ADRENERGIKI LEKOVI

DELUJU NA AKTIVNOST SIMPATIKOG - ADRENERGIKOG NERVNOG

SISTEMA PREKO ADRENOCEPTORA KOJI SE U FIZIOLOKIM
USLOVIMA AKTIVIRAJU NEUROTRANSMITEROM NORADRENALINOM

MOGU DA DELUJU I PREKO NEURONA KOJI OSLOBAAJU NEUROTRANSMITER

KATEHOLAMINI, ADRENERGIKI VAZOKONSTRIKTORI, ADRENERGIKI
BRONHODILATATORI, ADRENERGIKI STIMULANSI CNS

PODELA (ODGOVOR, ODNOSNO FARMAKOLOKI EFEKAT)

A.

SIMPATOMIMETICI, ADRENOMIMETICI, ADRENERGIKI

STIMULANSI I/ILI AGONISTI ADRENERGIKIH RECEPTORA
MIMETICI - lekovi koji proizvode farmakoloke efekte na efektornim organima
sline efektima koje izazivaju:
1. neurotransmiter NORADRENALIN, oslobodjen iz postganglijskih simpatikih
neurona kao posledica nervne stimulacije
2. neurohormon ADRENALIN, sintetisan u sri nadbubrene lezde

B.

SIMPATOLITICI, ANTIADRENERGICI ILI ADRENERGIKI

BLOKATORI
LITICI - blokiraju receptor na dejstvo adrenalina i noradrenalina

ADRENERGIKI RECEPTORI- MEMBRANSKI GPCR

ALFA RECEPTORI SE DELE NA: ALFA1 I ALFA2

SA PODTIPOVIMA: ALFA1A, ALFA1B, ALFA1D, ALFA2A, ALFA2B
I ALFA2C

BETA RECEPTORI SE DELE NA: BETA1, BETA2, BETA3 I BETA4

ADRENERGIKI RECEPTORI- MEMBRANSKI - GPCR

ADRENERGIKI RECEPTORI
DISTRIBUCIJA I FUNKCIJA

1 - RECEPTOR
- SRCE
- BUBREZI (POVEANJE SEKRECIJE RENINA)

2 RECEPTOR
- GLATKI MIII (RELAKSACIJA GLATKIH MIIA BRONHIJA,
ARTERIOLA I VENA)

3 RECEPTOR
- ADIPOZNO TKIVO (LIPOLIZA)

EFEKTI KOJI NASTAJU POSLE STIMULACIJE

- ADRENERGIKIH RECEPTORA:
UBRZANJE I POJAANJE SRANOG RADA
DILATACIJA VASKULARNOG SISTEMA (VAZODILATACIJA)
DILATACIJA UTERUSA
BRONHODILATACIJA
DILATACIJA MIIA DIGESTIVNOG TRAKTA

- RECEPTOR

- GLATKI MIII ARTERIOLA I VENA, BRONHIJA I GI TRAKTA

EFEKTI KOJI NASTAJU POSLE STIMULACIJE

- ADRENERGIKIH RECEPTORA:
VAZOKONSTRIKCIJA KRVNIH SUDOVA
KONTRAKCIJA UTERUSA
MIDRIJAZA
RELAKSACIJA MIIA DIGESTIVNOG TRAKTA
ULOGA U REGULACIJI METABOLIKIH PROCESA
GLUKONEOGENEZA I GLIKOGENOLIZA

ORGAN ILI TKIVO

RECEPTOR

ODGOVOR

ARTERIOLE, VENE

1 2

KONSTRIKCIJA

SKELETNA MUSKULATURA

DILATACIJA

OKO (RADIJALNI MII)

KONTRAKCIJA
(MIDRIJAZA)

SRCE

POVEANJE SNAGE I
FREKVENCIJE
KONTRAKCIJA

PLUA

BRONHODILATACIJA

JETRA

1 2

POVEANJE
GLUKONEOGENEZE I
GLIKOGENOLIZE

ELIJE MASNOG TKIVA

1 3

AKTIVACIJA LIPOLIZE

UTERUS (TRUDNOA)

1
2

KONTRAKCIJA
RELAKSACIJA

GI (INTESTINUM)

1 2

SMANJEN MOTILITET

KATEHOLAMINI

KATEHOLETILAMIN

KATEHOL
(o-dihidroksibenzen)

BIOSINTEZA ENDOGENIH KATEHOLAMINA

[O]
do
pa
de
k

tirozin oksidaza

-C
O

ar
bo
ks

ila
za

[O]
je
van
tilo
me
t
e ti l
N-m

ra
sfe
ran

dopamin- oksidaza
za

SR NADBUBRENE LEZDE
NEURONI ADRENERGIKOG
I DOPAMINERGIKOG SISTEMA
CNS

METABOLIZAM KATEHOLETILAMINA
NEURALNI METABOLIZAM (MAO) AKTIVNI TRANSPORT VRAA DEO
NORADRENALINA U PRESINAPTIKI NEURON, A DEO SE KORISTI KAO
NEUROTRANSMITER

EKSTRANEURALNI METABOLIZAM JETRA I KRVNE PLOICE

ENZIMI:
COMT KATEHOL-O-METILTRANSFERAZA
MAO MONOAMINOOKSIDAZA
H
R

NH2

MAO

NH

H2O

O
R

NH3

3 O GLUKURONID/SULFAT U INTESTINUMU

METABOLIZAM KATEHOLETILAMINA

COMT

HEMIJA I STABILNOST ADRENALINA I

NORADRENALINA
ADRENALIN
4-[(1-hidroksi-2-(metilamino)etil]-1,2-benzendiol
(bitartarat)

NORADRENALIN
4-[(2-amino-1-hidroksietil)]-1,2-benzendiol
(hlorid, bitartarat)

ADRENALIN
AGONISTA RECEPTORA (SISTEMSKA I LOKALNA
VAZOKONSTRIKCIJA)

DOBIJA SE SINTEZOM I PREDSTAVLJA RACEMSKU SMEU

KATEHOLNA STRUKTURA USLOVLJAVA NESTABILNOST
SOLI (HIDROHLORID, HIDROGENTARTARAT) SU STABILNE PRI
pH 3-4

INJEKCIONI RASTVORI SE STABILIZUJU DODATKOM

ANTIOKSIDANSA

MEHANIZAM OKSIDACIJE KATEHOLAMINA

PRIMENA
KOD SRANOG BLOKA ILI CIRKULATORNOG KOLAPSA - INJEKCIONO
LOKALNO DODATAK LOKALNIM ANESTETICIMA, MIDRIJATIK U
KAPIMA ZA OI
OH

O
(H3C)3C

H
N

OH
CH3

H
N

HO
O

(H3C)3C

CH3
2(CH3)3CCOOH

OH

DIPIVALILADRENALIN LIPOFILNIJI, EFIKASNIJI U NIIM

KONCENTRACIJAMA
- PRODRUG
- TRETMAN GLAUKOMA

RAZLOG ZA SINTEZU NOVIH LEKOVA

IN VIVO BIOLOKO POLUVREME 2 MIN.
BRZA ENZIMSKA INAKTIVACIJA
IN VITRO NESTABILNOST BAZE I SOLI
INAKTIVNI PER OS
NESELEKTIVNI
CILJ:
DUE I SELEKTIVNIJE DEJSTVO
VEA IN VIVO I IN VITRO STABILNOST
PER OS PRIMENA LEKA

SINTETSKI LEKOVI
AGONISTI ADRENERGIKIH RECEPTORA SU DERIVATI:

1. FENILETILAMINA ( I AGONISTI)
- FENOLI DIFENOLI I MONOFENOLI
- NEFENOLI

2. ARILIMIDAZOLINA ( AGONISTI)

FENILETILAMINI
HEMIJSKE PROMENE NA STRUKTURI FENILETILAMINA

PROMENE NA BENZENU
PROMENE NA AZOTU AMINO GRUPE
PROMENE NA - C ATOMU

QSAR FENILETILAMINA
R

m, p - OH
m, p - OH
m, p - OH
m, m - OH
CH2OH
CH2-CH2-

+
+
ELIMINACIJA

ZAMENA

ZAMENA

POLARNA GRUPA
2C MAKSIMALNA AKTIVNOST

10

QSAR FENILETILAMINA

m
C - OH
C CH3

R(-) USLOV ZA AKTIVNOST

STABILNOST-MAO

PEROS

+
CNS
AFINITET 2

+ 2

STEREOHEMIJSKE MODIFIKACIJE I DEJSTVO

ALKILOVANJE -C2 ATOMA
KONFIGURACIJA NA C2
ZA RECEPTOR

HIRALNI CENTAR
UTICAJ NA VEZIVANJE

1R, 2R
INDIREKTNO DEJSTVO (OSLOBADJANJE
ENDOGENOG NORADRENALINA)
1R, 2S
2S

DIREKTNO DEJSTVO NA RECEPTOR

SELEKTIVNOST ZA 2 RECEPTOR

11

QSAR FENILETILAMINA

R
1O ILI 2O AMIN (pKa = 8.5-10)

R CH3
R RAVAST:

DERIVATI FENILETILAMINA
PARA-MONOFENOLI

OH

+N

HO

H
R1

X TARTARAT, HLORID

NAZIV

R1

OKTOPAMIN

OKSEDRIN

CH3

OKSILOFRIN

CH3

CH3

VAZOKONSTRIKTORI

12

DERIVATI FENILETILAMINA
META-MONOFENOLI

HO

OH

+N

H
R1

X TARTARAT, HLORID

NAZIV

R1

FENILEFRIN

CH3

ETILEFRIN

C2H5

NORFENEFRIN

METARAMINOL

CH3

STABILNIJI, DUE DEJSTVO, SELEKTIVNI ZA 1 RECEPTOR,

NEMA DEJSTVA NA CNS

NEFENOLI EFEDRINSKA GRUPA

OH
R

NHCH3

CH3

EFEDRIN - D(-)-1R,2S-ERITRO
D(-)-1R,2S--[(metilamino)etil]benzenmetanol

OH
S

PSEUDOEFEDRIN

NHCH3

CH3

L(+) 1S,2S-TREO

13

EFEDRIN

PSEUDOEFEDRIN

ALKALOID BAZA
INDIREKTNO DELOVANJE
(-) 1R, 2S FARMAKOLOKI AKTIVAN (OSLOBAA ENDOGENI NA)
SINTEZA - EFEDRIN RACEMAT

BRONHODILATATOR

NESELEKTIVAN, NESTABILAN

VAZOKONSTRIKTOR,
MIDRIJATIK

DELUJE NA CNS

PRIMENA KOD ASTMATINE

KIJAVICE (NAZALNI
DEKONGESTIV)

STABILAN NA MAO I COMT

KOMBINUJE SE SA
ANTIHISTAMINICIMA

DIREKTNO DELOVANJE
(RACEMAT INDIREKTNO)

MANJE NEELJENIH
DEJSTAVA NA CNS

PRIMENA KOD ALERGIJA I KAO

VAZOKONSTRIKTOR
(ORALNO, LOKALNO,
PARENTERALNO)

ARILIMIDAZOLINI ( AGONISTI)
2-ARILMETILIMIDAZOLINI SELEKTIVNI AGONISTI 1 RECEPTORA

STRUKTURNA SLINOST SA KATEHOLAMINIMA

pKa AZOTA IMIDAZOLINA 10 -11
ORTO (DI-ORTO) SUPSTITUCIJA NA ARIL
RADIKALU AGONISTIKA 1 I 2 AKTIVNOST
VOLUMINOZAN RADIKAL U PARA POLOAJU
(TERC. BUTIL) >>> SELEKTIVNOST ZA 1 U
ODNOSU NA 2 RECEPTOR

14

DERIVATI 2-ARIL(METIL)IMIDAZOLINA

R
CH3

KSILOMETAZOLIN
2-[[4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil]metil]4,5-dihidro-1H-imidazol

H3C
C
H3C

CH3
CH3
CH3

OKSIMETAZOLIN
3-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)metil]-6-[1,1dimetiletil]-2,4-dimetilfenol

OH

H3C
C
H3C

CH3
CH3

DERIVATI 2-ARIL(METIL)IMIDAZOLINA

R
NAFAZOLIN
4,5-dihidro-2(1-naftalenilmetil)-1H-imidazol

TETRAHIDROZOLIN
4,5-dihidro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1naftalenil)-1H-imidazol

15

DERIVATI 2-AMINOIMIDAZOLINA

TRAMAZOLIN
4,5-dihidro-N-(5,6,7,8-tetrahidro-1naftalenil)-1H-imidazol-2-amin

TAUTOMERIJA

PRIMENA ARILIMIDAZOLINA

VAZOKONSTRIKTORI LOKALNO NA SLUZOKOI

(ZAUSTAVLJANJE KRVARENJA), KAPI ZA NOS (NAZALNA
DEKONGESTIJA)

HIPOTONIJA I OK (SISTEMSKO DELOVANJE)

KOMBINOVANO SA LOKALNIM ANESTETICIMA

16

AGONISTI 2 - RECEPTORA
HEMIJSKE PROMENE NA STRUKTURI FENILETILAMINA

EFEKTI STIMULACIJE RECEPTORA

STIMULACIJA 1 RECEPTORA AKTIVACIJA RADA

SRANOG MIIA

STIMULACIJA 2 RECEPTORA BRONHODILATACIJA,

DILATACIJA UTERUSA I VAZODILATACIJA

CILJ:
2 SELEKTIVNI LEKOVI BRONHODILATATORI

17

BETA ADRENERGIKI AGONISTI - ARILETANOLAMINI

ORTO-DIFENOLI

IZOPRENALIN (IZOPROTERENOL)
4-[1-hidroksi-2-[(1-metiletil)-amino]etil]-1.2 benzendiol
NESELEKTIVAN (1, 2), NISKA BIORASPOLOIVOST, BRZ METABOLIZAM
INHALACIONA, INJEKCIONA I SUBLINGVALNA PRIMENA

SELEKTIVNOST ZA 2 RECEPTOR +
STABILNOST PREMA ENZIMU COMT
m OH - ZAMENA SA POLARNIM GRUPAMA
POLOAJNI IZOMER KATEHOLA REZORCINOL
ESTRI KATEHOLA LIPOFILNIJE JEDINJENJE I DUE
DEJSTVO

RAVAST RADIKAL NA AZOTU (IZOPROPIL, TERC. BUTIL) IZRAZITO POVEANA SELEKTIVNOST ZA 2 RECEPTOR

ARILALKOKSIALKIL IZRAZITO POVEANA LIPOFILNOST I

DUINA DEJSTVA

18

BETA ADRENERGIKI AGONISTI - ARILETANOLAMINI

OH

HO

IZOETARIN

CH3
CH

CH2

CH3

HO

STABILAN NA MAO
NESTABILAN NA COMT

CH3

SOTERENOL
METABOLIKI STABILNIJI

ALBUTEROL (SALBUTAMOL)
R (-) IZOMER (LEVOALBUTEROL) 68 X AKTIVNIJI
SLABIJE IZRAEN SPOREDNI EFEKAT NA KVS

ENANTIOSELEKTIVNI PRESISTEMSKI METABOLIZAM ALBUTEROLA

R(-) - BRZ METABOLIZAM, MANJA ORALNA BIORASPOLOIVOST
I BRZA ELIMINACIJA

S(+) SPORIJI METABOLIZAM I VEE CONC. U PLAZMI KOJE SE

ZADRAVAJU ( MOGUNO NEELJENO DEJSTVO)

19

PIRBUTEROL

KARBUTEROL

ALBUTEROL, PIRBUTEROL I KARBUTEROL

IMAJU DUE POLUVREME ELIMINACIJE(68 h)

OH

H
N

(CH2)5

(CH2)4

HO
CH2OH

SALMETEROL INHALACIONA PRIMENA

PARCIJALNI AGONISTA
RADIKAL NA AZOTU POVEAVA LIPOFILNOST (LIPOFILNI
BONI LANAC) I VEZIVANJE ZA SPECIFINO MESTO NA 2
RECEPTORU
SPORA DISOCIJACIJA LEK-RECEPTOR POLUVREME ELIMINACIJE OKO
12 h

20

BITOLTEROL MEZILAT
INHALACIONA PRIMENA

HOH

+ 2

KOLTEROL

HEKSOPRENALIN, RITODRIN DILATACIJA UTERUSA

PER OS, INFUZIJE

HEKSOPRENALIN

RITODRIN

21

META DIFENOLI (REZORCINOLI)

OH
HO

H
N

OH

STABILNI NA COMT I REAKCIJE OKSIDACIJE

SELEKTIVNI ZA 2 RECEPTOR

OH
HO

META-DIFENOLI

H
N

OH

R
CH 3

1. METAPROTERENOL
ORCIPRENALIN

CH 3
CH 3

2. TERBUTALIN

CH 3
CH 3

3. FENOTEROL
CH 3
OH

CH 3

4. REPROTEROL
O

N
N

CH 3

propil teofilin

22

PARA-MONOFENOLI -VAZODILATATORI
BAMETAN
PERIFERNI VAZODILATATOR

BUFENIN
PARCIJALNI AGONISTA ZA
1 I RECEPTOR

BRONHODILATATORI -ANTAGONISTI ADENOZINSKIH

RECEPTORA (DERIVATI KSANTINA)

R
1. TEOFILIN

2. DIPROFILIN

OH

3. PROKSIFILIN

OH
3

OH

2 CH 3
3

23

BRONHODILATATORI -ANTAGONISTI
HOLINERGIKIH RECEPTORA

IPRATROPIJUM - BROMID

BRONHODILATATORI - ANTAGONISTI
HISTAMINSKIH H1-RECEPTORA

benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]tiofen

KETOTIFEN
4.9-dihidro-4-(1-metil-4-piperidiniliden)10H-benzo[4,5] ciklohepta[1,2-b]tiofen-10-on

24

PROKATEROL
8-hidroksi-5(1-hidroksi-2izopropilaminobutil)-2(1H)-hinolinon

25