt indicati pentru: * prevenirea osteoporozei postmenopauzd, ca tratament de prima intenfie; ei previn pierderea de masa osoasi rezultatul terapeutic find semnificativ daca estrogenoterapia este initiati in primii trei ani dupa instalarea menopauzei. Pentru reducerea incidentei fracturilor osteoporotice tratamentul estrogenic trebuie administrat pe o perioada prelungit (minim 5 ani) © tratamentul osteoporozei confirmate la femeile in menopauzd, ca terapie de a doua alternativa dup’ bifosfonati si raloxifen; estrogenii cresc usor masa osoasi, mai ales la nivelul radiusului si coloanei vertrebale si diminua incidenta noilor tasari vertebrale. Pentru tratamentul osteoporozei confirmate a pacientilor de varst& avansat& (peste 70 de ani), utilizarea estrogenoterapiei ramane o alternativa terapeuticd controversati sub doua aspecte: * eficacitatea antifracturard a acestor compusi la nivelul extremitdyii superioare a femurului; * toleranta lor clinicd, deseori sc&zuta mai ales datorit’ mastodiniilor si a fobiei de cancer mamar. 2.3.6. Farmacografie inaintea recomandarii estrogenoterapiei la fiecare femeie cu osteopenie sau osteoporoza confir- mata se va efectua un examen clinico-biologic complet (inclusiv mamografic) pentru a preciza: * antecedentele personale patologice ale pacientei, insistind mai ales asupra patologiei mamare benigne sau maligne (mastodinii, cancer de sn) si a accidentelor trombo-embolice; © istoricul familial al bolnavei privind cancerul de san sau cel uterin. Nu existé un tratament estrogenic standard care sa se aplice tuturor femeilor in postmenopauza, ce sufera de osteoporoza. Alegerea compusului estrogenic, a c&ii de administrare (orali, percutanaté, implant subcutanat) precum gi necesitatea sau inutilitatea asocierii unui progestativ depinde de terenul particular al fiec&rei paciente (patologia asociata, factorii de risc) precum si de preferintele fiecrei bolnave in parte. Majoritatea femeilor (80%) utilizeazi 17- B-estradiol pe cale transdermica, care asigura o impregnare mai fiziologica a organelor {inta si evita efectul de prim pasaj hepatic.682 Farmacologie Compusii estrogenici se prezint& sub forme farmaceutice variate: © comprimate pentru administrare orala; © sistem transdermic, sub forma de patch (plasture); aplicate pe tegument intr-o zona inferioara a corpului acesti plasturi elibereazi estradiol in concentrafie de 0,05 — 0,1 mg/zi asigurand 0 concentratie plasmatica de hormon pe o perioada de 7 zile; © pilule solide de estradiol, care pot fi implantate subcutanat; efectul antifracturar al acestora se mentine pe o perioada de cateva luni. Dozele minime necesare de estrogeni pentru prevenirea osteoporozei sunt: © etinilestradiol 0,015 — 0,025 mg/zi; * estrogeni conjugati 0,625 mg/zi; © 17-B-estradiol: : ~ per os 2 mg/zi; - transdermic (Estraderm TTS) 0,05 — 0,1 mg/zi. Aceste doze de estrogeni realizeaz4 o concentratie plasmatica de 80 pg/ml estradiol, concentratie similara celei din viata reproductiva a femeii, ceea ce ii confera protectie osoasi. Administrarea continua sau secventiald a estrogenoterapiei (cu oprirea tratamentului timp de 4-7 zile in functie de specialitatea farmaceutica) depinde de optiunea pacientei de a avea hemoragie de privatie hormonala lunar sau amenoree. Administrarea discontinua a hormonilor (din ziua 1-25 a fiecdrei luni in asociere sau nu cu un progestativ intre ziua 14-25 a lunii) se recomanda la pacientele care prefera sdngerarea de privare hormonal; ea survine de obicei dup& 2-3 zile de la intreruperea tratamentului. Administrarea continua a estrogenoterapiei este indicata bolnavelor care opteaza pentru amenoree. Posibilitatea administrarii secventiale sau continue a terapiei de substitutie estrogenice permite adaptarea efectului farmacologic dorit pentru satisfacerea fiecdrei paciente. Foarte importanta pentru practica este reevaluarea periodicd (la intervale de 3-6 luni) a tratamentului estrogenic pentru a decide, impreuna cu pacienta, daca doreste sé mentind medicatia, in functie de beneficiul obtinut gi de riscurile care pot surveni. 2.4. MODULATORII SELECTIVI Al RECEPTORILOR ESTROGENICI (SERM) 2.4.1. Definitie Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM), reprezinti 0 noua clas& farmaco- logicd de agenfi antiosteoclastici, utilizati pentru profilaxia si tratamentul osteoporozei din postmenopauza. Acesti compusi cu structura chimica apropiata, se leaga de receptorii estrogenici cu o afinitate echivalenta cu cea a estradiolului gi exerciti asupra lor, in functie de tesut, efecte agoniste sau antagoniste selective, avand utilizari terapeutice diferite. 2.4.2. Clasificare in terapeuticd si de utilizarile clinice actuale distingem fn functie de momentul aparitiei doua grupe de compusi SERM: « medicamente de generatia I: - clomifen, utilizat in ginecologie pentru tratamentul sterilit&tii prin anovulatie sau dis- ovulatie; - tamoxifen, folosit in oncologie pentru tratamentul cancerului de s4n, datorita efectului sau antiestrogenic evident la nivelul tesutului mamar. « medicamente de generatia II-a: - raloxifen, singurul compus din grupul SERM omologat pani in prezent pentru prevenirea si tratamentul osteoporozei postmenopauza.Farmacologia bolilor metabolice 683 RALOXIFEN HO.. S, Fein. Ol f © = Raloxifenul prezinté urmatoarele proprietati am O farmacocinetice: o* OH, © — absorbtie rapid’ dup’ administrarea oral; OL cH + distribugie larg in organe; legare puter- nica de proteinele plasmatice (>95%); © metabolizare: raloxifenul sufera o biotransformare hepatic’ intensi prin glucurono- conjugare in cursul primului pasaj hepatic, rezultand urmatorii metaboliti: raloxifen-4'- glucuronid, raloxifen-6-glucuronid si raloxifen-4',6-glucuronid; © excrefie: cea mai mare parte a dozei de raloxifen si a metabolitilor glucuronici este excretati in 5 zile, mai ales prin fecale si in proportie redusa prin urina. Fdin. Raloxifenul se comporté ca agonist-antagonist MODULATOR! SELECTIVI AL selectiv al receptorilor estrogenici, in functie de RECEPTORILOR ESTROGENIC! (SERM) Fig. X.7, Structura chimied a raloxifenului fesut. | ~~ Aagoatet 1[ antagonist: Astfel, raloxifenul functioneazi ca un agonist tt es-trogenic asupra fesutului osos, unde igi exercit’. | os Sistem lt } ee s : cardiosvascular|| gan efectul antiresorbtiv (mai ales la nivelul coloanei ver- ti iter tebrale) si al sistemului cardiovascular putind avea | | i i un efect benefic asupra sinatatii cordului ca urmare a i | diminuarii titrului de colesterol total si LDL. | rb in acelasi timp, raloxifenul actioneaza ca un an- tiestrogenic, la nivelul fesutului mamar si al endo- Fig. X.8. Raloxifenul. Sensul actiunii, in functie metrului, reducdnd riscul cancerului de sAn gi al de fesut. carcinomului uterin (fig. nr. X.8). Actiunile biologice ale raloxifenului, ca si ale estrogenilor sunt mediate prin afinitatea lor puternica de cuplare la receptorii estrogenici localizati in diverse tesuturi (tabelul X.7.). TABELUL X.7. Proprietatile agoniste sau antagoniste la nivelul receptorilor estrogenici ale raloxifenului, tamoxifenului si 17-B- estradiolului in diverse tesuturi Raloxifen Tamoxifen | 17 Bestradiot Tesut osos Agonist Agonist, Agonist Sistem cardio vascular Agonist Agonist Agonist Glanda mamara antagonist antagonist Agonist Endometru antagonist Agonist partial Agonist Administat in mod continuu pe o perioadi de mai multi ani, in dozd de 60 mg/zi raloxifenul: © creste densitatea minerald osoasa la nivelul coloanei lombare, incetineste turnover-ul osos (acest efect este mai putin marcat fafa de cel al estrogenilor) si previne pierderea de masé osoasé la nivelul extremitatii superioare a femurului si al scheletului in ansamblu;684 Farmacologie © reduce semmificativ riscul tasarilor si fracturilor vertebrale (cu 50% riscul primei fracturi vertebrale si cu 30% riscul recidivei unei noi fracturi); © la nivelul sanului, raloxifenul are efect antiestrogenic, asemanator tamoxifenului, de aceea nu produce stare de disconfort si tensiune mamara; © la nivel uterin, spre deosebire de estrogeni, raloxifenul nu are un efect stimulant la nivelul endometrului, deci nu determina hiperplazie endometrialé sau sdngerari vaginale si nu creste riscul de carcinom uterin (din acest considerent femeile in postmenopauzi, cu uter intact nu au nevoie s4 utilizeze un progestativ pe perioada administrarii raloxifenului); © efecte asupra metabolismului lipidic si riscului cardiac: raloxifenul determin’ o diminuare important& a titrului colesterolului total si a lipoproteinelor cu densitate scdizutd (LDL), fra a modifica semnificativ concentratia trigliceridelor si a HDL; * raloxifenul nu amelioreazd simpromele urogenitale si manifestarile vasomotorii asociate deficitului estrogenic de la menopauzd (uneori chiar poate accentua bufeurile de caldura si transpiratiile nocturne specifice acestei perioade). Ftox. Raloxifenul este in general un medicament bine tolerat de cAtre organism. Rareori au fost semnalate: © bufeuri de céldurd, mai ales in primele luni de la initierea medicatiei; © crampe musculare la nivelul gambelor, de intensitate ugoara sau moderata (nu s-a con- statat ins’ nici o leg&turd intre aparitia acestora si riscul tromboembolismului venos); © edeme periferice; © ousoard scddere a numarului de plachete; © tromboembolismul venos este efectul advers cel mai redutabil al raloxifenului (pentru diminuarea riscului tromboembolic se recomanda oprirea tratamentului cu raloxifen cu minim 72 de ore inaintea unei interventii chirurgicale si reluarea medicatiei numai dup’ mobilizarea pacientei). Fepid. Raloxifenul este contraindicat in urmatoarele situatii clinice: © episod actual sau recent de accident tromboembolic venos; © imobilizare prelungita la pat; © — insuficienta hepatica si renala severa; © hipersensibiliate la raloxifen. Fter. Deoarece reduce pierderea de mas& osoasi si riscul fracturar, raloxifenul este recomandat pentru prevenirea $i tratamentul osteoporozei din postmenopauza. El poate reprezenta 0 medicatie de prima intengie (alaturi de bifosfonati) sau 0 alternativd a terapiei hormonale de substitufie, pentru preventia si tratamentul fracturilor vertebrale de origine non-traumatica, la femeile aflate in postmenopauza. Feraf. Doza de raloxifen recomandata este de 60 mg/zi, prizi unicd administraté oral, in orice moment al zile, nelegat de orarul meselor, pe o perioada de cativa ani. Pentru femeile a caror diet alimentara este siract in calciu, in cursul tratamentului cu raloxifen se recomandi asocierea unui aport suplimentar de calciu si vitamina D.Farmacologia bolilor metabolice 685 2.5. CALCITONINA 2.5.1. Baze fiziologice Calcitonina, este un hormon peptidic endogen secretat de sistemul celulelor C parafo- liculare localizate in principal in glanda tiroida si in masura mai mica in timus gi paratiroide. Biosinteza gi secretia de calcitonina este reglat4 de concentratia plasmatica a calciului: un nivel ridicat al calcemiei se asociazi cu eliberarea crescuta de calcitonina si invers. Cand nivelul plasmatic al calciului este normal, secretia zilnica de calcitonina variazd intre 0,015- 0,03 mg/zi. Catecolaminele, glucagonul, gastrina si colecistokinina pot de asemenea stimula secretia de calcitonin’. Cea mai veche calcitonina folosita in terapeuticd a fost varianta de provenienta porcina a hormonului (calcitonina extras& din tiroida de pore). in prezent, se utilizeaz4 preparate sintetice de calcitonine, fie de etiologie umana (dozate in miligrame) fie calcitonina de somon (dozata in U.I.). Aceasta din urma este cea mai activa varianta de calcitonina avand 0 acfiune antirezorbtivé osoasd de 30-50 ori mai puternicd decat calcitonina umana. Motivele principale ale bioactivitatii sale inalte la nivelul organismului uman par sa fie determinate de stabilitatea fizico-chimica mai mare si de stabilitatea biologica a compusului: rat’ mai lenté a clearance-lui metabolic, afinitate mai mare pentru receptorii situati la nivelul osteoclastelor si biotransformarii in metaboliti activi. Fdin. Administrat& intranazal sau parenteral calcitonina prezinta: © Efect antirezorbtiv osos Calcitonina este un hormon hipocalcemiant care diminud rezorbtia osoasé prin inhibarea activitatii osteoclastelor. La nivelul osteoclastelor se g&sesc numerosi receptori specifici pentru calcitonina; actiondnd asupra acestor receptori, calcitonina exercita la nivelul osului doua tipuri de efecte: ~ efect acut, de inhibare a osteolizei, ca urmare a diminuarii mobilizarii osteoclastelor catre suprafetele de rezorbtie osoasi, ceca ce determina normalizarea turnover-ului osos; - efect cronic, de reducere progresiva a numarului de osteoclaste. Calcitonina determina o stabilizare a continutului mineral osos sau chiar un castig de masa osoasa, mai ales la nivelul coloanei vertebrale, diminuind cu aproximativ 35% riscul aparitiei noilor fracturi vertebrale la femeile aflate in menopauza care au avut deja in antecedente cel putin © fracturi non-traumatica vertebrala. Ameliorarea densitatii minerale osoase lombare incepe si devina evident dupa un interval de 6-8 luni, fapt care reduce semnificativ riscul fracturar. © Efect analgezic, diminuind durerea acuti, de miscare si de repaus, care se asociazi frecvent unei fracturi recente. Ea permite reducerea necesarului de analgezice clasice la pacientele cu osteoporozi postmenopauza, care prezinta fracturi vertebrale insotite de dureri vii, rapid invalidante si la bolnavii cu metastaze osoase sau boala Paget. Ftox. Calcitonina este in general un medicament bine suportat de c&tre majoritatea pacientilor. Efectele secundare cele mai frecvent semnalate in cursul administrarii parenterale sau nazale a acestui compus sunt: © tulburdri gastro-intestinale tranzitorii, manifestate mai ales prin greaté sau vars&turi; ele survin la aproximativ 10% din bolnavi dup’ 30-60 de minute de la injectarea i.v. a calcitoninei si pot fi atenuate prin administrarea prealabila a unui antiemetic sau a unui preparat antihistaminic Hy;686 Farmacologie © hipersensibilitate cutanaté insotité de congestia fetei (in 5% din cazuri) si eruptii cutanate pruriginoase mai ales de tip urticariform; * — uscarea, iritarea sau sdngeréri la nivelul mucoasei nazale (ele pot fi diminuate prin folosirea alternativa a narinelor). Toleranja la calcitonind (diminuarea graduala a raspunsului terapeutic fati de acest compus) care survine dup’ administrarea prelungita (peste 2 ani) a hormonului la aproximativ 30% din cazuri, este atribuiti mai multor factori: dezvoltarea de anticorpi anticalcitonina, interventiei fenomenului de ,,down regulation” la nivelul receptorilor osteoclastici pentru calcitonina sau unei stari de hiperparatiroidism reactiv. Fepid. Calcitonina este contraindicata la pacientii cu: © — hipersensibilitate cunoscuta la acest compus; © — sarcind si perioada de alaptare. Fter. Calcitonina este un compus antirezorbtiv osos eficient in afectiunile in care procesul de remodelare osoasa este mult crescut. Ea este recomandata in urmatoarele situatii clinice: © tratamentul osteoporozei postmenopauza Administrata pe termen lung (1-5 ani), calcitonina diminua in proportie redusa procesul de rezorbtie osoas& (intre 5 si 20%) si creste relativ modest densitatea minerala osoasa, mai ales la nvel lombar (8%). jn urma evaluarii raportului beneficiu/cost (prea scumpa pentru eficacitatea antirezorbtiva osoasa limitata) calcitonina este considerat’ in prezent, un tratament de a treia alternativa dupa alte grupe de medicamente antiosteoporotice (bifosfonatii, raloxifen sau estrogeni), care sunt mai eficiente si mai ieftine. © tratamentul de a doua sau a treia alternativa al osteoporozei senile si a osteoporozei induse de glucocorticoizi © rratamentul de prima alegere in durerile asociate fracturilor vertebrale recente Dupa administrarea intranazali a unei doze zilnice de 200 U.I. de calcitonina de somon, durerea cauzata de tastrile vertebrale generate de osteoporoza este semnificativ redusa intr-un interval de aproximativ 7 zile. © boala Paget Administrat& initial in doz de 1-4 U.L/kg,/zi timp de 20-30 de zile, apoi 50-100 U.I. de 3 ori/saptmana, timp de cAteva luni, calcitonina amelioreaz’ marcat starea generalé a pacientului, diminua durerile osoase gi riscul fracturar survenit in aceasta afectiune. © hipercalcemii de etiologie variaté (intoxicatie cu’ vitamina D, hiperparatiroidism, metastaze osoase, mielom multiplu, etc.). Fgraf. Calcitonina umana (cibacalcin), dozata in miligrame se administreaz& exclusiv parenteral (sc., im. sau i.v.) in 2-3 prize/saptamana. Calcitonina de somon (miacalcic), dozaté in U.I. este disponibila sub doua forme farmaceutice: cu administrare parenterala (s.c. sau im.) in doz de 100 U.1./zi sau sub forma de spray nazal 200 U.1/24 ore. Calea de administrare intranazala a calcitoninei diminua disconfortul administrarii injectabile, imbunatatind aderenta pacientilor pentru terapia pe termen lung si determina totodata o scddere a costurilor. Doza recomandata este de 200 U.L/zi, alternand narinele in fiecare zi pentru a evita aparitia manifestarilor dezagreabile ale calcitoninei asupra mucoasei nazale. fn tabelul urmator sunt prezentate medicamentele antiresorbtive osoase cu inconvenientele si avantajele lor terapeutice.Farmacologia bolilor metabolice 687 TABELUL X38. Aspecte comparative ale medicatici antiosteopor tice Medicament Avante venie Hi entiasteoparoti taje Inconveniente Indicafii preferentiale Bifosfonayit Eject antiresorbiiv la nivel | Nesemnificative: efecte di-|- femei cu rise crescut de vertebral si periferic rapid | gestive devenite foarte dis-| fracturi osteoporotice $i remanent; aderent& te-| crete pentru comprimatul| ‘sau care au deja o apeutica bund (mai ales| cu administrare saptama-| fractura de cauz’ non- pentru comprimatul sapta-| nal traumatic’; minal) - osteoporazé la barbati; = preventia osteoporozei cortizonice Terepia hormonal de | Efect antiresorbtiv osos| Cresterea riscului de can-|Tulburdri perimenopau- substitutie (THS) a nivel vertrebal si peri-| cer mamar, accident trom- | 2d. dorinta de mentinere a \feric: prevenirea efec-| boembolic, sangerai vagi- | vietii sexuale; prevenirea telor secundare ale me-| nale sau senzatia de ten-| osteoporozei postneno- nopauzei (bufeuri, trans- | siune mamara pauzit pirafii nocturne, uscarea mucoasei vaginale, men- finerea troficitafii_ tezu- mantare). Reducerea ris- cului cancerului de colon SERM Ffect antiresorbtiv ver-|Fard efect antiresorbtiv | Femei in postmenopauzd (Raloxifen) trebal. Reducerea riscului | osos la nivel periferie | eu rise creseut de osteo~ de cancer mamar porozd $i antecedente fa- miliale de cancer mamar CALCITONINA Efect analgezic asociat|Efect antirezorbriv osos|Dureri acute _asociate efectului antiosteoclastic | modest fracturilor osteoporotice recente 3, MEDICATIA OBEZITATII 3.1, BAZE FIZIOPATOLOGICE $I FARMACODINAMICE 3.1.1. Baze fiziopatologice Obezitatea este o afectiune caracterizata prin cresterea greutatii corporale pe seama fesu; tului adipos, evidentiata printr-o valoare a indicelui de masa corporala (IMC) peste 30 kg/m? (+20% in raport cu greutatea ideal). Etiopatogenia obezitatii este multifactorial, implicand: factori genetici, de mediu si com- portamentali. Obezitatea rezult4 in majoritatea cazurilor din dezechilibrul energetic produs fie prin cresterea aportului (ingestia de alimente cu valoare calorica mare, bogate in grasimi) fie prin reducerea consumului energetic (metabolism bazal sc4zut, sedentarism). Atunci cand apor- tul alimentar depseste cheltuielile energetice, surplusul de calorii este stocat in tesutul adipos, iar daca situatia se prelungeste in timp, apare obezitatea. Balanta energetica este asigurata de raportul dintre doua sisteme: sistemul controlat (peri- feric) si sistemul de control (central), ambele cu puternic determinism genetic. Componentele implicate in sistemul controlat, periferic sunt reprezentate de: © celulele adipoase si leptind (hormon secretat in tesutul adipos, care actioneaza asupra receptorilor hipotalamici determindnd stimularea centrului safietdfii); © nervul vag - releul de transmisie a semnalelor de la tractul digestiv spre SNC; « semnalele metabolice; reglarea pe termen lung a comportamentului alimentar (inter- valul dintre mese) este determinata de factori metabolici: glicemie, concentratia aci- zilor grasi si cea a aminoacizilor — scderea concentratiei acestora duce la dezinhibitia si activarea centrului foamei.688 Farmacologie Componentele implicate in acest sistem transmit semnale aferente, dinspre periferie spre SNC, privind deficitul/surplusul de hrana sau privind modificarile in rata utilizarii energiei (ex. in cursul efortului fizic). jn creier se cunosc trei centrii importanti, care prelucreazi informatia despre hrana si corelarea ei cu greutatea corporala: © centrul de integrare a informatiei vagale, localizat in portiunea posterioara a creierului (nucleu! tractului solitar); © centrul safietagii, in hipotalamus; © — centrul foamei, la nivelul nucleului paraventricular. Toti acesti centri se afla sub influenta unor substante (monoamine si peptide) ce actioneazd ca neuromodulatori ai aportului alimentar gi ai consumului energetic. Dintre peptidele neuromodulatoare, neuropeptidul Y (NPY) este unul dintre cei mai importanti stimulatori ai ingestiei calorice si de carbohidrati. In functie de dispozitia tesutului adipos se disting trei forme de obezitate: © obezitatea androidd, in care acumularea tesutului adipos se produce predominent in jumatatea superioara a corpului; ea afecteazi mai frecvent barbatii si se asociaza deseori cu diabetul zaharat, hiperlipoproteinemii, hiperuricemie, hipertensiune arteriala si boal coronariana; © obezitatea abdominal, care face parte’din sindromul X-metabolic si se asociaza de asemenea cu diabetul zaharat, cu HTA si cardiopatia ischemic; © obezitatea ginoidé, cu acumulare predominenti a fesutului adipos in juméatatea inferioara a corpului; afecteazi mai frecvent femeile si se asociaza deseori cu boala varicoasa gi cu artrozele. Dincolo de aspectul estetic, obezitatea genereazd numeroase complicatii: tulburari respiratorii, hipertensiune arteriala, boala coronariana, dereglari metabolice (diabet zaharat de tip 2, dislipidemii), boala artrozica, etc. Utilizarea terapiei medicamentoase in obezitate este o problemd controversatd din cauza actiunii lor modeste (mai ales pe termen lung) asupra reducerii ponderale, al costului ridicat i al efectelor adverse. De aceea, tratamentul medicamentos in obezitate trebuie utilizat sub supraveghere medicala si inclus intr-un program complex, care asociaz4 regimul alimentar hipocaloric si practicarea regulata a unei activitati fizice. 3.1.2. Defini Anorexigenele sunt medicamente care reduc senzatia de foame sau prelungesc senzatia de satietate si sunt utilizate in tratamentul obezitatii pentru diminuarea progresiva a excesului ponderal. 3.1.3. Clasificare Oper CH— NH CHs Amfetamina Cly—CH—NH Ops prices FyC: CHg Cots O CH3 CoHs Amfopramona Fenfluramina Fig, X.9. Structura chimicé a unor anorexigeneFarmacologia bolilor metabolice 689 in functie de mecanismul de acfiune, anorexigenele se impart in doud grupe A. Medicamente cu actiune centrald (derivati de amfetamind): 1. amfepramona 2. anorexigene serotoninergige: fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina (ase vedea si la Sectiunea I: Stimulante ale SNC) B. Medicamente ce blocheazé digestia $i absorbjia lipidelor: orlistatul 3.2. ANOREXIGENE DOPAMINERGICE Sunt medicamente cu actiune anorexigena puternicd, care determina pierderea in greutate in principal prin diminuarea apetitului si in mod accesoriu prin cresterea cheltuiclilor energetice. AMFEPRAMONA Fdin. Amfepramona are actiune: © anorexigend marcata: inhib& senzatia de foame, blocand centrul foamei, prin elibera- rea de dopamina si activarea receptorilor D2dopaminergici; © psihostimulanté moderata; «simpaticomimetica circulatorie sedzutd (oreste frecventa cardiaca si valorile TA). Ftox. © — tulburari neuropsihice: insomnie, tremor in extremitati, iritabilitate, vertij, euforie urmata uneori de dispozitie depresiva; « — toleranta, dupa 6-8 saptaméni de tratament; potential de farmacodependenta psihica; © ‘lburari cardio-vasculare: tahicardie, palpitatii, cresteri ale valorilor TA, dureri pre- cordiale; © — inciden{a crescuta de hipertensiune pulmonard cu evolutie potential letala; © anomalii valvulare cardiace depistate echocardiografic, © uscarea mucoasei bucale, tulburdri sexuale, trombocitopenii. Fepid. © sarcina, alaptare, copii; © hipertiroidism; © giaucom; © —HTA severa, boala coronariana. Fter. © — tratament adjuvant al dietei hipocalorice la pacientii cu obezitate. Fgraf. Amfepramona se administreaz& oral, 2x25 mg/zi (doza maxima 75 mg/zi). Ultima admi- nistrare se face cu minim 4 ore inainte de culcare. Durata tratamentului va fi de 4-6 saptimani (maxim 3 luni). 3.3. ANOREXIGENE SEROTONINERGICE Fdin. Sunt anorexigene cu actiune centrala, derivati ai amfetaminei, diferite de amfepramona prin mecanismul lor de actiune serotoninergic si prin absenta efectului psihostimulant. Acesti compusi anorexigeni prelungesc senzajia de satietate prin stimularea centrului satietayii din hipotalamus, ca urmare a eliberarii de serotonin’ si activarii receptorilor de tip SHT-2C. Ftox. * uscarea mucoasei bucale, great’, constipatie; © cefalee, depresie;690 Farmacologie « — tahicardie, palpitatii (rar); © cresc incidenta hipertensiunii pulmonare; © trombocitopenii. Fepid. sarcina, alaptare, copii; * — antecedente de depresie; ¢ — hipertensiune pulmonara. Fter. © ca tratament adjuvant al regimului hipocaloric la pacientii cu obezitate, pe perioade scurte, 1-3 luni. Feraf. Se administreaza oral, doua prize pe zi, dimineata si seara, timp de 1-3 luni. 3.4, ANOREXIGENE CU ACTIUNE PERIFERICA ORLISTAT Fdin. Orlistatul inhiba lipaza pancreatic& reducand astfel absorbfia lipidelor in intestinul subtire. Ftox. si Fepid. © — flatulenta, steatoree; © contraindicat in: sarcina, alaptare, copii, sindrom de malabsorbtie. Fter. Se recomanda in tratamentul obezitatii, totdeauna in asociere cu regim hipocaloric. Fgraf. Orlistatul se administreaza oral, de 3 x 120 mg/zi, inaintea sau in timpul mesei. Durata maxima a tratamentului va fi de 2 ani. 4, MEDICATIA HIPERURICEMIILOR $I A GUTEI 4.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE $I FARMACODINAMICE 4.1.1. Baze fiziopatologice Guta gi hiperuricemiile sunt stari patologice definite prin cresterea concentratiei sangvine a acidului uric peste limitele normalului: 7 mg% la barbati si 6 mg% la femei. Aceasta situatie poate apare fie ca urmare a cresterii productiei de acid uric (din cauza unor anomalii enzimatice sau secundar degradarii crescute a acizilor nucleici celulari si alimentari) fie printr- un deficit de eliminare a acestuia (excretie renala si intestinal insuficienti) sau, deseori din combinatia acestor doud procese. Nu toate persoanele cu hiperuricemie dezvolt4 in mod obligatoriu guta, aparitia acesteia din urma fiind in mod direct corelati cu nivelul hiperuricemiei gi cu vechimea ei. Acidul uric este o substant& care rezult partial din degradarea acizilor nucleici alimentari dar mai ales, din sinteza si ulterior degradarea acizilor nucleici din organism. El este ultimul produs de degradare a bazelor purinice; in cadrul ansamblului de reactii catabolice care conducFarmacologia bolilor metabolice 691 la obtinerea acidului uric, foarte importante raman ultimele doua etape, care implici prezenta unei enzime: xantin-oxidaza. Aceast& enzima transforma hipoxantina in xantina apoi xantina in acid uric (fig.X.10). Nucleoproteine ACID URIC xantin dxidaza —xantin oxidaza Fig. X.10. Formarea acidului uric Acidul uric va fi ulterior eliminat din organism predominent pe cale renal si in proportie redusd pe cale digestiva. in cursul pasajului sau renal, acidul uric este filtrat glomerular si ulterior reabsorbit activ la diverse nivele tubulare (reabsorbtia tubulara a acidului uric este crescuta de hipernatremie si scAzuta de salicilatii administrati in doze mari si de probenecid). Atunci cand titrul acidului uric din organism creste peste limita normalului, el poate precipita si forma cristale de urat (predominent urat monosodic) depozitate in diverse fesuturi. Polinuclearele neutrofile gsi mastocitele repereazi aceste cristale de urat, straine organismului si au tendinta s le distrugd prin fagocitoza. in cursul fagocitozei, veziculele lizozomale ale polinuclearelor, fiind lezate de catre cristalele de acid uric, elibereazi enzime proteolitice care produc autodigestia fagocitelor. Pe de alta parte, mastocitele atrase de c&tre cristalele de urat, vor elibera prostaglandine histamina si leucotriene (degranulare mastocitara) cu rol proinflamator. Tofi acesti factori conduc catre crearea unei reactii inflamatorii care va determina aparitia crizei de guta. Hiperuricemia poate genera trei tipuri de probleme: © criza acuta de gutd, care se manifest sub forma de durere articulara foarte intensa, ce afecteaza preferential articulatia metatarsofalangiana a halucelui si este insotita de tumefiere, eritem local si hiperestezie cutanata; in absenta tratamentului, episoadele artritice acute, survenite imprevizibil, tind sa devina poliarticulare, mai intense gi mai durabile; © litiaza urinaré uricd, responsabila de aparitia colicilor renale; © — tofii gutosi, asociati gutei netratate dup& aproximativ 10 ani de evolutie a bolii; ei reprezint4 acumularea tisulara a unor depozite (agregate) de urat monosodic, localizate la nivelul cartilajului articular, tendoanelor, membranei sinoviale si a tesuturilor moi. Desi nedurerosi prin ei insusi, tofii gutosi determina prin prezenta lor diminuarea mobilitatii articulare precum si deformarea articulatiei afectate.692 Farmacologie 4.1.2. Clasificare in functie de mecanismul de actiune, medicamentele folosite in tratamentul actual al hiperuricemiilor si gutei, se impart in urm&toarele grupe: 1) Medicamente cu actiune antiinflamatoare, eficiente in criza de gutd, care au drept obiectiv stoparea cat mai rapida a atacului gutos si prevenirea reaparitiei sale: © colchicina, medicament de referin{é, aproape specific al crizei de guta; * unele AINS (indometacin, ibuprofen, diclofenac, piroxicam, etc); ele reprezint& o alternativa terapeutica a colchicinei, in criza gutoasa. 2) Medicamentele hipouricemiante: © agentii uricoinhibitori, care inhib& formarea acidului uric in organism: alopurinol si acidul orotic. © compusii uricozurici (uricoeliminatori), ce cresc eliminarea urinara a acidului uric: probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona. * uricolitice: urat-oxidaza Medicamentele hipouricemiante, alcdtuiesc tratamentul de fond al gutei avand drept scop controlul uricemiei, impiedicarea aparitiei complicatiilor renale ale bolii si a tofilor gutosi. 4.2. MEDICAMENTE ACTIVE IN CRIZA DE GUTA COLCHICINA Fein. Meo © absorbtie digestiva rapida; N-COCH, * pic plasmatic atins dup& aprox. 30-120 Meo minute de la ingestie; ome © fixare tisulara larg’ (mucoasa digestiva, ficat, 0 splind, rinichi); difuziune intraleucocitara; T 1/2 plasmatic scurt (1-1,5 ore); eliminare lent, prin fecale (70%) si in proportie de 20-30% prin urina, mai ales sub forma nemetabolizata. OMe Fig. X11. Structura chimica a colehi Fdin. Administrata la bolnavii cu acces de gut, colchi puseului de artrité acutd gutoasé. Ea blocheaza activitatea polinuclearelor neutrofile, inhiband polimerizarea tubulinei prin fixarea sa pe aceasta. Tubulina este o proteina ce intra in componenta microtubulilor celulari, care sunt implicati in mai multe functii ale polinuclearelor, de exemplu diapedeza si fagocitoza (fig. X.12). Efectele antiinflamatoare ale colchicinei, la bolnavii cu guta se exercit& prin: © — inhibarea migrarii leucocitelor spre teritoriul inflamat; © —reducerea fagocitarii cristalelor de acid uric; ¢ — deprimarea metabolismului polinuclearelor din zona inflamaté; © impiedicarea eliberdrii enzimelor lizozomale si a mediatorilor proinflamatori. Colchicina nu are efect analgezic $i nu modifica valoarea uricemiei sau uricozuriei. in afara actiunii antiinflamatorii-antigutoase, colchicina are si alte actiuni, de obicei fara semnificatie clinica: © — deprima centrul respirator; © — stimuleaza peristaltismul intestinal favorizand aparitia diareei; 1a are actiune antiinflamatoare specificaFarmacologia bolilor metabolice 693 © produce vasoconstrictie cu cresterea valorilor tensiunii arteriale; ¢ scade temperatura corporala; — potentiaza efectul deprimantelor centrale. crofeg ee cristal de acid uric tubulin’ polimertzetd a ¥ Fr calchicina Administrand colchicina tubulina este polimerizat& tubulina este depolimerizata ee t J SG -— = @x x Macrofagele se deplaseazi —- Macrofagele nu se pot spre cristalele de urat deplasa spre cristalele de acid uric Fig. X.12. Mecanismul de actiune al colchicinei Ftox. Efectele adverse ale colchicinei, chiar daca este utilizat{ in doze terapeutice, nu sunt anodine. Astfel, au fost semnalate: © tulburdri functionale digestive, legate direct de posologie si de susceptibilitatea individului; ele se manifesta prin: greatd, varsdturi, dureri abdominale colicative, diaree (ea poate constitui primul semn important de supradozaj, impunand oprirea tratamentului minim 3 zile); mai rar, pot apare: - accidente hematologice: leucopenie, neutropenie, agranulocitoza, anemie aplastica; - azoospermie, cicluri anovulatot - eruptii cutanate pruriginoase; - alopecie; ~ necroza local, in caz de injectare paravenoasa. Intoxicafia acuté cu colchicina se manifesta prin: « fenomene de gastroenterité severd: varsituri, diaree hemoragic’, dureri abdominale intense; © deshidratare rapida, stare de soc, anurie; © deprimare respiratorie terminald, precedata de convulsii. Doza toxicé de colchicina este de 10 mg/24 ore iar doza potential letald, de 40 mg/zi. Fepid. Contraindicatiile colchicinei sunt relativ limitate: — insuficienta renala avansata; afectare hepatica severa; sarcina (efect mutagen gi teratogen la animal); perioada de alaptare (trece in laptele matern gi poate provoca diaree la sugar);694 Farmacologie * — hemopatii maligne (tratamentul cu colchicina va fi strict supravegheat la orice bolnav aflat sub terapie citostatica). Fter. Colchicina este indicat ti ice: * tratamentul crizei de gutd, find considerat’ cel mai activ medicament in cursul puseului acut gutos. Dupa 8-12 ore de la administrarea colchicinei, durerea, redoarea articulara, tumefactia si eritemul local se reduc semnificativ si dispar in decurs de 48-72 ore, la peste 90% din pacienti. Raspunsul terapeutic rapid la colchicina (in maxim 72 ore) este un criteriu de diagnostic pentru etiologia gutoasi a artritei, nerezolvarea atacului in acest interval ridicdnd posibilitatea existentei unei alte afectiuni. © prevenirea crizei de gutd. La bolnavii cu guta cronica, care prezinta atacuri gutoase recurente, colchicina este utilizata in scop profilactic pentru prevenirea declansarii unei noi crize, pe perioada initierii tratamentului pe termen lung cu un compus uricoinhibitor sau uricozuric. © alte indicatii: ~ artrita acuta la bolnavii cu sarcoidoza; - sclerodermie; - poliartrit’ reumatoida (cazuri selectionate); in toate aceste afectiuni, eficacitatea terapeu- ticd a colchicinei este mult mai redusa dect in cazul crizei de guta. Fgraf. Colchicina se administreazi in mod obisnuit pe cale oral; injectarea intravenoasa este preferabili doar in cursul accesului gutos, la pacientii care prezinta intoleranta digestiva fata de acest compus. Posologie: a) in criza acuta de gutd: © pe cale oralé: prima zi: 1 mg de 3 ori/zi (dimineata, la pranz si seara); a 2 si 3: 1 mg de 2 ori/zi, la interval de 12 ore; ‘a 4-a: ] m@/24 ore, seara : dozi unic& de 1,5-2 mg, dizolvata extemporaneu in 30 ml ser fiziologic tia se injecteaza lent iv., in decurs de 20 minute pentru a evita aparitia unei aritmii cardiace). b) in profilaxia accesului gutos, se recomanda administrarea a 0,5-1 mg de colchicina, in fiecare seara pe toata ,perioada sensibila”: in cursul initierii terapiei cu un compus uricoinhibitor sau uricozuric si inaintea unei interventii chirurgicale (care favorizeazi aparitia crizelor) la pacientii cu gut cronicd. ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (AINS) Datorité actiunii lor antiinflamatorii, uni compusi A/NS (vezi capitolul medicatia SNC) sunt medicamente eficiente in cursul crizei acute de gutd si constituie 0 alternativd terapeuticd din ce in ce mai frecvent aleasa la pacientii care prezinta intoleranta digestiva la colchicind. Efectul lor favorabil asupra artritei acute gutoase se datoreaza: * inhibarii ciclooxigenazei si impiedicarii eliberarii de prostaglandine, cu rol proinflamator; * _reducerii procesului de fagocitozd macrofagicé a cristalelor de urafi. Fegraf. Cei mai recomandati compusi AINS, la pacientii cu crizi acutt de guta, sunt: © indometacina, administrata oral, in doza initialé de 50 mg la interval de 6 ore, in primele 24 de ore de la debutul crizei. fn zilele urmatoare se continua tratamentul administrand indometacina in doza de 75-100 mg/zi, timp de inc& 6 zile.Farmacologia bolilor metabolice 695 , se administreaza oral in doz de 800 me/zi, fractionat la interval de 6 ore inistirea crizei (2-3 zile) apoi se continu’ cu 400-600 mg/zi, in 2-3 prize, inca © naproxenul, in doz de 250 mg de 3 ori/zi timp de 7 zile. Fenilbutazona, in mod clasic considerata ca fiind compusul AINS cel mai eficient in criza gutoas’, datorita riscului hemoragic si ulcerigen crescut, nu se mai recomanda in tratamentul acestei afectiuni. 4.3. URICOINHIBITORII Definitie: Compusii uricoinhibitori sunt medicamente care reduc uricemia prin inhibarea sintezei de acid uric in organism. Reprezentanti: inhibitorii xantin-oxidazei (alopurinol) si acidul orotic. ALOPURINOL Fein. OH Alopurinolul are urmatoarele proprietati farmacocinetice: © absorbtie digestiva rapida si importanta (80%); Ce) \v © concentratie plasmatic’ maxima atins& in aproximativ 60-90 min. Kw NO de la ingestie; wei ¢ biotransformare hepatica majoritara in aloxantind sau oxipurinol (metabolit activ). Desi are 0 actiune inhibitoare mai slaba asupra «, So . . + s = . a . tructura chimicd xantin-oxidazei, aloxantina persista in organism un timp mai inde- 4 alopurinolului Tungat decat alopurinolul (T 1/2 plasmatic 2-3 ore pentru alopurinol si 18-30 ore pentru aloxantina) ceea ce permite administrarea medicamentului in priza unica; © difuziune larg’ in tesuturi (exceptie in fesutul cerebral) atat alopurinolul cat si meta- bolismul sau activ; alopurinolul se elimina urinar sub forma neschimbat, in proportie de aproximativ 20%; aloxantina se elimina prin urina lent, ca urmare a reabsorbtiei sale tubulare importante. Fdin. Alopurinolul este un compus de sintez analog al hipoxantinei (precursor al acidului uric) al c&rui efect hipouricemiant se datoreazA inhibdrii xantin-oxidazei, enzima ce catalizeaza ultime- le doua etape ale catabolismului purinelor. Inhibarea enzimei este atét competitiva, exercitat’ de medicament ca atare, cat si necompetitiva, prin intermediul aloxantinei, (formarea acestui metabolit activ contribuie atat la prelungirea c&t si la potentarea efectului hipouricemiant al alopurinolului). Inhibarea biosintezei acidului uric, dupa administrarea alopurinolului conduce la diminuarea concentratiei plasmatice a acestuia si a excretiei sale urinare. Scazind uricemia, alopurinolul faciliteazi dizolvarea tofilor gutosi, previne instalarea artritei gutoase cronice, inhiba formarea calculillor de acid uric, si previne dezvoltarea nefropatiei gutoase. Alopurinolul inhibd citocromul Pyso si este responsabil de aparitia unor interactiuni medicamentoase cu semnificatie clinica. Ftox. si Fepid. Reactiile adverse cele mai frecvent semnalate dup4 administrarea de alopurinol sunt: « tulburari digestive: epigastralgii, great, diaree, a caror incidenti creste daca medicamentul este administrat pe stomacul gol; =x Fig. X.13.696 Farmacologie © erupfii cutanate papuloeritematoase pruriginoase (mai ales in cazul coadministrarii amino-penicilinelor); ele impun oprirea tratamentului deoarece prevestesc instalarea unei dermatite exfoliative sau a sindromului Stevens-Johnson (rar). Mai rar, pot apare: * reactii de hipersensibilitate (in orice moment al tratamentului) manifestate prin: febra, eruptii cutanate, adenopatii, artralgii, eozinofilie; depresie medulara; alopecie; ginecomastie; cresterea tranzitorie a transaminazelor (mai ales la alcoolici); cefalee, vertij. Alopurinolul este contraindicat fn: criza acuta de guta; sarcina (efect teratogen la animal); perioada de alaptare; hipersensibilitate la acest compus; insuficienta hepatica si renala sever Fter. Alopurinolul este recomandat: a) in scop curativ pentru tratamentul: * gute cronice tofacee; © guta insotita de complicatii renale (nefropatie sau/si litiazd uricd); © stari de hiperuricemie primara simptomatica care nu pot fi rezolvate prin administrarea de uricozurice. b) in scop profilactic pentru a preveni formarea calculozei uratice, la pacientii cu hiper- uricemie secundara: © jatrogena (dupa administrarea diureticelor tiazidice, furosemid, etambutol); * sau survenité in cursul unor hemopatii maligne (leucemii, limfoame), mai ales la pacientii (copii si adulti) tratati cu citostatice. Fegraf. Medicatia uricoinhibitoare nu va debuta niciodata in cursul accesului acut de artrita gutoasa (determina prelungirea acesteia prin mobilizarea cristalelor de urati din tesuturi). Tratamentul cu alopurinol va fi initiat la distanti de minim 15 zile de la linistirea crizei de guta, sub protectie de colchiciné sau un compus AINS timp de cateva luni, pentru a evita declangarea unui nou acces de guta. La adult, doza medie zil (la care se ajunge progresiv) se administreaza oral, dupa masa, in priz4 unica. Ea variaza intre 200-400 mg/zi, obiectivul urmarit fiind mentinerea uricemiei sub valoarea de 6 mg%. La pacientii cu insuficienta renala cronica, se reduce posologia, proportional cu diminuarea filtrarii glomerulare. La copiii cu hiperuricemie secundara unor afectiuni maligne, doza uzuala recomandata este de 10-20 mg/kg,/zi, in functie de varsta. in cursul tratamentului cu alopurinol se recomanda ingestia bogat& de lichide pentru a asigura o diurezi de 2-3 litri/zi Interactiuni Alopurinolul prezinté numeroase interactiuni medicamentoase, unele cu semnificatie clinica importanta (tabel X.9)Farmacologia bolilor metabolice 697 TABELUL X.9. Alopurinol: interactiuni medicamentoase ‘Alopurinol_|Medicament asociat Efectul observat Consecinfe practice Alopurinol | Probenecid, Uricozuricele crese climinarea uri- | Scaderea eficacitatii uricoinhibitorit benzbromaront__| nara a aloxantinei a alopurinolului Alopurinol | Azatiopirina, ‘Alopurinolul reduce __bio-| Reducerea dozei de citostatic cu 1/3- G-mercaptopurina | inactivarea chimioterapicelor anti-| 1/4 din doza obisnuita, pentru evi- canceroase tarea riscului toxic al acestora ‘Alopurinol_| Ciclofosfamida | Creste riscul depresier medulare | Monitorizarea terapiei ‘Alopurinol | Ampiciling Risc crescut de rash cutanat Alegerea unui antibiotic din_alta clasa ‘Alopurinol | Clorpropamid reste cfectul hipogiicemiant al|Reducerea dozei de clorpropamid sulfamidei antidiabetice pentru ¢ vitarea hiposlicemiei ‘Alopurinot | Teofilina Creste Cyan a teofilinei prin acu-| Dimim area posologiei teofiline! mularea excesiva a unui metabolit activ al acesteia (1-metilxantina) ‘Alopurinol | Anticoagulante ‘Alopurinolul scade metabolizarea | Monitorizarea terapiei anticoagulante orale hepatic’ a anticoagulantelor orale_| pentru reducerea riscului hemoragic ‘Alopurinol_| Vidarabina Risc neurotoxic crescu. ‘Asociere nerecomandata ‘Alopurinol | Sarurile de fier | Alopurinolul favorizeiri acumu- | Asociere nerecomandata Jarea fierului in ficat ACIDUL OROTIC Fgraf., Fdin.: Acidul orotic inhiba formarea acidului inozinic, precursor al hipoxantinei si are o eficacitate uricoinhibitorie mai redus& comparativ cu alopurinolul, Doza medie recomandata este de 3 g/zi, administrat’ oral, in 3 prize. 4.4. URICOZURICELE Definifie: Uricozuricele sau uricoeliminatoarele sunt medicamente care cresc eliminarea urinard a acidului uric prin inhibarea reabsorbtici sale in tubul proximal renal. Reprezentanji: probenecid, sulfinpirazona si benzbromarona. CHgCHyCHy Dwsoy())-coor CHyCH2CH,’ a probenecidu PROBENECID Fein. © absorbtie digestiva buna dupa administrarea oral, Cplsmmix find atins& in 2-4 ore de la ingestia medicamentului; «se leagi in proportie mare de proteinele Fig. X-14. Structura chi plasmatice (> 85%), mai ales de albumin. este secretat tubular si reabsorbit in mare parte; epurarea se face predominent prin metabolizare, principalii metaboliti fiind eliminati urinar; © _ T 1/2 dozo-dependent variaza intre 4-8 ore. Fdin. Probenecidul este un compuns uricozuric care reduce uricemia prin cresterea elimindrii urinare a acidului uric ca urmare a inhibarii reabsorbtiei tubulare a acestuia. Efectul uricozuric al probenecidului este mai redus si mai scurt (12 ore) comparativ cu benzbromarona, iar actiunea sa uricoeliminatoare diminua semnificativ sau dispare cand Cl,, scade sub valoarea de 75 ml/min. Administrat concomitent cu penicilina G, probenecidul intarzie eiminarea urinara a beta- lactaminei, ca urmare a inhibarii excretiei sale tubulare. Aceasta are drept rezultat cresterea nivelului plasmatic al antibioticului si prelungirea efectului sau antibacterian, fenomen care poate prezenta interes terapeutic in unele situafii clinice.698 Farmacologie Actiunea uricozurica a probenecidului este diminuata de salicilati gi de diureticele tiazidice, asocierile dintre acesti compusi fiind nerecomandate. La bolnavii cu gut cronica, in lunile initiale de tratament cu probenecid, incidenta puseelor acute de artrit’ gutoas poate creste ca urmare a mobilizarii depozitelor tisulare de acid uric (coadministrarea colchicinei sau a unui antiinflamator nesteroidian poate evita acest fenomen). Ftox. si Fepid. Reactiile adverse cele mai frecvent semnalate dupa administrarea probenecidului sunt: © — tulburari digestive, manifestate prin anorexie, greafd, epigastralgii; © — erupfii cutanat © risc de litiazd uricd si colici renale in cazul nerespectarii cresterii_progresive a posologiei, alcalinizarii urinei si hidratarii necorespunzatoare a bolnavului; © riscul declansarii puseelor acute gutoase, la debutul tratamentului, prin mobilizarea depozitelor tisulare de acid uric (se previn prin asociere de colchicina sau antiinflamator nesteroidian); * anemie hemolitica, la pacient Probenecidul este contraindicat in: © criza acuta de guta (lipsit de efect terapeutic); ® — guta cronic& insotitd de complicatii renale (nefropatie gutoast sau litiaza urica); hiperuricemii prin supraproductie de acid uric; © hiperuricemii secundare hemopatiilor maligne; . . cu deficit de GePD. ulcer gastroduodenal evoluti insuficienta renala (Cl. < 80 ml/min); e deficit de GePD. Fter. Datorita riscului de cristalizare a acidului uric in caile urinare si aparitiei litiazei urice insofit de colici renale, terapia cu probenecid (sau alti compusi uricoeliminatori) va fi limitata doar pentru: © tratamentul de fond al gutei cronice cu uraturie normala sau scazuta; stari de hiperuricemie simptomatica cu deficit de eliminare renala a acidului uric ( cozurie < 750 mg/24 ore), la pacientii cu functie renal pastrata si varsta sub 60 de ani; ¢ adjuvant al penicilinoterapiei, la bolnavii cu endocardita bacteriand streptococica. Feraf. Probenecidul (cp 500 mg) se administreazA oral: © ca uricozuric: initial 500 mg/zi in 2 prize timp de 1-2 s4pt&mani, apoi se continua cu doza medie uzuali de 1-1,5 g/2i, repartizata in 2-3 prize/zi; doza maxima de probene- cid, administrata la nevoie este de 3 g/zi; © ca adjuvant al penicilinei G, pe toata perioada administrarii_antibioticului: 2 g/zi fractionat la 6 ore (la adult) si 500 mg 1 g/zi la copilul de peste 2 ani. Interactiuni Probenecidul prezinté numeroase interactiuni cu diverse substante medicamentoase sau compusi folositi in scopul diagnosticarii unor boli, datoriti interventiei sale in procesul de secretie tubulara (vezi tabelul nr.X.14). SULFINPIRAZONA Fein. © se absoarbe rapid si aproape complet la nivel digestiv; © se leaga in proportie mare de albuminele plas- matice (> 95%); . © T 1/2 plasmatic este de 2-4 ore; —SCH2CH5, ‘O este partial metabolizata la nivel hepatic formand un metabolit activ (derivatul p-hidroxi) care are : oe un timp de injumatatire de aproximativ o ora; Fig. X.15. Struetura chimici a e se elimina urinar, sub forma neschimbata, in sulfinpirazonei proportie de 30-35%.Farmacologia bolilor metabolice 699 Fdin. Metabolitul activ al fenilbutazonei, sulfinpirazona are 0 actiune uricozurica puternica prin inhibarea reabsorbtiei tubulare a acidului uric. Efectul sau uricoeliminator este de 4-5 ori mai puternic deca al probenecidului dar mai redus comparativ cu benzbromarona. Alaturi de actiunea uricozurica, sulfinpirazona are si efect antiagregant plachetar. Ftox. si Fepid. Sulfinpirazona este mai bine toleraté decat probenecidul. Principalele sale reactii adverse sunt: © fenomenele de iritafie gastro-intestinala, survenite la aproximativ 10-15% din pacienti; ele pot evolua pan’ la ulcer sau instalarea unei hemoragii digestive: « reactii alergice cutanate; © risc mai ridicat de nefrolitiaza uric’ comparativ cu probenecidul; © rise de depresie medulara. Sulfinpirazona este contraindicat’ in: © sarcina; © — ulcerul gastroduodenal evolutiv; insuficienta hepatica si renala sever’. Fter. Sulfinpirazona este recomandata in tratamentul de fond al gutei cronice tofacee, la pacientii cu uricozurie scdzuta si functie renal neafectata. Feraf. Tratamentul cu sulfinpirazona, administrata oral se incepe cu 50 mg de 2 ori pe zi, apoi se creste lent posologia cu cate 100 mg la | luna pana se ajunge la doza medie uzuala de 400 mg/zi. Pe aceasti perioada se asociaza colchicin’ 1 mg/zi pentru a preveni aparitia unei crize acute gutoase. Interactiunile medicamentoase ale sulfinpirazonei sunt prezentate in tabelul X.10. BENZBROMARONA Fein, Br ‘« absorbtie intestinal completa; t * se activeaza prin dehalogenare hepatica rezultand c OH benzarona (metabolit activ); + T1/2 este de 3 ore pentru benzbromarona si de 14 | ore pentru benzarona; 7 CoH, BE * se elimina predominent biliar si in proportie : a redus& (89%) prin urina. ty terete Fain. Benzbromarona este un uricozuric cu efect prelungit timp de 24-48 de ore si puternic, care induce rapid sc&derea uricemiei, cu aproximativ 50-60% ca urmare a inhibarii reabsorbtiei tubulare a acidului uric. Scdderea semnificativa a uricemiei dup& administrarea benzbromaronei creazA un gradient de concentratie intre depozitele tisulare de urati si plasma, fapt care determina mobilizarea acestora si declansarea unor accese acute de guta (se previn prin coadministrarea colchicinei). Spre deosebire de celelalte uricoeliminatoare, benzbromarona isi pastreaz efectul uricozuric si la pacientii cu creatinind serica de peste 2 mg%, putdnd fi administratd si la pacientii cu insuficienta renala, Fter. © tratamentul hiperuricemiei simptomatice si a gutei cronice cu uricozurie normala sau scazuta.700 Farmacologie al benzbromaronei este riscul de precipitare a uratilor in cdile urinare si dezvoltarea litiazei urice. Rareori au fost semnalate: ¢ — diaree, la aproximativ 5% din bolnavi; * reactii alergice cutanate (bromide); * isc de declangare a unor accese acute de gut&, la inceputul tratamentului, prin mobilizarea depozitelor tisulare de acid uric (fenomenul este diminuat prin asocierea colchicinei sau a indometacinei). Fepid. © sarcina; ¢ — litiaz4 uricd sau uricozurie > 700 mg/24 ore; ¢ hiperuricemie secundari hemopatiilor maligne. Interactiunile medicamentoase ale uricozuricelor sunt prezentate in tabelul X.10. TABELUL X.10. Interactiuni medicamentoase ale compu: Medicament uricozurie | Medicament asociat Efectul observat ‘Consecinja practicé Probenecid Penicilina G Creste nivelul plasmatic al Efect terapeutic favorabil Brlactaminei la pacientii cu endocardita bacteriana Probenecid Indometacin, metotrexat, | Probencidul scade elimina- | Monitorizarea terapici sulfamide —antidiabetice, | rea renal a medicamentelor derivati iodati asociate si le reste riscul toxic Probenecid Diuretice tiazidice Diminuarea efectului urico- | Asociere nerecomandat’ zuric al probenecidului Probenecid ‘Aspirina Reducerea efectului urico-[ Alegerea unui alt antiin- Sulfinpirazona zuric flamator Probenecid ‘Sulfamide antidiabetice |Cresterea efectului _hipo- | Reducerea dozei de sulfa Sulfinpirazona glicemiant mida antidiabetic pentru rea hipoglicemiei ‘Sulfinpirazona ‘Anticoagulante orale | Cresterea efectului farmaco- | Monitorizarca terapiei an- Benzbromarona logic al antivit. K ticoagulante pentru redu- cerea riscului hemoragic 4.5. URICOLITICE URATOXIDAZA Fdin. Preparat& din Aspergillus flavus, uratoxidaza este o enzima proteoliticd care reduce in mod rapid si prelungit uricemia prin transformarea acidului uric tn alantoina solubila, usor de eliminat urinar. Ftox. si Fepid. © reacfii alergice de toate tipurile: eruptii cutanate, bronhospasm, edem Quincke, soc anafilactic (rar); © crize acute de gutd (se asociazA cu colchicina la inceputul tratamentului, pentru a le evita). Uratoxidaza este contraindicata in: * — sarcina; * hipersensibilitate cunoscuta la produs.Farmacologia bolilor metabolice 701 Fter. Se utilizeaza in tratamentul de urgent al hiperuricemiei severe si tranzitorii survenite in cursul: © — hemopatiilor maligne tratate cu citostatice; la bolnavii cu insuficient& renala care efectueazi hemodializa (inaintea sedintei); © — guta severa tofacee. Feraf. Uratoxidaza (f. | ml/1000 unit.) se administreaz4 exclusiv in mediul intraspitalicesc, pe cale parenterala im. sau i.v., | f/zi 12 zile, apoi se continua tratamentul cu hipouricemiante orale. 14, 15. 16. 17. 18. BIBLIOGRAFIE SELECTIVA . Adachi JD, Bensen WG, Brown J, Hanley D, Hodsman A, Josse R et al. — Intermittent etidronate therapy to prevent corticosteroid-induced osteoporosis. N Engl J Med 1997; 337; 382-387. . Bellosta S., Ferri N., Bernini F. et al. - Non-lipid-related Effects of Statins, Ann. Med. 2000, 32, 164-176 . Berger J., Moller DE — The mechanism of action of PPARs, Annu. Med. Rev. 2002, 53, 409-435; cit. in Wikipedia, the free encyclopedia. . Cortet B. — Prise en charge therapeutique de l'osteoporose aprés 70 ans; Revue Medicale de Liege, 2001; 9: 23-27. Cummings SR, Black DM, Thompson DE - Effects of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures; JAMA 1998, 280 (24): 2077-82. Delmas P.D. — Biophosphonates in the treatment of bone diseases, N Engl J Med, 1996, 335, 1838-1847. . Dikerson L.M., Carek P.J. ~ Drug therapy for obesity, Am Fam Phys, 2000, 7, 2131-2143. Goodman & Gilman's - The Pharmacological Basis of Therapeutics; Tenth Edition 2001. Grodstein F, Rubin AM et coll, Postmenopausal hormone therapy and mortality, N Engl J Med 1997; 336; 1769-1775. |. Hosking D, Chilvers CED, Christiansen C, RavonP. — Prevention of bone loss with alendronate in postmenopausal women under 60 years of age, N Engl J Med 1998; 338; 485-92. . Karpf DB, Shapiro DR, Seeman E et al. — Prevention of nonvertebral fractures by alendronat; JAMA 1997, 277; 1159-64. . _Katzung BG (ed) — Basic and clinical pharmacology, ed. VI-a, 522-535, Lange, Prentice Hall Int., London, 1995. . Larsen LM, Illingworth RD — Drug treatment of dyslipoproteinemia, Clin. N. Amer., 2001, B. Lindsay R, Silverman SL, Cooper C et al — Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture; JAMA 2001; 285; 320-323. Longstreth R, Grady D, Koepsell D et coll — Effects of estrogen or estrogen/progesteron regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women; JAMA 1995; 273; 199- 208. Marcelli C. ~ Prevention hormonale de losteoporose et risque de cancer du sein; Rev. Rhum. 2000; 67; 257-259. Moulin M. — Pharmacologie; Ed. Masson Paris, 2002. Olsson A.G. - Statin therapy and reduction in LDL-cholesterol, Am J of Cardiology, 2001, 87, 33-36.702 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. Farmacologie . Orcel P, Beaudrenil J. - Bisphosphonates et traitement de l'osteoporose; N Engl J Med 2001; 318 ; 818-821. © Orwoll E, Ettinger M, Weiss S, Miller P. - Alendronate for the treatment of osteoporosis in men; N Engl J Med 2000; 343; 604-10. Rozenbaum H. ~ Pourquoi la menopause est-elle devenue un probleme de sante publique? ‘Therapie 1998; 53; 49-59. Saag KG, Emkey R. - Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid- induced osteoporosis; N Engl J Med 1998; 339; 292-9. Sacks F. M., Pfeiffer K., Moje L. et al. - The Effect of Pravastatin on Coronary Events after Miocardial Infarction in Patients with Average Cholesterol Levels, The New Engl. J. of Med., 1996, 335, 1001-1009. Saffer R., Ugalat P-S. - Cholesterol treatment guidelines update, Am Fam Phys, 2002, 65, 871-880. Stroescu V. — Bazele farmacologice ale practicii medicale; Ed. VII-a, Editura Medicala, Bucuresti, 2001 Tobert JA. - Efficacy and long term adverse effect pattern of lovastatin, Am L Cardiol, 2001, 62, 11. Weinstein RS, Chen J, Powers CC et al. — Promotion of osteoclast survival and antagonism of bisphosphonate-induced osteoclast by glucocorticoids; J Clin Invest 2002; 109; 1041-1048.