CAPITOLUL XLII CANCERUL PANCREATIC PROF. DR. DAN OLTEANU ETIOLOGIE eesnennnn ect 1073 | Diagnostic diferential 1082 ANATOMIE PATOLOGICA 1074 | EVOLUTIE. PROGNOSTIC 1084 TABLOU CLINIC . 1075 | COMPLICATIL : : 1084 EXAMENE DE LABORATOR ... 1078 | TRATAMENT enn (OBE DIAGNOSTIC rsonnwsninnnninne 1080 | Cancerul pancreatic rezecabil 1085 Diagnostic pozitV smn 1080 | Cancerul pancreatic inoperabil 1035 Cancerul pancreatic (CP) este in peste 90% din cazuri un adenocarci- nom ductal, adesea cu caracter mucipar. Restul tumorilor pancreatice, in- sumand cel mult 10% din tumorile pancreatice, sunt tumori provenite din ce- lulele insulelor Langerhans (aprox. 5% din tumorile pancreatice) si, rareori (nsumand sub 5% din tumorile pancreatice), alte tiputi de cancere: cancer cu celule acinare, cancer cu celule gigante, cancere epidermoide, adencacantom, sarcom, chistadenocarcinom. in cele ce urmeaz’, prin cancer pancreatic” se intelege numai adenocarcinomul ductal Incidenti Incidenta cancerului pancreatic este 11-12/100 000 locuitori. Spre deose- bire de cancerul gastric, a clirui incident scade, incidenja cancerului pan- creatic este in cregtere; cu 40 de ani in urma, ea era de 3/100 000 locuitori. Cancerul de pancreas constitue a 5-a cauzi de mortalitate prin neoplasm, dup% cancerul de san, cancerul de pliman, cancerul de prostati. CP este mai frecvent la barbati (de 1,5-2 ori) gi in mediul urban. CP se dezvolti dup’ 60 ani; 80% din cancere apar intre 60 si 80 ani si rareori se pune diagnosticul de CP inainte de SO ani. ETIOLOGIE Singura legdturd demonstrata este cea inire cancerul pancreatic si fumat, Restul conditiilor implicate de-a lungul timpului in etiologia CP trebuie consi- derate doar “factori de rise probabili”. Aprox. 30% din cancerele pancreatice pot fi atribuite fumatului. Fatt de nefunitori, CP este de cca 2,5 ori mai srecvent la cei care fumeazt 20-30 figarete pe zi si riscul de CP creste de 5 ori la cei care fumeazi peste 40 1073tigarete pe zi. Incidenta revine la cea a nefumatorilor, dup cel putin 10 ani de Ja sistarea fumatului. La fumitorii de figtri de foi existi doar 0 mica cres- tere a riscului de CP. La fumitori se evidentiazi autopsic hiperplazia celulelor ductale pan- creatice. Este posibil ca fumitorii si fie expusi unui facior carcinogen necunos- cut, dupi cum este de asemenea posibil un efect carcinogen direct al metabolitilor fumului de tigaret% exercitat asupra pancreasului, prin sange ori prin bild. Factorii de risc probabili pentru CP sunt numerogi. Dintre acestia, pan- creatita cronic& este corelati (mai ales cea calcici) cu rise crescut pentru CP. Pentru ceilalti factori de risc, nu exist dovezi sigure, bazate pe studi ample Acesti factori sunt reprezentati de consumul crescut de cafea, alcoolismul, litiaza biliard, diabetul, mari consumatori de colesterol si grisimi continand acid linoleic, rudele bolnavilor cu sindromul de cancer colonic nonpolipozic, expunerea la carcinogeni industriali. Diabetul constituie probabil un factor de rise numai cand are o vechime de cel putin 2 ani. Modalititile prin care acesti factori de risc actioneazi sunt necunoscute. in ultimii ani au fost semnalate cdteva anomalii genetice cu incidenja mai mare in cancerul pancreatic. Astfel, activarea oncogenei K-ras, printr-o mutatie pe codonul 12 s-ar identifica in 90% din cazuri; de asemenea au fost notate mutatii sau delefii ale genei supresoare tumorale p53, pierderea expresici genei DCC (deleted in colorectal carcinoma), nvutafii ale genei APC pe cromozomul Sp21 (adenomatous polyposis coli). ANATOMIE PATOLOGICA 70% din cancerele pancreatice sunt cancere ale capului pancreasului, 20% sunt cancere de corp pancreatic si 10% sunt cancere ale cozii pan- creasului. Incidental cancerul se dezvolti si in tesutul pancreatic ectopic. Macroscopic. Cancerul de cap de pancreas este uneori de dimensiu- ni reduse, cfind este depistat numai prin palpare, ca un nodul incastrat in esutul normal si vizualizat doar pe sectiune ca o masa cimoasé, diferith de restul glandei, oferind o senzatie fermi la bisturiu. Tumorile mici determin’ uneori o marie a capului pancreasului gi o crestere a consistentei, oferind un aspect neregulat nodular la palpare. Alteori, tumora are dimensiuni mari, de obicei nedepisind 10 cm diametru. Tesutul tumoral este alb-cenusiu, omo- gen, continand doar ocazional cateva zone hemoragice. Marginile tumorii sunt infiltrative in vecinftate, atat in fesutul pancreatic cAt si in organele vecine. Tumora cefalicd pancreatic infiltreazi adesea duodenul unde determin’ o zon vegetanti sau o ulceratie. Prin infiltrare dar si prin compresie extrin- sec, tumora de cap pancreatic ingusteazi zona ampulei Vater, coledocul, ductul pancreatic. Se constituie stazi biliari cu distensia veziculei biliare, 1074icter obstructiv si rise de colangiti si ciroz4 biliaré. Compresia ductului pan- creatic duce la dilatarea sa la diametre de 2,5 cm si chiar mai mult, si la pancreatité secundara, cu necroze grase. Cancerul de corp $i coadé de pancreas apare de obicei 1a momentul diagnosticului, ca tumor’ voluminoas&, atingind pani la 18 cm diametru, tu- mora cuprinzind uneori atat corpul cat si coada pancreasului care nu se mai pot distinge. Tumora este dura si neregulati la palpare. Tendinta de infiltrare de vecinitate este deosebit de mare. Tumora comprima astfel coloana verte- bral& ce se afli in imediata apropiere, infiltreazi regiunile peripancreatice, spatiul retroperitoneal, vasele sanguine, nervii, splina, glanda suprarenal&, sto- macul, colonul transvers. Prinderile ganglionare intereseazi ganglionii peripan- creatici, mezenterici, gastrici, omentali, de la hilul hepatic. Vasele sanguine apar imbricate de fesutul neoplazic “ca intr-un manson”, ocluzate, uneori trombozate. Sunt afectate ramurile trunchiului celiac, artera mezenteric& supe- rioari, vena splenici (cu splenomegalie, varice gastrice, esofagiene), vena porti (cu asciti). Invazia spafiilor perineurale si infiltrarea nervilor splanhici explicd du- rerea. Cancerul de pancreas metastazeazi in ficat (al c&rui volum se poate dubla sau chiar tripla), pliman, oase, peritoneu. Microscopic. Cancerul de pancreas are aspect de cancer epitelial (duc- tal) alcdtuind adesea glande ductale, ingropate in tesut fibros. Uneori are aspect scuamos. TABLOU CLINIC La momentul diagnosticului 90% din cancerele de pancreas prezintt pierdere ponderali, durere abdominal’, si se afl deja in etapa de invazie ganglionar, limfaticd sau/si de metastaze. Cancerul de cap de pancreas este diagnosticat adesea cind tumora are inc’ dimensiuni reduse, dar prezint icter prin obstructie biliar’. Cancerul de corp si coadi de pancreas se dezvolti mult& vreme ocult si devine manifest cind tumora are dimensiuni mari gi exist extensie in vecinatate si metastaze. Durerea apare la 75% din cancerele de cap de pancreas si la 90% din cancerele de corp si coad’. Durerea se datoreaz§ invaziei nervilor splan- hnici si/sau invaziei organelor retroperitoneale si indict inoperabilitatea tumorii. Durerea este epigastricS, cvasipermanenti si progresiva in intensitate. Ea poate iradia spre hipocondrul drept in cancerul de cap pancreatic si spre hipocondrul sting in cancerul de corp si coad’. Uneori durerea iradiaz4 in spate, fie central, fie preponderent in dreapta coloanei vertebral in cancerul capului pancreatic, sau in stanga coloanei in cancerul de corp si coada. Cand este foarte intens%, durerea inconjoar& corpul. Durerea in spate poate fi mai puternicd decit durerea epigastricd find simptomul care aduce bolnavul la medic. 1075Durerea cancerului pancreatic este dezagreabili, chinuitoare si este descrisi ca o durere “surd’, sau ca o “rosiituri”, ca o durere “profunda”, “visceral”; ea este mai intensi in decubit dorsal si noaptea, trezind bolnavul din somn. Durerea se amelioreazi in pozitie sezind si la flexia coloanei ver- tebrale (aplecarea in fat, aducerea genunchilor citre piept ori citre barbie), uneori chiar in decubit lateral ori la pozitia genupectorala. Durerea se agraveazit la ingestia de alimente. Pierderea ponderalii a peste 10% din greutatea corporal’ apare la 90- 100% din bolnavi si se datoreste mai ales anotexiei. Anorexia este insoti uneori de o inexplicabil’ si pronunfati aversiune pentru came. Unii bolnavi reclam& un “gust metalic” in gura. In final, bolnavul pierde complet apeti- tul pentru orice aliment si m&nanct doar conform unui automatism, Ia orele obignuite de mas. Malabsorbtia contribuie la pierderea ponderali, 75% din bolnavi prezentind malabsorbtie pentru grisimi si 50% pentru proteine. Malabsorbtia traduce cancerul de cap de pancreas care, obstruaind ductul pan- creatic, impiedicd eliminarea normala a sucului pancreatic in duoden, Diareea gi scaunele grase apar tardiv. Mai frecvent existi in CP constipatie, datoriti teducerii ingestiei de alimente. Greaja este frecvent’. Varséturile sunt, de asemenea, destul de freevente (apar la 1/3 din bolnavi) si pot contribui la sctiderea ponderald. Varsiturile sunt datoriti fie invaziei stomacului ori duo- denului (D II) cu obstructie la evacuare, fie metastazelor peritoneale intinse. Teterul apare precoce, in 80% din cancerele capului pancreatic i este un icter obstructiv datorit compresiei coledocului de citre tumor’ gi datoritd invaziei cu fesut tumoral al peretelui ci biliare principale. Cand cancerul debuteazi central, in capul pancreasului ori in procesul uncinat, icterul apare mai tarziu. Icterul prin cancer de cap de pancreas este un icter colestatic, cu colestazi complet’; se instaleazi lent si progresiv; urina este permanent inchisd la culoare, datoriti bilirubinei, fecalele sunt permanent decolorate. Pruritul este frecvent. Bilirubina creste progresiv, adesea pana la valori de cca 15 mg/100 ml, dupa care cresterea bilirubinei devine foarte lent, cu tending la orizontalizare, datorita echilibririi productiei de bilirubin’ prin climinarea urinar’. Multi vreme icterul evolueazi afebril. Desi icterul din cancerul de cap de pancreas poate evolua fir durere (25% din cazuri), dure- rea necolicativa este prezenti insi in 75% din cazuri, Icterul obstructiv lip- sit de orice fel de durere este intalnit mai frecvent in cancerul ampulei Vater sau al_ciilor biliare extrahepatice, si mai rar in cancerul pancreatic. in cancerul de cap de pancreas, pe abdomenul deschis chirurgical, se remarc3 in 75% din cazuri, prezenja unei vezicule biliare enorm dilatate, cu canal cistic si coledoc dilatate. La examenul clinic, semnul Courvoisier-Terrier consti in prezenta unei vezicule biliare palpabile, dilatate, cu perete subtire si, caracteristic, nedureroase, la bolnavii cu icter obstructiv neoplazic. Desi distensia colecistului exist la 3/4 din bolnavi, semnul Courvoisier se gaseste in clinick numai la cca 30-40% din bolnavii cu cancer de cap de pancreas Semnul Courvoisier apare si in ampulomul vaterian 1076Ieterul apare in cca 10% din cancerele corpului si cozii pancreatice, fiind un semn foarte tardiv de boali; se datoreste efectului mecanic com- presiv al adenopatiei din hilul hepatic sau/si metastazelor hepatice Diabetul este rareori clinic manifest; de obicei apare ins o tolerant sclizuti la glucozi, mentionatd, variabil, la 6% pani la 50% din bolnavi. Diabetul are drept cauzi tumora pancreatict, dar uneori el precedi cu. ani cancerul pancreatic, fiind expresia unei pancreatite cronice precursoare. Hepatomegalia este prezenti in 80% din cancerele capului pancreatic si in 33% din cele de coada si de corp. Ea se datoreste metastazelor (care pot conditiona chiar triplarea volumului ficatului) sau distensia ficatului de citre bili in cadrul obstructiei coledociene. Splenomegatia, adesea prezenti, rezult% prin distensia mecanic& a splinei secundard invaziei canceroase a venei splenice. Ascita apare la 15-20% din bolnavi si se poate insoti de edeme peri- ferice. Ea se datoreste ocluziei canceroase a venei porte si splenice si/sau metastazelor peritoneale. Ascita este uneori hemoragica. Un suflu sau un zgomot vascular abdominal poate aprea prin com- presia tumoral a aortei ori arterei splenice si a altor artere. Suflurile, desi sugestive, nu au specificitate Ia persoanele varstnice cu stigmate de ateroscle- roza. O masi tumoralit abdominal, dur’, voluminoasi, se palpeazi in 13% din cancerele capului pancreatic si in 23% din cancerele de corp si coada. Dac tumora are raport cu aorta, se poate prezenta ca o mas& pulsatill, ‘Tulburifrile psihice sunt frecvente. Aproape 1/3 din bolnavi cu can- cer al cozii pancreasului au labilitate emotional, iar unii prezint’ tulbur: de personalitate. Cel mai frecvent si destul de caracteristic se intdlneste ins depresia. Depresia si “presimtirea unei boli foarte grave” sunt incluse in tabloul clinic al cancerului pancreatic. Nu se stie sigur daci tulburirile ps hice sunt efectul direct al cancerului, sau sunt efectul psihic al intarzierii diagnosticului unei boli “ascunse”, Tromboflebita superficialii migratorie (semnul Trousseau), desi se intalneste si in alte neoplasme, este mai frecventi in cancerul de pancreas si in cancerul pulmonar. in toate tipurile de neoplasm, semnul Trousseau corespunde de obicei unei faze tardive, metastatice, a cancerului, unei faze de inoperabilitate. Hemoragia digestivi (hematemezi, melen’) apare tardiv in evolutia bolii si se explic& prin invazia tumorala a peretelui gastric sau duodenal, cu aparitia de ulceratii sfngerande, ori prin ruptura varicelor gastrice si esofagiene secundare obstructiei sistemului venos portal, a venei splenice Varicele gastrice si/sau esofagiene sunt uneori primul semn al cancerului pan- creatic. Paniculita (noduli rosii subcutanati), poliartralgia, artrita apar rareori, mai ales in carcinomul pancreatic acinar (vezi si capitolul “Pancreatita acut4”) Manifestiirile metastazelor. Metastazele osoase se produc uneori in osul temporal cu pierdere rapida a auzului. Uneori cancerul pancreatic meta- azeazi in testicul, cu crestere dureroasi in volum a acestuia. Metastazele 1077hepatice cele mai frecvente se prezint’ prin hepatomegalie impresionanta, icter, fosfataz alcalin& crescuti. Metastazele peritoneale pot determina asci- 8, Metastazele pulmonare simuleazi uneori cancerul pulmonar primar, tumo- ra pancreatic de origine find oculta. Sindromul anemic in cancerul de pancreas se datoreste deficitului nutritiv, pierderii oculte de singe in tubul digestiv si, de asemenea, apare in cadrul “anemiei bolilor cronice”. EXAMENE DE LABORATOR Probele biologice curente arati modificiri nespecifice, obignuite in neoplasme: VSH creste, anemie, leucocitoz’, trombocitoz’. Amilaza $i lipaza serici, ca si glicemia, cresc adesea in cancerul pan- creatic, dar ele cresc si in pancreatit&. Adesea creste fosfataza alcalina ser cai, crestere care poate precede cu 4-6 luni diagnosticul tumorii. Cresterea fosfatazei alealine ca i a bilirubinei sia aspartat aminotransferazei pot tr duce atat metastazele hepatice cat si obstructia subhepatic’ ori alte afectiuni digestive asociate. Polipeptidul pancreatic (PP), care este produs in pancreas paralel cu productia de enzime, pledeazA impotriva cancerului pancreatic (dar si impotri- va pancreatitei cronice) cind atinge niveluri serice peste 125 pg/ml in lipsa stimularii prin pranz ori secretinl-CCK. Aceste valori corespund unei pro- ductii de enzime normale si deci unui parenchim pancreatic neafectat. Testul Ia secretini-CCK. in cancerul de pancreas scade volumul secretiei cu pistrarea debitului bicarbonatului si sciderea debitului de enzi- me. Testele secretorii, din cauza nespecificititii lor, sunt depigite ca valoare diagnostic’ de imagisticd. Ele permit doar afirmarea unei leziuni pancreatice cronice fri a permite adesea deosebirea intre pancreatita cronict gi cancerul pancreatic. Ele pot fi anormale si in alte cancere digestive si in boli ale mucoasei intestinale cu malabsorbtie. Examenul radiologic gastrointestinal ofers relatii normale in 50% din cazuri, iar cand apar modificlri acestea sunt adesea nespecifice. Astfel, sem- nul clinic al derulérii potcoavei duodenale, cu indepartarea unghiului Treitz fati de marea curburd gastricd, apare in cancer dar si in chist, pancreatita si chiar Ia persoane obeze. Mdirirea spatiului retrogastric (cresterea distanfei intre coloana vertebral si stomac cu. mai mult decat diametrul anteroposterior al unui corp vertebral, pe radiografia de profil) sugereaz cancerul de corp pan- creatic, dar se gaseste si in prezenta unor mase nonneoplazice (chist, pan- creatit). La fel deplasarea caudalé a colonului transvers. Invazia tumoral a peretelui gastric in regiunea mijlocie a stomacului apare in cancerul de corp pancreatic, iar invazia antrului gastric si a duodenului, in cancerul de cap. Aceste infiltriri tumorale pot deveni vizibile radiologic ca deforméri si inden- tari ale conturului. Astfel, se observ indentarea conturului intern al ansei duodenale, mai des Ja nivelul D IH. Semnul clasic al “cifrei trei intoarse” 1078(‘semnul treiului intors”) rezult din infiltrarea cu impingere inspre lateral a conturului intern a D Il, deasupra si dedesubtul unui punct fixat prin prezents ampulei Vater. Ca si semnul derulirii ansei duodenale, si semnul “cifrei trei inversate” nu este specific intrucat apare si in pancreatit’, iar frecventa cu care ambele semne apar in cancerul de pancreas este de numai 10%. Calcificarile in pancreas pledeazi pentru pancreatita cronict, dar si unele tumori pancreatice primare se pot calcifica, Ecografia si tomografia computerizati au o sensibilitate si o speci- ficitate in jur de 80% in diagnostic. Ele permit evidentierea maselor cu 0 resolujie de pand la 2 cm gi chiar 1 cm diametru, dar nu petmit afirmarea malignititii ori a benignitatii leziunii. Ambele examene vor studia si ficatul ca si intregul abdomen, inclusiv pelvisul, spre a surprinde metastazele pelviene ori un cancer primitiv in pelvis. Ecografic, cancerul pancreatic dis- torsioneazi contururile pancreasului, Masele neoplazice apar ca zone solide lipsite de ecouri. TC este mai precisit decat ecografia, rata de detectie a cancerului prin TC fiind ceva mai ridicatt. TC oferdi uneori (10% din cazuri) modificari nespecifice, cum este mérirea intregului pancreas si in cca 7% din cazuri furnizeazi rezultate fals pozitive, neoplasmul sugerat la TC nefiind confirmat prin laparotomie. Valoarea rezonanjei magnetice nucleare si a ecoendoscopiei in diagnosticul CP riméne a fi evaluati, dar ele nu par a fi mai sensibile ori mai specifice decat ecografia si TC cuplate cu CPRE. Colangiopancreatografia retrogradi endoscopici (CPRE) are 0 sensi bilitate de 95% si specificitate de 90% in diagnosticul cancerului_ pancreatic. Rezultatele sugestive sunt evidentierea stenozei ductale - a ductului pancre- atic sau a ductului biliar comun ori, in peste 50% din cazuri, a ambelor ducturi, realizind “semnul dublului duct”. Obstructia ductali in cancerul pan- creatic este bruscd, pe cand in pancreatita cronici (PC) este progresiva (efi- lare). Stenoze ductale multiple pledeazi pentru PC, in timp ce o singuri stenozi abruptt si neregulati pledeazt pentru cancer. Uneori substanja de contrast umple © cavitate tumoral’ atestind cancerul. Prin fortarea trecerii substanfei de contrast in ducturile mici, pan la acini, se poate evidentia o tumor localizati in parenchim. Aceasti tehnicd a “acinarizirii” comport rise crescut de pancreatiti acuta. Citologia lichidului din ductul pancreatic si CPRE asociatt cu citologia exfoliativii pot fi utile in cazuri neclare. ‘Angiografia selectiv a arterelor celiact si mezsnteric& superioari, aso- ciati cu cateterizarea supraselectiva a arterelor hepatic’, splenic’, gastroduo- denala, pot evidentia deplasdrile vasculare datorate tumorii si ingustirii, vas- culate prin invazie tumoralé. Tehnica apare utila la bolnavii suspectai de cancer pancreatic, la care ecografia, TC si CPRE au oferit relatii normale Angiografia este folositi in special pentru a aprecia rezecabilitatea tumorii Mai ales tumorile insulare sunt hipervascularizate si se vor colora angiografic. Studiile scintigrafice cu seleniu radioactiv si termografia nu sunt specifice, nici sensibile si de aceea sunt tot mai rar folosite. Biopsia pancreaticd percutand sub ghidaj ecografic ori TC este dia- gnostic’ in 80-90% din cazuri. Pani acum cativa ani se indica in dubii dia- 1079gnostice intre CP si PC, iar in cancer se practic’ in tumori ale corpului ori cozii pancreatice si in tumori nerezecabile. Tendinta actual este de a con- firma toate cazurile histologic si de a elimina alte neoplazii ca limfomul ori tumorile endocrine, intrucat sancfiunea terapeutici difer’. Biopsia metastazelor hepatice sprijind diagnosticul de CP. Laparotomia se indict in cazuri dubioase, cand biopsia percutan’ nu a fost posibild sau nu a clarificat diagnosticul. Markerii serologici asocia{i tumorii au sensibilitate destul de ridicat’, dar sunt prezeni gi la alte neoplasme decat cel pancreatic si chiar in lipsa neoplasmului. Acesti’markeri sunt numerosi (tabelul 1). CA-19-9 are o sen- sibilitate de cca 75%, cath vreme sensibilitatea ACE este de numai 62%. Anticorpii monoclonali si antigenii tumorali sunt de ajutor in clasarea ca benigna ori malign a unei mase pancreatice si ca indicatori ai evolutivitagii invazive. TABELUL I MARKERI SEROLOGICI fN CANCERUL DE PANCREAS ‘Marker ‘Sensibititate ‘Antigenul carcinoembrionar (ACE) 2% Galactoziltransferaza (izoenzima Il) 61% Anticorpi monoclonal CA-19-9 15% CA-50 15th CA-125 15% DU-PAN2 SPAN-I PCCA Antigenul pancreaticofetal Antigenul asociat cancerului pancreatic Alfafetoproteina Cresterea sericd in CP a unor hormoni (tiroxin3, insulin’, gonado- tropind corionici, gastrin, parathormon, calcitonin) ori a imunoglobulinelor (IgA, IgG, IgM) nu prezintd destula specificitate si sensibilitate. Este in curs de evaluare specificitatea testului de inhibitie a aderentei leucocitare care at putea afirma prezen{a cancerului pancreatic 1a 80% din bolnavi. Principiul metodei este inhibitia aderentei leucocitelor sensibilizate la © suprafafi de sticli, de citre antigeni specifici tumorali. DIAGNOSTIC DIAGNOSTIC POZITIV Cancerul de pancreas nu este aproape niciodati diagnosticat precoce, in stadiul de rezecabilitate. Acest stadiu corespunde unor tumori cu diametru 1080sub 3 cm, tumori care nu depigesc de obicei limitele pancreasului si nu afecteazi vasele; tumorile cu diametre mai mari decat 3-4 cm, sunt de obi cei nerezecabile, ele depisind limitele pancreasului si afectind vase mari vecine. Dificultatea unui diagnostic precoce rezulti din faptul c& manifestiri sugestive apar doar cfnd tumora are dimensiuni mari. Exceptind icterul, sim- ptomele initiale sunt necaracteristice, imagistica nu este specific’, evidentierea markerilor serologici tumorali nu este nici ea specific si nici destul de sen- sibild. De obicei, de la primele manifestiri pana la stabilirea diagnosticului tree cfteva luni, Pierderea ponderal si durerea, asociate cu depresie sau alte manifestiri psihice, sunt puse adesea pe seama unor cauze nonorganice firi a se face eforturile necesare pentre a elimina o cauzi organic’. Dup’ Di Magno, din- we bolnavii care vrezinti durere in abdomenul superior de peste 18 luni, 80% suferi de pancreatiti cronicl, iar 50% dintre bolnavii cur durere abdo- minal zilnic&, care dureazi de mai putin decit 18 luni si care au pierdut cel putin 10% din greutate, au o boala de pancreas, care in 80% din cazuri este cancer. Treptele diagnostice tn prezenja unor simptome abdominale persistente care ar putea ascunde un cancer pancreatic sunt (fig. 1): [Examen mop |} ———__>> [CANCER PANCREATIC] [smog | gastcinieginal TC abdominal a [S.A probe: |Angiograte selectv (Biaparctombe Jo Fig. 1 - Treptele diagnostice in cancerul pancreatic. Treptele 1-3 permit diagnosticul in 90% din cazuriv treapta a 4-a se impune pentru certitu- dinea diagnosticului: trepteke a S-a - a 6-a clarified 10% din cazuri, nerezolvate prin etapele 1-4 1. Ecografie pancreaticd, a colecistului si a ciilor biliare, studiu radi- ologic gastrointestinal: se exclud astfel litiaza biliar3, ulcerul, cancerul gas tric, hernia transhiatald si se evidentiazi semne ecografice si/sau radiologice sugestive de tumor’ pancreatic’. . Dac ecografia esueazi din motive tehnice (10%) sau dac& diag- nosticul nu se precizeazi dup’ etapa 1 se practic’ 7C abdominal care 1081detecteazi uneori mase pancreatice nedetectate ecografic si metastazele gan- glionare retroperitoneal ori/si hepatice. 3. Daca rezultatele treptelor 1 si 2 nu permit diagnosticul se practicei CPRE. Obstructia brusei a ductului pancreatic principal sau/si a ductului bi- liar comun pledeazi pentru cancer (desi nu se poate exclude absolut cert pancreatita). Treptele: ecografie, TC si CPRE permit diagnosticul de cancer pan- creatic in 90% din cazuri Puncyia percutand a tumorii permite diferentjerea unei mase pancrea- tice inflamatorii (pancreatiti) fati de una neoplazica si permite distinctia intre diverse tipuri de neoplasm: carcinom ductal, neoplasm al insulelor Lan- gethans, carcinom acinar, limfom pancreatic. Ea tinde si fie impus& ca treap- 18 obligatorie in diagnostic (treapta a 4-a) Alte probe sunt necesare fie pentru a clarifica cele aprox. 10% din cazuri care rman fri diagnostic precis dup parcurgerea algoritmului dia- gnostic in trei trepte, fie pentru a aduce preciziri suplimentare unui diagnostic pozitiv deja afirmat prin aceste trei trepte. Astfel, angiografia selectivil este utili mai ales pentru a aprecia rezecabilitatea tumorii si pentru a evidentia tumori ale corpului si cozii pancreatice; explorarea este rareori necesari. Daca testele diagnostice rimin normale dar supozitia diagnostic pen- tru cancer pancreatic persist’, se recurge la laparotomie. Aspectul macrosco- pic al tumorii nu permite totdeauna un diagnostic precis, intrucdt atat can- cerul cat si pancreatita cronica pot realiza o mas& tumorala panereatict/cefali- c& dura la palpare. De asemenea, biopsia interoperatorie poate afirma un diagnostic eronat de pancteatit’, cind cancerul este situat profund, iar chirur- gul a recoltat pentru studiu doar fesut inflamator si fibros aflat la suprafati. DIAGNOSTIC DIFERENTIAL Pancreatita si alte boli benigne ale tubului digestiv pun probleme de diagnostic diferentjal intrucdt numeroase examene de laborator ofr supra- punere semnificativ’ a rezultatelor in cancer si in aceste afectiuni. Valorile serice crescute ale amilazei, lipazei si glucozei nu permit deosebirea dintre cancer pancreatic si pancreatiti. Testele secretorii nu permit o certi dife- renfiere inte cancer si PC; in plus, ele pot fi pozitive si in sindromul de malabsorbjie prin leziune intestinal parietal sau in alte neoplasme digestive. Mitirea spatiului retrogastric pe radiografia de profil pledeazi pentru cancer de corp pancreatic mai ales in context clinic sugestiv si in prezenta si altor semne radiologice, ca indentarea si deformarea peretelui gastric. Semnul rimane nespecific, el putind fi intalnit si in pancreatiti. Ecografia si To pot arita mirirea volumului pancreatic, care nu este specifica, gi intr-un numéar semnificativ de cazuri nu pot tanga diagnosticul. O pleurezie, 0 ascit’ pot insofi atat pancreatita cat si cancerul. Pancreatita cronic4 se afirma in cazul evidenjierii radiologice a calcificirilor pancreatice, dar existi un factor de eroare (sub 10%) intrucat uneori se observ calcificari ale unor tumori pan- 1082creatice. Markerii pentru cancer nu permit trangarea categoric’ a diagnosti- cului. Demonstrarea metastazelor hepatice (cu confirmare biopticd), pulmonare, osoase, permit afirmarea neoplasmului chiar in lipsa evidentierii tumorii pri- mare. Punctia ghidati ecografic ori TC poate limuri unele cazuri dificile pen- tru cele ce inca nu sunt elucidate, recurgindu-se la laparotomie. Confuziile intre cancer $i pancreatité sunt alimentate in plus de coexistenta ambelor afectiuni, 0 pancreatiti cronici obstructiva fiind uneori rezultatul compresiei velul capului pancreatic. Recent, CPRE asociati cu citologia exfoliativa si cu citologia lichidului din ductul pancreatic se adaugi metode- lor diagnostice. La CPRE, ingustiri ale ductului pancreatic pe o lungime > 10 mm in lipsa dilatarii ramurilor colaterale sustine diagnosticul de cancer. Biopsia ghidati poate recolta din fesutul inflamator peritumoral. Biopsia chirurgical va clarifica cele mai dificile cazuri Bolile hepatice si biliare preteazi la confuzii cu cancerul de pancreas intrucit in ambele circumstanfe pot creste transaminazele, bilirubina si fosfa- taza alealina. Ieterul colestatic intrahepatic sau subhepatic, intr’ totdeauna in diagnos- ticul diferengial al cancerului pancreatic, Dificultati importante se intilnesc, mai ales, in diferenfierea icterului prin calcul coledocian fat de icterul prin can- cer de cap de pancreas. in cancerul capului pancreatic icterul si hiperbiliru- binemia evolueazi permanent, progresiv, iar colestaza este complet (scaunele sunt mereu decolorate). in calculul de coledoc variatiile edemului parietal gi a procentului de mucus secretat, ca si modificarea locului calculului, permit un mecanism “de supapa” cu dezobstructii parfiale intermitente. De aceea, in calculul de coledoc icterul si culoarea fecalelor prezinti variatii. Calculul de coledoc prezinté frecvent febri intermitenti si colici biliare. O bilirubind se- ricd mai mare decat 15 mg/100 ml pledeaz% pentru obstructie prin tumor% si este argument impotriva calculului de coledoc. O fosfatazi alcalind erica de peste 5 ori mai mare decat normalul pledeazi pentru cancer si doar rareori apare in calculul de coledoc. in icterul prin ampulom vaterian pot, de asemenea, exista oscilatii prin episoadele de ulcerare si necrozare a tumorii. Fecalele pot apirea colorate in ampu- Jom prin pigmentii sanguini alterati furnizati de sngerarea tumorii. Extragerea de singe din duoden la tubaj pledeazi, de asemenea, pentru ampulom. Pier- derea ponderali rapid si semnificativa (> 10% din greutate) pledeaz pentru cancer pancreatic. Ampulomul vaterian este sustinut prin ecografie si TC cand acestea arati dilatarea ciilor biliare extrahepatice si a ductului pancreatic in lipsa oric&rei_mase detectable. fn acest caz, explorarea se va completa cu endoscopia duodenal cu vizualizarea papilei si biopsie. Cu toate aceste ele- mente diagnostice, ampulomul, ca si tumorile ciilor biliare distale, tumorile duo- denale ori adenocarcinoamele chisturilor pancreatice nu pot fi, relativ frecvent, diferentiate fati de cancerul pancreatic ductal decat dupa laparotomie. Alte neoplazii abdominale care pot preta la confuzii cu cancerul pan- creatic sunt limfomul abdominal (mai ales cel retroperitoneal), cancerul de intestin subtire, cancerele genitale. 1083Metastaza pulmonaré a cancerului pancreatic poate fi confundatt cu un cancer bronho-pulmonar primitiv, intrucat poate genera sindrom mediastinal, adenopatie cervical, sindrom Homer, aspect radiologic sugernd tumora pul- monari primara, iar la biopsie poate oferi aspect scuamos provenind de la © forma scuamoasi a cancerului pancreatic. Abia mult mai tarziu, cind apare invazie retroperitoneal, atentia se deplaseazi spre pancreas. Cancerul pan- creatic, prin prezenta constipatiei asociate cu dureri in abdomenul inferior si cu depresie ori labilitate emotional, este destul de frecvent clasat initial in sfera tulburitilor digestive functionale, a colonului iritabil, intarziindu-se efec- tuarea exploririlor necesare depistirii unei tumori. Tulburirile psihice pot fi uneori suficient de pregnante pentru a fi clasate ca hoald psihict cu solici- tarea consultului psihiatric si efectuarea unui tratament psibiatric. Hiper- glicemia din cancerul pancreatic trebuie deosebita de un diabet care preced’ cancerul (caz in care hiperglicemia se incadreazi ca un factor de risc pen- tru cancerul de pancreas). EVOLUTIE. PROGNOSTIC Supravietuirea medie dupa diagnostic, in cancerul pancreatic, este de 3-8 luni in lipsa rezectiei. in SUA mor prin cancer de pancreas 25 000 cameni anual. Tumorile de corp si coadi de pancreas sunt nerezecabile. Tumorile capului pancreatic sunt singurele rezecabile, dar numai dac& sunt localizate. Global doar 10-15% din cancerele pancreatice sunt operabile. Supravietuirea global (cuprinzind si tumorile rezecubile) dup 5 ani, este sub 1%, fiind cea mai sciizuti din toate cancerele. Nu exist supravietuitori dup 5 ani in cancerul de corp si coadi de pancreas. La cancerele rezecabile supraviejuirea pentru 5 ani se obtine numai la 10% din cei operati. Supravietuirea lor medie este de peste 3 ori mai lung’, fafa de cei cu tumor& nerezecabild, atingand 17-20 luni. COMPLICATI Complicatiile cancerelor pancreatice sunt de fapt unele din manifestirile prezentate deja in cadrul tabloului clinic al bolii. Asa sunt hemoragia diges- tivd, colangita si ciroza biliara secundare obstructiei coledociene, invazia neo- plazicd a duodenului, @ stomacului, colonului transvers. Obstructia incompletdt ori functional a duodenului ori a stomacului apare frecvent gi se manifest prin varsituri, Obstructia incompletd ori functional a duodenului apare la cca 50% din bolnavi, iar obstructia duodenal complet apare la cca 10% din bolnavi ca eveniment preterminal. Invazia vaselor vecine pancreasului cu obstructia lor, aparitia varicelor gastro-esofagiene si formarea ascitei se incadreazi, de asemenea, in complicatiile cancerului pancreatic. Invazia peri- 1084toneald extinsd eu lichid de ascité abundent si hemoragic, progresia intins: a infiltragiei canceroase in spatiul retroperitoneal atat in sens cranial cat gi caudal, pana in pelvis, unele manifestéiri ale metastazelor (pulmonare, oscase), casexie completeaz lista complicatiilor. Pancreatita cronicd complic& une! un cancer cefalic pancreatic care comprimé ductul pancreatic. TRATAMENT Rezectia chirurgicalé a tumorii, rareori realizabil, constituie singura terapie care prelungeste semnificativ viata. Chimioterapia singuri nu_pre- lungeste semnificativ viata si nici nu amelioreaz’ semnificativ calitatea vietii. Radioterapia asociaté cu chimioterapia obine ins prelungirea vietii, dar numai in tumorile nerezecabile si nemetastazate. CANCERUL PANCREATIC REZECAEIL Cancerele rezecabile reprezinti 10-15% din cancerele pancreatice si cant reprezentate numai de tumorile capului pancreatic, la care semnul initial a fost icterul si care nu prezint invazie canceroasi extrapancreaticd (a vaselor) ori metastaze (hepatice, pulmonare, osoase, pelviene} Rezectia se va practica ori de cate ori este posibild, fiind singura tera- pie eficace. Rezectia este, de asemenea, indicati deoarece uneori tumera nu este cert clasati si abia intraoperator aceasta se poate dovedi a nu apartine pancreasului si deci a oferi un prognostic mai bun. Astfel, atat ampulomul vaterian, ct si canceru! duc 2al ori de cai biliare distale oferd supraviefuiri postoperatorii seperioare cancerului pancreatic. Dintre tipurile de interventie apare preferabil® pancreatoduadenectomia (operatia Whipple) care are_mer- talitate cperatorie mai micd (2-5%) fat de mortalitatea operatorie in general in cancerul pancreatic, cuprinzind toate procedeele operatorii, care atinge sau deplseste 10%. Riscul de recuren{i a tumorii nu este influengat de tipul inter~ ventiei Sunt op ji, inci insuficient confirmate, conform c&rora radioterapia asociatt cu chimioterapie cu S-fluorouracil in perioada postoperatorie poate prelung! supraviefuirea. CANCERUL PANCREATIC INOPERABIL Cancerul de corp gi coad% nu sunt rezecabile la momentul diagnosti- cului. La acestea se adaugi cancerele de cap pancreatic care nu indeplinese condifiile de rezecabilitate. Grupul cancerelor pancreatice nerezecabile are 0 supravietuire medie de 5 luni (3-8 luni). Eve beneficiazi de terapie simpto- matic’. Durerea se tateazi ca si durerea din pancreatitd, cu opiacee. Uneori durerea rezistenti necesiti opiacee epidural sau infuzie intratecalé. Blocarea cu alcool a plexului celiac, splanhnicectomia, ganglicnectomia celiac sunt 1085eficace; dezavantajele acestor procedee, care riman valabile pentru pancre- atita cronic& (reaparitia durerii dup’ 6 luni-S ani) sunt anulate in cazul can- cerului de durata foarte scurti de supraviefuire a cancerului pancreatic inope- abil, timp in care abolirea durerii prin orice mijloc constituie o binefacere. Astfel, iradierea tumorilor poate uneori ameliora durerea. Malabsorbfia beneficiazi de tratamentul cu extracte pancreatice (8 cp. conventionale Ia fiecare mas’ gi la culcare), dup’ schema expusi la capitolul “Pancreatita cronica”. Pruritul din cadrul colestazei este atenuat de colesti- ramind 4 g oral 1-4 ori pe zi si fenobarbital 3 mg/kg/zi divizat in 4 prize. in cancerul de cap de pancreas se indici devierea drenajului biliar fie chirurgical (colecistojejunostomie, coledocojejunostomie), fie nonchirurgical. Decompresia nonchirurgicalé consti in drenaj biliar endoscopic, care este preferabil drenajului percutan sau transhepatic. Alegerea intre metodele decompresiei se impune mai ales la bolnavii cu icter. Decompresia nonchirur- gicali are morbiditate mai mica, rezultate pe moment similare cu deco presia chirurgicald, dar rata de reaparitie in timp a icterului este mai ri cat. Decompresia nonchirurgical’ se impune la bolnavii cu rise operator ridi- cat gi la cei cu speranga de viati foarte redusi (sub 3 luni). La cei cu spe- ranta de viafi apreciaté la peste 5 luni se prefer’ procedecle chirurgicale, intrucat in acest interval exist timp suficient pentru aparitia obstructiei duo- denale al cirei caracter preterminal este astfel prevenit. Daci obstructia bi- liard este deja insoyiti de obstructie gastric’ ori/si duodenal ori acestea sunt iminente, se practic’ un bypass dublu, gastric si biliar. Obstructia duodenal partialii beneficiaz’ de stimularea evacuarii stomacului cu metoclopramid 10 mg de 4 ori pe zi, sau betanecol (ure- choline) — un derivat de colin, medicament colinergic cu proprietiti domi- nant muscarinic, in doze de 25 mg de 3 ori pe zi. Radioterapia nu prelungeste viata in cancerul nerezecabil, dar poate reduce dimensiunile tumorii si poate ameliora durerea. Chimioterapia singuri fie ca mono-, fie ca polichimioterapie nu aduce beneficii semnificative. 5-fluorouractlul poate antrena un rispuns initial la 1 din 10 bolnavi, dar supraviewirea medie rimane sub 5 luni. Mitomicina are rezultate similare cu 5-FU, dar alte medicamente testate au efecte inferioare fata de 5-FU: streptozotocina, doxorubicina, epirubicin’, ifosfamida, semustind (metil-CCNU), metotrexat, carmustina (BCNU), actinomicina D. Aceste medicamente, folosite in diverse combinatii, nu prelungesc viaja si nu fi ame- Tioreaza calitatea. Iradierea asociati cu chimioterapia constituie 0 metodd superioari iradierii ori chimioterapiei utilizate izolat. Iradierea (4 000-5 000 cGy) se asociazi cu 5-FU singur sau (astizi recomandati mai frecvent) unei asocieri medicamentoase care de obicei este 5-FU plus streptozotocin, plus metil- CCNU (sau mitomicin’). Iradierea plus chimioterapie creste durata de su- pravietuire in tumori locale (nemetastazate) nerezecabile, probabil datorité unui efect radiosensibilizant al 5-FU. Implantele radioactive cu 1251 (150-200 cGy) 1086au iradierea intraoperatorie (cca 5 000 cGy) nu sunt superioare iradierii externe in ce priveste prelungirea vietii, dar frineazi evolutia local a tumorii Existi sugestii, inci in studiu, pentru aplicarea terapiei_combinate (chimio + radioterapie) dupa rezectia operatorie si chiar inainte de rezectic in speranta amelioririi rezecabilititii tumorii Metastazele cancerului pancreatic nu beneficiazi de pe urma chimio- terapiei. Astfel, desi se poate objine o franare a evolutiei locale a tumorii, metastazele peritoneale si hepatice nu sunt influentate. Sn metastazele hepa- tice se recomand% polichimioterapia singuri, fir radiografie asociati, cu rezultate slabe. Bibliografie Cello J.P.: Carcinoma of the pancreas: In Sleisenger MM., Fordtan’s Gastrointestinal and Liver Disease, W.B. Saunders Comp. 6 ed, 1998; 863. Di Magno E,P.: Carcinoma of the Pancreas in Cecil Textbook of Medicine” Bennet J.C., Plum F. (ed) 20 W.B. Saunders Comp., 1996:736. Gastrointestinal Tumor Study Group: Pancreatic cancer Arch Surg. 1985: 120. Lowenfels A.B., s.a.: Pancreatitis and the Risk on Pancreatic Cancer. The New Engl. J. of Med., 1993: 328: 1433. Mayer R.J.: Pancreatic Cancer, In Harrison Principles of Internal Medicine ed, 14, McGraw-Hill, 1998: 581 Schnall S., MacDonald J. Oncol 1996; 23: 220. Warshaw Al. L., Fernandez del Castillo C.: Pancreatic carcinoma, N. Engl. J. Med. 1992; 326: 455. Chemotherapy of adenocarcinoma of the pancreas. Semin