TRANSTORNOS COGNITIVOS EN PACIENTES

CON ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

(COGNITIVE DISORDERS IN HUNTINGTONS DISEASE PATIENTS)
CONFERENCES
TOPIC: DEMENTIA

M. S. Barquero Jimnez.*, E. Gmez Tortosa**

Servicio de Neurologa. Unidad de Memoria.
*Hospital Clnico San Carlos. **Fundacin Jimenez Daz.
Correspondencia:
Dra. M. S. Barquero Jimenez, Servicio de Neurologa.
Hospital Clnico San carlos.
Ciudad Universitaria S.N.
(28040) Madrid. Espaa.
email: mbarquero@hcsc.insalud.es

Resumen
La Enfermedad de Huntington est bien definida desde 1872 y se caracteriza por la aparicin
de un transtorno motor (corea) asociado a un deterioro cognitivo selectivo y no interferido por el
envejecimiento.
Desde que el defecto gentico causal ha sido bien identificado (expansin de tripletes CAG en
el gen IT15 del cromosoma 4) se han podido estudiar familias desde el estado preclnico
(sujetos asintomticos portadores de la mutacin) hasta el desarrollo completo del sndrome
clnico.
Desde el punto de vista de las alteraciones del comportamiento descritas con ms frecuencia
en estos pacientes cuadros de depresin, mana, esquizofrenia, paranoia, ansiedad,
transtornos obsesivos y obsesivo-compulsivos, aunque pueden aparecer otros transtornos.
Se han descrito diferentes formas clnicas de expresin del cuadro motor y de la demencia en
relacin con la edad de comienzo de los sntomas.
Los sntomas cognitivos ms frecuentes son defectos de atencin, mnsicos, problemas de
planificacin y secuenciacin y dficits visuoespaciales, por lo que se encuadran en la
descripcin de demencia subcortical.
Nuestro objetivo es presentar las diferentes formas clnicas de la enfermedad segn la edad de
presentacin, implicacin en la sintomatologa de enfermedad la severidad del defecto gentico
(nmero de tripletes CAG) y descripcin de un estudio realizado en portadores asintomticos
con el fin de poder detectar el deterioro cognitivo incipiente en estos sujetos.

To participate in Dementia List

INTRODUCCIN
Desde la descripcin realizada en el ao 1872 por George Huntington,
tras estudiar varias familias afectas de Long Island, las caractersticas
de la enfermedad que lleva su nombre quedaron bien definidas como
una enfermedad hereditaria, progresiva e irreversible, que inicia su
sintomatologa en edades medias de la vida y se caracteriza por
corea, alteraciones del comportamiento y deterioro cognitivo. Hoy en
da se sabe que el defecto molecular causante la enfermedad consiste
en una expansin anmala de tripletas CAG en el gen IT15 del brazo
corto del cromosoma 4. En un sujeto normal el numero de tripletas
esta entre 11 y 35; por encima de 38 se habla de mutacin, con una
probabilidad cercana al 100% de desarrollar la enfermedad. Esta
anomala gentica se transmite de forma autosmica dominante de
penetrancia completa.
La prevalencia de la enfermedad de Huntington (EH) se considera
entre 5 y 10 casos por 100.000 habitantes, algo menor en pases del
Este asitico y en la poblacin de raza negra. La incidencia anual varia
entre 1 y 4 casos por milln de habitantes. Los estudios genealgicos
han permitido situar el origen de la enfermedad en el oeste de Europa
(Francia, Alemania y Holanda), siendo la emigracin de estas familias,
probablemente en relacin con la dispersin de los hugonotes hacia
Amrica, Inglaterra, Sudfrica y Australia, el origen de la extensin de
la enfermedad. Es posible que en el futuro la posibilidad de realizar
consejo gentico a los sujetos afectos haga que podamos llegar a ver
su erradicacin, al menos en pases desarrollados.
El inters que tiene la investigacin de esta enfermedad es que el
diagnostico de certeza en sujetos presintomticos nos permite seguir
la progresin del trastorno cognitivo en un grupo de sujetos, desde un
estado de normalidad hasta el desarrollo florido de la sintomatologa.
Por otra parte, su carcter degenerativo con unas caractersticas
anatomopatolgicas bien definidas sirve como modelo para valorar un
tipo de trastorno cognitivo selectivo no dependiente del
envejecimiento.
La edad de comienzo de la sintomatologa es muy variable, entre 10 y
60 aos (con casos espordicos descritos por debajo de los 10 y por
encima de los 90), con la edad media de inicio en la cuarta dcada de
la vida. La supervivencia mnima desde el inicio de la sintomatologa

es de 15 a 20 aos, por lo que la edad media de fallecimiento esta en

torno a la sexta dcada de la vida. La EH afecta por igual a ambos
sexos.

NEUROPATOLOGA
Los rasgos anatomopatolgicos caractersticos son la presencia de
marcada atrofia en ncleos caudado y putamen bilaterales, con
moderada atrofia de lbulos frontales y temporales. Es la atrofia del
ncleo caudado la que confiere el aspecto peculiar que presentan las
astas frontales de los ventrculos laterales en las pruebas de
neuroimagen. A nivel microscpico se ha objetivado perdida selectiva
y precoz de pequeas interneuronas espinosas gabargicas (tipo
Golgi II) en ncleos caudado y putamen, y perdida de neuronas
grandes del globo plido. La corteza cerebral muestra grados
variables de estrechamiento cortical, perdida neuronal, distorsin de la
arquitectura y gliosis reactiva. La principal perdida neuronal tienen
lugar entre las laminas III, V y VI.
En las fases iniciales de la enfermedad se afectan las zonas
anteromediales del estriado, progresando posteriormente la lesin
hacia zonas posteriores y laterales. En los pacientes que presentan
inicio juvenil los cambios histolgicos son ms severos y se extienden
a tlamo, cerebelo e incluso a los tractos corticoespinales. La
severidad de los cambios histolgicos parece relacionarse
directamente con la severidad del defecto molecular.

La consecuencia bioqumica de estas alteraciones neuropatolgicas

es una disminucin del cido gamma-aminobutirico (GABA), y de la
actividad de la enzima decarboxilasa del acido glutamico (GAD),
responsable inmediata de su sintesis, en caudado y putamen, y en
menor medida en plido, ncleo subtalamico, cortex y troncoencfalo.
Tambin se han descrito perdida paralela de neuronas productoras de
encefalina (que podia ser el sistema neurotransmisor de afectacin
mas precoz), sustancia P, enzima conversora de angiotensina, y
alteraciones en el metabolismo de dopamina. Las neuronas
colinrgicas, somatostatinrgicas y productoras de pptido Y estn
relativamente conservadas.

Las manifestaciones clnicas de la enfermedad (movimientos

anormales, alteraciones del comportamiento y deterioro cognitivo)
pueden explicarse por la lesin del estriado y/o por la modificacin que
esta lesin causa en los circuitos corticosubcorticales que conectan
los ganglios basales con el lobulo frontal, concretamente con regiones
motora suplementaria, oculomotora, orbitofrontal, dorsolateral y cortex
lmbico. Los dos primeros circuitos (Figura amarilla en la izquierda)
estn relacionados con el control motor, mientras los tres circuitos de
la derecha se asocian a funciones cognitivas y comportamentales.
Mas especficamente, la conexin entre la regin frontal dorsolateral y
el caudado parece tener implicacion en las funciones ejecutivas y
otros dficits neuropsicolgicos, mientras que lesiones en las
conexiones del caudado con regiones orbitofrontales y lmbica originan
alteraciones del comportamiento como moria, desinhibicin e
irritabilidad.
SINDROME CLNICO
Trastorno motor

La descripcin original ha hecho que se considerara el corea

(sndrome hipercintico caracterizado por movimientos involuntarios
amplios, irregulares, generalizados y bruscos, que pueden ser
integrados en el patrn de movimiento voluntario del sujeto; no hay
que olvidar que el significado de la palabra griega "corea" es "danza")
como la afectacin motora ms caracterstica, pero no es el nico tipo
de alteracin del movimiento. De hecho, los pacientes evolucionados
tienen mayor limitacin por la distona, la rigidez y las alteraciones de
la marcha que aparecen en el curso evolutivo de la enfermedad.
Tambin son caractersticas las alteraciones de la motilidad ocular,
sobre todo de los movimientos sacdicos. Los sujetos que inician los
sntomas en edad infantil y juvenil suelen desarrollar, mas
frecuentemente que corea, una variante rgido-acintica que se
conoce como forma de Westphal.
.
Resumimos las diferencias entre la forma de comienzo en edad juvenil
y tarda en la tabla I.
Inicio Juvenil.

Inicio tardo.

Epidemiologa.

Predominio de herencia
paterna.

Predominio de herencia
materna.

Gentica.

Expansiones CAG en rango Expansiones CAG en rango

alto.
bajo.

Transtorno Motor.

Sndrome rgido acintico.

Corea leve o moderado.

Escaso Corea.

No otros transtornos al
inicio.

Otros.
Ddeterioro
Cognitivo.

Retraso intelectual.

Alteracin cognitiva.

Discapacidad
Funcional.

Severa.

Ligera.

Evolucin.

Deterioro Rpido.

Poca progresin.

Neuropatologa.

Cambios severos.

Cambios leves.

Trastorno cognitivo

Las alteraciones cognitivas pueden ser paralelas a los sntomas

motores, pero tambin pueden precederlos en el tiempo. Estas
alteraciones suelen ser leves en fases tempranas de la enfermedad y
solo en fases avanzadas producen discapacidad funcional suficiente
como para caracterizar un sndrome demencial.
La demencia de la enfermedad de Huntington es una demencia
subcortical, y por tanto caracterizada en lneas generales por
bradifrenia, defectos de atencin, planificacin y secuenciacin,
memoria y alteraciones de la funcin visuoespacial. Los defectos de
memoria son precoces y afectan sobre todo a las estrategias de
recuperacin de la informacin previamente codificada. Cuando
progresa la enfermedad se afectan mas las funciones manipulativas y
aparecen datos francos de perseveracin.
No obstante la clnica del paciente puede variar segn la edad de
comienzo de la enfermedad o el momento evolutivo del proceso.
Clsicamente se ha considerado que las formas infantiles que inciden
sobre un cerebro inmaduro y en formacin, presentan mayor
severidad de la demencia, con mayor grado de lesin histolgica, y al
contrario, en las formas seniles se suelen encontrar deterioros
cognitivos leves. Sin embargo, la mayora de los estudios clsicos
valoran la severidad del deterioro por la alteracin de las actividades
de vida diaria y por la percepcin subjetiva de los familiares y ambos
factores estn muy interferidos por el defecto motor.
La Dra. Gmez Tortosa nos ha permitido revisar los resultados del
estudio cognitivo de una extensa serie de pacientes con enfermedad
de Huntington, examinados en la Fundacin Jimnez Daz de Madrid,
para realizar el trabajo conjunto de esta comunicacin. Se estudiaron
un total de 72 pacientes con la enfermedad, clasificados segn la edad
de inicio de los sntomas en grupos juvenil, adulto y senil, 44 sujetos
asintomticos con un progenitor afecto de la enfermedad (50% de
riesgo) y 80 controles sanos con un amplio rango de edades. El
estudio cognitivo incluy tests neuropsicolgicos para evaluar el
estado mental global, memoria, funciones ejecutivas y
visuoespaciales. Los resultados de la evaluacin cognitiva se
correlacionaron con los sntomas motores, la repercusin funcional en
las actividades de la vida diaria y el estudio gentico. En el caso de los
individuos en riesgo, el estudio se realizo antes de que el paciente o el
examinador conocieran los resultados del test gentico y se comparo
el grupo de los que resultaron portadores de la mutacin con el grupo
de no portadores, con el fin de igualar los factores de ansiedad, stress
y/o carga del cuidador de un paciente afecto de la enfermedad. Todos
los individuos en riesgo haban solicitado estudio gentico, y en todo

momento se siguieron las recomendaciones de la Word Federation of

Neurology Research Group on Huntington's chorea para proporcionar
el apoyo adecuado y la informacin necesaria previos a revelar el
resultado del mismo.
Todos los pacientes con EH estudiados presentaron un deterioro
global de las funciones cognitivas en comparacin con controles de
edad similar. En los pacientes de inicio juvenil el rendimiento cognitivo
fue mucho mejor que en los pacientes adultos o en los pacientes en
edad senil, tanto para la valoracin de la severidad global del deterioro
como para funciones concretas, especialmente en memoria verbal y
tareas visuales, tanto respecto al resto de los pacientes como en la
menor diferencia entre este grupo y los sujetos controles para su
rango de edad. Sin embargo, en los test prefrontales el grupo juvenil
mostr un mayor deterioro que los pacientes de inicio senil, teniendo
el peor rendimiento los pacientes que iniciaron la clnica en edad
adulta.
El cuadro motor de los pacientes de inicio juvenil era el clsicamente
descrito de rigidez y acinesia, y es interesante hacer notar que
algunos test prefrontales (clave de dgitos, "Trail making") estaban
claramente interferidos en su ejecucin por esta sintomatologa. Otros
subtest como la fluencia verbal o el Stroop no se interfieren por el acto
motor, pero si se penalizan por el tiempo. La bradifrenia asociada al
sndrome rgido-hipocintico tambin interfera en su rendimiento; si se
dejaba a los sujetos continuar la tarea sin controlar el tiempo eran
capaces de completarlas con un rendimiento bastante aceptable. De
hecho, se objetivo una correlacin significativa entre los parmetros de
acinesia manual y el rendimiento de factores prefrontales.
En el grupo de sujetos con inicio de la clnica en edad senil el
rendimiento peor fue en las tareas visuoespaciales, en las que no se
penalizaron los defectos de la copia o recuerdo de figuras que
estuvieran relacionados con el trastorno coreico. En el grupo de inicio
en edad adulta se objetivo una correlacin entre la severidad del
deterioro cognitivo global y el tiempo de evolucin de la enfermedad y,
al igual que en el grupo de inicio juvenil, un peor rendimiento en los
test prefrontales cuando el cuadro motor era de predominio acintico.
El numero de tripletas CAG mostr una correlacin significativa con la
edad de comienzo de los sntomas, mas importante al correlacionar
aisladamente el grupo de inicio juvenil. Este grupo se corresponde con
los sujetos que clnicamente presentan un sndrome rgido-acintico y
son precisamente estos los que muestran una mejor preservacin de
su estado cognitivo. Las escalas para medir la capacidad funcional

mostraron una mejor preservacin de las actividades de la vida diaria

en los sujetos de inicio en edad senil, pese a su rendimiento cognitivo
claramente inferior que los sujetos de inicio en edad juvenil o adulta.
Posiblemente esto es debido a que la repercusin del trastorno motor
es menor y a que la exigencia de las actividades diarias en un sujeto
anciano es claramente menor que en un adolescente o un adulto
joven.
En cuanto a los sujetos en riesgo no se encontraron diferencias
significativas entre el grupo de portadores y de no portadores, ni en
rendimiento global ni en test especficos excepto en la tarea de
interferencia del test de Stroop. Estos datos sugieren que la funcin
prefrontal es la mas precozmente alterada en estos pacientes y que
precisamente esta tarea de interferencia es muy sensible para evaluar
su disfuncin.
Trastornos comportamentales
Mencionaremos finalmente los trastornos comportamentales que
pueden expresarse como una gran variedad de sndromes
psiquitricos con alteraciones emocionales, sndromes esquizofrenialike, alteraciones de personalidad y gran variedad de cambios
menores (neurotiformes). Son frecuentes los diagnsticos psiquitricos
puros en fases tempranas de la enfermedad en muchos pacientes, ya
que los sntomas psicopatolgicos pueden preceder a la aparicin de
las alteraciones intelectivas o motoras, pudiendo presentarse desde
cuadros depresivos e inhibitorios severos hasta alucinaciones y
delirios bizarros.
Los tratamientos psicofarmacolgicos pueden atenuar la clnica del
paciente pero no existe evidencia que indique que alteren el curso de
la enfermedad. Los signos somticos de cuadros depresivos mayores
pueden mejorar, pero muchos de los componentes ideacionales
permanecen, como por ejemplo tristeza y pesimismo. Se han descrito
altas tasas de suicidio en los pacientes afectos de enfermedad de
Huntington.
En fases tempranas de la enfermedad, el paciente presenta con
frecuencia cambios comportamentales consistentes en retraimiento,
apata y tendencia al mutismo. Sin embargo, en un entorno
convenientemente estructurado que les facilite un estimulo organizado
se consigue que muestren inters en las actividades diarias. Este
hecho sugiere un fallo en la capacidad para iniciar tareas y

probablemente dficit de secuenciacin y programacin. Tambin

puede aparecer menor flexibilidad mental y menor agilidad
psicomotora, con inhibicin de las respuestas automticas y alteracin
en la formacin de conceptos. El paciente puede parecer menos
atento, menos espontaneo y con embotamiento afectivo. Sin embargo,
entrevistas estructuradas muestran que su capacidad emocional
permanece intacta por lo que hay que vigilar posibles intentos de
autolisis frecuentemente no exteriorizados.
Finalmente nos parece importante resear que en los pacientes con
enfermedad de Huntington es conveniente hacer exploraciones
neuropsicolgicas diseadas para evitar la interferencia del cuadro
motor en su evaluacin y que en los sujetos presintomticos
valoraciones especificas de las funciones prefrontales nos pueden
ayudar a sospechar una posible evolucin desfavorable.
BIBLIOGRAFIA
Almqvist, E.; Adam, S.; Bloch, M.; Fuller, A.; Welch, P.; Eisenberg, D.; Whelan, D.; Macgregor,
D.; Meschino, W.; Hayden, M. R. : Risk reversals in predictive testing for Huntington disease.
Am. J. Hum. Genet. 61: 945-952, 1997.
Brinkman, R. R.; Mezei, M. M.; Theilmann, J.; Almqvist, E.; Hayden, M. R. : The likelihood of
being affected with Huntington disease by a particular age, for a specific CAG size. Am. J. Hum.
Genet. 60: 1202-1210, 1997.
Caine ED, and Fisher JM. Dementia in Huntington's disease. Cap. 18. In: Vinken PJ, Bruyn GW,
Hlawans HL, (Eds.) Handbook of Clinical Neurology, Revised series 2. Neurobehavioural
disorders. Elsevier Science Publishing Co. Inc. New York, 1985: Vol. 2 (46); 305-10.
Cummings JL. Subcortical dementia. New York: Oxford University Press, 1990.
Durbach, N.; Hayden, M. R. : George Huntington: the man behind the eponym. J. Med. Genet.
30: 406-409, 1993.
Garcia Ruiz PJ, del Barrio A, Barroso T, et al. Huntington's disease: a multidisciplinary study.
European J Neurol 1995; 2: 1-6.
Gomez-Tortosa E, del Barrio A, Barroso T, Garcia Ruiz PJ. Visual processing disorders in
patients with Hungtinton's disease and asymptomatic carriers. J Neurol 1996; 243: 286-92.
Gmez-Tortosa E, Del Barrio A, Garca Ruiz PJ, Snchez Pernaute R, Bentez J, Barroso A,
Garca Ybenes J. Severity of cognitive impairment in juvenile and late onset Huntington's
disease. Archives of Neurology 55; 835-843, 1998.
Gomez-Tortosa E. Estudio cognitivo de pacientes con enfermedad de Huntington segun la edad
de inicio y de los portadores asintomaticos del gen. Tesis Doctoral. Universidad Autonoma de
Madrid. Facultad de Medicina. 1997.

McHug, P.R. and Folstein, M.F.: Psychiatric syndromes of Huntington's chorea: A clinical and
phenomenologic study. In: D.F. Benson and D. Blumer (Eds), Psychiatric aspects of neurologic
diseases. New York, Grune and Stratton (1975) 267-286.
Mohr E, Brouwers P, Claus JJ, et al. Visuospatial cognition in Huntington's disease. Mov Disord
1991; 6: 127-32.
Penney JB, Young AB. Huntington's disease. In: Jankovic J, Tolosa E, Eds. Pankinson's disease
and movement disorders. 2nd Ed. Baltimore: Willians and Wilkins, 1993: 205-16.