Vill. FARMACOLOGIA SANGELUI SI A SISTEMULUI HEMATOPOETIC Sectiunea 1. MEDICATIA ANTIANEMICA 1.1. BAZE FIZIOLOGICE Toate celulele sanguine provin din celule stem pluripotente hematopoetice (CSPH), situate in maduva osoasi. Prin diviziuni repetate si diferentieri, acestea duc la formarea diverselor celule sanguine periferice, iar 0 parte (identice cu celulele stem) sunt retinute de m&duva osoasa formand o ,,baza” - un fond celular- care asigura_rezervele necesare hematopoezei. Hematopoeza este procesul prin care elementele figurate ale séngelui se formeaza in functie de necesitati. In conditii fiziologice se formeaza aproximativ 2 miliarde de celule pe zi, la nevoie chiar mai mult. Hematop2eza incepe cu formarea celulelor pluripotente inca din viata intrauterina. Inmultirea, respectiv cresterea diferitelor celule stem este sub controlul unor substante proteice denumite inductori de crestere, iar diferentierea celulelor este sub controlul altor proteine, denumite inductori de diferentiere, activitatea acestor proteine fiind controlata de factori extramedulari. Celulele stem sunt capabile de a se diferentia in sensul mai multor linii celulare. in ceea ce priveste eritropoeza, diferentierea seriei rosii incepe cu CFU-E (colony forming unit - erithrocyte), prima celula apartinand seriei rosii fiind proeritroblastul care apoi, prin divizuni repetate duce la formarea eritrocitelor mature. Eritrocitul matur este o celulaé anucleata, cu forma de disc biconcav, care are capacitatea de a se deforma la trecerea prin capilare si care inglobeazi hemoglobind, o protein avand ca grupare prostetic’ hemul (cu un inel porfirinic care contine fier) cu rol in transportul oxigenului la nivel tisular. Sangele periferic contine i cantitati reduse de eritrocite imature, reticulocite. Hematopoeza este dependenta de fier, proteine $i factori de maturare. Fierul este inglobat in structura hemoglobinei. Factorul primar al reglirii productiei de eritrocite este oxigenarea tisular’, hipoxia determinand stimularea formarii unei glicoproteine cu masa moleculara de cca. 34 000 daltoni — eritropoetina (EPO) — formata mai ales in rinichi (85%), in mod secundar si in ficat si alte tesuturi. Factorii de maturare sunt reprezentati de vitamina By, si acidul folic care au rol esential in sinteza ADN-ului. Eritrocitul are o duraté de viata de aproximativ 120 de zile, iar valorea constant a numarului acestora in sange se realizeazi in urma a dowd procese — formarea lor in maduva osoasa si distrugerea lor de catre tesutul reticulat. fn tabelul nr. VIIL1 sunt redate valorile normale ale numarului de eritrocite pe mm’, concentratia hemoglobinei (g/100 ml sAnge) si hematocritul. (%). TABELUL VIIL1. Valorile normale ale numarului de eritrocite, ale hematocritu le hemoglobinei : Hemoglobina Hematocrit Eritrocitefnan’ (/100 mi séinge) (%) Barbati 4,5-5,5 milioane 14-16 40-50 Femei 4,2-5,0 milioane 12-14 37-45 Copii 4,5-5,1 milioane 11-16 35-40580 Farmacologie 1.2. BAZE FIZIOPATOLOGICE. ANEMIILE Anemia este © stare patologica, un sindrom la baza caruia stau mai multe cauze conducind la scdderea cantitatii totale de hemoglobina din organism. Dupa unii autori (A.C. Guyton) anemia poate fi definitt ca un defect care consti fn distrugerea prea rapida a eritrocitelor sau in producerea lor in mod prea lent. Clasificarea anemiilor: in functie de mecanismele patogenice implicate (Dobrescu D., 1989; Oltean G., 1996), anemiile se pot clasifica in: > Anemii datorate scdderii productiei de eritrocite (anemii centrale): © anemii prin insuficienté medularé (hipofunctia maduvei osoase) asociata cu hipopro- liferare (alterarea hematocitoblastilor) - anemie aplastica, © anemii prin insuficienfé medularé asociat& cu eritropoezd ineficientd. - afectarea sintezei de hemoglobind — anemii hipocrome sau feripri - afectarea sintezei ADN (datorate deficitului factorilor de maturare) — anemii mega- loblastice; > Anemii datorate pierderii sau distrugerii crescute a eritrocitelor (anemii periferi © anemii hemolitice: - de cauze intraeritrocitare; - de cauze extraeritrocitare. © anemii posthemoragice: - acute; - cronice; Tinand cont de faptul c& o serie de stiri patologice cum ar fi: fectiile cronice; - bolile endocrine: insuficienta hipofizard, mixedemul, insuficienta corticosuprarenaliand; - reactiile imunologice (boli de colagen, anemii hemolitice autoimune); oxicatiile; umorile maligne metastazate medular; uficienta renal; - cirozele hepatice; - parazitozele intestinale; pot produce secundar anemie, tratamentul etiologic al bolii de baz4 va corecta si sindromul anemic. Tratamentul simptomatic al anemiei, fara tratamentul bolii de baz este fie ineficient, fie contraindicat putdnd agrava starea bolnavului (de exemplu, terapia cu ciancobalamina sau acid folic in tumorile maligne). 1.3. FARMACOTERAPIA ANEMIILOR DATORATE SCADERII PRODUCTIEI DE ERITROCITE 1.3.1. Baze fiziopatologice Anemia aplastic se produce prin afectarea celulei stem pluripotente, fiind caracterizata prin: - hipocelularitate $i inlocuirea maduvei hematopoetice cu {esut gras; - clereance intarziat al fierului plasmatic (avand drept consecinta hipersideremia); - pancitopenie. Este o afectiune care apare cu o incident4 redus4 (cca 1/100 000 subiecti), in etiologia acesteia fiind incriminata o predispozitie geneticd peste care se suprapun factori favorizanti: - agenti chimici (hidrocarburi aromatice); - medicamente (AINS, citostatice, antitiroidiene, cloramfenicol, anticonvulsivante din clasa hidantoinelor);Farmacologia sdngelui si a sistemului hematopoetic 581 - agenti biologici (bacterii de tipul micobacteriilor, Brucella; virusuri precum virusurile gri- pale, virusurile hepatitice B, C, D, citomegalovirusurile); - agenti fizici (radiatii ionizante); - factori imunologici (la cei cu predispozitie genetica). Anemia feripriva se caracterizeaza printr-un deficit de sinteza a hemoglobinei, datorita lipsei unei cantitati suficiente de fier care s4 fie incorporat in molecula hemului. 1.3.2. Tratamentul anemiei aplastice/hipoplastice - simptomatic (antibioterapie, transfuzii de singe); - imunosupresiv; - mielostimulator (corticosteroizii, androgenii de sinteza); - transplant medular (in formele severe). 1.3.3. Tratamentul anemiei feriprive (anemia hipocroma) Baze fiziopatologice Fierul este necesar pentru sinteza si functia hemoglobinei, mioglobinei, precum si a altor substante (enzime). Anemiile feriprive sunt anemii care se datorezd scdderii accentuate a rezervelor de fier din organism. De aceea, anemiile feriprive (hipocrome) apar prin deficitul sintezei de hemoglobina, consecutiv carentei de fier. Cantitatea de fier din organism este de aproximativ 4 g din care: - 65% se gaseste in hemoglobina (reprezentand fierul functional); - 4-5% este prezent in mioglobina; - 1% in componenta altor structuri importante in oxidarea intracelulara (citocromi); - 0,1% legat de transferina din plasma care reprezinta fierul circulant; - 15-30% sub forma de agregate reprezentand fierul de rezerva (feritina, hemosiderina) din ficat, splina sau maduva oaselor. Formele de rezerva ale fierului care cuprind hidroxid feric legat de proteine sunt reprezentate de feritina si hemosiderina, aceasta din urmé fiind formata din agregate de feritina, mai greu mobilizabile. De aceea, raportul feritina/hemosiderina furnizeazi informatii privind nivelul si proportia disponibila de fier de rezerva. Anemia feripriva apare ca urmare a sc&derii cantitatii de fier din organism, fie prin pierderi crescute, fie prin aport redus sau datorit unor necesitati sporite. Cauzele carenjei de fier : © Pierderi crescute: - ulcere gastro-duodenale; - tumori gastro-duodenale; - colite ulceroase, eroziuni gastrice cauzate de AINS;, - menoragii, metroragii, fibroame, tulburdri hormonale; - donari de sdnge repetate; - sngerari repetate, de intensitate redus& (epistaxis, hemoroizi, hemoptizii, brongiec- tazie) © = Aport insuficient: - diet’ vegetariana sever’; - aclorhit - rezectii gastrice; - enterocolite; - pelagra; - sindroame de malabsorbtie; - tulburari de transport (nivelul seric redus al transferinei, ca urmare a diminuarii sintezei sale hepatice, conduce la depunerea fierului in tesuturi - hemocromatoza); - nevoi crescute (sarcina, lactatie, perioada de crestere).582 Farmacologie FIERUL Prop. fiz.chim.: pentru administrarea oral se prefera sarurile feroase anorganice (sulfat feros) sau organice (glutamat, gluconat, lactat, succinat, fumarat) care se prezinté sub forma unor pulberi cu continut diferit in fier in functie de substanta; pe cale parenterala se utilizeaza complecsi coloidali ai fierului trivalent. Fein.: fierul provenit din alimente sau cel medicamentos este mentinut in forma absorbabili, feroasa (Fe’*) sub actiunea acidului clorhidric. in intestinul subtire (Ia nivelul duodenului si jejunului) este absorbit dupa transformare in Fe™* printr-un mecanism saturabil, legindu-se de o globulina plasmatica - apotransferina, cu formarea complexului fier- transferind - forma de transport a fierului. Fierul legat de transferina este usor disociabil putand fi cedat cu usurinta fie eritroblastilor din m&duva hematogena care au receptori specifici pentru transferina si utilizeaza fierul preluat pentru sinteza hemului, fie celulelor reticulo-endoteliale sau hepatocitelor. La acest nivel, fierul se leaga de apoferitind si este stocat formand complexe de tip hidroxid feric protein precum feritina, usor mobilizabile la nevoie sau agregate de (feritind (hemosiderina), mai greu de mobilizat (figura nr. VIIL.1). ABSORBTIE DISTRIBUTIE SANGE @ »|+ apotransferina » Fe-transferina|--= Fe 4 y +aporeritina sinteza hemului ! sinteza ce -s hemoglobinei 3+ TESUTURI Fe*-feritina STOCARE (sistem reticulo- endotelial) = hemosiderina| MADUVA 2 (agregate de HEMATOGENA feritina) Fig. VILLI - Absorbtia, transportul si stocarea fierului Cantitatea de fier ajunsa in sange disponibild pentru hematopoeza depinde de: - numirul receptorilor membranari ; - depozitele de fier; = cantitatea de feritina gi transferina. La incheierea ciclului de viata a eritrocitelor, fierul este recirculat fiind preluat de sistemul reticuloendotelial si depozitat sub forma de feritind sau este preluat de transferina si refolosit la nivelul maduvei osoase la sinteza hemului. O mica parte este eliminat pe cale biliara, apoi reabsorbit, cantitatea eliminata zilnic prin fecale fiind de cca. 1 mg. Datorit’ faptului cA absorbtia este dependent& de apotransferina la nivelul intestinului subtire, absorbtia este crescuti in condifii carentiale si redus& cand depozitele de fier sunt normale prin saturarea apotransferinei (blocaj al mucoasei), prin acest mecanism realizindu-se reglarea absorbtiei orale a fierului.Farmacologia sangelui si a sistemului hematopoetic 583 Dieta normala zilnicd contine 8-20 mg fier, din care se absoarbe aproximativ 10%, mai mult in anemia feripriva, cand rata absorbtiei creste (15-40%). Administrarea parenterala creste rapid sideremia, apoi fierul este preluat de sistemul reticulo-endotelial hepatic si splenic si redistribuit maduvei osoase. Fdin.: fierul are un rol fiziologic important intervenind in numeroase procese metabolice: - intr in componenta hemoglobinei, legarea si transportul tisular al oxigenului facandu-se prin legarea coordinativa la nivelul Fe** din molecula hemului; - intervine in lantul respirator, fiind un constituent al citocromilor; - intervine in secretia gastric (hiposideremia scade secretia gastric); - favorizeaza dezvoltarea si mentinerea integritatii tesuturilor epiteliale; - intervine in apararea antiinfectioasa nespecifica, prin intermediul sistemului reticulo-en- dotelial; Ftox: Reacfii adverse: - constipatie (prin legarea hidrogenului sulfurat, cu un rol important in mentinerea peristal- tismului normal; prin formarea sulfurii de fier scaunul se coloreazi in negru — falsé melend), - diaree (prin lezarea epiteliului intestinal, mai ales la doze mari); - iritatie gastric’, greturi, epigastralgii; - hemocromatoz& (mai ales la administrare parenteral la doze mari) care poate evolua spre ciroza hepatica sau fibroz4 pancreatica; - colorarea tegumentelor in brun (administrarea parenterala se face prin deplasarea pielii, administrare in forma de Z); - alergie, flebita, tulburari vasomotorii, hipotensiune, convulsii, soc anafilactic (la admini- strare parenterala); Cl: hemocromatoza, hemosideroza, anemie hemolitica, talasemie. Precaufii: ulcer gastro-duodenal, colita. Intoxicatia acuta: se manifesta prin iritatie gastro-intestinala (diaree, colici), soc, citolizé hepatic’, acidozi metabolicd si com&. Antidot: desferoxamina (acid polihidroxamic de provenienta fungica, produs de Streptomyces pilosus) , chelator specific al fierului cu care formeazi combinatii complexe solubile, neionizabile, netoxice si care se elimina pe cale renala; se poate administra atat oral, cat si parenteral. Intoxicajia cronicd: hemocromatozi cu afectarea ficatului (ciroz4) si a pancreasului (fibroza, diabet zaharat). Fter.: sarurile de fier sunt utilizate in tratamentul anemiei feriprive. In general, se respect’ cAteva criterii importante privind tratamentul cu fier: - se prefera administrarea oral a sarurilor de fier, deoarece reglarea absorbtiei fierului se face la nivelul mucoasei intestinale, transferul fierului in sange fiind dependent de nivelul de saturare a apotransferinei; - tratamentul trebuie si asigure corectarea anemiei, dar si refacerea depozitelor tisulare de fier (nivelul sideremiei se normalizeaza in cca. 3 saptiméni, dar refacerea depozitelor necesita un tratament oral de 4-6 luni); - corectarea anemiei conduce la regresia simptomatologiei — cu diminuarea tulburdrilor la nivelul nutritiei epiteliilor (glosite, deformatii unghiale, ragade), a asteniei, a dispneei de efort; ~ tratamentul parenteral se face numai cand administrarea orald nu este posibild sau cand sideremia si valorile hemoglobinei sunt foarte scazute, impundnd un tratament inj Fierul se poate administra profilactic in sarcina si alaptare, in perioada de crestere, la cei gastrectomizati. Feraf.: Produse cu administrare orala: - Glutamat feros (Glubifer), drajeuri de 100 mg (cu 21-22% Fe); - Sulfat feros (Ferrogradumet, Tardyferon), comprimate retard 105 mg (cu 20% Fe);584, Farmacologie ~ Gluconat feros (Ferglurom), fiole buvabile (cu 12, respectiv 24 mg fier /fiol4); - Fumarat feros (Ferrum Hausmann, Ferronat), sirop 50 mg Fe/5 ml; - Ferocolinat (Fer-sol), solutie de uz intern 200 mg Fe/ml: Produse cu administrare parenterala: - Dextriferon (Fier polimaltozat), fiole inj. 100 mg/2 ml; - Fier sorbitex (Jectofer), fiole inj. 100 mg Fe/2 ml Interactiuni medicamentoase: Scad absorbjia fierului: antiacidele, cimetidina, cafeina, colestiramina, produsele lactate, acidul citric; Cresc absorbfia fierului: acidul ascorbic, fructoza, cisteina, alcoolul. Fierul diminueaza absorbtia oral a tetraciclinelor. 1.3.4, Tratamentul anemiei prin deficit al factorilor de maturare (anemia megaloblastica) Baze fiziopatologice Anemiile megaloblastice sunt afectiuni datorate sintezei deficitare a ADN-ului. Deficitul de cobalamina (vitamina By) si acid folic - factori de maturare a eritrocitelor — st& la baza majoritatii anemiilor megaloblastice, ducdnd la formarea megaloblastilor. Carenta vitaminei By sau a acidului folic afecteaza in primul rand celulele cu un turnover rapid — precursorii hematopoetici si celulele epiteliale gastro-intestinale. Deficitul de vitamin’ By. conduce la o carenfa tisulara de folat, prin afectarea sintezei tetrahidrofolatului, impiedicdnd transferului grupelor metil. Aceasta reactie biochimica este dependenta de cobalamina si conduce la diminuarea sintezei formei conjugate a acidului folic, forma conjugata a acidului folic avand nucleul pteroic substituit cu resturi de acid glutamic. Interrelatiile biochimice intre vitamina B,2 si acidul folic, precum si rolul acestora in metilarea uracilului (caracteristic moleculei de ARN) in timina (prezenti in molecula de ADN) este prezentata in figura VIII.2. Practic are loc conversia acidului dezoxiuridilic ((UMP) in acid dezoxitimidinic (ATMP). Acest proces biochimic este afectat in anemia megaloblasticd si explica cresterea raportului intre ARN si ADN. © forma particular’ a anemiei megaloblastice este anemia pernicioasé (anemia Biermer) care apare datorita atrofiei mucoasei gastrice devenite incapabila si secrete factorul intrinsec (Castle) indispensabil pentru absorbtia vitaminei. in aparitia anemiei Biermer sunt incriminati factori genetici, iar afectarea mucoasei stomacale poate evolua spre cancer gastric. Carenta de vitamin B,; poate avea urmatoarele cauze: - aport insuficient (la indivizii cu regim vegetarian strict); - tulburari de absorbtie (formarea insuficient’ sau anormala a factorului intrinsec Castle, datorati unei suferinte gastrice, unei boli autoimune cu formare de anticorpi antifactor intrinsec, rezectii de stomac, cancer gastric, inflamatii, pancreatita cronicd cu aparitia consecutiv a unei malabsorbtii); - utilizare deficitara datorat& unei deficiente enzimatice (lipsa transcobalaminei II - Te II); - consum crescut (sarcina, boli neoplazice, hipertiroidie, parazitoze intestinale, mai ales infestarea cu Diphylobotrium latum); rare de medicamente: inhibitori ai sintezei de ADN (analogi ai bazelor purinice si pirimidinice), protoxidul de azot (care cauzeazi descompunerea cobalaminei). Deficitul de acid folic poate fi cauzat de: - aport insuficient, datorat unui regim alimentar sarac in produse de origine vegetala, - tulburdiri de absorbtie; - tulburari de utilizare: alcoolismul cronic (cu afectare hepatica pana la ciroza);