NS satFarmacologia médica en esquemas www.el12cirujano.blogspot.com Michael J. Neal Profesor Emérito de Farmacologia Kings College, Londres Ex Director de Farmacologfa United Medical and Dental Schools of Guy's and St. Thomas’s Hospital Londres www.el12cirujano.blogspot.com Quinta edicién CTD sexices Bibliograficos S.A.Contenido www.el12cirujano.blogspot.com 10 12 B 4 2 2 Prefacio 7 (Cémo usar este libro 7 Lecturas complementarias 7 Introduccin: prinipios de accién de los farmacos & InteraccionesFarmaco-receptor 10 Absorcin,distibuci y excrecién de fos fmacos 12 “Metabolismo de los frmacos 1 Anestéscos locales 16 FFirmacos gue atian en la unin neuromuscular 18 Sistema nervioso auténomo 20 Férmacos autondmicos que actiian en las sinapsis. cntinérgioas 97 Pérmaoos que actian sobre el sistema simpético 24 Farmacologia ocular 26 ‘Asma, fiebre del heno y anafilaxia 28 lrmacos que atdan sobre el tracto gastrointestinal: 1. Dlera pica 30 ‘Férmacos que actian sobre el tracto gastrointestinal IL Motilidad y secreciones 32 ‘Férmacos que aetiian sobre el rifién: diuréticos 34 ‘Férmacos ullizados en Ia hipertensién. 36 Férmacos utilizados en la angina de pecho 38 Férmacos antiaritmicos 40 Férmacos utilizados en la insuficiencia cardia €) ‘Férmacos utilizados para modificar la coagulaci6n sanguinea. 44 Férmacos que reducen los lipides 46 Agentes utilizados en las anemias 48 Neurotransmisores centrales 50 2B ® 26 27 28 31 32 3B 35 36 37 38 Anestésicos generates 52 Asolicos e hipndticos 54 Farmacos antipiptcos 56 Fécmacosutlizados en a enfermedad de Parkinson 58 rmacos antipsiesico (neuroleptics) 60 Férmacos utilizados en los trastomos afectivos: antidepresivas 62 Analgésicos opioides 64 Férmacos uilizados en las nduseas y el vértigo (antieméticos) 66 ‘Abuso de firmacos y dependencia de drogas 68 Antinflamatorios no esteroideas (AINE) 70 Corticosteroides 72 "Hormonas sexuales y frmacos relacionados 74 Titoides y firmacos antitiroideos 76 Agentes antidiabéticos 78 ‘Firmacos antibacterianos que inhiben la sintesis de 4cidos nucleicos: sulfonamidas, trimetoprima, quinolonas y nitroimidazoles 80 Férmacos antibacterianos que inhiben la sintesis de la pared celular: penicitinas, cefalosporinas y vancomicina 82 FFérmacos antibacterianos que inhiben la sintesis proteia: aminoglucdsidos, tetracicfinas, macrélidos y cloranfenicol $4 -Farmacos antimicét yantivirales 86 ‘Férmacos que actian sobre los pardsitos: I. Hetmintos (gusanos) 88 FFémacos que actin sobre los parsitos: I, Protozoos 90 Fiemacos usados en el edneer 92 Intoxicaciin 94 Reacciones adverss a fos firmacos 96 Indice alfabético 981, Introduccién: Principios de accidn de los farmacos www.el12¢irujano.blogspot.com Sustancias A Trminacionos “Aigunos Hormone transmisoras~ nervosa farmacos inhiben Célula < ENDOGRINAS ‘cticoina giarcitar Inutina Norepinetrina jocrina Levotroxina Dopamina Captaciin del Cortisol Serotonina Aldosterona ‘ako raminobutieo t Testosterone (GABA) Sintesis Estradiol Gbiamato | Locates dc Ninvesraiento ‘Histamina Sorotonina (HT) ‘algunos Prostagiandinas Posos téemacos farmacos| 0 bloquean la inactivacién ‘aumontan ‘dol transmisor Ineracion s BLOGUEADORES.. {Muchos térmacos es DELARECAPTAGION. ‘activan (agonistas) 0 Sango "Antidepresivos _bloquean (antagoristas) ticieleos I recepiores ‘whisinores LYS MERE fowaat LS Anticolinesterasas ‘Algunos férmacos inhiben| los procesos de transports ‘CANALES IONIGOS Canales de Cat ‘Algunos farmacos inhiben enzimas Acetilotnesterasa (Bloqueadores de los ‘Anhidrasa carbénica canals die calcio) ‘Monoaminooxdasa Canales de Nat CCictooxigenasa (Anestésicos locales) TRANSPORTE ACTIVO Nata ATPasa «°° (Giucbsidos cariacos) Fosfotacion =| Proteina-cinasas ‘de canales cenzimaticos, otras pioicinas ©» Respuesia celular La farmacologta médica es Ia ciencia de las sustancias qulmicas que produce como resultado Ia contraccién muscular. Las sustancias (Catmacos) que interactian cone) cuerpo humano. Estas ineracciones _ quimicas(p. ej la acetilcolina) o tos farmacos que activan receptores se dividen en dos clases: Y generan una respuesta se denominen agonistas. Algunos fémacos, + farmacodinamia, el efecto del fiemaco sobre el organismo. y Namados antagonistas (C-), se combinan con receptotes, pero no + farmacocinética, modo como el organismo afecta el féemaco alo los activan, Los antagonistas reducen la probabilidad de que a sustan- largo del tiempo (es decir absorci6n, distibucién, metabolismo y ex- cia transmisora (u otro agonista) se combine con el receptor y por lo cexecin. tanto disminuyen o bloguean su accisn En la figura se muestran Jos modos més comunes por los cuales un _La activaci6n de los receptores por un agonista u hormona se aco- farmaco puede producir sus efectos. Un pofado de farmacos (p. ¢j..€l pla a la respuesta fisiolégica 0 bioquimice mediante mecanismos de carb6nactivado, los diuréticos osméticos) actian en virtud de sus pro- _transducci6n (parte inferior de ta figura), que a menudo (pero n0 siem- piedades fisicoquimicas; esto recibe e] nombre de accién farmacolégi- pre) involucran moléculas Hlamadas “segundos mensajeros” (HEED. a no especifica, Alguitos férmacos actian como falsos sustratos 0 La interaccin entre un férmaco ¥ el sitio de unidn del receptor inhibidores de ciertos sistemas de transporte (abajo, derecha) 0 de depende de la complementariedact 6 “ajuste” de las dos moléculas. enzimas (abajo, izquierda). La mayoria de los farmacos, sin embargo, Canto més preciso seaelajuste mayor el nero de enlaces (por lo producen sus efectos al actuar sobre moléculas proteicas especificas general, no covalentes), ms intensas serdn las fuerzas de traccin y ‘que habitualmente se localizan en la membrana celular. Estas protef- mayor sera a afinidad del firmaco por el receptor. La capacidad del nas se Ilaman reeeptores (2) y normalmente responden a sustancias _frmaco de combinarse con un tipo particular de receptor se Nama ‘quimicas end6genas del organismo. Estas sustancias son transmiso-_espeeificidad, Ningiin farmaco es en verdad espeeitieo, pero muchos res sindpticos (arriba, izquierda, ) uhormonas (arriba, derecho, @). tienen una accién relativamente selectiva sobre un tipo de receptor. Por ejemplo, la actitcolina es una sustancia transmisora liberada por Los femacos se preseriben para lograr un efecto terapéutice, pero las termingefones de las motoneuronas y que. al activar los receptores _@ mentido generan efectos indeseables adicionales (cap. 45), desde fen el misculo esquclético, inicia una secuencia de acontecimientos _triviales (p. ej. nduseas leves) hasta mortales (p. ej, anemia aplésica).Recepto Son moléculas proeicas normalmente activadas por transmisores 0 por hormonas. Recientemente se clonaron muchos receptores y se de {erminaron las secuencias de sus aminosecidos. Los cuatro tipos princi pales de receptores son: 1, Canales operados por agonistas (ligandos), consituidos por sub- unidades proteicas que forman un poro central (pe, receptor nicoti. nico, cap. 6; receptor de} dcido aminobutitico [GABA], cap. 24), 2, Receptores acoplados a proteinas G (véase més adelante), que forman una familia de receptores con siete hélices (dominios) que atra- \iesan Ia membrana. Se vinculan (por lo general) con respuestas fisio- \égicas por medio de segundos mensajeros. ‘3. Receptores nucleares para hormonas esteroideas (cap. 34) y hor- ‘monas tiroideas (cap. 35), que se encuentran en el nicleo celular y regulan la transcripei6n y, por lo tanto, la sintesis de proteinas. 4. Receptores unidos a una einasa, los enales son receptores de superficie que posesn (por lo general) actividad intrinseca de trosina- >). Este proceso de absorcién es afecta- do por varios factores (izquierds), pero por lo general es proporcional a.[a liposolubilidad del firmaco. De este modo se favorece la absor- ‘cin de moléculas no ionizadas (B) debide a que son mucho més fipo- solubles que las ionizadas (BH), que estén rodeadas por una “capa” de moléculas de agua. Los férmacos se absorben principalmente en él Intestino delgado debido a su mayor superficie, Esto se cumple hasta con los acidos débiles (pe. la aspirina), que no estin jonizados en el medio deido (HCI del estémago. Los farmacos absorbidos en el tracto gastrointestinal ingresan en la circulacién portal (izquierda, EZ) y algunos son extensamente metaboli2ados cuando atraviesan el higado (metabolismo de primer paso). Los firmacos que son suficientementeliposolubles como para ab- sorherse prontamente por via oral se dstribuyen con rapidez por todos los compartimientos acuosos del organismo (O). Muchos frmacos circulan unidos de manera laxa ala allimina plasmitica, y se estable- ‘ce un equilbro entre el femaco unido (PB) y el férmaco fibre en el plas- ‘ma (B). El firmaco unido alas protefnas plasméticas queda confinado cen el sistema vascular y no puede ejercer sus acciones farmacolégicas Sil férmaco se administra por inyeeeién intravenosa, ingress en la circutacién y se distribuye con rapidez por los tejidos. Al tomar sucesivas muestras de sangre, se puede medirla caida de fa concentra- 12 ign plasmética del Férmaco Jo largo del tiempo (es decir, Ia velo dad de eliminacidn del férmaco) (derecha, gréfico superior). Con fre~ cuencia, la concentracicn cae répidamente al principio, pero después Ia velocidad de declinacién disminuye en forma progresiva. sta cu ‘va se dencmina exponencial y significa que en cualquier momento dado se elimina una fraccién constante del femaco por unidad de tiempo. Muchos farmacos presentan una caida exponencial de la con- centraci6n plasmitica debido a que ls velocidades con que operan Jos ppracesos de eliminacion det farmaco suelen ser ellas mismas propor Cionales a la concentracin de fémaco en el plasma. Esti involucra 4os los siguientes proceses: 1. Eliminacién con Ia orina mediante filtracin glomerular (dese- cha, [). 2. Metabolismo, por lo general en el higado. 3. Captacién porel higado y ulterior eliminacién con la bilis (linea Hens desde et higado). Un proceso que depende de la concentracién en cualquier mom to dado recibe el nombre de primer orden; la mayoria de tos férma- ‘cos muestran una cinética de eliminacién de primer orden. Si algin sistema enzimético responsable del metabolismo del féemaco se satu- rr, la cinética de eliminacién cambia a orden cero, es decir, la velo dad de eliminacién opera a valores constantes y no es afectada por un ‘aumento de Ia concentracién del farmaco (p. ¢., etanol, fenitoina).vi ion ‘admit s de adminisi Los flézmacos se pued (rar por va oral © parenteral (es decir, por una via no gastrointestinal), Oral. La mayoria de tos farmacos se absortven por esta via, la més ampliamente usada debido a su conveniencia. Sin embargo, algunos fixmacos (p. cj bencilpeniciing, insulins) son destruidas por el deide ‘las encimas gastrointestinales y deben administrarse por vi paren- teral Inyeccién intravenosa, El firmaco ingtesa directamente en la cit cculacida y sortea las barreras a a absorcisn, Se utiliza: + cuanda se requiere un efecto répido (p.¢)., furosemida en caso de edema pulmonar); + para una administracion continua (infusién); + para grandes volimenes, + para férmacos que provecan dao tisular local cuando se adminis: tran por otras vias (p. ej, férmacos eitot6xicos). Inyeccién intramuscular y subcuténea. Los firmacos en solu- cin acuosa por lo general se absorben con bastante rapidez, pero la absorcién puede retardarse administrando el firmaco en forma de és. (er (p. ¢j. preparados de neurolépticos de liberacién lenta; cap. 27), tras vias incluyen la inhalatoria (p.ej., anestésicos volatiles, al- _gunos farmacos usados en el asma) y la s6pica (p.¢}.,ungtientos). Las administeaciones sublingual y rectal eluden [a cieculaciéa portal, y los preparads sublinguales son particularmente valjosos para admi trar farmacos sujetos a un elevado metabolism de primer paso. Distripucién y exerecion 1 farmaco se distrihuye por ef organismo cuando aleanza la circu lacién. Debe penetrar a continuacién en Jos teidos para actus ‘yp (vida media) es el tiempo que tarde la concentraciéa sanguinea, del farrmaco en caer a la mitad de su valor original (derecha, gréfico superior). La medicidn del typ permite calcular la constante de elimi- icin (K) a partir de la formula 9 Kye t Kes i faceidn de férmaco presente en cualquier momento que sexia climinaéa por uaidad de tiempo (p.e). Ky = 0,02 mint significa gue se climina el 2% del férmaco presente eu un minuto) ‘La eurva exponencial de la concentracién plasmtica (C,) en fe id del tiempo (1 se expresa por Cy= Cg ekett donde Cy = concentracién plasmética aparente inicial. Aplicand lo- aritmos, la curva exponencial se puede transformar en una linea recta ims conveniente (derecha, grfico inferior) a partir de la cual se pue- den determinar fécikmente la Cy y ety Volumen de distribucién (Vp). Bs ol volumen apazente en que se distribuye el frmaco. Después de una inyeccién intravenosa, Un valor de Vp menor de 5 litros implica que el férmaco es retent do dentro del compartimiento vascular. Un valor menor de 15 littos indica que el érmaco estérestringi¢o al liquido extracclular, mientras que grandes voltimenes de distribucién (Vp > 15 1) sefialan que el farmaco se djsttibuye por toda cl agua corporal o bien se concentra en ciertos tejidos. El volumen de distribucién se puede wilizar para cal- colar fa depuracidn (clearance) de} férmaco. Depuracién (aclaramiento 0 clearance) es un concepto importan- te.en farmacocinética. Fs el volumen de sangre o plasma depurado de ‘éemaco por unidad de tiempo. La depuraciGn plasmética (Ci,) se ob- ‘ene mediante la relacién: Chy~ VoKa La velocidad de elimninacion = Cl, x Cy. La depuracién es la suma de os valores de depuracién individuales. Ast, Clp= Cl (depuracién metabélica) + Ch, (exerecién renal). La depuraci6n, pero a0 el fys. proporciona un indicio de Ja capacidad det higado y del rin para ‘eliminar los farmacos. Dosifieacién, Los valores de depuraci6n se pueden usar para plant ficar regimenes de dosificacién. Teéricamente, en un tratamiento Farmacolégico es necesario mantener una concentracién plasmética estable del Fitmaco (C;,.) dentro de margenes terapéuticos conocios, Elestado estable se alganza cuando Ia velocidad de ingreso del férma- con la circulacién sistémica (freeuencia de dosificacién) equipara la velocidad de eliminacién. Asi, frecuencia de dosificacién = CI Cp Esta ecuacién puede aplicarse a una infusién intravenosa porque la dosis toll ingresa en la circulacién a una velocidad conocida, Para la ‘administraci6n por vie oral, Is ecuaci6n es: Fx dosi ——— «= a,x 6, promedio intervalo entre dosis donde F = biodisponibitidad del firmaco, El valor fyq del Farmaco es til para elegir un intervalo entre las dosis que no produzca picos ex ccesivamente altos niveles t6xicos) ni valles demasiado bajos (niveles ineficaces) en la eoncentracién del férmaco. Biodisponibilidad es un término utilizado para describir 1a pro- porcisn del férmaco administrado que llega a la circulacién sistémica La biodisponibilidad es del 100% después de una inyeccién intrave nosa (F = 1), pero los farmacos por lo general se administran por via oral y la proporcién de la dosis que afcanza la circulaci6n sistémica varia para los diferentes farmacos y también de un paciente a otra. Los {rmacos sujetos a un alto grado de metabolismo de primer paso pue- ‘den ser casi inactivos cuando se los administra por via oral (p. ej. \winitrato de glicerlo, lidocaina). Excrecion La exerecién renal es responsable en time instancia de Ia elimi nacidn de la mayoria de los farmacos. Los firmacos aparecen en el filtzado glomerular, pero si son liposolubles son rdpidamente reabsor- bidos en los tibutos renales por difusién pasiva. La metabolizacién de ‘un férmaco a menudo produce un compuesto menos liposoluble, lo ‘que ayuda a la exerecién renal (véase cap. 4) La ionizacién de las bases y los écidos débiles depende del pHi det Jiquido tubular. La modificacidn intencional del pH urinario a veces es ‘itil para aumentar la excrecisn renal. Por ejemplo, la administracién dde bicarbonato alcaliniza la orina; esto ioniza la aspirina y la vuelve menos liposoluble y de esta manera se inczementa su velocidad de excrecién, Los cidos y las bases débiles son secretados activamente por el {abulo proximal. Las penicilinas se eliminan por esta via. Exerecién biliar. Algunos frmacos (p. ej, dietilestilbestro}) se cconcentran en la bilis y se excretan en el intestino, donde pueden reab- sorberse. Fsta citculaci6n enterohepatica inerementa la pesmanenci del rmaco en el oxganismo.4, Metabolismo de los farmacos Oxidacion dependienta del citocromo P-450 Induccién enzimatioa ‘Aigunos férmacos aumentan la Simtesis de enzimae (p.6}, los barbitiricos) ‘Aumartan a ‘metabolismo do clros fasmacos; pe} Farmacogentica Algungs perconas fenen ‘menos enzima (p. ¢}., 1OS- acetiladores lentos) HIDROXLACION DELNUcLEO AROMATICO Fenobarbital Propranote Fentoina antetamina Weararna N-DESALOUILACION, oxlaTIvA Motina ‘OxIDAGION INDEPENDIENTE. DEP-450 ‘Acrinoxidasa ‘Adrenalina (epinefrina) o—9 FINHCH, ——= NH, ROH:NH, ——= RCHO Reduccién Metacona Nalexona Hidrétisis Metabolto —+——» Conjugado FCO: ~~ R\COOH “ROH § ROONHR, = ROOOH + Fie Metabolismo do primer paso warfarina aniiconceptivos orales Productos Conjugado (hicroilos) \ormado por reactantes ‘endégenos) ‘IPOS DE CONUGADOS. Glucurénido Acetilo Glutation Excrecén ronal ‘Todos los férmacos administrados por via oral atraviesan el hiigado antos de pasar a fa crculacion sistsmica, Aigunos Se ‘metabolizan de modo tan completo que resuitan inactivos ‘cuando se administan por esa via (p.e}, idacaina, trintrato de gicerio) 1 metabolismo de los femacos tiene dos importantes efectos: 1. EI férmaco se vuelve més hidréfilo; esto agiliza su exereciin por el rin (derecha, C=) porque el metabotito menos liposoluble no fe reabsorbe con faciidad en ls tills renaes 2. Los metabolitos por fo general son menos activos que el fma- 0 del que proceden. Sin embargo, no siempre es asi pues a veces los :netabolitos son tan actvos como (o més actvos qs) el farme0 or nal, Por ejemplo, el diazepam (un ansiltico) se metaboliza «nordia- 2zepamy oxszepam, ambos activos, Las prodrogas son inactvas hata aq se metabolizan en el organismo y dan lugar a férmacos actives Por ejemplo, Is levodopa, un Farmaco aniparkinsoniano (cap. 26), s© retaboliza a dopamina: por su part, el firmaco hipotensor metidopa (cap. 15) se metaboliza a ocmettnorepinetina EL higado es el principal érgano para el metabotismo de fos féra- cosy particip en dos tipos generale de eaccién Reacciones de fase | ‘Comprenden la biotransformaci6n de un férmaco en un metabolito iis polar (lado izquierdo de la figura) al introdueir o desenmasearar ‘un grupo funcional (p. ¢j., -OH, “NH, -SED. Las oxidaciones son las reacciones mis comunes y son catalizadas por una importante clase de enzimas tlamadas oxidasas de furci6n mixta (citocromos P-4S0). La especificidad de sustrato de este com- plejo enzimético ¢s muy baja, por fo que puede oxidar Faemacos muy diferentes (ejemplos: izquienta, arriba). Otras reacciones de fase I son Jas reducciones (Izquierda, medio) y Ie hidrdtisis (izquierda, abajo) Reacciones de fase i Los fétmacos o Los metabolitos de fae I que.no son suficentemen- te polates para ser excretados répidamente por los rfiones se vuelven amis hidrfilos al conjugarse con compuestos endégenos ene higado (centro de la figura) “La administracion reiterada de alguaos férmacos (arriba) aumenta la sintesis del citocromo P-450 (induccién enzimatica), Esto incre- menta la velocidad del metabolismo de! frmaco inductor y también la 4e otros férmacos gue son metabolizados por la misma enzima (arriba, derecha). Por ef contrato, los féemacos a veces inhiben la actividad ‘enzimética micros6mica (arriba, EE y esto aumenta la accién de aquellos ffrmacos metabolizados por la misma enzinna (actiba, dere- ch, BD. ‘Adem de estas interacciones farmaco-férmaco, ef metabolismo de los frmacos puede verse influido por factores genéticos (Farma- cogendtica), la edad y algunas enfermedades, especialmente aquellas que afectan el higadormacos ‘Unos pocos férmacos (p. ej, galamina, cap. 6) son muy polares porgue se hallan completamente ionizados a valores de pH fisiol6gi ‘cos, Estos Frmacos son poco metabolizados, silo son, y el cese de su. accién depende principalmente de Is excreci6n renal. La mayoria de los farmacos, empero, son muy lipéfilos y a menudo estén unidos a proteinas plasmiticas. Como el firmaco pido a protefnas no se filtra en el gloméculo onal y el Farmaco fibre vuelve a difundirse répida- ‘mente del tabula la sangre, estos Farmacos desarrollarian una accign muy prolongada si su eliminacién dependiera solamente de la excre- cin renal. Por lo general, los firmacos se metabolizan a compucstos ins polares, que son excretados con mayor facilidad por los riflones. Higado El principal érgano metabolizador de Farmacos es el higado, pero otros 6rganios, como el tracto gastoiatestinal y los pulmones, despie- gan una actividad considerable. Los férmacos administrados por via ‘oral por lo general se absorben en el intestina delgado e ingresan por ¢l sistema portal en el lgado donde pueden ser metabotizados en gran proporcion (pe. lidoeaina, eorfina propranolol) Esto se llama me tabolismo de primer paso, expresién que no se refiere solamente al metabolism hepdtico. La cforpeomazina, por ejemplo, es meteboliza- da en mayor medida en el itestino que en el higado. Reacciones de fase | ‘La feaces6n mas comin es Ia oxtdacién. Otas, relativamente poco frecuentes, son la reduccién y la hidr6lisis. Sistema microsémico de oxidasas de funcién mixta ‘Muchas de las enzimas involucradas en el metabolismo de los fis- ‘macos se hallan en ef reticulo endoplasmatico liso, que forma peque- fas vesiculas cuando el tejido ¢s homogeneizado. Estas vestculas pue- den aislarse por centeifugaci6n diferencial y reciben el nombre de “mii- cerocomas”. Las oxidaciones de férmacos én los microsomas incluyen Ja participacién del dinucteotidofosfato de nicotinamida-adenina (for- ‘ma reducida) (NAPA), el oxigeno y dos enzimas clave: 1) una flavo- proteina, NADPH-citoctomo P-450-reductasa, y 2) una hemoprotei- na, el eitocromo P-450, que acta como una oxidasa termine]. Existen rhumerosas isoformas de citocromo P-450 (CYP) con diferentes espe- cificidades de sustrato, aunque a menudo superpuestas, La mayor par- te del metabolismo de los farmacos por el higado esté a cargo de alre- dedor de media docena de isoformas de P-450, Merece recordarse et CYP3A4, pues melaboliza mas det 50% de los medicamentos. Reacciones de fase il Por lo general, tienen lugar en el higado y comprenden Ia conjuga- cin de un farmaco o de su metabolite de fase I con una sustancia cendégena, Los conjugados resultantes casi siempre son menos activos ¥¥ son moléculas polares que se excretan con facilidad por los rifiones, Factores que afectan el metabolismo de los farmacos Induccién enzimética ‘Alguinos farmacos (p. ej. fenobarbital, carbamazepina, etanol y, ‘especialmente, rifampicina) y contaminantes (p. ej., kidrocarburos ‘arométicos policiclicos en el humo del tabaco) aumentan la actividad 4e las enzimas metabolizadoras de los Farmacos. Los mecanismos no se aclararon, pero las sustancias quimicas afectan de algtin modo se- cuenciasespectficas del DNA y “ponen en marcha” la produccién de la enzima apropiads, que suele ser un subtipo de citocromo P-50, No todas las enzimas sujetas a induecién son mierosémicas. Por ejemplo, Ja alcohol-deshidrogenasa hepatica se localiza en e] citoplasma. inhibicién enzimatica La inhibici6n enzimtica puede provocar interacciones medicamen- ‘osas adversas. Estas tienden a producirse con mayor rapidez que las ‘que involucran induccién enzimatica pues suceden en cuanto el fr ‘maco inhibitorio aleanza una concentraci6n suficientemente alta como para competir con el farmaco afectado. Los farmacos pueden inhibir diferentes formas de citocromo P-450 y de ese modo afectar ‘nica mente el metabolismo de los farmacos metabolizados por esa iso- ‘enzima en particular. La cimetidina inhibe el metabotismo de varios farmacos potencialmente téxicos, como ta fenitofna, la warfarina y 1a teofilina, La eritromicina también inhibe el sistema del citocromo P- 450 y aumenta la actividad de la teofilina, la warfarina, fa carbs pina y Ia digoxina Polimorfismos genéticos Elestudio del mado como se ve afectada la acci6n de los férmacos por determinantes genéticos se Ilama farmacogenética. La respuesta a los fairmacos varia de un individuo a otro y, como las variaciones por lo general adoptan una distribuci6n gaussiana, se supone que el deter- rminante de la respuesta es multifactorial. Sin embargo, algunas re pulestas a férmacos presentan una variaci6n discontinua; en estos ca- sos la poblacién puede dividirse en dos 0 més grupos, lo cual sugiere polimortismo de un solo gen. Por ejemplo, cerca del 8% de la pobla- cin tiene expresién defectuosa de CYP2D6, isoforma de P-450 res- ponsable de la hidroxilacién de la debrisoquina. Estos malos hidroxi- adores presentan respuestas exageradas y prolongadas a farmacos ‘como el propranolol y el metoprolol (cap. 15), que experimentan un amplio metabolismo hepitico. Enzimas acetiladoras La N-acetilasa hepitica muestra polimorfismo genético. Cerca de! 50% de Ja poblaci6n acetila fa isoniazida (férmaco antituberculoso) rpidamente, mientras que el otro 50% la acetila con fentitud. La ace~ tilacida lenta se debe a un gen autostmico recesivo asociado con me- nor actividad de In N-acetilasa hepstica. Es mds probable que los ace- tiladores lentos acumulen ef férmaco y sufran reacciones adverse. Seudocolinesterasa plasmati ‘Cuatro genes separados para esta enzima concurren en un mismo locus. En muy pocos c3s0s (<1:2.500) se presenta una forma atipica de la enzima y esto extiende la duracién de la acci6n del suxametonio (on bloqueador neuromuscular de uso frecuente) de aproximadamente 6 minutos a 2 horas o més. Edad Las enzimas microsémicas hepaticas y fos mecanismos renales son limitados al nacer, especialmente en los bebés prematuros. Ambos sis- temas se desarrolian ripidamente durante las primeras cuatro semanas de vida. Hay varios métodos para calcular las dosis pedidteicas (véase British National Formulary) En los ancianos, el metabolismo hepatico de los farmacos puede haallarse reducido, pero es mucho més importante la declinacin de la funcidn renal. A los 65 afios aproximadamente, el indice de filtracién glomerular (IEG) disminuye en wn 30%, y cada afio que pasa cae un 1 02% mas (debido a la pérdida de céulas y al menor flujo sanguineo renal). Por lo tanto, las personas de edad avanzada necesitan dosis menores de muchos Firmacos que las personas més jovenes, especial- mente aquellos de accién central (p. ej, opioides, benzodiazepinas, antidepresivos), a los que los ancianos parecen volverse mas sensibles (por cambios desconecidos en el cerebro) Metabofismo y toxicidad de los farmacos En algunas ocasiones, los productos reactivos del metabolismo de las fairmacos son téxicos para varios érganos, especialmente para el higado. El paracetamol, un analgésico débil de uso generalizado, ex- perimenta normalmente glucuronidaci6n y sulfatscién. Sin embargo. {estos procesos se saturan con dosis altas ¥ el firmaco se conjuga en- tonces con glutation, Al agotarse el glutatiOn, se acumula un metabo- Tito hepatot6xico reactivo y potencialmente letal (cap. 44), 4K5. Anestésicos locales ‘Anestésicos locales: AMIDAS Lidocaina Prilocaina Ropivacaina 1 pcontecniontos Levobupivacaina ote normals Bupivecaina 8,4 EsTERES Cocaina Benzecaina =” Efectos del pH La mayoria do los anestésicos focales son bases debiies (8) B + Ht = BH (forma protonada) La propoxci6n relativa de las dos formas se jobtene por: + NE pH BH og = PK, P0847 or consiguiente, prodominan las motéculas ‘ontzadlas (10:1). Los anestésicos locales (arriba, izquietda) son fmacos uilizades para prevenir el dolor mediante la producci6n de un bloqueo reversi- ble de la conduccién a lo largo de las fibras nerviosas. La mayoria son bases débiles que existen principalmente en forma protonada al pi corporat (abajo, izquierda). Los frmacos penetran en el nervio en for- ma no ionizads (lipsfila) (agp), pero cuando se encuentran dentro det ‘ax6n se forman algunas moléculas ionizadas y estas bloquean los ea- nates de Na* _)impiden la generaciGn de potenciales de aceién (Granja inferior deta figura. ‘Todas las fibras nerviosas son sensibles a los anestésicos locales, pero por lo general as fibras de menor didmeteo son més sensibles que las fibras de mayor didmetro, Por esta raasn puede alcanzarse un blo- queo diferencial merced al cual se bloquean las fibras del dolor y autonémicas de menor didmetto, mientras se preservan las fibras de la sensibilidad téctil gruesa y del movimiento. Los anestésicos locales varfan mucho en su potencia, en la duracidn de su accin, en su toxic dad y en su capacidad para atavesar las membranas mucosas. Tos anestésicos locales deprimen otras tajdos excitables (pe. rmiocardio) si Ia concentraci6n sanguinea es suficientemente alta, aun que sus principales efectos sistémicos indeseables se ejercen sobre el sistema nervioso central. Lalidocatna es el agente de uso més generalizado, Actia con ma- 16 eet Canal de Nar ‘Canal de Na* anal cerrado abiorto Canal cerrado D080) (inactivado) (on 1 Elcanal so welve BH'S=B+H* — Benzocaina —_inactivo con Mayoria de fos | i caga)—_—potencial de repos ‘anestésicos Exterior yor rapidez y es axis estable que Ia mayorfa de los restantes anestési- ‘cos locales. Cuando se administra junto con epineftina, su accién dura cerca de 90 minutos. La prilocaina es similar a Ja lidocaina, pero se metaboliza més extensamente y es menos t6xica en dosis equipoten- tes, La bupivacaina tiene un comienzo de acci6a més lento (hasta 30, minutos), pero un efecto muy prolongado, de hasta 8 horas cuando se utiliza para bloqueos nerviosos. A menudo se Ia emplea para producit bloqueo epidural continuo durante el trabajo de parto. Es también el principal Farmaco usado para la anestesia raquidea en el Reino Unido. [La benzaeaina es un anestésico neulto, insoluble en agua y de baja poteacia, Se emplea exclusivamente para Ia anestesia superficial de tejidosno inflamados (p. e)., boca y faringe). Los agentes mis t6xicos, tetracaina y cocaina, tienen un uso restringido. La cocaina se utiliza primordialmente para provocar anestesia superficial cuando se desea sit accidn vasoconstrictora intrinseca (p. ej. em la nariz). Las gotas de tetracaina se empiean en oftalmologia para anestesiar la eGrnea, aun- ‘que son preferibles firmacos menos tSxicos como la oxibuprocaina y Ja proximetacaina, que prodacen menos sensaciones parzantes ini ciales, Pueden sobrevenir reacciones de hipersensibilidad con los anesté- sioos locales. especialmente en pacientes at6picns, y con mayor fre ‘cuencia con la procatna y otros ésteres del éeido p-amninobenzoico.Canales de Nat Los tejidos excitables poseen canales de Na* especiales operados ppor voltaj2, que consian de una gran subunidad a glicoprateica y a veces dos subunidades § més pequefias de funcién desconocida, La subunidad «tiene cuatro dominios idénticns, cada uno de los cuales contiene seis hélices or que cruzan la membrana (S1-S6). Las 24 héli- ces cilindricas se agrupan en forma radial en la monibrana para format tun canal central. Nose sabe con exactitud cOmo funcionan los canales ‘operados por volta, pero su conductancia (gNa*) se obtiene median- te Ia ecuacién gNa* = ZNa* m? h, donde @Na* es Ja maxima conduc: tancia posible ym y f son constantes de accién de compuerta que y en este punto, el potencial umbral, el ingreso de iones Na* despolariza atin més la membrana. Esto abre mas canales de Na*, fo cual genera ‘mayor despolarizacidn, que a su vez abre mas canales de Nat y asi sucesivamente. La veloz corriente de Na* hacia adentso despolariza rapidamente la membrana hacia e] potencial de equilibrio det Nat (aproximadamente +67 mV). A continuacién, Ia inactivacién de los ccanales de Na* y la continua salida de iones K* produce ta repolariza- cidn de Ia membrana. Finalmente, los canales de Na* recuperan su estado “excitable” normal y la bomba de Na* repone el K* perdido y extrae los iones Na* incorporados. Mecanismo de los anestésicos locales Los anestésicos locales penetran en el interior del axon en forma de bases libres liposolubles, Alli se forman las moléculas protonadas «que ingresan en fos canales de Na* y los aponan después de fi tun “receptor” (residuos de lahéice transmemrapal $6). Por elo, los anestésicos locales cuaternarios (completamente protonados) solo ac- {tan si son inyectados dentro del axon nervioso. Los agentes sin carga (p. ¢)., benzocaina) se disuelven en la memabrana, pero los eanales son bbloqueadios de un modo “todo o nada”. Por consiguiente, las molécu Jas ionizadas y las no ionizadas actin esencialmente de la avsma manera (es decir, fijandose a un “receptor” en los canales de Na°) Esto “bloguca” el canal, en gran medida al impedir le apertara de las compuertas h (es decir, al aumentar Ia inactivacin). A la larga, hay tantos eanoles inativados que su mimero cae por debajo del minimo necesario para que fa despolarizacin alcance el umbraly, como 20 se pueden generar potenciales de accidn, se produce el bloqueo nervioso. Los anestésicos locales son “dependientes del uso” (es decir, que el grado de bloqueo es proporcional ala frecuencia de estimulacién ner- viosa). Esto indica que ovando los canales de Nat estén abiectos, in- sresan més moléculas de farmaco (en su forma protonada) y producen tuna mayor inactivacion, Estructura quimica ‘Los anestésicos locales de uso comin constan do un extremo lip6: filo (a menudo un anillo aromitico) y un extremo hidr6filo (general- mente una amina secundaria 0 terviaria), conectados por una cadena intermedia que incorpora un enlace amid o éster. Efectos Indeseables Sistema nervioso central ‘Los agentes sintéticos producen sedaci6n y mareos, aunque a veces se observan ansiedad e inquietud, presuntamente porque estén depri- imidas las sinapsis inhibitorias centeales. Las dosis ms altas y (xicas ‘ocasionan espasmos y alteraciones visuales, mientras que la intoxica- cién grave provoca convulsiones y coma, con depresi6n respiratoria ¥ cardfaca por bloqueo bulbar, Hasta la cocaina, que posee propiedades cstimulantes centrales no relacionadas eon su accién anestésica local, puede causar la muerte por depresién respiratoria, Sistema cardiovascular Con excepeién de la cocaina, que pravoca vasoconsticeién (al blo- aquear a recaptacién de la noradrenaling), ls anestésieos loeales pro- ducen vasodilatacin, en parte por accin directa sabre los vasos sa _guineos y en parte al bloquear su inervacion simpatica. El resultado de Ia vasoditatacion y ta depresién miocérdica es una caida de a presion sanguinea, que puede ser importante, sobre todo con la bupivacatna, Recientemente se lanz6 al mercado la levobupivacaina, R(-)-estereo isémero de la bupivacaina que puede ser menos cardiow6xico que la bupivacaina racémica porque posee menor afinidad por ls canales de Na* miocardicos que el isomero S(+). La ropivacaina, un nuevo agen- te, €5 un is6mero (5) Gnico que también puede entrafar menor cardio- tonicidad Duracién de acclén En general la elevada potencia y la larga duracidn se relacionan ccon una alta liposolubilidad, que permite que ingrese en las c&lulas ‘gran parte del farmaco aplicado localmente. La vasoconstricci6n tam bign tende a protongar el efecto anestésico al reducir fa distribucién sistémica del agente, y esto se puede alcanzar agregando un vasocons- tictor como epineftina (adrenalina) 0, menos comiinmente, nore} nefrina (noradrenalina). Los vasoconstrictores no deben usase para producir bloqueo anular de una extremidad (p. e}.,1un dedo de la mano © del pie), ya que pueden generar isquemia prolongada y gangrena. ‘Las amtidas son desalquiladas en ef higado y los ésteres (no la co- caina) son hidrolizados por la seudocolinesterasa plasmética, pero el metabolismo de! firmaco tiene poco efecto sobre la duracién de la accién de agentes que se encuentran en realidad en los tejidos. Métodos de administracién Anestesia superficial Aplicacint6pica sobre superficies externas 0 mucosas Anestesia infiltrativa Inyecci6n subcutinea para actuar sobre terminaciones nerviosas lo- cales, generalmente con un vasoconstrictor Bloqueo nervioso ‘Las t6enicas van desde Ia infiltracin del anestésico alrededor de un solo nervio (p. ej, anestesia dental) hasta la anestesia epidural y raguidea. En la anestesia raquidea (ploqueo intratecal), se inyecta un firmaco en el Ifquido cefalorraguideo, en el espacio subaracnoideo. En Ja anestesia epidural, el anestésico se inyecta por fuera de La du madre. La anestesia raquidea es técnicamente mas fécil de lograr que la epidural, pero esta dltima elimina casi por completo las complica- clones posanestésicas, como la cefalea, Anestesia regional intravenosa Se inyecta el anestésico por via intravenosa en un miemibro despro- Visto de irigacién sanguinea y se impide con un torniquete que el agente llegue a Ia circulaci6n sistEmica