Frmacos antiarrtmicos

Los frmacos antiarrtmicos forman un grupo muy he-terogneo de

sustancias

que

se

caracterizan

por

suprimir

prevenir

las

alteraciones del ritmo cardaco a concen-traciones a las que no

ejercen efectos adversos sobre el latido sinusal normalmente
propagado. En la actualidad, continan siendo el tratamiento de
eleccin en la mayo-ra de los pacientes con arritmias, aunque
diversas

estra-tegias

elctricas

(desfibriladores,

marcapasos

tcnicas de ablacin) y quirrgicas pueden reemplazarlos en determinados grupos de pacientes. Las alteraciones del ritmo cardaco
son el resultado de anomalas en: a) la gnesis del impulso cardaco
(alteraciones del automa-tismo), y b) la secuencia de activacin del
miocardio (al-teraciones de la conduccin o reentrada). Estas
anomalas del automatismo o de la conduccin del impulso cardaco
pueden ser desencadenadas bien por cambios en los me-canismos
inicos responsables de la gnesis o el mante-nimiento de los
potenciales de accin cardacos; bien por alteraciones de tipo
anatmico-funcional

(p.

ej.,

cardio-pata

isqumica,

hipertrofia

ventricular o fibrosis). En este captulo se explicarn los conceptos

bsicos de la electrofisiologa cardaca del miocardio sano y enfermo,
los mecanismos desencadenantes de las arritmias carda-cas y, por
ltimo, la farmacologa de los agentes anti-arrtmicos utilizados
actualmente en la prevencin y su-presin de las arritmias cardacas.
I. ELECTROFISIOLOGA CARDACA NORMAL Y PATOLGICA
En condiciones fisiolgicas, el impulso cardaco nace en el nodo
sinoauricular (SA) que genera 60-90 poten-ciales de accin por
minuto. Desde all, el impulso se pro-paga a las aurculas, atraviesa
el nodo auriculoventri-cular (AV) y, mediante el sistema especializado
de conduccin de His-Purkinje, invade ambos ventrculos que

responden a la onda de propagacin contrayndose de forma

sincrnica. La conduccin del impulso por el nodo AV es un proceso
lento que permite que la con-traccin auricular participe en el
proceso de llenado ven-tricular antes que los ventrculos se
contraigan. El po-tencial de reposo de las clulas musculares
auriculares y ventriculares, y las del sistema de His-Purkinje oscila
entre 80 y 90 mV y entre 55 y 45 mV en las clulas de los nodos SA
y AV. Cuando la clula cardaca se despo-lariza hasta un determinado
nivel, denominado potencial umbral, se produce una respuesta
elctrica a la que de-nominamos potencial de accin cardaco.
Atendiendo a la corriente responsable de su gnesis, hablamos de
po-tenciales de accin rpidos o Na+-dependientes (la co-rriente que
los desencadena es la corriente de entrada de Na +, INa), y lentos o
Ca2+-dependientes (la corriente que los desencadena es la corriente
de entrada de Ca2+ a tra-vs de los canales de tipo L, ICa) (v. cap. 37).
Las clulas musculares auriculares y ventriculares, as como las del
sistema especializado de conduccin de His-Purkinje ge-neran
potenciales de accin rpidos, mientras que las c-lulas de los nodos
SA y AV generan potenciales de ac-cin lentos.
1. Automatismo
Aunque todas las clulas cardacas son excitables y responden
a los estmulos elctricos generando potenciales de accin y
contrayndose,

algunas

clulas

adems

son

capaces

de

autoexcitarse y generar de forma espontnea potenciales de

accin, es decir, exhiben actividad autom-tica. En condiciones
fisiolgicas presentan actividad automtica las c-lulas de los
nodos SA y AV, los tractos internodales auriculares y el sistema especializado de conduccin de His-Purkinje, pero no las
fibras musculares auriculares y ventriculares. Los potenciales
de accin ge-nerados en estas estructuras presentan una fase 4

de lenta despolariza-cin diastlica (fig. 38-1) que desplaza el

nivel de potencial de mem-brana hacia el nivel de potencial
umbral y cuando ste se alcanza, se genera un nuevo potencial
de accin propagado. La frecuencia de dis-paro de una clula
automtica depende del potencial diastlico mximo, del nivel
de potencial umbral y de la pendiente de la fase 4 de lenta despolarizacin diastlica (fig. 38-1).
2. Potencial de reposo de la clula cardaca

El potencial de reposo (Em) de la clula cardaca est

determinado por la concentracin de iones (Na +, K+ y Ca2+) a
uno

otro

permeabilidad

lado
para

de

la

cada

membrana,
ion.

Los

as

iones

como

por

su

atra-viesan

la

membrana de la clula cardaca por canales inicos, cuyo poro

hidrfilo se abre y se cierra en respuesta a cambios en el
potencial de membrana de la clula (v. cap. 3).
En condiciones normales, las clulas musculares cardacas
presentan un nivel de potencial de membrana de ~85 mV,
existiendo importan-tes diferencias de concentracin de los
distintos iones a ambos lados de la membrana. Este gradiente
de concentraciones se mantiene gracias a la actividad de
distintas ATPasas, fundamentalmente la ATPasa Na+/K+Fig 38-1. Representacin esquemtica de cmo los frmacos
antiarrtmicos reducen el automatismo cardaco: A) por redu-cir la
inclinacin de la fase 4 de lenta despolarizacin diastlica; B) por
desplazar el potencial umbral hacia valores menos ne-gativos, y C)
por desplazar el potencial diastlico mximo ha-cia valores ms
negativos. Como consecuencia de cualquiera de estos tres efectos, el
siguiente potencial de accin aparecer ms tarde.
dependiente (v. caps. 3 y 35) y el intercambiador Na +-Ca2+ presentes
en la membrana cardaca (v. fig. 35-3). Los iones Na + tendern a
penetrar en el interior celular, mientras que los iones K + tendern a
salir al espa-cio extracelular a favor de sus respectivos gradientes de

concentracin. A niveles negativos de potencial de membrana

(potencial normal de la clula cardaca en reposo), los canales de
Na+ estn cerrados y, por lo tanto, no permiten la entrada de iones
Na+ al interior celular. Por el con-trario, existe un canal inico de K +
cuya

activacin

denominada

IK1

genera

una

que,

potenciales

corriente
de

de

salida

membrana

de

potasio

negativos,

permanece en estado abierto y que, por lo tanto, es capaz de sacar

iones K+ al exterior celular. Para cada ion existe un nivel de potencial de membrana en que el flujo inico generado en respuesta al
gra-diente elctrico o de concentracin es nulo. A este nivel de
potencial de membrana se le denomina potencial de inversin o
potencial de equili-brio (Eion) y puede ser calculado utilizando la
ecuacin de Nerst:
Co
Eion = 61 3 log
C

donde Co y Ci representan las concentraciones extracelulares e intracelulares del ion de que se trate. El potencial de equilibrio para el
K+, asumiendo una Co de 4 mM y una Ci de 140 mM, es de 94 mV,
valor muy cercano al potencial de reposo normal de una clula
cardaca sana. De hecho, los cambios que predice esta ecuacin para
el valor terico del EK producidos por cambios en la [K+]o son muy
similares a los que se producen en el valor del potencial de reposo de
la membrana tras modificar la [K +]o, lo que indica que: a) la clula
cardaca en reposo es muy permeable al K + (debido a la actividad de
la corriente IK1) y b) la concentracin extracelular de K+ es el
principal determinante del nivel de Em de la clula cardaca.

3. Potencial de accin cardaco

3.1 Potenciales de accin rpidos o Na+-dependientes

Cuando una clula cardaca auricular, ventricular o del sistema de

His-Purkinje se despolariza por encima del valor del potencial
umbral, los canales de Na+, que a niveles de Em negativos
permanecan en re-poso, cambian su configuracin hacia el estado
abierto. Esto permite la entrada de iones Na+ al interior celular y, por
lo tanto, la despolarizacin del potencial de membrana hacia valores
positivos (de +20 a +35 mV). As pues, el proceso de activacin de
los canales de Na+ gene-ra una corriente rpida de entrada de Na +
(INa), que da lugar a la fase 0 de los potenciales de accin cardacos
Na+-dependientes (fig. 38-2). De este modo, la magnitud de la INa
determina la amplitud, la velocidad mxima de despolarizacin del
potencial de accin y, por lo tanto, la velocidad de conduccin
intracardaca. La abertura de los canales de Na + es un proceso muy
rpido (~1 mseg) tras el cual el canal pasa al es-tado inactivo que, al
igual que el estado de reposo, no permite la en-trada de iones Na + a
travs de l. Sin embargo, una pequea propor-cin de los canales de
Na+ contina abrindose durante cientos de milisegundos despus
de haber sido activados, generando una corriente neta de entrada de
Na+, que contribuir al mantenimiento de la fase de meseta del
potencial de accin cardaco (fig. 38-2). tinguen tres fases. La fase 1,
de rpida repolarizacin, se debe a dos pro-cesos independientes: a)
la inactivacin de los canales de Na+ y b) la activacin de una
corriente transitoria de salida de K+ (ITO). La fase 2 o fase de meseta
es la ms caracterstica de los potenciales de accin cardacos que, a
diferencia de los generados en clulas nerviosas, dura unos 250
mseg. Esta fase es la resultante de un equilibrio muy fino en-tre: a)
dos corrientes de entrada, de Na + (INa) y de Ca2+ (ICa) y b) dos
corrientes de salida de K+ (IKr e IKur) (fig. 38-2). Al final de la fase de
meseta, los canales de Ca2+ se inactivan y la magnitud de las
corrientes de salida de K+ aumenta, lo que da lugar al comienzo de la
fase 3 del potencial de accin. Durante esta fase se produce una
rpida y com-pleta repolarizacin del potencial de membrana de la

clula cardaca gracias a la activacin de diversas corrientes inicas

de salida de K+ (IKr,IKs, IKur e IK1).
La fase 4 del potencial de accin se inicia una vez que el potencial de
reposo de la clula alcanza de nuevo un valor de ~ 85 mV y finaliza
al comienzo del siguiente potencial de accin. En clulas musculares
auriculares y ventriculares que no son automticas, esta fase es
isoelctrica y, por lo tanto, el potencial de membrana se mantiene
constante durante el perodo comprendido entre el final de uno y el
comienzo del siguiente potencial de accin. Durante esta fase se
restituyen las con-centraciones inicas a ambos lados de la
membrana gracias a la activa-cin de la ATPasa-Na+/K+ (3 Na+:2
K+) y del intercambiador Na+-Ca2+. Sin embargo, las clulas de
Purkinje presentan durante la fase 4 una lenta despolarizacin que
desplaza progresivamente el potencial de membrana hacia el
potencial umbral. Esta fase 4 de lenta despolariza-cin diastlica,
caracterstica de todas las clulas automticas, es con-secuencia de
una corriente neta de entrada de cargas positivas hacia el interior
celular, aunque las corrientes inicas implicadas no son del todo
conocidas y varan segn el tejido cardaco de que se trate (v. ms
ade-lante) (figs. 38-1 y 38-2).
Las fases del potencial de accin cardaco se corresponden con las
fases del electrocardiograma (ECG) (fig. 38-2). As, la fase 0 de
despo-larizacin del potencial de accin auricular se corresponde
con la onda P y la del msculo ventricular con el complejo QRS. El
intervalo PR re-fleja la velocidad de conduccin por el nodo AV, el
complejo QRS, la velocidad de conduccin intraventricular y el
intervalo QT, la duracin de la repolarizacin ventricular, es decir, la
duracin del potencial de accin ventricular.
3.2. Potenciales de accin lentos o Ca2+-dependientes
Las clulas de los nodos SA y AV presentan un potencial de reposo
de aproximadamente 45 mV. A este nivel de potencial de membrana,
la INa est totalmente inactivada y, por lo tanto, la fase 0 de los

poten-ciales de accin generados en las clulas de estas estructuras

se debe a la entrada de Ca2+ al interior celular a travs de canales
de Ca2+ de tipo L. La activacin de la ICa es mucho ms lenta que la
activacin de la INa, por lo que estos potenciales de accin
presentan

menor

amplitud

(70-80

mV)

se

propagan

muy

lentamente (0,02-0,05 m/seg), lo que explica su denominacin de

potenciales de accin lentos. La fase 2 o de meseta es debida a un
equilibrio entre la inactivacin ICa y la activacin de la IKr, y la fase
3 de rpida repolarizacin a la activacin de la IKr. Los po-tenciales
de accin generados en clulas de los nodos SA y AV pre-sentan una
fase 4 de lenta despolarizacin diastlica que es debida a mltiples
mecanismos inicos. De hecho, participan en este proceso dos
corrientes de entrada (ICa y la corriente marcapasos If), una
corriente de salida de K+ (IKr) y la actividad electrognica del
intercambiador Na+-Ca2+. El resultado final es un flujo de cargas
positivas hacia el in-terior celular que despolariza de forma
progresiva el potencial de mem-brana hasta que ste llega al
potencial umbral y se genera un nuevo po-tencial de accin.

4. Propagacin del impulso cardaco

El impulso generado en el nodo SA se propaga de forma electrotnica a las clulas excitables auriculares vecinas, desplazando su nivel
de potencial de membrana hasta el nivel de potencial umbral; cuando
esto sucede, se genera un nuevo potencial de accin que a su vez
despolari-zar electrotnicamente las clulas vecinas hasta el nivel
de potencial umbral produciendo as la gnesis de un nuevo
potencial de accin y as sucesivamente a travs de todo el tejido

cardaco. La capacidad del po-tencial de accin propagado para

desplazar el potencial de reposo de una clula adyacente hasta el
potencial umbral y generar un nuevo po-tencial de accin se
denomina margen de seguridad. Cuanto mayor sea la amplitud de la
INa que genera el potencial de accin, mayor ser la velocidad de
conduccin con que ste se conduce por el miocardio y, por lo tanto,
tambin ser mayor el margen de seguridad de propaga-cin del
impulso cardaco. Por el contrario, el margen de seguridad de
propagacin del impulso ser menor en todas aquellas situaciones en
las que la INa est parcialmente inhibida, como sucede tras la
adminis-tracin de frmacos capaces de disminuir la amplitud de la
INa o en c-lulas cuyo potencial de reposo est despolarizado
parcialmente (p. ej., durante la isquemia). Asimismo, el margen de
seguridad de propagacin del impulso cardaco en clulas que
generan potenciales de accin lentos es bajo, ya que la velocidad de
conduccin de estos impulsos es mucho ms lenta (0,05 m/seg) que
la de conduccin de impulsos carda-cos en tejidos que generan
potenciales de accin rpidos (1-4 m/seg). Por esta razn, en tejidos
como el nodo AV es frecuente la aparicin de bloqueos de la
conduccin.
5. Refractariedad

Los canales de Na+ permanecen en estado de reposo durante la

dis-tole (fase 4), se abren durante la fase 0 del potencial de accin y
a con-tinuacin pasan al estado inactivo (que no permite la entrada
de Na+) y permanecen en l hasta que la repolarizacin alcanza
valores negati-vos a 50 mV. Dado que el estado inactivo no permite
la entrada de Na+, la aplicacin de un estmulo durante las fases 1, 2
y comienzo de la fase 3 del potencial de accin cardaco es incapaz
de generar una res-puesta propagada. A este perodo de tiempo,
durante el cual la clula cardaca es incapaz de generar un potencial
de accin y permanece inex-citable, se le denomina perodo
refractario absoluto (fig. 38-3). Con-forme el potencial de membrana
de la clula se repolariza entre 50 y 90 mV, cierta proporcin de los

canales de Na+ pasan del estado inac-tivo al estado de reposo y, por

lo tanto, la aplicacin de un estmulo elctrico es capaz de generar
una respuesta propagada. La reactivacin es un proceso rpido (25
mseg), lo que explica por qu, incluso antes que la clula se haya
repolarizado por completo, la INa alcanza ya una amplitud suficiente
como para generar una respuesta propagada. Esta respuesta tendr
menor amplitud y se conducir tanto ms lentamente cuanto menor
sea el tiempo transcurrido entre la aplicacin del est-mulo y el
comienzo de la fase 0 del potencial de accin previo, ya que la
reactivacin de los canales de Na+ requiere: a) que el potencial de
membrana se repolarice y b) un determinado tiempo para que el
porcentaje de canales de Na+ disponibles para ser activados sea
mximo (fig. 38-3). Existe, por lo tanto, un perodo de tiempo durante
el cual la clula es excitable, pero an no ha recuperado totalmente
la excitabi-lidad. Al intervalo mnimo de tiempo entre dos potenciales
de accin propagados se le denomina perodo refractario efectivo y,
por lo gene-ral, se corresponde con el final de la fase 3 de
repolarizacin (fig. 38-3).
En los nodos SA y AV, y debido a la lenta cintica de la ICa, el perodo refractario efectivo se prolonga ms all de la duracin del potencial de accin (fenmeno de refractariedad posrepolarizacin).
6.Mecanismos de las arritmias cardacas
6.1.Alteraciones del automatismo
Como ya se ha mencionado, el automatismo es la ca-pacidad que
tienen algunas clulas cardacas para au-toexcitarse y generar un
potencial de accin de forma espontnea. Se distinguen tres tipos de
automatismo car-daco:
a)Automatismo normal. Aparece en cualquier c-tivada, por lo que la
fase 0 de estos potenciales de accin
lula que presente una fase 4 de lenta despolarizacin dias-tlica
(clulas del nodo SA, alrededor de la vlvula mi-tral, nodo AV y fibras
del sistema especializado de conduccin de His-Purkinje). Los

factores fisiolgicos o los frmacos capaces de aumentar la

pendiente de la fase 4 (catecolaminas, digitlicos, isquemia e
hipopota-semia), aumentan la frecuencia de disparo de estas clu-las
automticas.
En condiciones fisiolgicas, los impulsos que parten del nodo SA se
transmiten al resto del miocardio y, por su mayor frecuencia de
disparo, impiden que el resto de las clulas automticas (marcapasos
subsidiarios) dirijan el ritmo cardaco. Sin embargo, en determinadas
condi-ciones patolgicas, puede ponerse de manifiesto la acti-vidad
de los marcapasos subsidiarios. En estas condicio-nes, el ritmo
cardaco, que en condiciones fisiolgicas est determinado por la
frecuencia de disparo de las clulas del nodo SA, pasa a depender de
la frecuencia de otro tipo de clulas automticas. Esto sucede (fig.
38-1) cuando: a) disminuye la frecuencia de disparo del nodo SA (p.
ej., bradicardia postinfarto) o se bloquean los im-pulsos que en l se
generan (p. ej., bloqueo AV) y b) la frecuencia de disparo de un
determinado

marcapaso

sub-sidiario

supera

la

del

nodo

SA.

Cualquier situacin que aumente la pendiente de la fase 4

(hipopotasemia,

estrs,

digoxina,

agonistas

-adrenrgicos,

inhibidores de fosfo-diesterasa, metilxantinas, acidosis y distensin

de la pa-red ventricular), despolarice el potencial de membrana
(isquemia e hiperpotasemia) o disminuya el potencial umbral
acelerar la frecuencia de disparo de una clula automtica (fig. 381).
Por el contrario, aquellos frmacos o medidas que apla-nan la
pendiente de la fase 4 (frmacos antiarrtmicos y maniobras vagales)
o que desplazan el potencial diast-lico mximo hacia valores ms
negativos (maniobras va-gales y adenosina) o el potencial umbral
hacia valores menos negativos (antiarrtmicos de los grupos I y IV), o
que prolongan la duracin del potencial de accin carda-co
(antiarrtmicos del grupo III) disminuirn la frecuen-cia de disparo

de las clulas automticas. Puesto que la fase 0 de los potenciales de

accin de las clulas de los no-dos SA y AV es debida a la activacin
de la ICa, mientras que la de los potenciales de accin de las fibras
del sis-tema de His-Purkinje se debe a la activacin de la INa, los
frmacos antiarrtmicos que inhiban de forma selectiva la INa sin
afectar la ICa (frmacos antiarrtmicos del grupo I) producirn una
disminucin selectiva del automatismo que se inicie en clulas
automticas Na+-dependientes. Por el contrario, los frmacos
antiarrtmicos que inhiban de forma selectiva la ICa (frmacos
antiarrtmicos

del grupo IV) inhibirn de forma

selectiva

el

automatismo que se inicie en los nodos SA y AV, pero no en el

sistema de His-Purkinje.
b) Automatismo anormal. Aparece en cualquier c-lula cardaca
despolarizada por encima de 55 mV. A este nivel de potencial de
membrana, la INa se encuentra inaces debida a la activacin de la ICa. Frmacos (digitlicos y altas
concentraciones
(miocardiopatas,

de

catecolaminas)

fibrosis,

procesos

hiperpotasemia

pa-tolgicos

is-quemia)

que

despolarizan el potencial de membrana fa-cilitan la aparicin

espontnea de potenciales de accin
(automatismo anormal) que se conducen lentamente
(0,01-0,1 m/seg) facilitando la aparicin de arritmias por reentrada
(v. ms adelante). El automatismo anormal puede suprimirse con
bloqueantes de los canales de Ca2+ (antiarrtmicos del grupo IV) y
-bloqueantes (grupo II), mientras que los antiarrtmicos de los
grupos I y III son menos efectivos.
c)

Actividad

desencadenada.

Se

asocia

la

aparicin

de

despolarizaciones que aparecen durante la fase 3 del potencial de

accin, antes que la clula se repolarice (pos-potenciales tempranos)

o durante la fase 4, una vez que la clula se ha repolarizado

(pospotenciales tardos). Es-tas despolarizaciones pueden alcanzar el
potencial um-bral generando uno o ms potenciales de accin propagados (fig. 38-4). Los pospotenciales tempranos aparecen con
bradicardia, hipopotasemia o cuando se prolonga la duracin del
potencial de accin (p. ej., tras la adminis-tracin de antiarrtmicos
de los grupos IA y III, y sn-drome de QT largo congnito), siendo
responsables

de

la

aparicin

de

taquicardias

polimrficas

ventriculares de-nominadas torsades de pointes. Los pospotenciales

tem-pranos son debidos a la activacin de la ICa y se suprimen por
antiarrtmicos de los grupos II y IV, o acortando la duracin del
potencial de accin (antiarrtmicos del gru-po IB), o acelerando la
frecuencia cardaca (infusin IV de isoprenalina o colocacin de un
marcapasos), o admi-nistrando sales de Mg2+. Los pospotenciales
tardos aparecen cuando aumenta la frecuencia cardaca o la concentracin de Ca2+ intracelular [Ca2+]i (p. ej., intoxica-cin
digitlica, catecolaminas, hipercalcemia o isquemia cardaca). Como
ya se menciona en el captulo 35, los pos-potenciales tardos podran
deberse a la activacin de una