UNIVERZITET U SARAJEVU

FARMACEUTSKI FAKULTET
PREDMET: FARMAKOLOGIJA I

PRIMJENA LIJEKOVA KOD POSEBNIH SKUPINA PACIJENATA

-seminarski rad iz farmakologije-

Sarajevo, novembar 2011.

Sadraj
1. Uvod......................................................................................................................... 6
2. Utjecaj etnikog porijekla............................................................................................... 8
2.1. Zanimljivost.......................................................................................................... 8
3. Utjecaj uzrasta........................................................................................................... 11
3.1. Djeca................................................................................................................. 11
3.1.1. Antibiotici..................................................................................................... 17
3.1.2. Trajanje antibiotske terapije............................................................................... 18
3.1.3. Lijekovi za lijeenje astme kod djece....................................................................18
3.1.4. Analgetici...................................................................................................... 19
3.1.5. Antipiretici..................................................................................................... 21
3.1.6. Psihofarmaci.................................................................................................. 21
3.1.7. Racionalna primjena lijekova..............................................................................23
3.2.

Starije osobe.................................................................................................... 25

3.2.1.

Resorpcija................................................................................................. 26

3.2.2.

Distribucija............................................................................................... 26

3.2.3.

Metabolizam lekova u jetri............................................................................27

3.2.4.

Izluivanje putem bubrega............................................................................. 27

3.2.5.

Farmakodinamike promjene.........................................................................28

3.2.6.

Neeljena dejstva........................................................................................ 28

3.2.7.

Komplijansa kod starijih............................................................................... 29

3.2.8.

Praktini aspekti propisivanja lekova starijim pacijentima......................................29

4. Utjecaj trudnoe......................................................................................................... 30
FDA klasifikacija rizika lijekova u trudnoi....................................................................32
4.1. X-kategorija......................................................................................................... 32
4.1.1. Retinodi........................................................................................................ 32

4.1.2. Citostatici..................................................................................................... 33
4.1.3. Antikoagulansi................................................................................................ 33
4.2. Nestereoidni antiinflamatorni lijekovi.........................................................................34
4.3. Antiepileptici....................................................................................................... 35
4.4. Antihipertenzivi.................................................................................................... 38
4.5. Antidijabetici....................................................................................................... 39
4.6. Antimikotici......................................................................................................... 39
4.7. Antimikrobici....................................................................................................... 40
4.8. Antibiotici........................................................................................................... 42
4.9. Psihofarmaci........................................................................................................ 42
5. Genetski faktori.......................................................................................................... 43
5.1. Utjecaji gena na metabolizam lijeka...........................................................................44
5.2. Suksametonijum................................................................................................... 45
5.3. Idiosinkrazija....................................................................................................... 46
6.

UTICAJ BOLESTI.................................................................................................. 48
6.1.

Uticaj lijekova na hronine bubrene bolesnike.........................................................49

Najee bolesti koje se javljaju kod pacijenata sa bubrenim oteenjima i njihovo medicinsko tretiranje
................................................................................................................................. 50
6.1.1.

Anemija................................................................................................... 50

6.1.2.

Sekundarni hiperparatireoidizam.....................................................................51

6.1.3.

Akutno zatajenje bubrega uzrokovano ACE inhibitorima.......................................54

6.1.4.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID).........................................................55

6.1.5.

Mjere za sprjeavanje i smanjenje nuspojava......................................................56

6.2.

Uticaj hroninih bolesti na beta blokatore................................................................57

6.3.

Kontraindikacije za lijekove koji se koriste u lijeenju upalnih bolesti crijeva....................59

6.4.

Bolesti srca...................................................................................................... 59

6.5.

Demijelinizirajue bolesti.................................................................................... 60
3

6.6.

Jetrene bolesti.................................................................................................. 60

6.7.

Maligne bolesti................................................................................................. 60

6.8.

Neeljeni efekti antiupalnih inflamatornih lijekova.....................................................61

Kardiovaskularni rizik............................................................................................ 61
Gastrointestinalni neeljeni efekti.............................................................................. 61
Upalne crijevne bolesti............................................................................................ 62
7.

Dijabetes i uticaj lijekova na dijabetiare.......................................................................62

7.1.

ta je eerna bolest tip 1?................................................................................... 62

7.6. to je inzulin i kako se on koristi u lijeenju dijabetesa?..................................................69

7.7. Kontrola eerne bolesti tip 1................................................................................... 69
7.8. eerna bolest tip 2 - opis bolesti............................................................................... 70
7.9. Komplikacije i prognoza eerne bolesti tipa 2..............................................................73
7.10. Koje su ope smjernice lijeenja eerne bolesti tipa 2?.................................................75
7.11. LIJEENJE DIJABETESA.................................................................................... 75
7.11.1. Lijekovi koji deluju na dejstvo insulina...................................................................77
8. KARDIVASKULARNI SISTEM.................................................................................... 78
8.1 OBOLJENJA KVS-a.............................................................................................. 78
8.1.1 Angina pectoris............................................................................................... 79
8.1.2 Ateroskleroza.................................................................................................. 80
8.1.3 Hipertenzija................................................................................................... 81
8.1.4 Infarkt miokarda.............................................................................................. 82
8.1.5 Srano zatajivanje............................................................................................ 83
8.1.6 Srana aritmija................................................................................................. 83
8.2.1 Nitroglicerol................................................................................................... 84
8.2.2 Statini (inhibitori HMG-CoA reduktaze)................................................................85
8.2.3 Beta blokatori.................................................................................................. 86

8.2.4 Antiaritmici..................................................................................................... 86
8.2.5 ACE inhibitori................................................................................................. 87
8.2.6 Srani glikozidi................................................................................................ 88
8.3 Interakcije lijekova koji se koriste u lijeenju navedenih bolesti..........................................89
8.3.1 ATENOLOL................................................................................................... 89
8.3.2 ATORVASTATIN............................................................................................. 90
8.3.3 NITROGLICEROL........................................................................................... 91
8.3.4 LIZINOPRIL.................................................................................................. 91
8.3.5 DIGOKSIN..................................................................................................... 92
9. Interakcije izmeu lijekova............................................................................................ 92
9.2. Farmakodinamske interakcije................................................................................... 93
9.3. Farmakokinetske interakcije..................................................................................... 94
9.3.1. Resorpcija..................................................................................................... 94
9.3.2. Distribucija lijekova......................................................................................... 95
9.3.3. Metabolizam lijekova....................................................................................... 96
10. Zakljuak.............................................................................................................. 103

1. Uvod
Poznato je iz svakodnevne prakse da pojedinci razliito reagiraju na lijekove, i tu injenicu treba
uzeti

obzir

prilikom

odluke

primjeni

odreenog

lijeka.

Specifinosti svakog pojedinog organizma kao to su: ivotna dob, genetski imbenici, spol, rasa,
psihiko stanje, kao i vanjski imbenici: - utjecaj okolia i naina prehrane, razlog su zato svi
jednako ne reagiramo na lijekove. Nekome e, primjerice glavobolja prestati kratko vrijeme nakon
uzimanja odreenog analgetika, dok drugome taj isti lijek ne e pomoi; i najmanja doza nekog
sedativa nekoga e uspavati, dok e drugom biti potrebna znaajno vea doza za isti uinak.
Posebne skupine bolesnika morat e obratiti panju na dodatna upozorenja u vezi koritenja lijeka, a
neke uope ne smiju koristiti.
Koje su to skupine bolesnika?
Trudnice - Lijekovi mogu djelovati tetno na plod u bilo kojem razdoblju trudnoe. Tu injenicu
vano je imati na umu prilikom propisivanja lijekova enama generativne dobi. Lijekove trudnicama
treba propisivati samo kada se procijeni da je korist za majku vea od rizika za plod. Tijekom prvog
tromjeseja treba izbjegavati bilo koji lijek, a kroz cijelu trudnou, ako je nuno potrebno, treba
uzimati samo lijekove koji su se pokazali nekodljivima, i to u najmanjoj djelotvornoj dozi. Veoma je
malo lijekova s dokazanim teratogenim uinkom (uzrokuju teke deformacije ploda), no trudnice
uvijek moraju biti posebno oprezne i obavezno naglasiti lijeniku ili ljekarniku da su trudne.
Zabranjeni su citostatici, peroralni antikoagulansi, a treba biti vrlo oprezan ako je potrebna terapija
antiepilepticima ili hormonima. Od lijekova za samolijeenje treba izbjegavati skoro sve lijekove
protiv boli, naroito u zadnjem tromjeseju.
Dojilje - Odreene koliine nekih lijekova koje uzima majka mogu biti prisutne i u mlijeku. Ta mala
koliina najee nije tetna, no katkad moe imati utjecaja na dijete. Ako dojite dijete, uvijek to
naglasite lijeniku i ljekarniku.

Novoroenad i mala djeca - Mlado ljudsko bie uveliko se razlikuje od odraslog, ne samo po
veliini, ve i u funkciji fiziolokih sistema. Tako im je i apsorpcija, metaboliziranje i izluivanje
lijeka drugaije nego kod odraslih. Ako je potrebno malom bolesniku dati lijek, preporuuje se
intravenska injekcija (u praksi se ne daje tako esto) ili rektalni put (epii). Kod primjene lijekova

oralnim putem (obino su to tekui oblici, sirupi ili kapi), treba imati na umu da bolesna mala djeca
esto povraaju i imaju proljev, to svakako moe utjecati na uspjeh terapije.
Starije osobe - Starija dob smatra se onom iznad 65 godina. Upravo ta populacija ee boluje od
hroninih bolesti i uzima dosta lijekova. Kod starijeg organizma promijenjena je farmakodinamika i
farmakokinetika lijeka, pa su i nuspojave ee. Nepotivanje uputstva o uzimanju lijekova, vrlo
esto kod starije populacije moe uzrokovati probleme. Stariji ljudi se esto ale na mnoge tegobe
koje normalno prate starenje, pa ako za svaki simptom uzimaju lijek, nastaje konfuzija u glavi i u
tijelu. Ne smije se zanemariti ni u kakvom je pakiranju lijek za starije osobe, jer i rukovanje s
ambalaom moe biti oteano. Pri savjetovanju o nainu primjene lijeka i dozi, treba biti strpljiv i
siguran da je bolesnik razumio upute. Prikladno je upotrijebiti dozatore za lijekove, tj. posudice s
pregradama u koje se sprema tjedna terapija po danima, kako ne bi dolo do zabune pri uzimanju
puno lijekova.
Kada jo treba posebno oprezno upotrebljavati lijekove?
Propisivanje lijekova bolesnicima koji imaju oteenu funkciju bubrega esto uzrokuje potekoe,
jer se lijekovi zbog oteanog izluivanja nakupljaju i mogu postati toksini. Kod takvih bolesnika
potrebno je modificirati dozu, smanjiti pojedinanu dozu ili poveati razmaka izmeu doza. Treba
izbjegavati nefrotoksine lijekove, koji su i inae opasni za bolesnike sa zdravim bubrezima (lijekovi
protiv bolova iz skupine nesteroidnih antireumatika, neke vrste antibiotika). Veina lijekova se
razgrauje (metabolizira) u jetri, pa je kod bolesnika s bolesnom jetrom teko predvidjeti na koji e
se nain promijeniti lijek i kakav e mu biti konani uinak.Neki uobiajeni lijekovi, inae sigurni i
pouzdani, u velikim dozama postaju hepatotoksini, kao primjerice paracetamol (dobar i vrlo esto
upotrebljavan lijek protiv bolova i poviene temperature).

2. Utjecaj etnikog porijekla

Etnike razlike u odgovoru na lijekove mogu biti vane. Na primjer, Kinezi se razlikuju od bijele rase
po tome to, metaboliui etanol, proizvode veu koliinu acetaldehida, a porast njegove
koncentracije u plazmi izaziva crvenilo koe i palpitacije. Takoer, Kinezi su mnogo osjetljiviji od
bijele rase na kardiovaskularna dejstva propranolola, dok su osobe crne rase porijeklom sa kariba,
manje osjetljive. Bez obzira na poveanu osjetljivost prema -adrenergikim antagonistima, Kinezi
metaboliu propranolol krae od bijelaca, to ukazuje na to da farmakodinamske razlike zavise od
osjetljivosti mjesta na -adrenergikim receptorima ili mjesta iza tih receptora. Mogue je da su
mnoge etnike razlike genskog porijekla, ali faktori sredine (npr. ishrana) takoer mogu imati udjela.
2.1. Zanimljivost
Chen Dejun, 71, ivi sam u tronoj kuici na breuljku u mjestu Shuijiang na jugozapadu Kine. Chen
je lokalno poznat kao klesar i kao izraiva predmeta od bambusa, ali je takoer poznat i po tome to
desetljeima pije benzin kao lijek za bolove u prsima. Svoju neobinu naviku razvio je davne 1969.
godine kad je iznenada osjetio bol u prsima i poeo jako kaljati. Kako od normalnih lijekova nije
imao koristi, okrenuo se narodnom lijeku koji mu je preporuio lokalni starjeina. Lokalni seoski
starjeina prvo mu je preporuio gorivo za avione nakon to mu normalni lijekovi za tuberkulozu
nisu pomogli, pa je Dejun poeo piti kerozin. Vec nakon prvog gutljaja osjetio je poboljanje. Uskoro
je postao ovisan o kerozinu. Nakon nekog vremena kerozin je zamijenio sa benzinom jer je kerozin
bilo sve tee nabavljati.

Slika 1.

Lijenici koji su pregledali Dejuna kau kako je zdrav, bez obzira na hroninu plunu bolest od koje
pati. Kineski lijenici pretpostavljaju kako je s vremenom Dejun razvio otpornost. Dodali su kako
benzin u njegovu sluaju djeluje kao anestetik, a ne lijek za njegovu bolest.
ACE-inhibitori i drugi antagonisti angiotenzina, manje su uinkoviti u sniavanju krvnog tlaka kod
pripadnika crne rase u odnosu na bijelu rasu. Razlog tome vjerojatno je vea prevalencija niskih
razina renina kod hipertenzivnih bolesnika pripadnika crne rase.

Slika 2. ACE inhibitor

Lijekovi koji se obino koriste u lijeenju niza medicinskih stanja poput nesanice, alergije ili
inkontinencije negativno utjeu na mozak uzrokujui dugorono kognitivna oteenja u starijih
Afroamerikanaca. Ovi lijekovi, koji se zovu antikolinergici, blokiraju acetilkolin, neurotransmiter
ivanog sustava te su kao takvi dio iroko zastupljene medicinske terapije.
Prodaju se u ljekarnama pod raznim zatienim imenima kao to su Benadryl, Dramamine, Excedrin
PM, Nytol, Sominex, Tylenol PM i Unisom. Ostali antikolinergici kao to su Paxil, Detrol,
Demerol i Elavil dostupni su iskljuivo na recept. Starije odrasle osobe najee koriste lijekove
antikolinergikog djelovanja kao prvu pomo za bolji san te za ublaavanje problema vezanih uz
propusnost mjehura.
Znanstvenici s Indiana University School of Medicine, Regenstrief Instituta te Wishard Health
Services proveli su estogodinju opservacijsku studiju ocjenjujui 1 652 Afroamerikanca starosne
dobi od 70 godina s podruja Indianapolisa, koji su u vrijeme kada se krenulo sa studijom imali
normalne kognitivne funkcije. Pored praenja kognitivnih sposobnosti, znanstvenici su pratili niz
lijekova dobivenih izravno u ljekarni ili na lijeniki recept koje su uzimali sudionici studije.
Ustanovljeno je da uzimanje jednog antiholinergika znatno poveava rizik kod pojedinca od
razvijanja blagog kognitivnog poremeaja, dok uzimanje dva udvostruuje taj rizik. To je vrlo
znaajno u populaciji Afroamerikanaca, za koje se pouzdano zna da su izloeni visokom riziku od

razvoja kognitivnih oteenja. Jednostavno reeno, potvreno je da antiholinergici, naoigled benigni

poput lijekova za osiguravanje kvalitetnog sna ili lijekova protiv munine, mogu uzrokovati ili
pogorati kognitivna oteenja, posebno dugorono blaga kognitivna oteenja koja ukljuuju
postupan gubitak pamenja. Istraivaki napori su preusmjereni na spoznaju jesu li kognitivna
oteenja potaknuta antikolinergicima reverzibilna.
Gotovo dva desetljea nakon otkria virusa AIDS-a istraivai su stvorili cjepivo koje djeluje, ali uz
velike razlike meu rasama.

Slika 3. Efikasnost vakcine

AIDSVAX je prvo cjepivo koje je ispitano na ljudima, a pokazalo se da djeluje kod crnaca i Azijata,
ali ne i kod bijelaca i Hispanoamerikanaca.
Pronalaza cjepiva Phillip Berman, potpredsjednik VaxGena, kae da istraivai ne znaju tano zato
je ispitano cjepivo zatitilo crnce i Azijate, ali ne i druge.
U studiji je ispitano ukupno 5.108 homoseksualaca i 309 ena iz skupine visoko rizinih osoba.
Ispitanici su dobili sedam injekcija cjepiva u razdoblju od tri godine. Iako cjepivo nije pruilo opu
zatitu, pokazalo se 78,3 % uinkovitim kod crnaca i 68 % kod Azijata. U ispitivanju je sudjelovalo
samo 349 crnaca. U mnogim cjepivima koristi se iv, ali oslabljen virus koji potie imunoloku
reakciju. To se smatra previe opasnim u sluaju HIV-a, retrovirusa koji svoj genetski materijal
prenosi izravno u stanice imunolokog sistema.

10

U AIDSVAX-u se koriste dva proteina, koji se temelje na proteinu gp-120 smjetenom izvan
ovojnice virusa, a naunici se nadaju da e tjelesni obrambeni sistem moi prepoznati sve to nosi
gp-120 i pokrenuti imunoreakciju na virus.
3. Utjecaj uzrasta
3.1. Djeca
Djeca su terapijska siroad. Dob djeteta ima veliki uticaj na primjenu lijekova, tako da skupinu djece
moemo podijeliti na :
1.
2.
3.
4.
5.

Novoroene do 28 dana ivota

Dojene do kraja 1. godine
Malo dijete od 1.do 6. godine
kolsko dijete od 6. do 12. godine
Adolescent od 12. do 18. Godine

Nekoliko enzima koji imaju vanu ulogu u metabolizmu lijekova npr. hepatine mikrozomne
oksidaze, glutation transferaze, acetilholin transferaze i plazmatske esteraze imaju malu aktivnost
kod novoreneta, naroito kod nedoneeta. Potrebno je najmanje 8 sedmica da bi ti enzmi imali
istu aktivnost kao kod odraslih osoba. Relativno slabo izraeni procesi konjugacije kod
novoroeneta mogu imati ozbiljne posljedice kao to je kernikterus izazvan bilirubinom istisnutim
iz njegovog spoja sa albuminom od strane lijekova i sindrom sive bebe izazvan antibiotikom
hloramfenikolom. To, ponekad fatalno stanje, za koje se u poetku mislilo da je posljedice specifine
biohmeijske aktivnosti na lijek kod beba, posljedica je akumulacije hloramfenikola kod beba koji
dostie viskoe koncentracije u u tkivima pored spore konjugacije u jetri beba. Hloramfenikolnije nije
toksiniji za bebe u poreenju sa odraslim osobama ukoliko se doza prilagodi sporoj konjugaciji u
jetri bebe. Morfin prolazi placentarnu barijeru i ima dugo poluvrijeme eliminacije kod novoroeneta
pa moe izazvati produenu depresiju respiracije.
Farmakoterapija osteoporoze u djece kao i mnogih drugih rijetkih bolesnih stanja djece i
adolescenata pokuava primijeniti iskustva steena u terapiji odraslih. Zbog brojnih razloga, djeca su
terapijska siroad, te mnogi lijekovi prokuano korisni u lijeenju odraslih kod njih se ne primjenjuju
ili primjenjuju bez pouzdanih uporita. S jedne strane problem su razlike u farmakokinetici i
farmakodinamici izmeu pojedinih djejih dobnih skupina u odnosu na odrasle (dijete nije odrasli u
malom), rizika kasnih posljedica primijenjene terapije na rast i razvoj, te je teko koncipirati dobra
klinika ispitivanja koja bi ispunila sve kriterije dobre klinike prakse (dvostruko slijepa,

11

randomizirana, kontrolne grupe, dovoljan broj ispitanika). S druge strane farmaceutska industrija nije
zainteresirana za takva ispitivanja zbog skupoe samih ispitivanja, niza etikih problema i male
potencijalne isplativosti pedijatrijskog trita lijekovima. Budui da rastui kostur ima jedinstveno
svojstvo stvaranja oblika i pregradnje, koje u nekim stanjima moe dovesti do spontane korekcije
osteoporoze, svako lijeenje malih bolesnika s osteoporozom mora biti ne samo prolazno uinkovito
nego i bez uinka na rast i pregradnju kosti. Zbog nedostatka kontroliranih klinikih ispitivanja u
lijeenju, stalno je prisutna nesigurnost: koji lijek, koja doza, koliko dugo. Stoga je od osobite
vanosti ne samo za oboljele ve i zdravstvene djelatnike ukljuene u brigu o bolesnicima, osnivanje
nacionalnih udruga i internacionalno pa svjetsko udruivanje udruga oboljelih, radi izmjene spoznaja
i usklaivanja terapijskih protokola.
Bisfosfonati su skupina lijekova odobrenih za lijeenje hiperkalcijemije, Pagetove bolesti i
osteoporoze. To je zasad i najire prihvaena skupina lijekova za lijeenje primarne i sekundarne
osteoporoze, koja je dosad opravdala i primjenu kod djece. Po kemijskoj grai bisfosfonati su
sintetski analozi pirofosfata. Imaju osobitu farmakokinetiku: nakon peroralnog unoenja esto
izazivaju oteena jednjaka (ak kod 1/3 bolesnika) te se moraju uzimati na prazan eludac, s dosta
tekuine i zadravanjem uspravnog poloaja (stajanje, hodanje) tijekom pola do jedan sat. Slabo se
resorbiraju iz gastrointestinalnog trakta (mala i nepouzdana bioraspoloivost, nakon resorpcije ne
podlijeu razgradnji u jetri, izluuju se bubrezima nepromijenjeni.Imaju naroiti afinitet za kosti gdje
se nakupljaju i relativno vrsto veu za kristale hidroksiapatita, sprjeavajui njegovo otapanje od
strane osteoklasta, a dijelom budu fagocitirani od samih osteoklasta gdje inhibiraju stanini
metabolizam i dovode do apoptoze ili odumiranja osteoklasta. U kotanom tkivu se zadravaju vrlo
dugo (mjesecima, pa i godinama), to zahtijeva dugotrajno praenje za ocjenu uinka i moguih
nuspojava. Prva generacija lijekova (etidronat) je osim sprjeavanja otapanja kalcija iz stare kosti i
prolaznog uinka na porast kotane mase, nakon due primjene dovodila do osteomalacije (smanjene
mineralizacije) novoformirane kosti. Nove generacije lijekova imaju ugraen duik, mnogo su
monije u odnosu na stare i ne sprjeavaju mineralizaciju nove kosti. Kod svih bisfosfonata s
vremenom primjene nastupa zaustavljanje u poveanju kotane mase, ali i taj relativno mali dobitak
kosti je dovoljan da smanji broj prijeloma i invaliditet. Kod odraslih se primjenjuju 3 - 5 i vie
godina, najee u kombinaciji s estrogenima.
Kinika ispitivanja se nikada ne provode na djeci i trudnicama. Isto tako doza lijeka mora da se
prilagodi tjelesnoj teini kod djece, odnosno dijete se posmatra kao mala odrasla osoba. U 82 %

12

sluajeva lijekovi kod djece se propisuju off- label( propisivanje lijeka koji je odobren, ali mi
propisujemo dozu koja nije sadrzana) i takva primjena lijeka je vise povezana sa nuspojavama.

Slika 4.
Nedavno istraivanje u USA je pokazalo da od 150 miliona off-label ispitivanih lijekova, njih 73%
ima malo ili uope nema nauno utemeljenje. ele li se utvrditi eventualni neeljeni efekti na
sazrijevenje i razvoj skeleta, ponaanje, kognitivne osobine, sazrijevanje i razvoj splnih organa,
mogu biti potrebna dugorona ispitivanja djece na hrononom lijeenje ili njihovo dugorono
praenje nakon lijeenja. I amerika i evropska direktiva je izdala smjernice sa snagom zakona i
direktive koje reguliraju i potiu klinika ispitivanja kod djece. Prema Direktivi Evropske unije, djeci
se ne smiju davati lijekovi koji na odreeni nain nisu kliniki ispitani.
Osnovni kriteriji za farmaceutske formulacije odgovarajue za pedijatrijske pacijente jesu:
-

Zadovoljavajua biraspoloivost
Netoksini eksipijensi
Prijatna ili prihvatljiva organoleptika svojsta
Prihvatljiva uniformnost doze
Lagana i sigurna primjena lijekova
Socio-kulturalna prihvatljivost
Precizna i jasna informacija o lijeku
Pogodnost za roditelje

FARMAKOKINETIKE OSOBITOSTI KOD DJECE

- velike razlike u farmakokinetici lijekova izmeu djece i odraslih
razlike su vee to je dijete mlae

13

 promjene se dogaaju veoma brzo

RAZLIKE U APSORPCIJI:
apsorpcija nakon peroralne primjene
nakon roenja je Ph vrijednost eluanog sekreta alkalna
Ph vrijednost se pribliava onoj kod odraslih za otprilike 2 godine
brzina pranjenja eluca je usporena do 8 mjeseca to moe usporiti apsorpciju lijeka
iz crijeva
usporena je peristaltika tankog crijeva to poveava bioraspoloivost
smanjena je sekrecija enzima guterae, to moe oslabiti apsorpciju lijekova koji se
hidroliziraju u lumenu crijeva
smanjeno izluivanje ui
bakterijska kolonizacija crijeva se pribliava onoj u odrasloj dobi oko 4. godine
(poveana bioraspoloivost digoksina

apsorpcija nakon i.m. primjene

bra je apsorpcija nego kod odraslih
kod nedonoadi je oslabljena zbog relativno manje miine mase
veliki utjecaj okoline (temperature) na apsorpciju

rektalna apsorpcija
velika varijabilnost u apsorpciji lijeka
EPII (supozitoriji) su poluvrsti oblici za rektalnu primjenu ( uvoenje lijeka u debelo crijevo).
Tim se putem primjenjuju lijekovi koji nadrauju eludac, lijekovi koji trebaju djelovati lokalno
(epii protiv hemeroida) ili ako bolesnik povraa i ne moe uzimati lijek na usta. epii se pri

14

tjelesnoj temperaturi otapaju i oslobaaju djelatnu supstancu, koja se u crijevu resorbira, putuje
krvotokom te postie sistemsko djelovanje.
perkutana apsorpcija
relativno velika povrina, tanak ronati sloj, bolja hidriranost olakavaju apsorpciju
preko koe (kortikosteroidi, alkohol, NSAR...)
LIJEKOVI ZA VANJSKU PRIMJENU, primjenjuju se na kou ili sluznicu s namjerom da djeluju
lokalno. Mazanje mora biti povrinsko i vremenski ogranieno. Koji e se ljekoviti oblik upotrijebiti
ovisi o prirodi lijeka i stanju koe. Ljekovite masti primjenjuju se najee kod kroninih konih
bolesti, kreme sadre vodu , lake se ispiru, pa se mogu primjenjivati i na dlakama. Paste se tee
razmazuju jer sadre veliku koliinu prakastih supstanci, pogodne su za suenje koe.
RAZLIKE U DISTRIBUCIJI
Udio vode u organizmu smanjuje se sa 92%-50% od novoroeneta do puberteta. Udio masti se
poveava. U prvoj godini ivota udio masti se povea od 12-25 %. Koncentracija ukupnih protein je
niska u prvoj godini ivota. Poslije se poveava koncentracija proteina. Znaajne promjene se
deavaju i u pubertetu.
RAZLIKE U METABOLIZMU LIJEKOVA
Najvei dio metabolizma odvija se u jetri. Meutim, ve smo naglasili da je enzimski system
jetre veoma nerazvijen u djecijoj dobi.

Pojedini enzimi sustava citokrom P450

monooksigenaza punu aktivnost postiu tek oko desete godine ivota.

RAZLIKE U IZLUIVANJU
Najvei dio lijekova izluuje se putem bubrega. Meutim, glomerularna filtracija kod novoreneta
je veoma slaba, a poveava se oko 5og mjeseca ivota. Tubularna funkcija se uspostavlja oko 1
godine djetetovog ivota.

RAZIKE U FARMAKODINAMICI

15

Na mnoge lijekove djeca reaguju razliito od odraslih osoba u pogledu terapijskog

uinka i

nuspojava.
Primjeri :
pri istoj koncentraciji varfarina u plazmi PV je due to je dijete mlae
u prisustvu ciklosporina monociti iz djeje krvi dva puta sporije proliferiraju u odnosu na
monocite odraslih
Ciklosporini su imuno supresivni lijekovi koji su se prvi puta primjenili zaa sprjeavanje odbacivanja
presaenih organa kod bolesnika koji su bili podvrgnuti takvim operacijama. Taj lijek je moan
inhibitor leukocita koji igraju glavnu ulogu u nastanku imuno odgovora. Lijek je dostupan u obliku
tableta ili sirupa.
Neeljeni efekti terapije su esti ,posebno kod visokih doza lijeka ,pa se njegova primjena ogranii.
Zastoj u rastu moe biti uzrokovan kortikosterodima. Pigmentacija i deformiteti zuba i kostiju mogu
biti uzrokovani tetraciklinima. Sindrom sivog djeteta moe biti uzrokovan hloramfenikolom.
Fokomelija je uzrokovana talidomidom. Ovaj se lijek vie ne propisuje trudnicama jer uzrokuje teke
priroene nakaznosti.
Lijek se po prvi puta uveo u upotrebu 1956 u
Europi kao lijek protiv gripe i kao sredstvo za
smirenje. Godine 1962. je utvreno da ako
trudnice uzimaju talidomid u doba razvoja
fetalnih organa dolazi do pojave priroene
nakaznosti, ukljuujui i izrazito slab razvoj
ruku i nogu, nakaznosti crijeva, srca i krvnih
ila.

Slika 5. Posljedice primjene talidomida

IZRACUNAVANJE DOZE LIJEKA

16

Izraunavanje preporuene doze lijeka za djecu vri se pomou slijedee formule:

tjelesna povrina (m) x doza za odrasle / 1,8
3.1.1. Antibiotici
Antibiotici su najee upotrebljavani lijekovi za lijeenje djejih bolesti. Neki od najee
koritenih antibiotika su cefuroksim aksetil, ceftriakson, azitromicin, ceftibuten te amoksicilin.
Amoksicilin se primjenjuje u lijeenju infekcija uzrokovanih bakterijama osjetljivim na amoksicilin:
- infekcije dinog sustava: upale bronha, upale drijela, upale sinusa, upale plua uzrokovane
pneumokokom, streptokokom i stafilokokom koji ne producira betalaktamazu;
- akutne upale srednjeg uha uzrokovane pneumokokom, streptokokom, stafilokokom koji ne
producira betalaktamazu te one koje su uzrokovane Haemophilus influenzae;
- infekcije genitalnog sustava koje uzrokuju: E. coli, Proteus mirabilis, Streptococcus faecalis;
- infekcije koe i mekih tkiva ,ukljuujui infekcije opeklina, koje uzrokuje streptokok, stafilokok
koji ne producira betalaktamazu, E. coli, Proteus mirabilis;
-Lymeova bolest;
- trbuni tifus (Salmonella typhi);
- gastritis i peptiki ulkus uzrokovan infekcijom s Helicobacter pylori u kombinaciji s antiulkusnim
lijekom (inhibitorom protonske pumpe) i drugim antibakterijskim lijekom (npr. metronidazol,
klaritromicin).
U djece do 20 kg tjelesne mase doza amoksicilina se odreuje prema tjelesnoj masi, a primjenjuje se
u obliku suspenzija.
Kod djece koja su tea od 20 kg uobiajena peroralna doza je, ovisno o teini infekcije i uzroniku,
250-500 mg amoksicilina svakih 8 sati.
Doza amoksicilina za djecu mlau od 10 g. iznosi polovicu doze za odrasle, dok doza amoksicilina
za djecu mlau od 5 g. iznosi etvrtinu doze za odrasle.

17

Azitromicin se primjenjuje kod lijeenja upale srednjeg uha kod djece, respiratornih kao I
rekurentnih respiratornih infekvcija te pri lijeenju atipine pneumonije uzrokovane Mycoplasmom
pneumoniae.
3.1.2. Trajanje antibiotske terapije
Trajanje terapije treba da je to optimalnije. Ne smije biti predugo, ali ni prekratko, tj. terapija se ne
smije prekidati samo na osnovu prestanka simptoma infekcije, ali ni bespotrebno produavati. U
mnogim sluajevima, terapija u trajanju od 3-5 dana moe biti sasvim dovoljna. Trajanje terapije ne
bi trebalo da prelazi sedam dana, sem kod ozbiljnih infekcija (endokardistis, upala male karlice), to
se prethodno mora ustanoviti klinikim testovima.
Koritenje antibiotika za preventivno delovanje na infekcije trebalo bi da se primjenjuje samo onda
kada je dokazano da je djelotvorno, odnosno kada su mogue posljedice po pacijenta pogubne, pre
svega tokom hirurkih intervencija (operativni zahvati na vratu, glavi, grudnom kou i u ortopedskoj
hirurgiji). Antibiotici se ni u kom sluaju ne uzimaju preventivno zato to je neko u kui bolestan ili
ako se eventualno oseaju prve simptome neke bolesti.
Prekomjerna upotreba antibiotika moe razviti rezistentnost organizma na lijek. Osim toga, studije su
pokazale da djeca koja su u vie navrata primala antibiotike, ee su razvijala astmu. Zakljueno je
kako svaki ciklus primjene antibiotika u djece do godine dana povisuje rizik od astme za 16%.
Razlozi ovoj pojavi nisu poznati, ali se istraivai smatraju da rana primjena antibiotika ometa razvoj
imunolokog (obrambenog) sustava organizma. Osim toga, esta primjena antibiotika moe dovesti
do razvoja crijevnih oboljenja, usljed unitavanja i normalne mikroflore antibioticima. Takoer esta
je pojava razvoja kandidoze usne upljine ili jednjaka, gdje antibiotici stvaraju pogodan medij za
razmnoavanje Candidae albicans, gljivice koja je normalni stanovnik flore jednjaka i usne duplje.

3.1.3. Lijekovi za lijeenje astme kod djece

Svi lijekovi koji se danas koriste u lijeenju astme mogu se svrstati u dvije osnovne skupine. Prvu
skupinu ine lijekovi koji djeluju tako da suzbijaju upalu (protuupalni lijekovi) dok u drugu skupinu
spadaju oni koji ire dine putove i olakavaju prolaz zraka kroz njih.

18

Dvije vrste lijekova pomau u lijeenju i kontroli astme:

1. Lijekovi za dugoronu prevenciju koji sprjeavaju pogoranje simptoma i daljnje napredovanje
bolesti, te preveniraju akutne napadaje astme (posebno protuupalna sredstva). Lijekovi za dugoronu
kontrolu ukljuuju lijekove za inhaliranje i za oralnu primjenu: kortikosteroidi, beta-2-agonisti s
produenim djelovanjem, teofilin s postupnim otputanjem, kromoni i antileukotrieni.
2. Lijekovi za brzo ublaavanje simptoma koji svojim brzim djelovanjem otvaraju dine putove
oputajui miie koji se oko njih napinju tijekom napadaja. Za brzo ublaavanje akutnih simptoma i
napadaja astme primjenjuju se bronhodilatatori kao to su beta-2-agonisti kratkog djelovanja,
antikolinergici, teofilin kratkog djelovanja, te adrenergici za teke astmatske napadaje ili status
astmatikus.
Oblici inhalera su:
1. pumpica: Lijek se u pumpici nalazi pomijean sa potisnim plinom i nakon potiska bude izbaen u
obliku aerosola
2.noviji oblici: Diskus i Novolizer su noviji oblici spremnika sa lijekom, a najvanija je razlika
to u njima nema potisnog plina. Lijek se nalazi u obliku sitnog praha kojeg treba vlastitom snagom
udaha unijeti u plua. Upotreba Diskusa i Novolizera uvelike olakava primjenu terapije uz
istovremeno tanije doziranje samog lijeka te je sve vie prihvaena u lijeenju astme.
3.1.4. Analgetici
Lijekovi za ublaavanje bolova dijele se na opioidne i neopioidne analgetike.
Neopioidni analgetici
Najee se za lijeenje boli koriste neopioidni analgetici, kojih ima vie vrsta.
Paracetamol je lijek uinkovit za blage i umjereno jake bolove, siguran za primjenu kod odraslih,
djece i trudnica. Ipak ga treba primjenjivati s oprezom jer uzimanje velikih doza moe izazvati teko
oteenje jetre i bubrega. Osim to ublaava bolove, djeluje i na snienje poviene tjelesne
temperature, odnosno kao antipiretik.

19

Paracetamol se koristi za: simptomatsko olakavanje bolova blagog i umjerenog intenziteta razliite
etiologije (glavobolja, zubobolja, neuralgije, mialgije, dismenoreja, reumatski i posttraumatski
bolovi), sniavanje poviene tjelesne temperature, te kao zamjena za salicilate kod utvrenih
kontraindikacija za njihovu primjenu (ozljede, ljekarski i stomatoloki zahvati).
Acetilsalicilna kiselina, poznatija kao Andol ili Aspirin, ve se vie od stoljea koristi kao lijek za
ublaavanje srednje jake akutne boli razliitog porijekla (glavobolje, zubobolje, bolne menstruacije,
miine boli i sl.) te za sniavanje tjelesne temperature. U maloj dozi, od 100 mg (Aspirin 100 ili
Andol 100), sprjeava stvaranje ugruaka te se primjenjuje za sprjeavanje sranog i modanog
udara. Iako se u ljekarni kupuje bez recepta, acetilsalicilna kiselina nije potpuno bezazlen lijek:
budui da oteuje eluanu sluznicu, moe izazvati iritaciju, bol i krvarenje u elucu, pa bi se njena
primjena trebala izbjegavati kod osoba koje imaju eluane tegobe.Da se ublai njen tetan uinak na
eludac, preporuuje se primjena uz obrok ili nakon obroka, uz dovoljno tekuine. Ne preporuuje se
primjena nakon stomatolokih zahvata, zbog opasnosti od krvarenja. Ne smije se davati djeci mlaoj
od 12 godina jer kod njih moe izazvati opasan Reyev sindrom. Reyev sindrom, teka bolest koju
karakterie akutna encefalopatija i masna jetra, moe se javiti kod djece ili mlaih osoba kojima je
davan aspirin protiv groznice i drugih bolesti ili infekcija.
Opioidni analgetici
Opioidni analgetici najdjelotvorniji su lijekovi protiv bolova, koriste se samo po preporuci lijenika,
za lijeenje srednje jakih i jakih bolova. Opioidni analgetik najslabijeg uinka, ali i s najmanje
nuspojava, jest tramadol (Tramal, Lumidol). Lumidol epii primjenjuju se u lijeenju jakih i srednje
jakih, akutnih i kroninih bolova. Prepisuje se odraslim i djeci starijoj od 14 godina. Tramadol se
primjenjuje kod jakih akutnih i hroninih bolova razliite etioligije. Tramadol kod djece se
primjenjuje u dozi od 1 - 2 mg/kg. Kapi se primjenjuju nerazblaene ili na kocki eera (1 ml =40
kapi = 100 mg). Od opioidnih analgetika se razlikuje po tome to nema depresivno dejstvo na centar
za disanje i creijvnu peristaltiku. Djelovanja na kardiovaskularni sistem su zanemarljiva u terapijskim
dozama. Za lijeenje boli esto se koriste i lijekovi koji se nazivaju nesteroidni antireumatici
(NSAR). Djeluju i na snienje tjelesne temperature te protuupalno i antireumatski. Toj skupini
lijekova pripadaju ibuprofen, diklofenak, ketoprofen, naproksen i drugi. Na tritu postoji ibuprofen
u obliku sirupa (Dalsy), pogodan za primjenu kod djece.

20

3.1.5. Antipiretici
Lijekove za skidanje temperature zovemo antipireticima. Od lijekova se u djece najee preporuuje
paracetamol u obliku sirupa ili epia, u dozi koju odredi pedijatar.
U posljednje vrijeme, kod visokih temperatura primjenjuju se diklofenak, odnosno ibuprofen u djece
starije od godinu dana.
Acetilsalicilna kiselina (aspirin) se u djece do esnaest godina ne primjenjuje kao antipiretik, zbog
opasnosti razvijanja Reyovog sindroma. Uinak nakon primjene antipiretika nastupa tek nakon pola
sata do etrdeset pet minuta po davanju, stoga nakon njegove primjene ne smijemo zanemariti
opisane fizikalne metode za skidanje temperature.
Paracetamol (sirup) se koristi na sljedei nain:

od 3 mjeseca do 1 godine = 1/2 kaike (male) 3-4 x dan

djeca do 5 godina = 1-2 kaike (male) 3-4 x dan

djeca do 12 godina = 2-4 kaike (male) 3-4 x dan

3.1.6. Psihofarmaci
Primjena psihofarmaka u djece, osobito one mlae od 14 godina, iako moe biti korisna, a esto i
jedini terapijski izbor, nosi sa sobom mnoge dileme i opasnosti. Psihofarmaci, ak i u odraslih, imaju
dosta terapijskih ogranienja i brojne nus pojave, te iako su psihofarmaci nove generacije znatno
poboljani i u odnosu na terapijsko djelovanje, ali i na nus pojave, njihova ogranienja u
neuropedijatriji su znatna i esto su samo pomo uz druge metode lijeenja.
Psihofarmaci u djece imaju i jednu posebnost koja ih izdvaja iz gotovo svih lijekova u medicini, a to
je da se uvijek daju uz suglasnost roditelja uz nuno objanjenje terapijskih djelovanja i ogranienja
kao i nus pojava.
Lijeenje psihofarmacima uvijek zapoinje s vrlo niskim gotovo ispodterapijskim dozama koje
postupno povisujemo do optimalne terapijske doze. Poetna visoka ili ak umjerena doza moe u
djece biti toksina jer djeca zbog farmakodimamskih faktora na neke lijekove reagiraju drugaije
nego odrasli. Kateholaminski sustav u djece preko kojih djeluje veina psihofarmaka nije u
potpunosti razvijen tako da razina lijeka u krvi moe naglo porasti i pasti to je u djece posebno
izraeno.

21

Primjena psihofarmaka u djece specifina je i po tome to se za isti poremeaj daju razliiti lijekovi
(polifarmacija), a isti lijekovi uinkoviti su za razliite simptome i dijagnoze. U djejoj psihijatriji
nema specifinog lijeka za odreene dijagnoze, a vrlo je mali broj lijekova registriran za djecu,
osobito onu ispod sedam godina. Sve ovo oteava lijeniku psihijatrijsku praksu u ovom podruju.
Ponekad se u praksi primjenjuje i obustava davanja lijeva vikendom (drug holidays) zbog neeljenih
uinaka kumulacija lijeka u djece.
Obzirom da se psihofarmaci esto daju djeci koja su epileptiari ili rizini na pojavu konvulzija
vano je naglasiti da antipsihotici, antidepresivi i psihostimulansi sniavaju prag na konvulzije, a
sedativi i anksiolitici ga povisuju.
U mlae psihotine djece lijekovima obino elimo utjecati na nepoeljne simptome: psihomotorni
nemir, agresiju, autoagresiju, burne promjene raspoloenja s acting autom ili nesanicu. U starije djece
(u pubertetu ili adolescenciji) psihotini poremeaj vie nalikuje psihozi u odraslih, a lijekovima
uglavnom elimo otkloniti poremeaje miljenja i emocija, halucinacije itd., stoga je primjena
psihofarmaka u starije djece uinkovitija, a za njih vrijede isti principi kao i za odrasle, osim za doze
koje su neto nie.
Kao lijek prvog izbora kod psihotinog poremeaja koriste se razni antipsihotici u prvom redu nove
generacije zbog vee uinkovitosti i manje nus pojava (risperidon, olanzapin), ali i stariji
antipsihotici (haloperidol). U mlae djece s blaim simptomima farmakoterapiju psihotinog
poremeaja moemo zapoeti sa sulpiridom (koji se na tritu prodaje i u otopini) u dnevnoj dozi od
50 do 600mg. U djece i adolescenata u kojih je najvie izraen psihomotorni nemir i agresija moe se
dati sedativni neuroleptik levopromazin (Nozinan) u dnevnoj dozi od 25 do 200 mg. Haloperidol
(otopina i tablete za peroralnu primjenu i parenteralni pripravak i depot oblik) jedan je od najstarijih
antipsihotika koji je registriran i za djecu. Daje se u dnevnoj dozi od poetnih vrlo niskih doza jedne
do dvije kapi do nekoliko miligrama (10) ako se radi o starijem adolescentu s jako naglaenim
simptomima.
Risperidon (otopina i tablete) koristan je za ublaavanje psihomotornog nemiran, agresije i
autoagresije, a daje se u dnevnoj dozi od 0,5 do 6mg. Registriran je za djecu iznad 15 godina.
Olanzapin se ee daje kada su prisutni negativni simptomi i pravi psihotini simptomi kao to su
poremeaj miljenja, emocija i halucinacije i to u dnevnoj dozi od 2,5 do 10 mg. (Tablica 3.)
Anksioznost se moe ublaiti aloprazolamom (Xanax, Helex 0,25 do 1mg) ili klonazepamom
(Rivotril 0,5 do 2mg).
22

Depresivni poremeaj u punoj klinikoj slici rijedak je u djece, ali u adolescenata, obzirom na velik
rizik od suicida, zahtjeva promptnu medikamentoznu terapiju uz maksimalni nadzor i veliki oprez.
Za ovaj poremeaj propisuju se antidepresivi novije generacije (SIPPS selektivni inhibitori ponovne
pohrane serotonina): fluoxamim (Fevarin), fluoxetin (Prozac, Portal), paroxetin (Seroxat) i sertralin
(Zoloft). Fluoksamin i sertralin registrirani su za djecu od est godina na vie. Dodatna anksioznost
se moe ublaiti aloprazolamom (Xanax, Helex 0,25 do 1mg) ili klonazepamom (Rivotril 0,5 do
2mg).
Mentalna retardacija velika je skupina mentalnih stanja razliitog nivoa intelektualnog funkcioniranja
koja dodatno moe biti praena psihikim poremeajima (psihotini poremeaj, depresivni
poremeaj) ili nepoeljnim simptomima (psihomotorni nemir, agresija, autoagresija) zbog kojih je
potrebna medikamentozna terapija. Ovisno o tome na koje simptome elimo djelovati kod ove
skupine poremeaja zbog psihomotornog nemira, agresije ili autoagresije mogu se primijeniti
sedativni antipsihotici (promazin 25 do 300mg, levopromazin 25 do 200mg), visokopotentni
neuroleptici (haloperidol 1 do 15mg) ili antipsihotici novije generacije (risperidon 1 do 6 mg,
olanzapin 2,5 do 10mg). Ako se radi o psihotinom poremeaju nakalemljenom na mentalnu
retardaciju postupamo kao i kod psihotinog poremeaja bez mentalne retardacije. U sluaju
depresije primjenjuju se antidepresivi po istim kriterijima kao i za depresivni poremeaj. U mentalno
retardiranih adolescenata u sluaju tvrdokornih simptoma psihomotornog nemira, agresije i
autoagresije moe se dati litij, naltrexon (sintetiki antagonist opioida), klonidin (agonist alfa 2
adrenerginih receptora) ili propanolol (antagonist beta adrenerginih receptora). Anksioznost se
moe ublaiti aloprazolamom (Xanax, Helex 0,25 do 1mg) ili klonazepamom (Rivotril 0,5 do 2mg).
Kod jakih simptoma osobito agresije, autoagresije i psihomotornog nemira moemo u kombinaciji
dati dva ili tri lijeka. Terapiju uvijek zapoinjemo jednim psihofarmakom, a druge postupno
dodajemo ako nismo dobili kliniki odgovor.
3.1.7. Racionalna primjena lijekova
Da bi racionalno primjenjivali lijekove u terapiske svrhe u medicinskoj pedijatriji potrebno je :
-razumijevanje varijabilnost dispozicije lijeka u organizmu djeteta i odgovora organizma na lijek
-razlike farmakokinetikih procesa u djece uvjetuju odabir i doziranje pojedinih lijekova
-koritenje provjerenih i pouzdanih uputa za djeiju dob

23

-razumijevanje varijabilnosti dispozicije lijeka u organizmu djeteta i odgovora organizma na lijek

-razlike farmakokinetickih procesa u djece uvjetuju odabir i doziranje pojedinih lijekova
-koritenje provjerenih i pouzdanih uputa uputa za djeiju dob
Jedaan od naina poboljanja dostupnosti lijekova za djecu jeste propisivanje magistralnih lijekova:
Tri glavna zahtjeva jesu:
1. Terapijski interes
2. Socio-ekonomska prednost
3. Farmaceutska kvakoa pripravaka opisanih u magistralnim receptima
Terapijski interes podrazumijeva:
1.
2.
3.
4.

Prilagodljivost doze, oblika i propisane koliine

Mogunost opravdanog kombiniranja
Zamjena korisnih gotovih lijekova koji vie nisu registrirani
Gotovi lijekovi koji nisu dostupni

Oteavajua okolnost pri propisivanju magistralnih ijekova jeste neadekvatna hemijska,

bakterioloka i analitika analiza. Imajui u vidu specifinost ddjeijeg organizma, patologiju samog
oboljenja kao i razlike u samim farmakokinetikim karakteristikama kod djece u odnosu na iste kod
odraslih pacijenata jasno je da primjena i doziranje lijekova u pedijatrijskoj klinici krajnje
odgovoran i teak posao.
Ako mnoge lijekove, kao to su sredstva za sniavanje poviene tjelesne temperature, sredstva protiv
kalja i sl., koje dajemo djeci, moemo kupiti bez lijenikog recepta u ljekarni, to ne znai da ih ne
trebamo shvatiti ozbiljno, kao bilo koju terapiju koju djetetu dajemo pod nadzorom lijenika.
Prije davanja lijeka svakako se podsjetite na sljedea osnovna pravila:
1. Prije kupnje lijeka, posavjetujte se s ljekarnikom te ga obavijestite o proizvodima koje uzima kao
to su

vitamini i neki drugi lijekovi zbog mogueg negativnog meusobnog djelovanja. Ujedno,

naglasite i eventualne

postojee alergije na odreene proizvode.

2. Svakako kaite dob i kilau vaega djeteta.

3. Dobro proitajte uputu koju dobivate uz lijek.

24

4. Prije davanja lijeka provjerite lijek: pakiranje (je li oteeno?); izgled, boju, miris i sl. Ukoliko
vam je neto sumnjivo, ne dajte lijek djetetu.
5. Budite sigurni da ste dobro shvatili koliinu, nain i vrijeme davanja lijeka.
6. Ne dajte vie lijeka jer vam se vae dijete ini bolesnijim nego prethodnog puta.
7. Upotrebljavajte priloenu liicu, aicu, pricu, kapaljku ili sl. za mjerenje prave doze. Ne
upotrebljavajte kuhinjske lice.
8. Iz upute saznajte o moguim nuspojavama i kako postupiti u sluaju njihovih pojavljivanja.
9. Vodite evidenciju uzimanja lijeka.
10. Nou, bolesno dijete ne drite u potpunom mraku kako biste mogli pratiti njegovo stanje. Upalite
diskretno nono svjetlo.
11. Ne dajte djetetu lijek u potpunom mraku.
12. Ukoliko ste umorni ili i sami bolesni, zatraite pomo obitelji ili prijatelja, neka oni vode brigu o
pravilnom davanju lijeka djetetu.
13. Djeca ne smiju sama uzimati lijekove.
14. Ne nagovarajte djecu na uzimanje lijeka na nain da ga nazivate bombonom ili neim slatkim.
Ukoliko sami pronau lijek, mogu doista pomisliti da je slatki!
15. Ukoliko su simptomi bolesti prisutni nakon isteka preporuene terapije, svakako se javite djejem
lijeniku!
3.2.Starije osobe
Farmakoterapija starijih odraslih osoba zahteva posebnu panju zbog niza fizioloki izmijenjenih
procesa u organizmu, koji su uglavnom posljedica starenja ali i hroninih bolesti. Osobe starije od 65
godina pripadaju grupi starijih odraslih osoba. Populacija starijih odraslih osoba obuhvata tri
podgrupe:
mlae starije osobe od 65 do75 godina,
srednje - starije osobe od 75 do 84 godina, i
starije - starije osobe preko 85 godina starosti.

25

Procenat starijih osoba u ekonomski razvijenim dravama je u stalnom porastu i smatra se da e u

drugoj polovini 21 veka oni biti najvei potroai lijekova. Shodno tome, poslednjih godina sve je
vie klinikih ispitivanja lijekova koji su potvrdili efikasnost i bezbjednost lijekova kod starijih
odraslih osoba. Ovi podaci su od velike vanosti za propisivanje mnogih esencijalnih grupa lijekova,
ukljuujui statine, antagoniste -adrenergikih receptora, trombolitike, ACE inhibitore, blokatore
angiotenzinskih receptora, vitamin D i bisfosfonate.
Proces resorpcije,distribucije, metabolizma i eliminacije lekova moe biti izmjenjen fiziolokim
promjenama u organizmu tokom starenja. Promjene u gastrointerstinalnom i kardiovaskularnom
sistemu, smanjena tjelesna masa kao i poremeaj u funkciji jetre i bubrega mogu u znaajnoj mjeri
uticati na farmakokinetiku lijekova primenjenih kod starijih odraslih osoba.
3.2.1. Resorpcija
Iako je resorpcija lijekova manje uslovljena procesom starenja, a vie oboljenjima, nekoliko
fiziolokih promjena tokom procesa starenja koje utiu na resorpciju mogu bitno izmjeniti krajnji
ishod terapije. Poviena eludana pH, smanjena resorpciona povrina, smanjen protok krvi, smanjen
gastrointersinalni motilitet i smanjena povrina tela mogu uticati na resorpciju leka. Naprimer, lekovi
koji se resorbuju u kiseloj sredini eluca imaju smanjenu sistemsku bioraspoloivost lijeka (napr.
acetilsalicilna kiselina). Intestinalni protok krvi je smanjen ak i do 50% kod starih pacijenata i utie
na smanjenje stepena resorpcije lijeka. Takoe, smanjeni protok krvi kroz tkiva i miie moe
izmjeniti resorpciju lijeka primenjenog subkutano ili intramuskularno. Periferna oboljenja krvnih
sudova dodatno utiu na proces resorpcije tako da u krajnjem ishodu koncentracija u krvi lijekova
koji se primenjuju putem intramuskularne injekcije je nepredvidiva. Kod starijih osoba usljed
smanjenog motiliteta lijek je u kontaktu sa membranama gastrointerstinalnog sistema due nego
obino to poveava stepen resorpcije lijekova. Resorpcija ugljenih hidrata kao i nekih nutricijenata,
ukljuujui gvoe, kalcijum i tiamin, smanjena je kod starijih pacijenata.
3.2.2. Distribucija
Starenje je povezano sa gubitkom miine mase i poveanim odnosom masti u odnosu na miie i
tjelesne tenosti. Time je uvean obim distribucije lekova rastvorljivih u mastima, kao to su
diazepam i lidokain, dok je distribucija polarnih lijekova kao to je digoksin smanjena u poreenju sa
mlaim odraslim osobama. Promjene u koncentraciji proteina plazme takoe prate starenje.

26

3.2.3. Metabolizam lekova u jetri

Efiksanost metabolizma lijekova u jetri kod starijih odraslih osoba mogu smanjiti sljedee fizioloke
promjene vezane za proces starenja:
Broj metaboliki aktivnih hepatocita moe biti smanjen i do 50%. Ove promjene su karakteristine
za uzrast od 60 do 70 godina starosti.
Nestabilna srana frekvenca utie na nestabilnost protoka krvi kroz jetru. Smanjen dotok kiseonika
smanjuje kapacitet jetre da odstranjuje mnoge metabolike sporedne proizvode.
Kod pojedinih lekova smanjen je hepatiki klirens lijekova. Produeno poluvrijeme u plazmi, moe
biti ishod bilo smanjenog klirensa ili poveanog prividnog obima distribucije. Starenje smanjuje
metabolizam nekih lijekova (npr. benzodiazepina) to je potvreno smanjenim hepatikim klirensom.
Smanjeni klirens benzodiazepina ima vane klinike posledice, kao i dug poluivot nekolicine
aktivnih metabolita. Spora akumulacija moe dovesti do neeljenih efekata koji se mogu pojaviti
nekoliko dana ili nedelja nakon poetka terapije. U vezi sa tim, konfuzija ili smanjeno pamenje
moe biti lano pripisano starenju a ne neeljenom dejstvu lekova.
3.2.4. Izluivanje putem bubrega
Najei uzrok akumulacije lijekova kod starijih pacijenata jeste slabljenje funkcije bubrega. Mnoge
zdrave stare osobe imaju stopu glomerularne filtracije (SGF) manju od 50mL/min. Iako stopa
glomerularne filtracije opada sa godinama starosti, ovo se ne odraava uvijek na nivo serumskog
kreatinina, koji moe ostati unutar raspona koji je normalan za mlade odrasle osobe uprkos slabljenju
funkcije bubrega. Ovo je u vezi sa smanjenjem endogene produkcije kreatinina kod starijih, koja se
javlja sekundarno kao posljedica smanjene miine mase. Neprepoznavanje smanjene bubrene
funkcije kod starijih umanjeno je rutinskim izvetavanjima u mnogim laboratorijama procenjenog
SGF-a, baziranog na starosti, polu i koncentraciji serumskog kreatinina i ono se izraava u
jedinicama normalizovanim na 1,73 m2 povrine tijela (mL/min/1,73m2). Pri procjeni doza
nefrotoksinih lekova, vano je setiti se da eliminacija leka zavisi od apsolutnog SGF-a (u mL-min)
pre nego od normalizovanog na idealnu povrinu tijela (u mL/min/1,73m2), a da bi se to procjenilo
koristi se nomogram, ako je potrebno, koji ukljuuje visinu i teinu, kao i starost, pol i nivo
kreatinina. Lijekovi koji mogu zahtevati smanjeno doziranje kod starih odraslih osoba, zbog
smanjenog renalnog izluivanja i/ili hepatikog klirensa su: aminoglikozidi (npr gentamicin),
atenolol, cimetidin, diazepam, nesteroidni antiimflamatorni lekovi, varfarin i dr.

27

3.2.5. Farmakodinamike promjene

Smanjenje efikasnosti rada pojedinih organa tokom procesa starenja moe se odraziti na
farmakodinamske procese. Produeno vrijeme resorpcije kod starih utie na odloeno dejstvo
jednokratne doze lijeka. Naprimer, primjeeno je da jednokratna primjena aspirina kod naizmeninih
bolova zglobova kod starijih ima odloeno analgetsko dejstvo, to nije primjeeno kada se lijek
uzima u vie doznih intervala. Kod veine lijekova efikasnost, odnosno terapijski odgovor zavisi od
interakcije lijeka sa receptorima, tj. brojem receptora i njihovom funkcionalnou. Naprimjer, kao
posljedica starenja -adrenergiki sistem je manje efikasan i pretpostavlja se da funkcionie sa
znaajno manjim brojem receptora. Starije odrasle osobe obino slabije reaguju na -adrenergike
agoniste (napr.izoproterenol), dok pokazuju poveanu senzitivnost za -adrenergike anatgoniste
(napr.propranolol). Starenje utie i na parasimpatike muskarinske receptore . Stariji pacijenti imaju
pojaan terapijski odgovor na antiholinergike lekove (npr.atropin) ali i antiholinergika dejstva
drugih lijekova (npr. triciklini antidepresivi). Kod starijih ljudi smanjena je koncentracija dopamina
i acetilholina to se dovodi u vezu sa smanjenim brojem receptora za ove neurotransmitere. Pored
toga, danas je poznato i psihometrijskim testovima potvreno, da je osetljivost starih pacijenata na
benzodiazepine poveana, kao i da njihova dejstva traju due nego kod mladih odraslih osoba.
Klinika iskustva pokazuju da benzodiazepini propisani starima pacijentima u hipnotikim dozama
definisanim za mlade pacijente mogu izazvati produenu dnevnu konfuziju ak i posle jednokratne
primene. Pojava konfuzije nakon primene cimetidina poveana je takodje kod starih pacijenata.
Pojedini lijekovi mogu uticati na fizioloke defekte koji su normalni pratilac starenja. Posturalna
hipotenzija moe se dogoditi i zdravim starijim osobama, a uestalost posturalne hipotenzije od
lekova kao to su fenotiazini, antagonisti - adrenergikih receptora, triciklikih antidepresiva i
diuretika poveana je kod starih. QT interval je dui kod starijih, to moe biti predispozicija za
lekom izazvanu ventrikularnu tahikardiju. Faktori zgruavanja koji se sintetiu u jetri su smanjeni, pa
su starijim ljudima esto potrebne nie doze varfarina za efikasnu antikoagulantnu terapiju nego
mlaim odraslim osobama.
3.2.6. Neeljena dejstva
to je osoba starija uestalost pojave neeljenih dejstava lijekova i njihovih interakcija se poveava.
Farmakoepidemioloka analiza primene lijekova pokazala je da se neeljena dejstva lijekova
ispoljavaju ee kod pacijenta starijih od 80 godina (25% pacijenata ) u donosu na pacijente uzrasta
od 41-50 godina starosti (11.8% pacijenata).

28

Razlozi su sljedei:
Starije osobe uzimaju vie lijekova. Istraivanje sprovedeno u primarnoj praksi pokazalo je da je od
87% pacijenata starijih od 75 godina koji su primali redovnu terapiju lijekovima, 34% dnevno
uzimalo tri do etiri razliita lijeka. Najee prepisivani lijekovi bili su diuretici (34% pacijenata),
analgetici (27%), lijekovi za umirenje i antidepresivi (24%), hipnotici (22%) i digoksin (20%).
Primjena pomenutih lijekova praena je visokom uestalou veoma opasnih neeljenih dejstava.
Eliminacija lijekova postaje manje efikasna sa veom starosnom dobi, to dovodi do akumulacije
lijekova tokom hroninog doziranja.
Homeostatski mehanizmi postaju manje efikasni sa starenjem, tako da su osobe manje sposobne da
kompenzuju pojavu neeljenih efekata, kao to je napr. hipotenzija.
Centralni nervni sistem postaje osetljiv na dejstva sedativa.
Starenje uzrokuje promjene u imunom odgovoru koje poveavaju osetljivost na bakterijske reakcije.
Smanjena panja, kombinovana sa relativno sloenim doznim reimima moe dovesti do
nehotninog predoziranja.
3.2.7. Komplijansa kod starijih
Nepotpuna komplijansa je vrlo uobiajena kod starih osoba. To se obino javlja usled gubitka
pamenja ili nerazumevanja kako lijek treba uzimati. Pored toga, mnogi pacijenti uvaju prethodno
propisane lijekove koje povremeno uzimaju na svoju inicijativu. Prema tome, neophodno je da je
reim uzimanja lijeka bude to jednostavniji i da je pri tom paljivo objanjen. Poboljanje metoda
pakovanja mogu znaajno uticati na subdoziranje i prekomerno doziranje lijekova. Primena velikog
broja lijekova u vie doznih reima poveava rizik od neeljenih interakcija.
3.2.8. Praktini aspekti propisivanja lekova starijim pacijentima
Neracionalno propisivanje lijekova je opti uzrok morbiditeta kod starijih osoba te su pobrojana
pravila za propisivanje lijekova od velikog znaaja:
Prikupiti potpune podatke o svim primenjenim lijekovima ukljuujui OTC preparate i neeljene
efekte.
Znati farmakoloko dejstvo propisanog lijeka.

29

 Koristiti najmanju efikasnu dozu.

Koristiti najmanji mogui broj lijekova koji su potrebni pacijentu.
Uzeti u obzir mogue interakcije lijekova i ko-morbiditet.
Lijekove ne treba koristiti za lijeenje simptoma bez prethodnog otkrivanja uzroka simptoma (prvo
dijagnoza, onda lijeenje)
Lijekove ne treba uskraivati zbog starosti, no treba imati na umu da ne postoji ni lijek za starost.
Terapiju ne nastavljati ako vie nije potrebna.
Ne koristiti lijek ukoliko su simptomi koje on izaziva tei od onih koje treba da izlijeimo.
Nije mudro koristiti drugi lijek za lijeenje neeljenih dejstva prvog.
4. Utjecaj trudnoe
Propisivanje lijekova u trudnoi predstavlja veliki izazov za lijenike koji moraju odvagnuti
potencijalnu korist za majku i moguu tetnost za plod. Dilema je tim vea to za mnoge lijekove ne
postoje relevantni podaci o njihovom moguem tetnom uinku tijekom trudnoe.
S obzirom da postojea etika naela strogo ograniavaju vrenje klinikih terapijskih pokusa na
trudnicama, metode primijenjene u radu su prvenstveno epidemioloke. Brojna meunarodna
istraivanja su pokazala da veina ena koristi lijekove u trudnoi. U trudnoi treba naroito obratiti
panju na racionalnu primjenu lijekova. Lijekove tijekom trudnoe treba primjenjivati prema jasnoj
indikaciji i strogo propisanoj dozi, kroz dovoljno dug period.
Pri primjeni lijekova tijekom trudnoe treba
izbjegavati lijekove koji imaju potencijalno tetno
djelovanje, osim u sluajevima u kojima je
primjena lijeka nepohodna te bi izbjegavanje
lijeenja uzrokovalo pogoranje zdravstvenog
stanja majke ili tetnost po ishod trudnoe.

Slika 6.

30

Neki lijekovi mogu biti tetni ako se koriste u bilo kojem trenutku za vrijeme trudnoe, a drugi,
meutim, su posebno tetni u specifinim fazama trudnoe. Veina organa i sustava organa ploda su
formirani u prvih deset tjedana trudnoe (raunajui od datuma posljednjeg menstrualnog perioda).
Tijekom ove faze, neki lijekovi mogu uzrokovati malformacije tih organa fetusa, kao npr. srca,
udova, te lica. Nakon otprilike desetog tjedna, fetus brzo raste i dobiva na teini i veliini. U ovoj
fazi, odreeni lijekovi mogu otetiti organe koji su jo uvijek u razvoju, kao to su oi, te ivani
sustav. Nastavljanje koritenja lijekova poveava rizik od preranog roenja ili pak roenja
mrtvoroeneta.
Spoznaja da lijekovi mogu biti izrazito tetni u trudnoi i nije tako stara, a datira od 1961. godine
kada se uvidjelo da lijek talidomid, iroko propisivan trudnicama kao izvrstan lijek za smirenje i za
suzbijanje jutarnjih munina, dovodi do tekih oteenja ploda. Najee je dovodio do poremeenog
ili potpunog nedostatka razvoja ekstremiteta (fokomelija), ali su se javljala i oteenje ostalih organa.
Zanimljivo je napomenuti da se talidomid poeo primjenjivati jo 1958., a tek 1961. godine je
austrijski ginekolog McBride povezao tu poveanu uestalost malformacija s uzimanjem talidomida
(The Lance, Dec 1961 ). Zbog velikih i tekih posljedica do kojih je talidomid tada doveo ( vie od
10 000 deformirane djece irom svijeta) esto u litetaturi ujemo izraz talidomidska katastrofa.
Ovaj dogaaj prekretnica je u pristupu praenja nuspojava lijekova openito, a osobito je veliki oprez
u propisivanju lijekova trudnicama. Problem s propisivanjem lijekova trudnicama ostao je sve do
danas, a glavni razlog lei u tome to praktiki nema sigurnih podataka o djelovanju lijekova u
trudnoi, budui da klinika ispitivanja na trudnicama nisu izvodiva iz etikih razloga. Upravo iz tog
razloga, a pouene talidomidskim iskustvom, farmaceutske tvrtke se ograuju i gotovo uz svaki lijek
u uputi navode da se lijek ne preporuuje u trudnoi i dojenju, ili neku slinu formulaciju istog
znaenju, kao npr. Uzimati u trudnoi samo ukoliko je korist za trudnicu vea od potencijalnog
rizika.
Trudnoa izaziva nekoliko fiziolokih promjena koje mogu utjecati na dispoziciju lijekova izmeu
majke i fetusa. Koncentracija albumina sniena je u plazmi majke, to utjee na vezivanje lijekova za
proteine-albumine plazme. Minutni volumen je povean, kao i protok krvi kroz bubrege i
glomerularna filtracija, pa tako i izluivanje lijekova tim putem. Lipofilne molekule brzo prolaze
placentalnu barijeru, dok je transfer hidrofobnih lijekova sporiji. Placentalna barijera ne proputa
neke lijekove, npr. heparin niske molekulske mase. Ipak lijekovi koji prolaze placentalnu barijeru,
sporo se eliminiu iz fetusa.

31

Aktivnost veine enzima biotransformacije znatno je slabija u jetru fetusa od aktivnosti u jetri
odraslih osoba. Dalje, bubreg fetusa nije efikasan put izluivanja lijekova, jer se izluuju u
amnionsku tenost koju fetus guta.
FDA klasifikacija rizika lijekova u trudnoi

A - lijekovi koji u kontroliranim ispitivanjima na trudnicama nisu pokazali nikakav rizik za

plod

B - lijekovi koji u ispitivanjima na ivotinjama nisu pokazali rizik za plog niti je u trudnica
koje su ga uzimale bilo oteenja ploda, meutim nisu raeni kontrolirani kliniki pokusi kod
ljudi.

C - lijekovi koji su u ispitivanjima na ivotinjama pokazali teratogeni potencijal, meutim

kod ena koje su ih uzimale taj teratogeni uinak nije sigurno dokazan.

D - lijekovi kod kojih je dokazano teratogeno djelovanje i kod ivotinja i kod ljudi, meutim
taj potencijal nije toliko jako izraen te se postojei rizik moe prihvatiti u onim sluajevima
kkada je njihova primjena apsolutno indicirana (ivotna ili teka zdravstvena ugroenost
majke, ili pak u bolestima koje ukoliko se ne lijee imaju vei tetni potencijal za plod od
samog lijeka, npr. hipertireoza, epilepsija,...).

X - lijekovi sa izrazito velikim potencijalom tetnog uinka na plod dokazanog i kod ljudi i
kod ivotinja. Apsolutno ih treba izbjegavati u trudnoi.

Osvrnuvi se na ovu kategorizaciju vidimo da su, u biti, samo oni lijekovi iz kategorije X apsolutno
kontraindicirani dok se drugi ipak u odreenim prilikama mogu uzimati. U X kategoriju svrstava se
svega 50-ak lijekova. Valja napomenuti da znaajan teratogeni potencijal imaju opojne droge, nikotin
i alkohol.
4.1. X-kategorija
- lijekovi sa izrazito velikim potencijalom tetnog uinka na plod dokazanog i kod ljudi i kod
ivotinja. Apsolutno ih treba izbjegavati u trudnoi.

32

4.1.1. Retinodi
Retinoidi su apsolutno kontraindicirani u trudnoi. Lijeenje treba zapoeti nakon menstruacije,
uz negativni test na trudnou, informirani pristanak, dvije vrste kontracepcije tijekom terapije. Test
na trudnou ponavljati mjeseno.
Vitamin A je teratogen ako se uzima tijekom trudnoe u veim dozama od 800mg. Sintetski derivati
retinola (etretinat, izotretinoin), kao i lokalni pripravak tretionina su teratogeni i kontraindicirani
tijekom trudnoe, ali i prije planiranja trudnoe jer imaju dugo djelovanje, te se nuspojave i oteenja
ploda javljaju ak nekoliko mjeseci nakon prekida terapije. Trudnice treba upozoriti da se i lokalni
pripravci u obliku krema i masti mogu apsorbirati u organizam i otetiti plod. Kontraindiciran je u
trudnoi jer je kategorija rizika X
Etretirat, jedan od retinoida (derivat vitamina A), koji znaajno utjee na diferencijaciju epidermisa,
poznat je kao teratogen koji esto izaziva teka oteenja: deformacija skeleta kod fetusa.
Dermatolozi koriste retinoide u lijeenju konih bolesti, kao to su akne i psorijaza, koje su este kod
mladih ena. Etretinat se akumulira u potkonom masnom tkivu i eliminie nevjerovatno sporo, pa se
njegovo prisustvo moe dokazati i vie mjeseci po prestanku primjene. Zbog toga ene bi trebalo da
izbjegavaju trudnou najmanje dvije godine nakon tretmana.
Acitretin je aktivan metabolit etretinata. I on je podjednako teratogen, ali je manje izraena
akumulacija u tkivima, pa je eliminacija bra.
4.1.2. Citostatici
Citostatici su apsolutno kontraindiciani u trudnoi zato to djeluju na reproduktivne stanice, odnosno
mogu imati mutagene ili teratogene efekte (uzrokuju steene anomalije embriona). Metotreksat je
izrazito opasan 8-10 tjedan trudnoe. Kod mukaraca je potrebno proi tri mjeseca nakon zavretka
terapije, a kod ena jedan ciklus za ponovno planiranje trudnoe.
4.1.3. Antikoagulansi
Antikoagulansi su lijekovi koji se koriste za smanjivanje rizika od zgruavanja krvi. Heparin se moe
uzimati tokom trudnoe, kao i fraksiparin, fragmin i slini lijekovi, ali ih uvijek propisuje lijenik i
njihovo djelovanje se mora pomno pratiti. Zbog svoje velike molekule heparin ne moe proi kroz
placentu, te je lijek izbora kod trudnica koje trebaju antikoagularnu terapiju.
Varfarin se izbjegava u I i III trimestru. Oralni antikoagulansi, kao to su varfarin i derivati kumarina,
kontraindicirani su tokom trudnoe i laktacije. VARFARIN (kategorija X) moe izazvati fetalni

33

varfarinski sindrom: nazalna hipoplazija, atrezija hoana, zastoj rasta, respiratorna insuficijencija,
mentalna retardacija. Teratogeni efekti varfarina (varfarinska embriopatija) podrazumjevaju i
skeletne abnormalnosti i multiple abnormalnosti centralnog nervnog sistema. Kod ordiniranja
varfarina u trudnoi opisani su fetalno i placentno krvarenje koje dovodi do intrauterine smrti ploda.
Terapijski efekat je zasnovan na inhibiciji djelovanja vitamina K.
4.2. Nestereoidni antiinflamatorni lijekovi
Rezultati aktualnog ispitivanja ukazuju na snanu povezanost izmeu uporabe nesteroidnih
antiinflamatornih lijekova tijekom prvog trimestra trudnoe i uroenih anomalija, posebice defekata
koji pogaaju zatvaranje srane pregrade.
Acetilsalicilna kiselina je nesteroidni antireumatik uz antiagregacijsko djelovanje na trombocite.
Preporuuje se u trudnoi kod esencijalne trombocitemije trudnica jer tada korist nadmauje rizik.
Acetilsalicilna kiselina prolazi placentu, ali zbog djelovanja placentarne esteraze koncentracija je u
krvi djeteta neto nia.
Ne smije se davati tijekom treeg trimestra trudnoe zbog:
- inhibicije djelovanja prostaglandina na srce ploda, pa ometa konaan razvoj srca, mogu
nastati greke (ductus Botali apertus i sl.)
- poveanog rizika intrakranijalnog krvarenja nedonoadi
- poveanja perinatalnog mortaliteta
- smanjenja poroajne teine
- produljenja krvarenja u trudnica
Njegova primjena (visokih doza) u zadnjem tjednu trudnoe povezana je s poveanim rizikom
majinih i fetalnih komplikacija (krvarenja) npr. intrakranijalnog krvarenja kod prijevremeno roene
djece. Navedeni rizik nije opaen kod niskih doza acetilsalicilne kiseline (60-150 mg na dan). Male
doze (60-80 mg/dan) ne predstavljaju rizik za prijevremeni porod, ne utjeu na perinatalni mortalitet,
ne utjee na funkciju bubrega novoroeneta, ne izaziva plunu hipertenziju novoroeneta i nema
utjecaja na ductus ateriosus Botali.

34

Metamizol -Analgin, Baralgin treba izbjegavati u trudnoi jer je primijeena vea

uestalost Wilmsovog tumora i leukemija u djece majki koje su tijekom trudnoe uzimale taj lijek.
Isto tako izaziva oteenje kotane sri pa ga treba izbjegavati i svakako nije analgetik izbora.
Paracetamol je prema FDA klasifikaciji svrstan u kategoriju B. Po mehanizmu djelovanja
inhibira sintezu prostaglandina djelujui centralno, ime je istaknutiji analgetski i antipiretski uinak
dok je protuupalni uinak odsutan. Prolazi placentarnu barijeru, ali ne dovodi do inhibicije
prostaglandina fetusa, te nije povezan s teratogenim uincima. Da se pak izbjegne hepatotoksino
djelovanje ne bi se smjelo prekoraiti 4 g/dan. To je lijek izbora za lijeenje blage do umjerene boli i
sniavanje temperature.
Openito NSAR se mogu primjenjivati u I. i II. trimestru (kategorija B), ali vie ne u III. trimestru
(kategorija D)
Migrenska glavobolja koja je inae ea u ena nego u mukaraca javlja se i kod trudnica.
Veina antimigrenoznih lijekova je u trudnoi kontraindicirana ili nema dovoljno pouzdanih podataka
o nekodljivosti. Stoga se za lijeenje migrenskih napada preporua svje zrak, hladni oblozi,
zamraenje prostorije i slino, a od lijekova paracetamol sam ili u kombinaciji s kodeinom, te drugim
NSAR koji imaju kategoriju B u I. i II. trimestru. Ako su glavobolje jako uestale i znatno ometaju
ivot trudnice moe se ordinirati propranolol, ali on e uzrokovati manju poroajnu teinu,
hipoglikemiju, bradikardiju i eventualno depresiju disanja, a sve te nuspojave su prolaznog karaktera.
Dihidroergotamin je kontaindiciran jer moe dovesti do prijevremenih kontrakcija.
Jedini nesteroidni antireumatik (NSAR) koji se moe primjenjivati tijekom cijele trudnoe je
paracetamol (kao blagi analgetik i antipiretiki) koji ima FDA kategoriju rizika B u trudnoi.
Derivati indola i octene kiseline, propionske kiseline, antranilne kiseline, derivati pirazolona,
alkanoni i derivati enolne kiseline-oksikami imaju u prva dva trimestra trudnoe takoer FDA
kategoriju rizika B, dok u III trimestru imaju kategoriju D. Njihova primjena je kontraindicirana
u III trimestru jer zbog inhibicije sinteze prostaglandina mogu dovesti do prijevremenog zatvaranja
Botalievog duktusa.
4.3. Antiepileptici
Trudnice s epilepsijom ine oko 0.5% svih trudnica, a uz adekvatnu skrb njih 95% ima povoljan
ishod trudnoe. Fenitoin, valproat, karbamazepin i fenobarbiton imaju FDA kategoriju rizika D.

35

Najee nuspojave antiepileptike terapije su kongenitalne malformacije, a iste se ee javljaju ako

je majka uzimala vie od jednog antiepileptika.
Prema veem broju studija eventualni konvulzivni napadaji tijekom trudnoe ne poveavaju rizik
razvoja kongenitalnih malformacija, ali izazivaju bradikardiju fetusa zbog acidoze. Rizik nastanka
malformacija rasta s brojem antiepileptika (jedan rizik 3%, dva 5%, tri 10%, etiri > od 20%), a
povezuju se sa smanjenjem folne kiseline. Indukcija jetrenih enzima dovod i do snienja K vitamina
zbog ega ga trudnice tijekom zadnja 4 tjedna trudnoe trebaju dobivati po 10 mg/danu, a
novoroene po roenju 1mg parenteralno.
Brojna istraivanja pokazala su da veina antiepileptikih lijekova moe dovesti do poremeaja u
razvoju djeteta tijekom trudnoe. To je jedno od neeljenih svojstava lijekova koje nije
karakteristino samo za antiepileptike nego i za sve ostale lijekove, a obino se naziva teratogenim
djelovanjem. Dok se u opoj populaciji moe oekivati pojava priroenih anomalija (malformacija)
djeteta u 2-4% trudnoa, u majki koje se lijee zbog epilepsije njihova uestalost procjenjuje se na 48%, a u nekim nepovoljnim okolnostima (istovremeno lijeenje s vie antiepileptika i/ili visoke doze
lijekova) i do 15%. Svi navedeni podaci odnose se na standardne antiepileptike koji se primjenjuju
ve desetljeima, dok za novije lijekove protiv epilepsije u tom pogledu jo nema dovoljno podataka.
Izloenost raznim antiepilepticima moe imati slijedee posljedice - vea incidencija spontanih
abortusa, mrtvoroenog eda, perinatalne smrti eda, neonatalne hemoragije, kongenitalnih
anomalija i malformacija, smanjena poroajna teina, usporen psihomotorni razvoj i pojava rane
epilepsije novoroeneta. Postotak malformacija u normalnoj populaciji je od 2 do 3%, dok je u ena
s epilepsijom od 1,25 do 11,5%. Preporuka je takoer da se tijekom posljednjih mjesec dana trudnoe
majci daje vitamin K (10 mg dnevno) radi prevencije hemoragijske bolesti u djeteta.
1/4 do 1/3 ena s epilepsijom imaju veu incidenciju napadaja tijekom trudnoe (u prvom trimestru),
neovisno o tipu epileptikih napadaja. Uzrok navedenog je pad koncentracije antiepileptika (vezanog
i slobodnog) u plazmi usprkos poveanja doze lijeka. Veina ena s uestalijim epileptikim
napadajima ima supterapijske koncentracije antiepileptika to se objanjava reduciranim vezivanjem
lijeka za proteine plazme, smanjenom koncentracijom albumina, poveanim klirensom lijeka,
promijenjenom farmakokinetikom antiepileptika, trudnikom hiperemezom, anemijom i poveanim
indeksom tjelesne mase. 1 do 2% ena s epilepsijom ima atake tijekom poroda ili se javlja gestacijska
epilepsija.

36

Terapija antiepileptikom mora se provoditi redovito tijekom poroda, jer bi izostavljanje samo jedne
doze lijeka moglo provocirati napadaj, to dodatno oteava sam poroaj.
Svi standardni antiepileptici dovode do slinih anomalija. To su anomalije u razvoju lica,
urogenitalnih organa, neke priroene srane greke kao i anomalije u razvoju prstiju.
Karbamazepin-Tegretol kao tricikliki antikonvulziv upotrebljava se od 1962, a prvi podaci o
kongenitalnim malformacijama nastalim kao posljedica uzimanja karbamazepina opisani su prije
dvadesetak godina. Rosa je 1991.(14) opisao osam sluajeva spine bifide (defekt neuralne cijevi) u
1307 majki koje su bile tretirane lijekom tijekom trudnoe.
Potencijalno teratogeno djelovanje fenobarbitona u trudnoi opisano je 1964. godine kao razvoj
kongenitalnih sranih pogreaka, rascjepa nepca i blaih poremeaja u razvoju glave i ekstremiteta,
apstinencijski sindrom i dr.

Slika 7. Rascjep nepca

Meutim, lijekovi koji sadre valproate, i u manjoj mjeri karbamazepin, mogu uzrokovati i
karakteristine anomalije u razvoju kraljenice te pripadajuih ivanih struktura, koje se mogu
ultrazvuno otkriti u 16.-18. tjednu trudnoe. Pri njihovu otkrivanju vana je i analiza krvi (povienje
alfa-fetoproteina), a ponekad i amniocenteza.
Kako su ti poremeaji djelomice i nasljedni,
propisivanje

valproata

karbamazepina

tijekom trudnoe valja izbjegavati u sluaju

kada je u obitelji bilo kojeg od roditelja bilo
ve slinih poremeaja.

37

Komplikacije u trudnoi kao to su preeklampsija, prijevremeni porod, spontani pobaaj, blizanaka

trudnoa ili anomalije stava djeteta ne javljaju se ee u trudnica s epilepsijom nego u zdravih
trudnica.

Slika 8. Anomalije u razvoju kraljenice

4.4. Antihipertenzivi
Hipertenzija u trudnoi nastaje zbog poremeaja biohumoralnog odnosa vazodilatatora i
vazokonstriktora specifinih za gestacijsko tkivo i moe zavriti multisustavnim sindromom
preeklampsije. Cilj terapije hipertenzije u trudnoi je sprijeiti komplikacije kao to su preeklampsija
i eklampsija. Najee se u terapiji u nas upotrebljava metildopa, zatim urapidil-Ebrantil , nifedipinCordipin, Nifedipin, a -blokatori rijee.
ACE inhibitori su kontraindicirani u 2. i 3. trimestru trudnoe (kategorija D) jer dovode do
tzv. ACEI fetopatije koja ukljuuje oligohidramnion, zaostajanje u intrauterinom rastu, hipokalvariju,
renalnu displaziju, anuriju, bubreno zatajenje te smrt. Koritenje ACE inhibitora u 1. trimestru
trudnoe nije se povezivalo s neeljenim perinatalnim ishodima (kategorija C), te se do sada smatralo
da nemaju teratogeni uinak, prvenstveno zbog miljenja da su fetalni bubrezi osjetljivi na uinke
ACE inhibitora tek od 2. trimestra trudnoe.
Meutim, angiotenzin II receptori su nairoko rasprostranjeni u fetalnom tkivu, te bi mogli
imati vanu ulogu u fetalnom razvoju, a izlaganje ACE inhibitorima moglo bi poveati rizik od
kongenitalnih malformacija.
ACE inhibitori su uinkoviti antihipertenzivi sa irenjem indikacija i znatnim porastom
koritenja (u zadnjih 7 godina 83%) kod ena u dobi izmeu 15. i 44. godine ivota, stoga je potreban
oprez imajui u vidu ove podatke. Zakljuno se moe istaknuti da se uzimanje ACE inhibitora
tijekom 1. trimestra trudnoe ne moe smatrati sigurnim za fetus, stoga ih treba izbjegavati.
U lijeenju hipertenzije apsolutno su kontraindicirani ACE inhibitori i antagonisti AT1 receptora,
dok neki navode i kontroverznu primjenu beta blokatora, Ca antagonista i diuretika. Literaturni
podaci govore da ne postoji konsenzus o tome je li potrebno lijeenje blage do umjerene hipertenzije
u trudnoi, zbog mogueg zastoja intrauterinog rasta fetusa. Neodgodivo treba lijeiti teku
hipertenziju. Potrebne su daljnje studije koje bi razjasnile uinak antihipertenzivne terapije na fetalni
rast.
Najee koriteni lijek za lijeenje hipertenzije tokom trudnoe je metildopa i smatra se sigurnim u
trudnoi. Koristi se i nifedipin, ali rjee od metildope.
38

4.5. Antidijabetici
Tijekom trudnoe od posebne je vanosti odravati normoglikemiju kako kod ena s otprije
poznatim dijabetesom tipa I. ili II. tako i kod gestacijskog dijabetesa.
Kod ena s dijabetesom vano je planirati trudnou u fazi dobre regulacije glikemije i
odravati je tijekom trudnoe. Ishod trudnoe i frekvencije malformacije u izravnom su odnosu sa
stupnjem majine hiperglikemije. Preporuuje se regulirati glikemiju dijetom, tjelovjebom i
inzulinom. Inzulin je fizioloki lijek, a zbog veliine molekula ne prelazi placentarnu barijeru osim u
kompleksu s protutijelima. Za primjenu u trudnoi upotrebljava se viekratno davanje brzodjelujueg
inzulina ili dugodjelujui inzulin, iako bi najbolja regulacija bila kontinuiranom potkonom
infuzijom pomou pumpi.
Upotreba ultrakratkodjelujuih analoga inzulina u trudnoi ini se sigurnom i u budunosti se
oekuje dokaz prednosti tih pripravaka u odnosu na humani inzulin, za razliku do sada postojeih
dugodjelujui analoga koji su kontraindicirani u trudnoi.
Od peroralnih hipoglikemika dolazi iznimno u obzir primjeniti glibenklamid- Euglucon i
metforminAglurag, Glucophage, Gluformin, ali nema dovoljno dokaza da se isto preporui kao
standardna praksa. Ostali oralni antidijabetici nisu indicirani u trudnoi. Isto tako u trudnoi se ne bi
smjeli uzimati ni drugi lijekovi koje dijabetiari vrlo esto uzimaju kao npr. statini i inhibitori ACE.
4.6. Antimikotici
Kod trudnica se tablete antimikotika daju s velikim oprezom. Lokalno lijeenje se kod trudnica
provodi due uz ee kontroliranje. Primjena nistatina na kou ili vaginalno ne nosi nikakav rizik po
plod jer se nistatin sa ovih mjesta praktino ne apsorbira. S druge strane, poslije oralne primjene rizik
postoji ukoliko ima oteenja sluzokoe digestivnog trakta (npr. Chronova bolest, ulcerozni kolitis),
jer je tada apsorpcija znatna. Zato ga treba izbjegavati u takvim stanjima kod trudnica. Od
imidazolskih preparata, klotrimazol se moe bezbjedno primjenjivati lokalno na kou ili vaginu
tokom II i III trimestra, dok se primjena u prvom trimestru ne preporua (mada nema dokaza o
teratogenim efektima). Smatra se da primjena u vidu oribleta nosi vei rizik, zbog mogunosti
apsorpcije lijeka u znaajnoj mjeri. Zato se klotrimazol primjenjuje oralno samo ako je to apsolutno
neophodno. Smatra se da je lokalna primjena mikonazola i terbinafina tokom trudnoe bezbjedna
zato to nisu zabiljeeni teratogeni ili fetotoksini efekti. Grizeofulvin je apsolutno kontraindiciran u
trudnoi.

39

4.7. Antimikrobici
Pri lijeenju infekcija u trudnoi vano je znati da svi antimikrobni lijekovi prolaze placentarnu
barijeru, pa je fetus direktno izloen potencijalnom tetnom djelovanju. Spoznaja o tome koliko je
neki antibiotik kodljiv za zdravlje djeteta i ene temelji se na klinikom iskustvu jer pravih
znanstvenih studija nema. Sa sigurnou se zna da se u trudnoi mogu koristiti penicilini,
cefalosporini, makrolidi, klindamicin i metronidazol.
Puerperalna sepsa u mnogim zajednicama svijeta jo je uvijek glavni uzrok smrtnosti majke u
puerperiju, pa je primjena antibiotika od vitalne vanosti.
Korioamnionitis i infekcija amnionske tekuine moe izazvati prerani porod (prije 29. tjedna) jer se
zbog oslobaanja proinflamatornih citokina interleukina 6 i TNFa stvara arahidonska kiselina i
prostaglandini koji utjeu na sazrijevanje cerviksa, kontrakcije uterusa, te time na prerani porod. Kod
korioamnionitisa tijek je polagan, a oteenje ploda vezano je na oteenje bijele supstancije mozga i
plua. Uzronici ovih stanja su vrlo esto infekcije kojima je uzronik: Ureaplasma urealyticum,
Mycoplasma hominis,Chlamidia trachomatis, Bacteroides spp., Gardnerella vaginalis, streptokoki
skupine B i Escherichia coli. Iste se ire ascedentnim putem iz rodnice u ene sa vaginalnom
infekcijom ali i u onih bez manifestnih simptoma. Obino se primjenjuju ampicilin i gentamicin. Za
infekcije klamidijom, mikoplazmom i ureaplazmom lijek izbora je azitromicin ili eritromicin. Jedna
od najee spolno prenosivih infekcija je infekcija Clamydia trachomatis. Ista u trudnica moe
izazvati upalu zdjelice, te oftalmiju i subakutnu upalu plua izmeu 1. i 3. mjeseca djeteta.
ene s baktrijskom vaginozom (poremeaj vaginalne flore s dominacijom anaeroba: Gardnerella
vaginalis, Bacteroides spp., te Mycoplasma hominis) imaju povean rizik pobaaja i prijevremenog
poroda. Lijeenje bakterijske vaginoze moe smanjiti uestalost preranog poroda .
Trudnice imaju ponekad asimptomatske bakterijurije koje u 20-30% trudnica mogu prijei u akutni
pijelonefritis. Najee se u lijeenju koriste penicilini i cefalosporini.
Trudnoa zbog poviene razine spolnih hormona i smanjene stanine imunosti omoguuje i razvoj
virusnih infekcija kao to je to HPV-humani papiloma virus koji inficira stanice epitela, a javlja se u
dva oblika konom (kondilomi) i sluzninom. ene s aktivnom HPV infekcijom sklone su
spontanom pobaaju. Tabela br prikazuje podjelu antimikrobnih lijekova s obzirom na prihvatljivost
primjene u trudnoi (6-8).

40

Tabela 1 : Podjela antimikrobnih lijekova prema FDA klasifikaciji

KATEGORIJA B

KATEGORIJA C

KATEGORIJA D

klavulonska kiselina
penicilini

imipenem s cilastatinom

amikacin

cefalosporini

Gentamicin

tobramicin

meropenem

Klaritromicin

metilmicin

eritromicin

sulfametoksazol s trimetoprimom

izepamicin

azitromicin

Linezolid

streptomicin

klindamicin

Vankomicin

tetraciklin

linkomicin

Kinoloni

metronidazol

Mikonazol

nitrofurantoin

Ketokonazol

amfotericin

Flukonazol

vankomicin

Itrakonazol

Meu antimikrobnim lijekovima se penicilini najvie upotrebljavaju jer prolaze placentu, a zbog
niske liposolubilnosti ne postiu visoku koncentraciju u fetusu. Primjena u prvom trimestru kod
velikog broja trudnica nije pokazala poveanu uestalost kongenitalnih malformacija.
Veina antivirusnih lijekova se nalazi u kategorijama od C do X prema FDA klasifikaciji.U kategoriji
B je aciklovir koji nije teratogen, ali u visokim dozama moe uzrokovati oteenja kromosoma.
Centar za kontrolu i prevenciju bolesti smatra da je kod primarnog genitalnog herpesa kao i kod
tekih recidivirajuih stanja indiciran u trudnoi .
4.8. Antibiotici
Antibiotici se esto koriste tokom trudnoe. Jedan dio antimikrobnih lijekova pripada u kategoriju
rizika B to znai da je njihova primjena u trudnoi sigurna (penicilini, cefalosporini, aztreonam,
klindamicin, metronidazol, nitrofurantoin, sulfonamidi, eritromicin, azitromicin).

41

tetni antibiotici:
AMINOGLIKOZIDI - oteenje 8. ivca, mikromelija
TETRACIKLINI - obojeni zubi, zastoj rasta kosti
KLORAMFENIKOL - gray syndrome
KINOLONI - artropatija (taloenje u hrskavicu)
SULFONAMIDI - kernikterus, hemoliza (G-6-PD)
NITROFURANTOIN - hemoliza kod manjka G-6-PD
Potencijalno sigurni antibiotici:
PENICILINI - benzilpenicilin, amoksicilin, dikloksacilin
CEFALOSPORINI -I, II, III generacija
MAKROLIDI - eritromicin, azitromicin,klaritromicin
PIRANOZIDI -klindamicin, linkomicin
ANTITUBERKULOTICI - etambutol, rifampicin
4.9. Psihofarmaci
Razliite vrste psihofarmaka tokom trudnoe mogu biti primjenjene zbog sljedeih razloga:
Lijeenje anksioznih i/ili depresivnih poremeaja, koji ne zadovoljavaju kriterije za psihiki
poremeaj prema suvremenim klasifikacijama, ali dovode do trpnje bolesnice i vezani su za
emocionalnu i socijalnu neizvjesnost s trudnoom u vezi,
Uvoenje psihofarmaka (najee diazepama) od strane ginekologa radi prevencije trudova.
Neki antipsihotici imaju kategoriju C, dok drugi imaju kategoriju B. Veina antidepresiva ima
kategoriju C, a triciklini antidepresivi mogu dovesti do sindroma sustezanja novoroeneta.
Benzodiazepini prolaze kroz placentu i zbog nezrele jetre fetusa sporije se metaboliziraju i
kumuliraju. Zbog toga su koncentracije benzodiazepina i po nekoliko puta vie u fetusa nego u
majke. Benzodiazepini u I trimestru: anomalija nepca, stenoze pilorusa i ingvinalnih hernija, u II

42

trimestru anomalije su rjee (srane greke i poremeaji ake), a u III trimestru moe doi do zastoja
u rastu, smanjenja poroajne teine, hipotonije novoroeneta i tekoa u hranjenju. Primjena
antipsihotika u trudnica u minimalno djelotvornim dozama pokazala su da je rizik za dijete
minimalan. Preporua se da je bolje izbjegavati primjenu antipsihotika u I trimestru, a sredstvom
izbora smatra se klozapin (prema klasifikaciji FDA pripada u skupinu B). U lijeenju depresivnih
trudnica, koje ne pokazuju terapijski odgovor na nemedikamentne metode lijeenja preporua se
primjena klasinih antidepresiva, ali i SSRIa. Prema klasifikaciji FDA unutar antidepresiva
maprotilin spada u skupinu B.
5. Genetski faktori
Studije izvedene na blizancima jedno- i dvojajanim, ukazale su da je vei broj individualnih
varijacija genetski uslovljeno. Tako poluvrijeme eliminacije antipirena koji slui za odreivanje
oksidacije lijekova u jetri i oralnog antikoagulansa kumarina 6 do 20 puta je manje varijabilno kod
jednojajanih blizanaca. Geni utiu na farmakokinetiku, farmakodinamiku i podlonost reakcijama
idiosinkrazije. Da bismo to bolje razumjeli neophodno je da se podsjetimo nekih elementarnih
podataka iz genetike. Mutacije mijenjaju bazne sekvence DNK. To moe, ali ne mora, da dovede do
promjene u sekvenci aminokiselina u proteinima koje kodiraju tim genima. Najvei broj promjena u
proteinima je poguban, pa tako promijenjeni geni nestaju u sljedeim generacijama kao rezultat
prirodne selekcije. Neke promjene, ipak, mogu donijeti prednost nad odreenim uslovima okoline.
Primjer za to je x-vezan gen za glukozu-6-fosfat-dehidrogenazu (G6PD); deficit tog enzima moe
doprinijeti parcijalnoj (djeliminoj) rezistenciji na malariju (znaajna selektivna prednost u
dijelovima svijeta gdje je bolest esta). Prednost nadmauje nedostatak koji se ogleda u poveanoj
hemolizi pod oksidativnim stresom, poslije izlaganja raznim produktima hrane ukljuujui i lijekove.
Ta ambivalentnost omoguuje da se promijenjeni gen prenosi u budue generacije: uestalost zavisi
od balansa selektivnih uticaja iz okoline. Prema tome, uestalost deficita G6PD prati geografsku
rasprostranjenost malarije. Stanje, kada je nekoliko funkcionalno razliitih gena uobiajno u
populaciji, naziva se balansiranim polimorfizmom. Danas, kada je mogue sekvencirati gene,
postalo je oigledno da je tako balansirani polimorfizam est, iako se rijetko zna ta je selaktivna
prednost koju donose mutantni geni. Polimorfizam moe promijeniti individualnu osjetljivost prema
dozno-zavisnim i dozno-nezavisnim neeljenim dejstvima lijekova. Determinirane osjetljivosti
ukljuuju faktore kinetike (npr. Polimorfizam u ciljevima dejstva lijeka, kao to su receptori i
enzimi). Vie od jednog gena moe biti ukljueno. Postoje zato veliko uzbuenje zbog potencijalnog
otkria

cjelokupnog

genoma

za

polimorfizam

pojedinih

nukleotida

(single

nucleotide

43

polymorphisms-SNP), s ciljem predvianja individualne osjetljivosti prema neeljenim dejstvima

lijeka. Ukoliko se pokae uspijenim, to e definitivno ukinuti sadraj sadanji empirijski pristup pri
izboru lijekova u oboljenima kao to su hipertenzija. Umjesto koritenja jednog od niza razliitih
lijekova (npr: bendroflumetia-zid-bendrofluazid, atenolol, nifedipini, trandolapril) po sistemu
pokuaja i greke, i promjene terapije usljed nedovoljne efikasnosti ili loe podnoljivosti, ljekar e
biti u mogunosti da na osnovu pacijentove DNK odabere odgovarajui lijek. Tokom razvoja
lijekova, uvaju se uzorci krvi pacijenta zbog ( budueg) testiranja tog pristupa, ali on jo uvijek nije
mogu. U meuvremenu, dokazano je nekoliko jasnih primjera varijacije pojedinanog gena koji
izazivaju promjenu u odgovoru na lijekove, pa su ti primjeri prikazani u daljem tekstu.

Slika 9. Raspodjela individualnih koncentracija dva lijeka u plazmi ljudi. A Koncentracija salicilata u plazmi 3 sata poslije
oralne doze natrijum-salicilata od 0.19 mmol/kg. B Koncentracija izoniazida u plazmi 6 sati poslije oralne doze. Zapaziti da je
raspodjela salicilata normalna u poreenju sa bimodalnom raspodjelom izoniazida.

5.1. Utjecaji gena na metabolizam lijeka

Na slici se moe uoiti kontras izmeu priblino normalne, Gausove raspodjele koncentracija
salicilata u plazmi 3h poslije njegove primjene i bimodalne raspodjele koncentracije izoniazida u
plazmi. Koncentracija izoniazida kod 50% populacije je / od 20 piko mola po litru, a u grupi je mod
priblino / 9 piko mola po litru. U drugoj polovini populacije mod je 30 pikomola po litru.
Eliminacija izoniazida zavisi uglavnom od acetilacije, ukljuujui acetil-CoA i acetiltransferazu.
Bijela rasa sadri priblino isti procenat brzih i sporih acetilatora (tj.primjer balansiranog
polimorfizma opisan u predhodnom tekstu). Karakteristike brze i spore acetilacije kontrolisane su
jednim recesivnim genom povezanim sa niskom aktivnou hepatike acetiltransferaze. Druge
etnike grupe imaju razliite proporcije brzih i sporih acetilatora. Izoniazid izaziva dvije vrste
razliite toksinosti. Jedna forma je periferna neuropatija, koju izaziva izoniazid sam po sebi , a ea

44

je kod sporih acetilatora. Drugi oblik toksinosti je hepatotoksinost, koja je povezana sa

konverzijom acetilisanog metabolita u acetilhidrazin, a ea je kod brzih acetilatora, u najmanju
ruku kod nekih populacija. Ovaj tip genetske varijacije prouzrokuje kvalitativne promjene u profilu
toksinosti ovog lijeka u razliitim populacijama. Acetiltransferaza je takoer vana u metabolizmu
drugih lijekova, ukljuujui hidralazin, prokainamid i razliite sulfonamide. Lijekovi za koje je
opisani polimorfizam vaan, su analeptik fenitoin, debrizokin, opsolentni antihipertinzivni lijek u
terapijskom smislu, ali koji je pogodan indikator metabolizma drugih lijekova koji se metaboliu uz
pomo iste izoforme citohroma P450 kao i merkaptopurin, antitumorski lijek.
Genetske varijacije vaan su uzorak varijacije u farmakokinetici lijekova. Postoji nekoliko jasnih
primjera u kojima je pokazano da genetske varijacije utiu na efekt lijekova, ukljuujii:

Brze/ spore acetilatore ( hidralazin, prokainamid, izoniazid)

Varijetete u holinesterazama plazme(suksametonijum)

Polimorfizam hidroksilaza ( debrisokin)

U budunosti, profilisanje individualnog DNK radi odreivanja polimorfizma jednog nukleotida

(SNP), moi e da predvidi odgovor osobe na lijek.
5.2. Suksametonijum
Predstavlja dobro prouen primjer genetskih varijacija u brzini metabolisanja lijekova koji su rezultat
mendelijanskog prenoenja autozomno recesivnih nasljednih svojstava. Ovaj neuromiini blokator
kratkog dejstva iroko se primjenjuju u anesteziji i obino se brzo hidroliziju pod dejstvom
plazmatske holinesteraze. Jedna od 3.000 osoba ne moe da brzo inaktivie suksametonijum i
neuromiini blok kod takve osobe dugo traje jer razlog tome je injenica da recesivni geni dovode
do stvaranja poremeene forme holinesteraza u plazmi koja posjeduje izmjenjeni tip specifinosti za
supstrat i inhibitor. Ta specifinost se odreuje mjerenjem efekta dibukaina, inhibitora enzima koji
blokira poremeeni enzim u manjem stepenu od normalnog.
Heterozigoti hidrolizuju suksametonijum manje-vie normalnom brzinom, ali njihova plazmatska
holinesteraza posjeduje smanjenu osjetljivost prema dibukainu, a osjetljivost je izmeu normalnih
soba i heterozigota. Postoje i drugi, negenetski razlozi zato se hidrolizira suksametonijuma moe
promjeniti kod neke osobe, stoga je vano otkriti genetski poremeaj kod bolesnika koji imaju

45

produenu paralizu poslije primjene suksametonijuma, kao i testirati lanove njihove porodice koju
mogu biti zahvaeni.

Slika 10. Raspodjela fenotipova plazmatske holinesteraze kod ljudi. Dibukainski broj je mjerilo procenta inhibicije plazmatske holinesteraze
pod uticajem 10-6 mol/L dibukaina. Poremeeni enzim ima, uz malu enzimsku aktivnost i mali dibukainski broj. A Normalna populacija
B Porodice osoba sa malim ili intermedijarnim dibukainskim brojem

5.3. Idiosinkrazija
Reakcija idiosinkrazije kvalitativno su drugaije reakcije na lijekove, obino su tetne, a odigravaju
se kod malih broja osoba. Na primjer, hloramfenikol izaziva aplastinu anemiju kod priblino 1 na
50.000 bolesnika. U mnogim sluajevima, genetske anomalije jesu odgovorne, iako su mehanizmi
nedovoljno jasni. Deficit enzima G6PD, lei u osnovi najpoznatijih oblika genetski determinisanih
neeljenih dejstava.
Otkrie je proteklo od otkrivanja antimalarika primakina, koji se dobro podnosi kod najveeg broja
bolesnika, ali izazivaju teku anamiju kod 5-10% crnaca porijeklom sa Kariba. Ta reakcija, kod
osjetljivih osoba, poslije primjene drugih lijekova, ukljuujui dapson, doksorubicin i neke
sulfonamide, kao i poslije inhalacije polena ili hrane koja sadri pasulj Vicia fava. Stanje, koje se
naziva favizam, karakterie se, kod teko pogoenih osoba, hemolizom koja ugroava ivot. Favizam
je sporadino opisan u zemljama Mediterana i u Kini. G6PD je neophodna za odravanje potrebne
koliine redukovanog glutationa (GSH) u eritrocitima, a GSH je dalje neophodan za spreavanje
hemolize. Primakin i druge srodne supstance imaju sadraj GSH u eritrocitima bez posljedica,
ukoliko eritrociti imaju dovoljno G6PD. Meutim, kada eritrocit (osoba) imaju deficit G6PD,
primakin i druge srodne supstance snienjem GSH dovodi do hemolize. Kako je objanjeno u

46

prethodnom tekstu, heterozigotne ene, koje ne pokazuju sklonost ka hemolizi, imaju vei stepen
rezistencije prema malariji. Sve to omoguava selektivnu prednost zbog prezistencije gena u
regionima u kojima je malarija endemska vrsta. Hepatike porfirije predstavljaju prototip
farmakogenetskih bolesti. Iako su individualno rijetke, kliniki su vane. Primjena sadativa,
antipsihotika ili analgetika kod bolesnika sa nedijagnostikovanom hepatikom porfirijom moe biti
letalna, dok poslije odgovarajue terapije najvei broj bolesnika moe biti potpuno oporavljen. Ovo
oboljene karakterie se odsustvom jednog od enzima neophodnih za sintezu hema, pa se
nagomilavaju prekursori koji sadre hem sa raznim porfirinima. Akutni napadi bolesti ispoljavaju se
kao gastrointestinalni, neuroloki, kao i poremeaji ponaanja. Mnogi lijekovi, naroito, ali i ne
iskljuivo, oni koji indukuju mikrozomne oksidaze jetre (npr. barbiturati, grizeofulvin, karbamazepin,
estrogen) mogu precipitirati akutne napade porfirije kod osjetljivih osoba. Porfirini se sintetiu u jetri
iz gama-amino levulinske kiseline(ALA) uz pomo ALA sintetaze. Enzim se indukuje, kao i drugi
razni enzimi jetre, lijekovima-induktorima, kao to su barbiturati. Usljed toga, stvaranje ALA je
povean, to ima za posljedicu nagomilavanje porfirina. Razne druge bolesti izazivaju genetske
determinisane reakcije idiosinkrazije. Meu njima je maligna hipertermija, metabolika reakcija na
lijekove koja ukljuuje suksametonijum i razne inhalacione anestetike i antipsihotike. Izazvana je
nasljednim poremeajem kalcijumskih kanala sarkaplazmatskog retikuluma skeletnog miia, koji
oslobaaju kalcijum iz retikuluma: poznati su kao rijanodinski receptor. Imnunoloki mehanizmi se
nalaze u osnovi brojnih reakcija idiosinkrazije.
Reakcije sinkrazije:

tetne, ponekada fatalne reakcije se deavaju kod malog broja osoba

Reakcije se mogu odigrati i poslije malih doza

Mogu biti odgovorni genetski faktori (npr. primakinska osjetljivost, maligna hipertermija),

iako esto uzrok ne jasan (npr. depresija kotane sri poslije primjene hloramfenikola)

Imunoloki faktori takoer mogu biti vani 1

6. UTICAJ BOLESTI

Brojne bolesti su vaan uzrok individualnih varijacija. Bolest moe izazvati promjene u
farmakodinamici i u farmakokinetici. esta oboljenja, kao to su oteenja funkcije jetre i bubrega,
olakavaju toksinost izazivanjem neoekivano snanijeg ili drugog dejstva lijekova. Resorpcija
lijeka je usporena u stanjima gastrine staze (npr.migrena, dijabetika neuropatija) i moe biti
1

Rang, 51. poglavlje; 714-717

47

nekompletna kod bolesnika sa malapsorpcijom uslijed bolesti ileuma ili pankreasa ili edema sluznice
ileuma kod srane insuficijencije ili nefrotskog sindroma. Nefrotski sindrom(karakterie se obilnom
proteinurijom, edemima i snienom koncentracijom albumina u plazmi) mijenja apsorpciju lijekova
uslijed edema sluznice crijeva. Takoer, mijenja i distribuciju lijeka zbog promjena u njihovom
vezivanju za proteine plazme, a dovodi i do neosjetljivosti prema diureticima, kao to furosemid, koji
djeluju na transport jona na luminalnoj povrini tubularnog epitela, putem vezivanja za albumine u
tubularnoj tenosti. Hipotireoidizam je povezan sa poveanom osjetljivou prema nekim iroko
koritenim lijekovima (npr. Petidin), ali su razlozi za to nejasni. Hipotermija (za koju su starije osobe
naroito predisponirane) snano smanjuje klirens brojnih lijekova.
Druge bolesti, iako neuobiajne, vane su zato to ilustruju mehanizme koji mogu biti generalno
primjenjivi. Primjeri ukljuuju:
1. Bolesti koje djeluju na receptore:
-

Myasthenia gravis, autoalergijska bolest koja se karakterie antitijelima za nikotinske

acetilholinske receptore;
Nefrogeni dijabetes insipidus vezan za X hromosom, koji se karakteire poremeajem

receptora za antidiuretski hormon(vazopresin);

Familijarna hiperholesterolemija, naslijedno oboljenje lipoproteina male gustine.

2. Bolesti koje utiu na mehanizme transukcije prenoenja signala:

-

Pseudohipoparatireoidizam, koji potie uslijed promjenjene veze receptora i adnilatne

ciklaze;
Familijarni (nasljedni)prerani pubertet i hipertireoidizam izazvan funkcionalnim adenomom
tireoidee koji su izazvani mutacijom receptora vezanih za G protein: receptori su aktivni i u
odsustvu hormona koji su njihovi prirodni antagonisti.

VARIJACIJE IZAZVANE BOLESTIMA

Farmakokinetske promjene na nivou:
1. Resorpcije:
-

Gastrika staza (npr.migrena);

Malapsorpcija (npr.steatoreja uslijed insuficijencije pankreasa);

48

Edem sluznice ileuma (npr.zastojna srana insuficijencija).

2. Raspodjele:
-

Promijenjeno vezivanje lijekova za proteine plazme (npr.fenitoin u hroninoj insuficijenciji

bubrega);
Promijenjena hematoencefalina barijera (npr.penicilin kod meningitisa.

3. Metabolizma:
-

Hronina oboljenja jetre;

Hipotermija.

4. Izluivanja:
-

Akutna i / ili hronina insuficijencija bubrega.

Farmakodinamske promjene na nivou:

1. Receptora (npr. myasthenia gravis, nefrogeni dijabetes insipidus , familijarna
hiperholesterolemija);
2. Prenoenja signala (npr. familijarni prerani pubertet, pseudohipoparatireoidizam);
3. Nepoznatog mehanizma (npr.poveana osjetljivost prema petidinu kod hipotireoidizma).
6.1.

Uticaj lijekova na hronine bubrene bolesnike

Osnovna jedinica bubrega zove se nefron, koji se sastoji od dva dijela - glomerula i tubula. Kroz
bubreg tokom 24 sata prolazi vie od 200 litara krvi, koja se filtrira u glomerulima. Filtrat prolazi
kroz tubule u kojima se sloenim procesima reapsorpcije i sekrecije stvara mokraa. Dnevno se
stvara i izluuje oko 1,5 do dvije litre mokrae.

Funkcija bubrega je uklanjanje otpadnih produkata metabolizma i vika vode iz organizma. Iako
se ine jednostavnima, ti su procesi vrlo sloeni.
Bolesti bubrega posljedica su oteenja krvnih ila, glomerula, tubula te tkiva izmeu nefrona
(intersticija). Uestalost pojedinih bubrenih bolesti mijenjala se tijekom godina. Danas su
najee posljedica arterijske hipertenzije, ateroskleroze i eerne bolesti. Uzrok moe biti i

49

infekcija (pijelonefritis), imunoloki poremeaji (glomerulonefritis), stvaranje kamenaca

(nefrolitijaza), a neke bubrene bolesti su nasljedne (policistini bubrezi). Kako se bubrena
funkcija smanjuje, dolazi do oteenja pojedinih organa ili organskih sustava, tako da u petom i
zavrnom stadiju praktino nema organa ili sustava koji nije oteen.
Najee bolesti koje se javljaju kod pacijenata sa bubrenim oteenjima i njihovo medicinsko
tretiranje
Meu prvim i najeim komplikacijama kronine bubrene bolesti ve u drugom stadiju javljaju se
anemija, zbog nedostatka eritropoetina, te poremeaj metabolizma kalcija i fosfora i kotana bolest.
Kod bolesnika s kroninom bubrenom boleu vano je na vrijeme otkriti i lijeiti komplikacije:
anemija se uspjeno lijei lijekovima koji stimuliraju stvaranje crvenih krvnih stanica (eritropoetini);
poremeaj mineralnog metabolizma, lijei se, meu ostalim, vezaima fosfata (kalcitriolom ili
analozima kalcitriola, tj. lijekovima slina djelovanja, ili kalcimimeticima, tj. lijekovima koji djeluju
na dotitne - paratireoidne lijezde). Lijeenje anemije i poremeaja mineralnog metabolizma vrlo je
vano, jer tako smanjujemo i rizik srano-ilnih komplikacija
6.1.1. Anemija
Visoka uestalost bolesti razliitih organskih sustava, a posebno srca i krvnih ila, u bolesnika s
kroninim zatajenjem bubrega glavni je pretkaziva smrtnosti. Poseban problem u kroninih
bubrenih bolesnika predstavlja anemija.
Bubreni bolesnici imaju poveanu potrebu za eritropoezom zbog skraenog preivljavanja eritrocita
(60 do 90 umjesto 120 dana), gubitka krvi i hemolize. Oteeni bubrezi ne mogu na smanjenu masu
eritrocita odgovoriti poveanim stvaranjem i luenjem eritropoetina, zbog ega koncentracija ovoga
hormona u plazmi ostaje neprimjereno niska u odnosu na teinu anemije.
Pravovremeno zapoinjanje lijeenja bolesnika s kroninim zatajenjem bubrega je jedan od glavnih
initelja preivljavanja, prije i nakon poetka lijeenja dijalizom.
Kako u veine bolesnika s kroninim zatajenjem postoji relativan manjak eritropoetina, bubrenu
anemiju treba lijeiti lijekovima koji stimuliraju eritrocitopoezu. Primjena tih lijekova poboljava
kvalitetu ivota, podnoenje napora i radnu sposobnost bubrenih bolesnika, a velik broj istraivanja
potvrdio je uinkovitost lijekova koji stimuliraju eritrocitopoezu u prevenciji i lijeenju komplikacija
50

izazvanih anemijom. Najznaajnije smanjenje smrtnosti u lijeenih bolesnika s anemijom vidi se

tokom prve godine po zapoinjanju dijalize, nakon ega pozitivan uinak predijaliznog lijeenja
anemije

slabi

zbog

ostalih

initelja

povezanih

sa

zatajenjem

bubrega

(sekundarni

hiperparatiroidizam, arterijska hipertenzija, pothranjenost, kronina upala...). Posebno treba naglasiti

potrebu lijeenja anemije lijekovima koji u kroninih bubrenih bolesnika (stadiji 1 do 4), koji su
potencijalni kandidati za transplantaciju bubrega, stimuliraju eritrocitopoezu. U takvih bolesnika
prioritet mora biti izbjegavanje transfuzije, radi sprjeavanja razvoja senzibilizacije koja znaajno
smanjuje mogunost za pronalaenje odgovarajueg davatelja bubrega i za uspjenu transplantaciju.
Osim tekog pronalaenja davatelja, senzibilizirani bolesnici imaju i poveanu uestalost akutnih
odbacivanja nakon transplantacije, ali i krae preivljavanje presatka bubrega.
Lijekovi koji stimuliraju eritrocitopoezu imaju ulogu nadomjetanja funkcije eritropoetina,
glikoproteinskog hormona koji lue peritubularne endotelne stanice bubrega. Eritropoetin je
najvaniji regulator stvaranja eritrocita. Glavni poticaj za izluivanje eritropoetina je hipoksija, a 85
do 90% eritropoetina u ljudi nastaje u peritubularnim endotelnim stanicama kapilara kore i vanjske
sri bubrega, kao i u stanicama proksimalnih tubula bubrega. U bubrenih bolesnika anemija
odnosno hipoksija imaju slab utjecaj na stvaranje i luenje eritropoetina, ija se koncentracija u
plazmi moe poveati samo za 5 umjesto do 100 puta, kako je to u zdravih osoba. Nemogunost
znaajnijeg stvaranja eritropoetina u bolesnika s kroninim zatajenjem bubrega glavni je uzrok
anemije.
6.1.2. Sekundarni hiperparatireoidizam
Znaajnu

ulogu

ometanju

eritropoeze

bubreih

bolesnika

ima

sekundarni

hiperparatireoidizam. Mogue je da visoka koncentracija parathormona u plazmi bolesnika s

kroninim zatajenjem bubrega ometa eritropoezu ili pridonosi anemiji bubrenih bolesnika,
uzrokujui fibrozu kotane sri.
Uvoenje u kliniku praksu rekombiniranog ljudskog eritropoetina, a kasnije i drugih lijekova koji
stimuliraju eritrocitopoezu, pridonijelo je znaajnom smanjenju i smrtnosti bubrenih bolesnika i
uvelike im unaprijedilo kvalitetu ivota. Danas su dostupni razliiti lijekovi koji stimuliraju
eritrocitopoezu.

51

Poremeaj mineralnog metabolizma javlja se u mnogih bolesnika ve u ranim stadijima kronine

bubrene bolesti (glomerularna filtracija < 60 ml/min). Posljedica nije samo kotana bolest, poznata
pod zajednikim imenom renalna osteodistrofija nego i patoloke kalcifikacije i naalost povean
smrtnost (mortalitet) bolesnika s kroninom bubrenom bolesti. Naalost prevencija i lijeenje
poremeaja mineralnog metabolizma, a najee se radi o sekundarnom hiperparatireoidizmu
(poveanoj sintezi i sekreciji parathormona) jo uvijek nije zadovoljavajue.
Pod pojmom kronina bubrena bolest- poremeaj minerala i kosti, podrazumijeva se sustavni
poremeaj metabolizma minerala i kosti koji se manifestira poremeajem prometa kalcija, fosfora,
parathormona i vitamina D, kotanom bolesti te patolokim kalcifikacijama krvnih ila i mekih tkiva.
Uzrok sekundarnog hiperparatireoidizma je zadravanje fosfora, smanjena sinteza kalcitriola,
aktivnog metabolita vitamina D koji se sintetizira u bubregu, te hipokalcijemija. Do znaajnijeg
smanjenja sinteze kalcitriola dolazi kada se bubrena funkcija smanji za 50%. Uzrok je s jedne strane
smanjenje sinteza u bubrezima, a s druge strane nedovoljan unos vitamina D hranom ili to je jo
vanije nedovoljno izlaganje suncu.
Godinama je aktivni metabolit vitamina D, kalcitriol (Rocaltrol) bio najvaniji lijek u prevenciji i
lijeenju sekundarnog hiperparatireoidizma. Kao i u mnogim drugim bolestima vano je sprijeiti i
na vrijeme poeti lijeiti bolest. Kako je neosporno dokazano da znaajnije smanjenje koncentracija
kalcitriola se via u bolesnika s 50% smanjenjem bubrene funkcije.
Prije poetka lijeenja metabolitima vitamina D neophodno je odrediti koncentraciju vitamina D.
Metoda odreivanja koncentracije vitamina D nije rairena, nije standardizirana, pa su mogue
znaajne pogreke. Zbog toga je prije poetka lijeenja kalcitriolom neophodno je odrediti
koncentraciju paratireoidnog hormona, kalcija i fosfora. Kontraindikacija za poetak terapije
kalcitriolom je: hiperkalcijemija (Ca > 2.6 mmol/l) i hiperfosfatemija ( P > 1.8 mmol/l) te niska
razina PTH. U bolesnika u preterminalnoj fazi bubrenog zatajenja, tj. u kojih je bubrena funkcija
smanjena za 50% najee se poinje lijeenje dnevnom dozom kalcitriola od 0.25 g ili 0.5 g . U
poetku je poeljno svakih desetak dana, a kasnije svakih tridesetak dana kontrolirati koncentraciju
kalcija i fosfora. U ovih bolesnika razinu parathormona poeljno je odrediti svakih est mjeseci.
Hiperkalcijemija i hiperfosfatemija su mogue nuspojave. Prema nekim ispitivanjima uzimanje lijeka
u veernjim satima moe smanjiti pojavu hiperkalcijemije. U sluaju hiperkalcijemije prekidom

52

terapije ista se brzo ispravlja. Nakon toga moe se ako je potrebno nastaviti s terapijom u manjoj dozi
ili se lijek moe uzimati svaki drugi dan.
U veine bolesnika na dijalizi, bilo hemodijalizi ili peritonejskoj dijalizi potrebno je lijeenje
kalcitriolom. Prije poetka lijeenja neophodno je odrediti koncentraciju paratireoidnog hormona.
Inae u bolesnika na dijalizi poeljno je odrediti koncentraciju paratireoidnog hormona tri puta
godinje. Lijenik e inae prema potrebi preporuiti i eu kontrolu.
Ako je koncentracija paratireoidnig hormona dva do pet puta iznad referente vrijednosti (iznad
"normale") lijeenje se provodi svakodnevnim malim dozama, tj. 0.25 mg ili 0.5 mg dnevno. Mogua
hiperkalcijemija moe se ponekad izbjei uzimanjem lijeka u veernjim satima i primljenom vezaa
fosfora koji ne sadri kalcij (npr. sevelamer hidroklorid, Renagel). U sluaju hiperkalcijemije
prekidom terapije dolazi do brzog ispravka te se lijeenje moe nastaviti manjim dozama ili se lijek
moe uzimati svaki drugi dan.
U bolesnika u kojih je koncentracija paratireoidnog hormona pet i vie puta iznad referente
vrijednosti (npr. 300 pg/ml ili 33 pmol/l) , moe se pokuati terapija veim, pulsnim dozama
kalcitriola, tj. dva ili tri puta tjedno po 2-3 mg kalcitriola ( tj. 4-6 tbl a 0.5 g ili 8-10 tbl a 0.25 g).
Poeljno je lijek uzeti u veernjim satima, te ea, tj. tjedna kontrola kalcija i fosfora. Nakon 2-3
mjeseca terapije neophodna je kontrola koncentracije parathormona.
Kalcitriol, lijek koji se dugo rabi u prevenciji i lijeenju sekundarnog hiperparatireoidizma, dokazano
je uinkovit u mnogih bolesnika. To su potvrdile mnogobrojne studije tijekom dugog niza godina. Uz
ee kontrole mogue je smanjiti nuspojave (najee hiperkalcijemiju). Neophodno je konzultirati
se sa lijenicima, koji e i ordinirati kada i kako poeti lijeenje kalcitriolom te kako esto provoditi
biokemijske kontrole.
Na kraju treba imati na umu kako je lijeenje kalcitrilom korisno za ispravak poremeaja mineralnog
metabolizma, ali da kalcitriol kao i ostali metaboliti vitamina D ima povoljno djelovanje i na mnoga
druga zbivanja u naem organizmu.
Uticaj razliitih lijekova na pacijente sa hroninim bubrenim oboljenjima
Na prvi znak oteenja bubrega treba provjeriti sve lijekove koje bolesnik prima i utvrditi
supstanciju koja je dovela do nuspojave. Neke skupine lijekova, kao to su inhibitori enzima
53

konvertaze angiotenzina (ACEi - angiotensin-converting-enzyme inhibitors), blokatori receptora za

angiotenzin (ARB - angiotensin-receptor blockers) i nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID nonsteroidal anti-inflammatory drugs) mogu negativno utjecati na protok krvi kroz bubrege i
uzrokovati, posebno u starijih osoba, akutno zatajenje bubrega. Imamo li to na umu, rano
prepoznavanje nuspojave i prekid uzimanja lijeka mogu dovesti do brzog oporavka funkcije bubrega.
No, akutno zatajenje bubrega moe produljiti bolniko lijeenje i, ako nije rano prepoznato, izazvati
daljnje komplikacije i ugroziti ivot bolesnika.
Teka nuspojava koja ne ovisi o dozi lijeka je alergijski intersticijski nefritis. Na listi lijekova koji
mogu uzrokovati tu nuspojavu trenutano se nalazi oko 100 naziva i svakim je danom sve dua.
Meu lijekovima koji su esto u uporabi, a mogu izazvati alergijski intersticijski nefritis, nalaze se
beta-laktamski antibiotici i NSAID.Lijekovi mogu uzrokovati i nastanak nekih glomerulskih bolesti.
Tako postoje dokazi o posredovanju NSAID-a, interferona, litija, penicilamina, bucilamina,
kaptoprila,

trimetadona

parametadiona

nastanku

membranozne

nefropatije

glomerulonefritisa minimalnih promjena.

6.1.3. Akutno zatajenje bubrega uzrokovano ACE inhibitorima
Dogaa se kad je glomerulska filtracija (GF) ovisna o vazokonstrikciji eferentne arteriole. GF je
uglavnom ovisan o relativnom tonusu aferentnih i eferentnih arteriola. Kad se smanji bubrena
perfuzija (protok), dolazi do relaksacije aferentne arteriole i vazokonstrikcije (stezanja) eferentne
arteriole, koja je posredovana angiotenzinom II. Ta kompenzatorna vazokonstrikcija pomae da se
odri intrakapilarni glomerulski tlak, vaan za glomerulsku filtraciju. Primjena ACEi dovodi do
postglomerulske vazodilatacije, a posljedica su smanjenje intraglomerulskog tlaka i smanjen GF.
Kod bolesnika s obostranom ili jednostranom, ali znaajnom stenozom bubrene arterije (obino vie
od 70 posto), kao i u onih s umjerenim ili tekim zatajenjem srca, te osoba s manjkom volumena
nakon uporabe diuretika, povean je rizik od nastanka akutnog zatajenja bubrega nakon uporabe
ACEi.

54

6.1.4. Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID)

Akutno ili dugotrajno uzimanje NSAID-a moe uzrokovati akutno i razliite stadije kroninog
oteenja bubrega.
Hemodinamski uzrokovano akutno zatajenje bubrega - Protok krvi kroz bubrege kontrolira fini
odnos izmeu vazokonstriktora (trombeksan A2, angiotenzin II, kateholamini, endotelin) i
vazodilatatornih prostaglandina. Davanje NSAID-a inhibira sintezu vazodilatatornih prostaglandina,
uzrokuje nagle promjene u bubrenoj hemodinamici i reverzibilno akutno zatajenje bubrega.
Bitan imbenik rizika je podatak o bolesti bubrega, a ostali su slaba hidriranost bolesnika, lijeenje
diuretikom, dekompenzacija srca i dekompenzirana ciroza jetre.
Blago do umjereno akutno oligurino (smanjena produkcija mokrae) zatajenje bubrega obino
nastupi nekoliko dana nakon poetka lijeenja NSAID-om. Javljaju se i hiperkalijemija, koja nije u
skladu s teinom zatajenja bubrega, i niska frakcija izluenog natrija.
Ako se prepozna u poetnom stadiju, reverzibilna je nakon ukidanja NSAID-a.
Akutna intersticijska nefropatija - Vidi se u bolesnika (obino starijih ena) koji dugotrajno uzimaju
NSAID zbog mijalgije ili artritisa. esto postoji nefrotski sindrom. Nalaz na elektronskoj
mikroskopiji odgovara bolesti minimalnih promjena. Prognoza je dobra, jer se nakon ustezanja lijeka
bubrena funkcija popravi, a proteinurija nestane.
Papilarna nekroza i kronino zatajenje bubrega - Vidi se u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji
su lijeeni NSAID-om, a nakon smrti moe se nai u 18 do 57 posto bolesnika. Veina bolesnika
nema simptome tijekom ivota. Dolazi do retencije soli i vode, hiperkalijemije i hipertenzije. U
bolesnika s arterijskom hipertenzijom ovisnom o volumenu ili niskoreninskom hipertenzijom,
prostaglandini mogu bitno utjecati na hipotenzivni uinak ACEi. NSAID moe oslabiti
antihipertenzivne uinke ACEi. U nekih bolesnika s oteenom funkcijom bubrega koji su lijeeni
NSAID-om, ACE i aspirinom, mogu dodatno pogorati zatajenje bubrega. Supresija sustava reninangiotenzin moe uzrokovati hiperkalijemiju koja nije razmjerna stadiju oteenja bubrene funkcije.
Toksini uinci NSAID-a mogu se u nekih bolesnika izbjei primjenom analgetika koji imaju manju
antiprostaglandinsku aktivnost (acetaminofen, aspirin, sulindac i nabumeton), zatim ispravkom
manjka volumena prije poetka primjene lijeka, te praenjem funkcije bubrega i ivotnih funkcija

55

tijekom lijeenja, odnosno poveanja doze lijeka.

Ciklosporin i takrolimus mogu utjecati na intraglomerularnu hemodinamiku, zbog ega ih treba
koristiti u najmanjim uinkovitim dozama. Ne smiju se primjenjivati zajedno s drugim
nefrotoksinim lijekovima ili lijekovima koji inhibiraju metabolizam ciklosporina i takrolimusa.
Amfotericin B, koji ima toksini utjecaj na stanice bubrenih tubula, manje je toksian kod dobro
hidriranih bolesnika, a infuzija fizioloke otopine moe se dati prije ili nakon davanja lijeka, kao i
trajno tijekom 24 sata. Treba izbjei dugotrajno lijeenje.
Lijeenje litijem moe dovesti do brojnih bubrenih nuspojava. Neke od njih su nefrogeni dijabetes
insipidus, kronini intersticijski nefritis i glomerulopatija malih promjena. Najtea nuspojava je
kronini intersticijski nefritis s progresivnim kroninim zatajenjem bubrega. Kronina intersticijska
nefropatija

moe

biti

posljedica

dugotrajne

uporabe

NSAID-a

aspirina.

Zbog toga treba, kad je to mogue, izbjei dugotrajnu, a posebno kombiniranu uporabu tih lijekova i
u bolesnika s kroninom boli koristiti zamjenske lijekove ili metode (npr. akupunkturu).
Lijekovi koji mogu uzrokovati odlaganje kristala u bubrezima, to jest kristalnu nefropatiju, su
aciklovir, metotreksat, triamteren i sulfonamidi. Mjere prevencije sastoje se u dobrom hidriranju,
obilnoj diurezi, smanjenju doze, uzimanju lijekova na usta i/ili ustezanju lijeka kad se posumnja na
nuspojavu.
Svakako treba imati na umu da se u bolesnika sa zatajenjem bubrega, lijekovi ili njihovi metaboliti
koji se odstranjuju putem bubrega mogu nakupljati u krvi i uzrokovati teke i po ivot opasne
nuspojave. Te su nuspojave posebno opasne u starijih osoba i bolesnika s istodobno prisutnim
bolestima nekoliko organskih sustava.
6.1.5. Mjere za sprjeavanje i smanjenje nuspojava
U klinikoj praksi, kod kroninih bubrenih bolesnika, ali i drugih tekih bolesnika, treba provesti niz
mjera za sprjeavanje i smanjenje nuspojava lijekova. Lijekove s malim terapijskim indeksom (npr.
neke antibiotike, antivirusne lijekove, imunosupresive i kemoterapeutike) treba propisivati samo uz
strogu indikaciju. Ako nije dostupan raunalni sustav za doziranje lijekova, doze lijekova ili razmak
izmeu njihove primjene treba prilagoditi prema naputcima postupnika o primjeni lijeka, a na
temelju izmjerenog ili izraunatog GF-a, odnosno klirensa kreatinina.
Uvijek kad je to mogue treba izbjei propisivanje vie lijekova istodobno. Lijenici bi trebali prije

56

svega propisivati lijekove s kojima imaju iskustva. U starijih pacijenata potreban je poseban oprez u
propisivanju NSAID-a, ACEi i ARB-a. U sluaju primjene nefrotoksinih lijekova treba svakih
nekoliko dana kontrolirati koncentraciju kreatinina u serumu i proteinuriju i, ovisno o nalazu i
klinikoj situaciji, nastaviti terapiju, prilagoditi dozu ili ukinuti lijek.
Hospitalizirane bolesnike valja pratiti na dnevnoj osnovi i neodgodivo reagirati na mogue nuspojave
lijeenja (gubitak sluha, poremeaj vida, osip, poremeaj u radu srca, znakovi neuropatije, smanjenje
diureze, itd) smanjenjem doze, produljenjem intervala davanja lijeka ili njegovim ukidanjem.
Uvijek kad je to mogue, a posebno kad se primjenjuju lijekovi s malim terapijskim indeksom, treba
pratiti njihovu koncentraciju u plazmi. Tako se mogu izbjei davanje neprimjereno visokih doza
lijeka, nefrotoksinost ili davanje suvie malih i neuinkovitih doza lijeka.
6.2.

Uticaj hroninih bolesti na beta blokatore

Beta blokatori ili beta adrenergiki blokatori jesu skupina lijekova koji se koriste za lijeenje raznih
kardiovaskularnih bolesti, te nekih drugih bolesti. Oni blokiraju uinak adrenalina i noradrenalina na
beta adrenergike receptore u tijelu (prvenstveno u srcu, perifernim krvnim ilama, bronhijama,
guterai i jetri). Oni su izrazito univerzalni lijekovi u kardiologiji i koriste se kod velikog broja
bolesti - aritmija, angine pectoris, kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, za prevenciju infarkta
srca. U nekim sluajevima ovi lijekovi su kontraindicirani, a kao primjer za to uzeli smo karvedilol.
Karvedilol je uz labetalol jedini posebni beta blokator koji ujedno ima svojstva vazodilatatora - on se
vee za alfa-1 receptore i blokira ih to uzrokuje irenje krvnih ila. Osim toga karvedilol je i moan
antioksidant, tj. neutralizator reaktivnih slobodnih radikala i antiproliferativni agens.
-Poseban oprez kod uzimanja ovog lijeka trebaju imati pacijenti sa kongestivnom sranom
insuficijencijom, koji primaju digitalis, diuretike ili ACE inhibitore. Karvedilol treba s oprezom
primjenjivati u bolesnika s dijabetes melitusom, budui da rani znaci i simptomi akutne
hipoglikemije mogu biti maskirani ili umanjeni. U dijabetiara sa kongestivnom sranom
insuficijencijom primjena karvedilola moe poremetiti kontrolu glukoze u krvi. Stoga je u tih
bolesnika u poetku terapije karvedilolom, kao i pri prilagoa-vanju na vee doze lijeka, potrebno
redovno kontrolirati eer u krvi, te prema tome prilagoditi antidijabetiku terapiju. U bolesnika sa
kongestivnom sranom insuficijencijom koji imaju nizak krvni pritisak (sistoliki pritisak manji od
100 mmHg), ishemiku bolest srca i difuznu vaskularnu bolest i/ili posljedinu insuficijenciju

57

bubrega, pri terapiji karvedilolom je uoeno reverzibilno pogoranje funkcije bubrega. U bolesnika
sa kon-gestivnom sranom insuficijencijom i spomenutim faktorima rizika, tokom prilagoavanja na
veu dozu karvedilola, treba kontrolirati funkciju bubrega, te u sluaju pogoranja funkcije bubrega
treba prekinuti primjenu lijeka ili smanjiti njegovu dozu. U bolesnika sa kongestivnom sranom
insuficijencijom, tokom prilagoavanja na veu dozu karvedilola moe doi do pogoranja srane
insuficijencije ili retencije tenosti. U sluaju pojave takvih simptoma treba poveati dozu diuretika,
a doza karvedilola se ne smije poveavati sve dok se stanje bolesnika ne stabilizira. Ponekad je
potrebno smanjiti dozu karvedilola ili privremeno prekinuti njegovu primjenu.
- kod bolesnika sa hroninom opstruktivnom boleu s bronhospastikom komponentom, a koji ne
primaju lijekove ni peroralno ni inhalacijski, karvedilol se moe primjenjivati samo u sluaju kad
potencijalna korist prevazilazi mogui rizik. U bolesnika sklonih bronhospazmu, uslijed mogueg
poveanja otpora u disajnim putevima moe doi do respiratornog distresa. Bolesnike treba paljivo
kontrolirati u poetku terapije karvedilolom, te tokom prilagoavanja na veu dozu, a pri pojavi bilo
kojeg znaka bronhospazma dozu karvedilola treba smanjiti ili primjenu lijeka prekinuti.
-bolesnike koji nose kontaktne lee treba upozoriti na mogunost smanjenog luenja suza.
-bolesnici s perifernim vaskularnim oboljenjima trebaju biti oprezni pri uzimanju beta blokatora jer
mogu dovesti do pojave ili pogoranja simptoma arterijske insuficijencije.
- beta blokatori mogu pogorati simptome poremeaja periferne cirkulacije kao Raynaudov
fenomen.
- karvedilol moe prikriti simptome tireotoksikoze.
- karvedilol moe uzrokovati bradikardiju. Kad se broj otkucaja smanji na 55 u minuti dozu
karvedilola treba smanjiti. Broj otkucaja manji od 50 u minuti predstavlja kontraindikaciju za
primjenu lijeka.
- oprez je potreban u bolesnika s anamnezom tekih hipersenzitivnih reakcija, kao i u bolesnika koji
su na terapiji hiposenzibilizacije, budui da beta-blokatori mogu pojaati osjetljivost na alergene i
teinu anafilaktikih reakcija.

58

- karvedilol s oprezom treba primjenjivati u bolesnika s labilnom ili sekundarnom hipertenzijom.

- bolesnicima s feokromocitomom, prije primjene bilo kojeg beta-blokatora treba dati neki alfablokator, jer upotreba beta-blokatora bez istovremene alfa-blokade moe dovesti do hipertenzivnih
kriza. Iako karvedilol ispoljava i alfa i beta blokirajua svojstva, nema iskustava s njegovom
primjenom u bolesnika s ovim oboljenjem.
- lijekovi s neselektivnim beta-blokirajuim djelovanjem mogu izazvati bolove u prsima u bolesnika
s Prinzmetalovom nestabilnom anginom. Nema klinikih iskustava o primjeni karvedilola u tih
bolesnika, iako alfa-blokirajue djelovanje karvedilola moe sprijeiti pojavu takvih simptoma. Ipak,
potreban je oprez pri primjeni karvedilola u bolesnika za koje se sumnja da boluju od Prinzmetalove
nestabilne angine.
6.3.

Kontraindikacije za lijekove koji se koriste u lijeenju upalnih bolesti crijeva

Upalne bolesti crijeva (engl. inflammatory bowel disease, IBD) idiopatske su hronine upalne bolesti
gastrointestinalnog sistema u koje spadaju: Crohnova bolest (CB), ulcerozni kolitis (UC) i
nedeterminirani kolitis (engl. indeterminate colitis, IC). Neklasificirani kolitis (engl. colitis yet to be
classified) upotrebljava se u onim sluajevima kada nakon klinike obrade koja ukljuuje radioloke,
endoskopske i patohistoloke nalaze ne moemo sa sigurnou rei radi li se o Crohnovoj bolesti,
ulceroznome kolitisu ili kolitisu druge etiologije. Incidencija upalnih bolesti crijeva, prvo
ulceroznoga kolitisa a potom i Crohnove bolesti, u proteklim je desetljeima kontinuirano rasla.
Tumor-nekrotizirajui faktor alfa (TNF-a) ima kljucnu ulogu u patogenezi upalnih bolesti crijeva, pa
su tako blokatori TNF-a znaajni u terapiji bolesti. Blokatori TNF-a kontraindicirani su u bolesnika s
poputanjem srca NYCHA III ili IV. Oprez je potreban u bolesnika s hroninim bolestima jetre,
neurolokom patologijom, te u bolesnika s ranijim malignim bolestima, posebno limfomima.
Prisustvo apscesa te pogoranje

kolitisa uzrokovano Clostridium difficile toksinom ili

CMV

infekcijom takoer predstavljaju apsolutnu kontraindikaciju za uporabu anti TNF-a.

6.4.

Bolesti srca

Povien je mortalitet u bolesnika s tekim poputanjem srca koji su lijeeni infliksimabom. Opisani
su vrlo rijetki sluajevi pogoranja srane funkcije u bolesnika s preegzistirajuom sranom bolesti,
te novonastalo srano poputanje u bolesnika koji su dobivali infliksimab. Neki od tih bolesnika bili

59

su mlai od 50 godina, stoga poputanje srca predstavlja apsolutnu kontraindikaciju za uporabu

blokatora TNF-a37,38.
6.5.

Demijelinizirajue bolesti

Prije uporabe blokatora TNF-a potrebna je paljiva anamneza i pregled koji ukljuuje neuroloki
status. Opisani su sluajevi demijelinizirajuih i drugih neurolokih bolesti u bolesnika koji su
dobivali blokatore TNF-a37,38. Iako nije dokazana uzrona povezanost potrebna je panja i dobar
nadzor bolesnika.
6.6.

Jetrene bolesti

Detaljna anamneza u vezi s ranijom infekcijom virusom hepatitisa B i C neophodna je prije uvoenja
terapije. Blokatori TNF-a mogu povisiti jetrene enzime i reaktivirati hronini virusni hepatitis B38.
Nema podataka o pogoranju hroninog hepatitisa
C povezanog s uporabom anti TNF-a39. Uporaba anti TNF-a u bolesnika s alkoholnim
steatohepatitisom moe biti povezana s povienim mortalitetom, pa je upitno uvoenje terapije u
takvih bolesnika.
6.7.

Maligne bolesti

Blokatori TNF-a mogu biti povezani s limfomima ili drugim malignomima. Teko je procijeniti taan
rizik od samih TNF-a blokatora jer je veina bolesnika uzimala i druge imunosupresivne lijekove. U
studijama s monoterapijom anti TNF-a u reumatoidnom artritisu nije dokazan vei rizik za
karcinome. Ipak, u bolesnika koji u osobnoj anamnezi navode malignu bolest potreban je oprez .
Tokom terapije blokatorima TNF-a mogua je pojava novonastalih infekcija ili pogoranja latentnih
infekcija. Prije zapoinjanja terapije blokatorom TNF-a potreban je osnovni tsest na infekcije u svih
bolesnika te dodatne pretrage za one bolesnike koje ive ili putuju u trope. Prisustvo apscesa
predstavlja apsolutnu kontraindikaciju za aplikaciju anti TNF-a. Sumnja na intraabdominalni apsces
mora se iskljuiti, najbolje magnetskom rezonancom. Kod svakog relapsa kolitisa na terapiji, a prije
modifikacije imunomodulatorne terapije, potrebno je iskljuiti superinfekciju s Clostridium difficile
i citomegalovirusnu (CMV) infekciju. Pozitivan test na Clostridium difficile A i B endotoksin u
stolici predstavlja kontraindikaciju za aplikaciju anti TNF-a. Nije potreban rutinski test na latentnu

60

ili subkliniku CMV infekciju prije zapoinjanja imunomodulatorne terapije. No, u sluaju relapsa ili
pogoranja

kolitisa na terapiju, CMV kolitis mora biti iskljuen tkivnim PCR-om ili

imunohistokemijski. U bioptatu dokazana infekcija CMV predstavlja kontraindikaciju za uvoenje

anti TNF-a.
6.8.

Neeljeni efekti antiupalnih inflamatornih lijekova

Kardiovaskularni rizik
Nedavne meta-analize svih eksperimenata kojima su usporeivani NSAID lijekovi, su doli do
rezultata da se javlja 80% vei rizik od infarkta miokarda koristei oba nova COX-2 antagonista i
vee doze tradicionalnih antiupalnih lijekova u usporedbi sa placebom.
Za razliku od aspirina, NSAID lijekovi su povezani sa dvostrukim rizikom od simptomatinog
zakazivanja rada srca kod pacijenata bez ranijih sranih problema. Kod sranih bolesnika, koritenje
NSAID lijekova (pored manje doze aspirina) je povezano sa vie od 10 puta veim rizikom od
sranih tegoba. Ako se dokae ova povezanost, smatra se da e NSAID lijekovi biti odgovorni za oko
20% prijavljenih i hospitaliziranih sluajeva sa akutnim zastojem rada srca.
Gastrointestinalni neeljeni efekti
Osnovni neeljeni efekti nesteroidnih antiupalnih lijekova su povezani direktno ili indirektno sa
iritacijom probavnog sistema. NSAID imaju dvojak uticaj na probavni sistem: molekule kiseline
direktno iritiraju sluznicu eluca a inhibicija ciklooksigenaze-1 smanjuje nivo zatitnih
prostaglandina.
Uobiajeni neeljeni efekti na probavni sistem ukljuuju:

Muninu, povraanje

Dispepsiju

Ulkuse na elucu/krvarenje u elucu

Dijareju

Rizik ulceracije se poveava u toku terapije i sa veim dozama. U nastojanjima da se smanje

neeljeni efekti na probavni sistem, preporuljivo je da se koriste najmanje efektivne doze to krai
period, to nije sluaj u praksi.

61

Takoer postoje neke razlike kod svakog lijeka u vezi intenziteta kojim mogu dovesti do probavnih
problema. Indometacin, ketoprofen i piroksikam, prema nekim studijama, imaju najvei intenzitet
(prevalenciju) za izazivanje probavnih smetnji, dok ibuprofen (u manjim dozama) i diklofenak imaju
najmanje neeljenih efekata na probavni sistem.
Odreeni antiupalni lijekovi, poput aspirina, se distribuiraju na tritu u formi obloenih film-tableta,
koje poinju djelovati tek u crijevima. Smatra se da se na taj nain smanjuju neeljena djelovanja na
probavni sistem. Slino tome, vjeruje se da i rektalne forme smanjuju te efekte. Meutim, ako se
uzmu u obzir kako ovi lijekovi djeluju te rezultati iz lijenike prakse, miljenja da ove forme
NSAID lijekova smanjuju neeljene efekte na probavni sistem su neosnovana.
Uobiajeni metod ublaavanja neeljenih efekata u probavnom sistemu je sprjeavanje proizvodnje
kiseline, putem koritenja inhibitora protonske pumpe npr. omeprazola ili inhibitora prostaglandina
- misoprostola. Misoprostol, sam po sebi, je povezan sa velikim uticajem na probavni sistem (izaziva
diareju). Iako ove metode mogu biti efikasne, dokazano je da su one izuzetno skupe i teke za
primjenu.
Upalne crijevne bolesti
Nesteroidni antiupalni lijekovi se ne bi smjeli koristiti kod pacijenata sa upalnim crijevnim bolestima
(Crohnova bolest i ulcerativni kolitis), zato to oni imaju osobinu uzrokovanja krvarenja u
probavnom sistemu te formiranja ulkusa na sluznici eluca. Lijekovi poput Advila bi se trebali
izbjegavati kod pacijenata sa upalnim crijevnim bolestima. Umjesto ovih lijekova, preporuljivije je
korisiti lijekove kao to su Tylenol (sadri acetaminofen) ili lijekove koji sadre kodein (on usporava
crijevne aktivnosti), te su kao takvi sigurniji za ublaavanje bolova od NSAID lijekova.
7. Dijabetes i uticaj lijekova na dijabetiare

Hrana se probavom razgrauje do eera koji se zove glukoza. Glukoza krvlju putuje u stanice
i u njima se iz glukoze proizvodi energija za tijelo. Za ulazak glukoze u stanice neophodan je
inzulin, hormon koji lui lijezda guteraa. Ako se ne proizvodi dovoljno inzulina ili inzulin
koji guteraa lui ne moe djelovati, glukoza ne ulazi u stanice i raste njena razina u krvi. Taj
poremeaj nazivamo eerna bolest ili dijabetes.Postoje dva tipa dijabetesa: tip 1 i tip 2.

62

7.1.

ta je eerna bolest tip 1?

Dva glavna oblika eerne bolesti su tip 1 (ranije: dijabetes melitus ovisan o inzulinu ili dijabetes koji
se javlja u mladalakoj dobi) i tip 2 (ranije: dijabetes melitus neovisan o inzulinu ili dijabetes koji se
javlja u zreloj dobi). Oba oblika imaju zajedniku osnovnu karakteristiku: poviene razine eera
(glukoze) u krvi uslijed apsolutnog ili relativnog nedostatka inzulina, hormona kojeg proizvodi
guteraa. Guteraa je izduena, konusna lijezda smjetena iza eluca koja izluuje probavne
enzime te hormone inzulin i glukagon. Inzulin lue tzv. beta stanice smjetene u nakupinama koje se
zovu Langerhansovi otoii. Inzulin je kljuni regulator tjelesnog metabolizma. Nakon obroka, hrana
se probavlja u elucu i crijevima, ugljikohidrati se razgrauju na molekule eera od kojih je jedna
glukoza, a bjelanevine se razgrauju na aminokiseline. Glukoza i aminokiseline se apsorbiraju
direktno u krvotok pa koncentracija glukoze u krvi raste. U normalnim stanjima poveanje glukoze u
krvi stimulira beta stanice guterae na luenje inzulina koji se prelijeva u krvotok. Inzulin
omoguuje prodor glukoze u stanice tijela (pogotovomiine stanice) gdje uz druge hormone
odreuje hoe li te hranjive tvari sagorjeti u energiju ili e se pohraniti za buduu uporabu. Kada se
eer u krvi vrati na razinu prije obroka, smanjuje se proizvodnja inzulina u guterai, a tijelo koristi
pohranjenu energiju do slijedeeg obroka u kojem dobiva nove hranjive tvari.
eerna bolest tip 1 - opis bolesti
Kod eerne bolesti tipa 1 postupno propadaju beta stanice guterae koje proizvode inzulin sve do
apsolutnog nedostatka inzulina. Bez inzulina koji pokree glukozu u stanice, razina eera u krvi
postaje prekomjerno visoka i nastaje hiperglikemija. Budui da tijelo ne moe koristiti eer on
odlazi u urin s kojim se izluuje. Slabost, gubitak teine, prekomjerna glad ili e neke su od
posljedica ovog "gladovanja u obilju". ivot bolesnika poinje ovisiti o primanju inzulina. (Ponekad
kod eerne bolesti tipa 1 dolazi do remisije i pacijenti prestanu uzimati inzulin, ali ta razdoblja
"medenog mjeseca" gotovo nikada ne traju dugo, javljaju se ubrzo nakon postavljanja dijagnoze i
brzo prestaju).
Zbog ega nastaje eerna bolest tip1?
eernoj bolesti tipa 1 obino prethodi faza bez simptoma poznata kao inzulitis, kada T stanice
imunog sustava, vrsta bijelih krvnih stanica, poinju infiltrirati i unitavati beta stanice guterae.
Obino se te takozvane ubojite T stanice bore protiv infekcija, ali kod eerne bolesti ih mehanizam

63

poznat pod nazivom autoimuni odgovor okree protiv vlastitih tkiva u tijelu. Nije poznato to
pokree ovu pojavu, ali postoje dokazi o genetikoj predispoziciji i faktorima okoline (npr. virusi).
Napredovanje bolesti od inzulinitisa do potpuno razvijenog dijabetesa moe potrajati ak vie od
nekoliko godina.
Tko obolijeva od eerne bolesti tipa 1?
eerna bolesti tipa 1 rjea je od tipa 2 i predstavlja svega 7 do 10% svih sluajeva dijabetesa. Tip1
se moe pojaviti u bilo kojoj dobi, ali obino se javlja u razdoblju izmeu djetinjstva i 30. godine
ivota, najee u doba djetinjstva i adolescencije. Bolesti su podloni jednako djeaci i djevojice.
Koji su simptomi eerne bolesti tipa 1?
Proces propadanja beta stanica koje proizvode inzulin moe biti dugotrajan i podmukao. Meutim,
kada se proizvodnja inzulina smanji na minimum, eerna bolest tipa 1 obino se naglo pojavi i brzo
napreduje. Znakovi koji upozoravaju na pojavu eerne bolesti tipa 1 su: uestalo mokrenje, kod
djece ponovno mokrenje u krevet nakon to je dijete ve odviknuto; neobina e, posebno potreba
za slatkim i hladnim piima; ekstremna glad; nagli, ponekad dramatian, gubitak teine; slabost,
svrbe genitalne regije, ekstreman umor; zamuen vid ili druge promjene vida i razdraljivost. Djeca
koja boluju od dijabetesa tipa 1 esto su nemirna, apatina i mogu imati potekoe u koli. U akutnim
sluajevima dijabetesa tipa 1 mogu se pojaviti munina i povraanje. U tekim sluajevima
dijabetika koma moe biti prvi znak eerne bolesti tipa 1.
Koliko je ozbiljna eerna bolest tip 1?
eerna bolest tipa 1 skrauje normalni ivotni vijek u prosjeku za 5 godina. Rizik je jednak bez
obzira na etniko porijeklo, a bolest je neto ozbiljnija u ena.
7.2. Krizna stanja
Ketoacidoza
Dijabetika ketoacidoza je po ivot opasna komplikacija eerne bolesti tipa 1. Ne samo da se obino
u krvotoku nalaze prekomjerne koliine glukoze, ve i razgradnja masti ubrzava proizvodnju masnih
kiselina, a one se pretvaraju u tvari koje se nazivaju ketonskim tijelima i toksine su u visokim
koncentracijama. Simptomi ketoacidoze su munina i povraanje te, kod djece, bol u trbuhu. Disanje
moe biti duboko i ubrzano uz uestale uzdahe. Otkucaji srca su obino ubrzani. Ukoliko stanje
potraje, moe nastupiti koma i na kraju smrt, iako je tijekom posljednjih 20 godina smrtnost
64

uzrokovana ketoacidozom smanjena na oko 2% svih sluajeva. Prva pomo sastoji se od davanja
inzulina kako bi se ispravio metabolizam glukoze i ketona te brzo nadomjetavanje tekuina i
elektrolita.
Hipoglikemija
Intenzivna terapija inzulinom ili lijekovima kojima se potie luenje inzulina, kao na primjer
sulfonilurejama, poveava se rizik od nastanka hipoglikemije do koje dolazi kada razina glukoze u
krvi padne ispod normalnih vrijednosti. Hipoglikemija se moe pojaviti zbog nedovoljnog uzimanja
hrane, vjebanja ili uzimanja alkohola. Obino se moe lijeiti, ali ponekad je stanje teko i opasno
po ivot, naroito ako bolesnik ne prepozna simptome. Blagi simptomi javljaju se kod umjereno
niskih i lako ispravljivih koncentracija glukoze u krvi, a ukljuuju znojenje, drhtanje, glad i ubrzane
otkucaje srca. Veoma niske koncentracije glukoze u krvi mogu ubrzati neuroloke simptome konfuziju, slabost, dezorijentiranost, ratobornost, a u rijetkim i najgorim sluajevima komu i smrt.
Pacijenti koji pate od uestalih epizoda hipoglikemije mogu postati neosjetljivi na simptome. ak i
samo jedna nedavna epizoda hipoglikemije moe oteati detekciju slijedee epizode. Strogim
izbjegavanjem niske razine glukoze u krvi takvi bolesnici mogu povratiti sposobnost prepoznavanja
simptoma. Veina strunjaka preporuuje da bolesnici to ee kontroliraju koncentracije glukoze u
krvi, ak etiri ili vie puta na dan. To je osobito vano za one koji i ranije nisu uoavali simptome
hipoglikemije prije nastupa mentalnih promjena. Osobe koje boluju od eerne bolesti bi uvijek
morali imati tvrde bombone, sok ili paketie eera. Obitelj i prijatelji morali bi poznavati simptome.
Bolesniku treba dati tri do pet tvrdih bombona, dva do tri paketia eera ili pola alice (vie od 1 dl)
vonog soka (pod uvjetom da moe gutati). Ukoliko nema adekvatne reakcije u roku od 15 minuta,
treba mu dati jo eera ili pruiti hitnu lijeniku pomo, ukljuujui intravenozno davanje glukoze.
lanovi obitelji i prijatelji mogu nauiti kako se daje injekcija glukagona, hormona koji za razliku od
inzulina poveava koncentraciju glukoze u krvi. Hipoglikemija se esto javlja za vrijeme spavanja,
naroito kod djece, ak i one koja nisu na intenzivnoj terapiji inzulinom. (U svakom sluaju djeca su
izloena visokom riziku od hipoglikemije). Lagani obroci u vrijeme odlaska na spavanje mogu biti
efikasni.
7.3. Dugorone komplikacije eerne bolesti
Osnovne komplikacije eerne bolesti javljaju se uslijed poremeaja u krvnim ilama i zbog
oteenja ivaca (neuropatija). Oteenje velikih krvnih ila ugroava srce, osobito kod sranih
bolesnika i osoba s visokim krvnim tlakom, a mogu izazvati i probleme u cirkulaciji nogu. Promjene
na malim krvnim ilama (mikrovaskularne) osobito su opasne za oi i bubrege.

65

Komplikacije krvoilnog sustava

U velikom postotku sluajeva uzrok smrti kod bolesnika koji boluju od eerne bolesti je srani udar,
dok je modani udar uzrok smrti kod 25% bolesnika. Oba tipa eerne bolesti ubrzavaju
aterosklerozu, proces kod kojega se slojevi ukastih naslaga kolesterola, masti i drugih estica
nakupljaju na stjenkama arterija. Arterije se suavaju, krvotok usporava i moe doi do zaepljenja
krvnih ila. Tako nastaje bolest koronarne arterije (koja krvlju opskrbljuje srce) i kao posljedica
srani udar (infarkt miokarda.) Kod eerne bolesti tipa 1 visoki krvi tlak je obino posljedica
oteenja bubrega. Visoki tlak je takoer jedan od glavnih uzronika sranog udara, modanog udara
ili zatajenja srca.
Neuropatija i amputacije
Kod 60% do 70% pacijenata dijabetes uzrokuje neuropatiju, oteenje ivaca, osobito osjetilnih.
Simptomi su trnci, osjeaj peckanja, koji obino poinje u prstima i zatim se iri na ruke i noge.
Bolesnik ponekad ne osjea bol pa nee osjetiti da je dolo do infekcije uljeva ili manjih ranica
osobito na stopalima. Ovaj problem postaje jo vei jer se javljaju problemi s cirkulacijom izazvani
oteenjem krvnih ila. ak i manje infekcije mogu izazvati povredu dubokih tkiva. Ponekad je
potreban veliki kirurki zahvat, a u ekstremnim sluajevima ak i amputacije stopala ili noge. Ranim
i pravilnim lijeenjem osoba posebno izloenih problemima sa stopalima i nogama amputacije se
mogu sprijeiti u 50% sluajeva.
Ako eerna bolest zahvati autonomni ivani sustav, mogu se pojaviti patoloke promjene u kontroli
krvnog tlaka, funkciji crijeva i mjehura, kao i spolnoj funkciji kod mukaraca. U nekim sluajevima
neuropatija moe blokirati anginoznubol u prsima koja upozorava na sranu bolest i srani udar
(infarkt miokarda). Oboljeli od eerne bolesti trebali bi prepoznavati i druge znakove koji
upozoravaju na srani udar ukljuujui nagli umor, znojenje, kratkou daha, muninu i povraanje.
Komplikacije na oima
eerna bolest je glavni uzronik sljepila kod odraslih u dobi od 20 do 74 godine. Uslijed dugog
trajanja bolesti, a osobito ako nije disciplinirano lijeena gotovo kod svih pacijenata sa eernom
boleu se javlja retinopatija, patoloke promjene krvnih ila mrenice, ali e samo u malom broju
sluajeva doi do tekog gubitka vida ili sljepila. Oteenje mrenice nastupa kod 50% pacijenata sa
eernom bolesti tipa 1 nakon sedam godina, a nakon 14 godina promjene na mrenici javljaju se kod
vie od 90%. Bolesnici su izloeni i poveanom riziku razvoja one mrene i nekih tipova glaukoma.

66

Oteenje bubrega (nefropatija)

Bolest bubrega javlja se kod skoro treine bolesnika koji boluju od eerne bolesti tipa 1 i osnovni je
uzrok invaliditeta i smrti. Rizik od pojave ove komplikacije poveava se kod povienog krvnog tlaka
i poremeaja u funkciji urinarnog trakta. Simptomi su oticanje stopala i zglobova, umor i bljedilo
koe. esto je oteenje bubrega nepovratno i mora se lijeiti hemodijalizom.
Druge komplikacije
Bolesnici koji boluju od eerne bolesti su podloniji gripi i njezinim komplikacijama, ukljuujui
upalu plua, vjerojatno stoga to ovaj poremeaj neutralizira uinke zatitnih proteina na povrini
plua. Kod osoba koje dugo boluju od eerne bolesti moe se pojaviti perutanje koe, svrbe i gruba
koa.
Specifine komplikacije kod ena
eerna bolest u trudnoi (gestacijski dijabetes)
Kod oko 0.5% trudnica javlja se eerna bolest tipa 2 u treem tromjeseju trudnoe. Naziva se
gestacijski dijabetes. Nakon poroda koncentracije glukoze u krvi obino se vraaju u normalne
vrijednosti, meutim kod jedne treine do jedne polovice ovih ena u roku od 10 godina nastaje
dijabetes tipa 2.
Kod ena koje boluju od eerne bolesti tip 1 neregulirana bolest moe poveati opasnost od
oteenja ploda. Budui da glukoza prolazi kroz posteljicu hiperglikemija majke utjee da je dijete
obino vee nego bi trebalo biti za svoju dob i trajanje trudnoe. Fetus reagira na visoke
koncentracije glukoze u krvi izluivanjem velikih koliina inzulina. Ova kombinacija visokih
koncentracija inzulina i glukoze uzrokuje prekomjeran rast fetusa. Ona takoer moe usporiti razvoj
plua ili prouzroiti smrt fetusa. eerna bolest takoer ugroava trudnicu. ene koje boluju od
eerne bolesti, a ele zatrudnjeti trebaju marljivo kontrolirati koncentracije glukoze u krvi prije
eljene trudnoe i planirati trudnou u dogovoru s lijenikom..Tijekom trudnoe glukozu u krvi treba
odravati na vrijednostima koje su najoptimalnije za razvoj ploda i redovito kontrolirati svoju
trudnou kod ginekologa.
7.4. Kako se dijagnosticira eerna bolest tipa 1? Koji se testovi mogu napraviti?
Glukoza u plazmi mjerena natate
Mjerenje glukoze u plazmi postalo je standardnim dijagnostikim testom. To je jednostavno testiranje
krvi koje se provodi nakon osam sati gladovanja, obino ujutro na tate. Koncentracija do 6,0 mmol/l
67

(110 mg/dl) smatra se normalnom. Dijabetes se dijagnosticira kada ovaj test dva razliita dana
pokae koncentraciju glukoze u plazmi od 7,0 mmol/l (126 mg/dl) ili viu. O koncentracijama
izmeu 6.0-7,0 mmol/l (110-126 mmol/l) govori se kao o poremeenoj glukozi natate, to se smatra
rizinim imbenikom za dijabetes i njegove komplikacije. Test nije uvijek pouzdan. Ako osoba ima
normalne koncentracije glukoze u krvi, ali i simptome eerne bolesti kao i obiteljsku anamnezu ili
druge imbenike rizika, onda ne treba iskljuiti dijabetes, ve treba napraviti druge testove.
Test tolerancije glukoze. Najprije se napravi test koncentracije glukoze natate, a zatim se popije
posebna otopina glukoze i nakon dva sata ponove se mjeri koncentracija glukoza u krvi. Normalno je
da se eer u krvi umjereno povea nakon to se popije napitak s glukozom te smanji nakon dva sata.
Kod dijabetiara je u poetku poveanje prekomjerno, a koncentracija ostaje visoka i kasnije.
Testiranje glukoziliranog hemoglobina. Ovim testom ispituju se koncentracije hemoglobina A1c
(HbA1c) ili glukoziliranog hemoglobina. Hemoglobin je proteinska molekula u crvenim krvnim
stanicama koja se mijenja kada se na nju vee glukoza. U kojoj e se mjeri promijeniti ovisi o
prosjenoj koncentraciji eera u krvi kojoj je protein izloen tijekom svog ivotnog vijeka. Ovaj se
test koristi i za praenje efikasnosti lijeenja.
Testovi za otkrivanje komplikacija
Najraniji simptom oteenja bubrega je mikroalbuminurija, kod koje se vrlo male koliine proteina
nazvane albumin (30 do 300 mg dnevno) nalaze u urinu. Mikroalbuminurija je takoer znak drugih
komplikacija vezanih za oteenja krvnih ila. Treba provjeriti krvni tlak i ispitati koncentracije
kolesterola i lipida, napraviti elektrokardiogram te eventualno testirati funkcije titnjae.
7.5. Koje su ope smjernice lijeenja eerne bolesti tipa 1?
Inzulin je neophodan za preivljavanje i glavno je uporite u terapiji eerne bolesti tipa 1. Izuzetno
je vano planiranje dijete kao kompenzacija za inzulin i izvor zdrave hrane. Do sada je prikupljeno
dovoljno dokaza u velikim ispitivanjima o tome da intenzivirano lijeenje inzulinom i stroga kontrola
koncentracije glukoze u krvi znaajno usporava pojavu veih komplikacija eerne bolesti,
ukljuujui nefropatijui neuropatiju. Osim toga intenziviranim lijeenjem rane bolesti pomae se
odrati izluivanje preostalog inzulina tijekom najmanje dvije godine. Primarna komplikacija
intenzivirane terapije inzulinom je vea podlonost hipoglikemiji. Velik broj pacijenata dobije na
teini to se nepovoljno odraava na tlak i koncentraciju kolesterola pa je vano kontrolirati
68

kardiovaskularne imbenike rizika koji se mogu pojaviti uslijed intenziviranog lijeenja.

7.6. to je inzulin i kako se on koristi u lijeenju dijabetesa?

Reimi intenziviranog inzulinskog lijeenja
Cilj intenzivne terapije je odravati koncentraciju glukoze to bliom normalnim vrijednostima.
Intenzivno lijeenje obino sa sastoji od tri ili vie inzulinskih injekcija dnevno ili koritenja
inzulinske pumpe. Pored toga bi pacijent tijekom dana trebao napraviti etiri ili vie mjerenja
koncentracije glukoze u krvi. Pacijent se takoer treba pridravati dobro isplanirane dijete i treba
jedanput mjeseno posjeivati tim lijenika, sestara i dijetetiara koji brinu o njegovu zdravlju. Zbog
poveane opasnosti od pojave hipoglikemije, strunjaci preporuuju oprez kod intenzivnog lijeenja
djece mlae od 13 godina, dok se kod male djece takvo lijeenje uope ne preporuuje.
Inzulin
Inzulin se ne moe koristiti oralno jer ga unitavaju probavni sokovi. Davanje injekcija inzulina pod
kou osigurava njegovu polaganu apsorpciju i dugotrajan uinak. Vrijeme i uestalost davanja
inzulinskih injekcija ovisi o nizu faktora, kao to su vrsta inzulina, koliina i vrsta hrane koja se
uzima te kolika je tjelesna aktivnost pacijenta. Tako na primjer, uzimanje hrane podie koncentraciju
glukoze u krvi, dok vjebanje i alkohol utjeu na pad te koncentracije.
7.7. Kontrola eerne bolesti tip 1
Mjerenje koncentracije glukoze u krvi
Kod pacijenata na inzulinu problem je i hipoglikemija i hiperglikemija. Stoga je vano paljivo
pratiti koncentraciju glukoze u krvi. U principu bi bolesnici koji boluju od eerne bolesti tipa 1
trebali mjeriti koncentraciju glukoze etiri ili vie puta dnevno. Cilj im treba biti koncentracija
glukoze prije obroka izmeu 4,5 i 6,5 mmol/l (80 i 120 mg/dl), a prije spavanja izmeu 5,5-7,5
mmol/l (100-140mg/dl). Ciljne vrijednosti u specifinim sluajevima su drugaije, kao na primjer
kod trudnica, vrlo starih ili vrlo mladih pacijenata te onih s popratnim ozbiljnim medicinskim
problemima. Obino se kap krvi iz prsta razmae po traci koja sadri kemikaliju. Koncentracija
glukoze mjeri se na standardnom mjerau ili prenosivom ureaju s digitalnim ekranom. Kuni
monitori su neto manje precizni nego laboratorijski. Neki jednostavni postupci mogu doprinijeti

69

veoj tonosti: testiranje ureaja za mjerenja te povremeno usporeivanje rezultata s laboratorijskim

rezultatima.

Mjerenje glukoziliranog hemoglobina

Povremeno se mjeri hemoglobin A1c (Hb A1c) ili glukozilirani hemoglobin kako bi se utvrdila
prosjena koncentracija eera u krvi tijekom ivotnog vijeka crvene krvne stanice, koji iznosi 8 do
10 tjedana. Hb A1c treba biti ispod 7%. Ovi testovi se rade otprilike dva puta godinje kod pacijenata
koji odravaju koncentracije eera u krvi, a ee kod onih koji imaju potekoa ili su promijenili
terapiju.
Testiranje urina
Testiranje urina korisno je u otkrivanju prisutnosti ketona i treba ga uvijek provoditi tijekom bolesti
ili stresa, kada je vjerojatno da e dijabetes izmai kontroli. Pacijent takoer treba jedanput godinje
testirati mokrau na mikroalbuminuriju (male koliine bjelanevina u urinu), koja je imbenik rizika
za kasniju bolest bubrega.
Pregledi oiju
Za one na intenzivnoj inzulinskoj terapiji strunjaci preporuuju pregled oiju na poetku lijeenja i
nakon toga svaka tri mjeseca do godine dana.
Kako se spreavaju komplikacije dijabetesa tipa 1?
Kod pacijenata koji kontroliraju visoki krvni tlak, redovito posjeuju lijenika i strogo se pridravaju
inzulinske terapije, postotak komplikacija moe biti za treinu manji nego kod pacijenata koji ne
poduzimaju ove mjere. Kod intenzivnog je lijeenja dobivanje na teini uobiajeno, zbog eka su
pacijenti izloeni riziku visokog krvnog tlaka i nezdravih koncentracija kolesterola. Svi, a posebno
bolesnici koji boluju od eerne bolesti trebali bi ivjeti zdravo.

7.8. eerna bolest tip 2 - opis bolesti

eerna bolest tipa 2 je daleko najei oblik eerne bolesti - javlja se u 90% sluajeva. Veina
oboljelih od tipa 2 proizvodi promijenjene ili ak normalne koliine inzulina, ali uslijed poremeaja u
stanicama jetre i miia dolazi do otpornosti na djelovanje inzulina. Inzulin se vee za stanine
receptore, ali glukozane moe ui u stanicu i to stanje je poznato kao inzulinska rezistencija. Budui
70

da mnogi bolesnici koji boluju od eerne bolesti tipa 2 ne lue dovoljne koliine inzulina za
savladavanje rezistencije na inzulin, pretpostavlja se da kod takvih bolesnika postoji dodatno
oteenje beta stanica guterae koje naruava izluivanje inzulina. Tako je eerna bolest tipa 2
vjerojatno kombinacija nedovoljnog luenja inzulina i nemogunosti da pravilno djeluje na ulaz
glukoze u stanicu.
eerna bolest zrele dobi kod mladih
Dijabetes zrele dobi kod mladih (MODY) je rijedak oblik genetskog oblika eerne bolesti tipa 2 koji
se obino javlja kod mravih adolescenata. Ovaj oblik predstavlja 2% do 5% svih sluajeva tipa 2.
Gestacijski dijabetes
Kod oko 0.5% trudnica javlja se eerna bolest tipa 2 u treem tromjeseju trudnoe, koji se naziva
gestacijskim dijabetesom. Nakon poroda koncentracije glukoze u krvi obino se vraaju u normalne
vrijednosti, meutim kod jedne treine do jedne polovice ovih ena u roku od 10 godina nastaje
dijabetes tipa 2.
eerna bolest kao sekundarna bolest
Bolesti koje oteuju ili unitavaju guterau, kao to su upala guterae ili operacija guterae
(tumori) mogu dovesti do eerne bolesti. Uporaba nekih lijekova takoer mogu izazvati pojavu
privremene eerne bolesti. Rijetki poremeaji gena i hormonski poremeaji takoer poveavaju
opasnost od pojave eerne bolesti.
to uzrokuje eernu bolest tipa 2?
Uzroci rezistencije na inzulin
Pretpostavlja se da su za pojavu pretilosti i rezistencije na inzulin znaajne poviene koncentracije tri
imbenika. To su: koncentracija slobodnih masnih kiselina (kiseline u krvi koje nastaju razgradnjom
masti); leptina (bjelanevine koju proizvode masne stanice); te tumor-nekrotizirajueg faktora, ili
TNF (komponenta imunolokog sustava). Nain na koji ovi imbenici doprinose pojavi eerne
bolesti tipa 2 jo se ispituje.
Genetski faktori
Kod dijabetesa tipa 2 genetski faktori igraju vanu ulogu, ali nije u potpunosti objanjen njihov
71

mehanizam djelovanja, budui da ukljuuje kako poremeenu funkciju beta-stanica tako i nepravilnu
reakciju na inzulin.
Ko obolijeva od eerne bolesti tipa 2?
eerna bolest, pogotovo tipa 2, dosie razmjere epidemije u itavom svijetu budui da se sve vie
poprimaju zapadnjake prehrambene navike. Procjena je da trenutno oko 100 milijuna ljudi boluje od
te bolesti, a strunjaci predviaju da e se do 2010. taj broj udvostruiti.
Dob
eerna bolest tipa 2 tipino se javlja nakon dobi od 40 godina. Starenje samo po sebi moe poveati
podlonost intoleranciji glukoze i dijabetesu. U jednom ispitivanju dijabetes je ustanovljen kod svega
5.9% mukaraca i 3.8% ena mlaih od 60 godina, ali kod gotovo 20% mukaraca i ena starijih od
85 godina. Iako jo uvijek rijetko, prilino zabrinjava znaajno poveanje dijabetesa 2 kod djece,
vjerojatno zbog poveanja stope pretilosti u djetinjstvu.
Pretilost
Pretilost je vrlo uestala kod osoba sa eernom bolesti tipa 2, tako da ak i umjereni dobitak teine
moe poveati podlonost obolijevanja od eerne bolesti. Prekomjerna masnoa u tijelu znaajna je
kod otpornosti na inzulin, ali vaan je i nain na koji je ona rasporeena. Masno tkivo oko abdomena
i na gornjem dijelu tijela (oblik jabuke) dovodi se u vezu s inzulinskom rezistencijom , sranom
boleu, visokim krvnim tlakom, modanim udarom i povienim kolesterolom. Krukasti oblik tijela,
s debljinom rasporeenom oko bokova i bedara, manje se dovodi u vezu s ovim bolestima.
Puenje
Puai su podloniji eernoj bolesti tipa 2 i njegovim komplikacijama.
Obiteljska anamneza
Izmeu 25% i 33% svih pacijenata ima obiteljsku anamnezu bolesti, a osobe iji su roaci u prvom
koljenu bili dijabetiari izloeni su 40% riziku tokom itavog ivota.
Koji su simptomi eerne bolesti tipa 2?
Bolest obino poinje postepeno i napreduje polagano. Simptomi se ne moraju pojaviti godinama,
ak desetljeima. Kod uznapredovale bolesti javljaju se prekomjerna e, pojaano mokrenje, umor,
72

zamagljen vid i gubitak teine. Kod ena su este vaginalne gljivine infekcije. Gljivine infekcije
mogu se pojaviti ispod dojki ili u preponama. Teke promjene na desnima, pogoranje vida, svrbe,
impotencija i neobini osjeti u ekstremitetima, kao to su trnci i arenje, takoer mogu ukazivati na
eernu bolest tipa 2. eerna bolest tipa 2 obino se otkrije rutinskim pregledima kod lijenika
(sistematski pregled) nalazom povienih vrijednosti glukoze u krvi i u urinuprijepojavesimptoma.

7.9. Komplikacije i prognoza eerne bolesti tipa 2

Hipoglikemija
Intenzivno davanje inzulina ili lijekova koji oslobaaju inzulin, kao to su sulfonilureje, poveava
podlonost hipoglikemiji do koje dolazi kada koncentracije glukoze padnu ispod normalnih
vrijednosti. Uzrokom hipoglikemije mogu takoer biti nedovoljno uzimanje hrane, fizike aktivnosti
ili uzimanje alkohola. Obino se lijei, ali ponekad moe biti tekog oblika ili ak ugroavati ivot,
pogotovo ukoliko pacijent ne prepozna simptome. Kod umjereno niskih koncentracija glukoze u krvi
koje se lako ispravljaju, simptomi su obino blagi, a ukljuuju znojenje, podrhtavanje, glad i brzo
lupanje srca. Vrlo niske koncentracije glukoze u krvi mogu pospjeiti neuroloke simptome konfuznost, slabost, dezorijentiranost, ratobornost, a u rijetkim i najgorim sluajevima komu,
konvulzije i smrt. Pacijenti kod kojih se epizode hipoglikemije ponavljaju mogu postati neosjetljivi
na simptome, ak i samo jedna recentna epizoda hipoglikemije moe oteati prepoznavanje slijedee.
Strogim izbjegavanjem niske koncentracije glukoze u krvi ovi pacijenti mogu povratiti sposobnost
prepoznavanja simptoma. Veina strunjaka preporuuje pacijentima to ee mjerenje
koncentracije u krvi - etiri ili vie puta dnevno. Ovo je posebno vano kod pacijenata koji vie puta
nisu zapazili simptome prije nastupa mentalnih promjena. Dijabetiari bi uvijek uz sebe trebali imati
tvrde bombone, sok ili paketie eera. Obitelj i prijatelji moraju poznavati simptome. Ako se pojavi
kriza, treba mu dati 3-5 bombona, 2-3 paketia eera ili pola alice vonog soka (pod uvjetom da
moe gutati). Ukoliko se u roku od 15 minuta ne pojavi adekvatna reakcija, treba bolesniku dati jo
eera ili mu pruiti hitnu medicinsku pomo ukljuujui intravenozno davanje glukoze. lanovi
obitelji i prijatelji mogu nauiti davati injekcije glukagona, hormona koji za razliku od inzulina,
podie koncentraciju glukoze u krvi.Kao dugorone komplikacije eerne bolesti mogu se javiti:
komplikacije krvoilnog sustava, neuropatija, komplikacuje na oima, oteenje bubrega, mentalna
funkcija...
Koji su dijagnostiki testovi za eernu bolest tipa 2?

73

Danas strunjaci preporuuju redovito godinje mjerenje glukoze u krvi svim osobama starijim od 45
godina. Osobe u mlaoj odrasloj dobi trebaju se testirati u sljedeim sluajevima: ako im je teina
20% vea od idealne, ako imaju povieni krvni tlak, niske HDL koncentracije kolesterola (ispod 35
mg/dl), visoke koncentracije triglicerida (preko 250 mg/dl), bliskog roaka koji boluje od eerne
bolesti, ako pripadaju visokorizinoj etnikoj grupi; ako je rije o majci novoroeneta tekog vie
od 4 kg, ili o trudnici koja je imala gestacijski dijabetes. Sve trudnice treba testirati na gestacijski
dijabetes izmeu 24. i 28. tjedna trudnoe. Trudnice izloene visokom riziku od dijabetesa treba
testirati i ranije.
Glukoza u plazmi mjerena natate
Test kojim se glukoza u plazmi mjeri natate (GUK) postao je standardnim dijagnostikim testom. To
je jednostavan krvni test koji se radi nakon osam sati gladovanja. Smatra se da su koncentracije
glukoze u krvi natate do 6,0 mmol/l (110 mg/dl ) normalne. Dijabetes se dijagnosticira kada
koncentracije glukoze u krvi natate mjerene dva razliita dana iznose 7,0 mmol/l (126 mg/dl) ili
vie. Koncentracije izmeu 6,0 i 7,0 mmol/l (110 i 126 mg/dl) se tumae kao poremeena glukoza
natate, a smatraju se faktorom rizika za razvoj dijabetesa i njegovih komplikacija. Test nije uvijek
pouzdan. Ako osoba ima normalne koncentracije, ali simptome i obiteljsku anamnezu dijabetesa ili
druge faktore rizika, onda ne treba iskljuiti dijabetes i treba napraviti druge testove.

Test tolerancije na glukozu

Test tolerancije glukoze je sloeniji. Najprije se napravi test koncentracije glukoze natate, a zatim se
nakon dva sata uzimanja posebne otopine glukoze testira krv. Umjereno poveanje eera u krvi
nakon uzimanja napitka s glukozom, kod zdravih se osoba smanjuje nakon dva sata. Kod dijabetiara
je u poetku poveanje prekomjerno, a koncentracija ostaje visoka i kasnije.
Testiranje glikoliziranog hemoglobina
Ovim dijagnostikim testom ispituju se koncentracije hemoglobina A1c (HbA1c) ili glikoliziranog
hemoglobina. Hemoglobin, proteinska molekula u crvenim krvnim stanicama, mijenja se kada se na
nju vee glukoza. Do koje e se mjere promijeniti ovisi o prosjenoj koncentraciji eera u krvi kojoj
je protein izloen tokom svog ivotnog vijeka.. Ovaj se test koristi i za praenje efikasnosti lijeenja.
Testovi za otkrivanje komplikacija

74

Najraniji simptom oteenja bubrega je mikroalbuminuria, kod koje se vrlo male koliine proteina
pod nazivom albumin (30 do 300 mg dnevno) nalaze u urinu. Kod oko 20% oboljelih eerne bolesti
tipa 2 mikroalbuminurija se otkriva kod postavljanja dijagnoze. Mikroalbuminurija je takoer znak
drugih komplikacija vezanih za oteenja krvnih ila. Treba provjeriti krvni tlak i ispitati
koncentracije kolesterola i lipida, napraviti elektrokardiogram, te eventualno testirati funkcije
titnjae.
7.10. Koje su ope smjernice lijeenja eerne bolesti tipa 2?
Kod treine oboljelih od eerne bolesti tipa 2 bolest se moe kontrolirati samo dijetom i
tjelovjebom, to se povoljno odraava na koncentraciju glukoze i krvni tlak. Ostali moraju uzimati
lijekove kojima se stimulira izluivanje preostalog inzulina ili poveava osjetljivost na inzulin.
Meutim naposljetku zalihe prirodnog inzulina u guterai, tj. Langerhansovim otoiima se iscrpe
pa ga je potrebno nadomjestiti. Stroga kontrola koncentracije glukoze u krvi moe smanjiti
podlonost razvitka komplikacija, pogotovo retinopatiji, ali i oteenja bubrega i ivaca. Kontrolom
visokog krvnog tlaka smanjuje se opasnost od nastanka sranog udara, ali i oboljenja bubrega.
Oboljelima od eerne bolesti tipa 2 cilj bi trebale biti koncentracije glikoliziranog hemoglobina 6%,
koncentracije glukoze u plazmi mjerene natate ispod 6,0 mmol/l (110 mg/dl) i krvni tlak oko130/80
mm Hg. Na taj nain bi se komplikacije mogle smanjiti za 25% do 33%. Ove ciljne vrijednosti
drugaije su u nekim specifinim sluajevima, kao na primjer kod trudnica, vrlo stare ili vrlo mlade
populacije i kod osoba s drugim popratnim bolestima.
7.11. LIJEENJE DIJABETESA
U pacijenata sa tipom 2 dijabetesa i djelimino ouvanim kapacitetom rezidualne insulinske
sekrecije, studije su pokazale da se optimalna glikoregulacija moe postii uvoenjem kombinovane
terapije oralni antihiperglikemijski agens + insulin. Raspored primjene ove terapije zavisi od stepena
razvoja patofiziolokih poremeaja u individualnog pacijenta, ali se najee primenjuje kombinacija
davanja oralnih agensa pred glavne obroke i srednjedjelujueg insulina prije spavanja. Preporuke o
podeavanju efikasnosti kombinovane terpije oralni antihiperglikemijski agens + insulin ne razlikuju
se od preporuka za podeavanje efikasnosti terapije oralnim antihiperglikemijskim agensima i
terapije insulinom.
Lijekovi koji stimuliu insulinsku sekreciju - Sulfonilureja.

75

Lijekovi iz ove grupe sadre sulfonilski ureakiseli nukleus. Mehanizam dejstva ukljuuje poveano
oslobaanje insulina iz beta elija pankreasa i potenciranje insulinskog dejstva na ciljne elije.
Mehanizam dejstva: specifini receptori na povrini beta elija pankreasa vezuju sulfonil ureju.
Aktivacijom ovih receptora zatvaraju se kalijumovi kanali to dovodi do depolarizacije beta elija.
Depolarizacija dozvoljava kalcijumu da ue u eliju i dovede do oslobaanja insulina.
Sulfonilureje su kontraindikovane u dijabetesu tipa I jer ovaj lijek zahtjeva funkcionalne beta elije
pankreasa. Najvie efekta se postie u negojaznih osoba sa blagim dijabetesom kod kojih
hiperglikemija ne reaguje na terapiju dijetom. U gojaznih pacijenata najvanija je redukcija telesne
teine. Kada hiperglikemija u gojaznih postaje izraenija mogu se ukljuiti preparati sulfonilureje, ali
uz istovremenu primenu dijete, fizike aktivnosti i redukciju tijelesne teine.
Sulfonilureje koje se nalaze na tritu:
Tolbutamid (Orinaze) pakuje se u tabletama od 500 mg. Ima kratko dejstvo (6-10 h). Dijeli se u
dvije doze. Koristi se u starijih pacijenata zbog retkih hipoglikemija.
Hlorpropamid (Diabinese) pakuje se u tabletama od 250 mg. Poluivot mu je 32 h, a dejstvo do
60 h. Srednja doza je 250 mg. Daje se samo u jutarnjoj dozi. Moe dovesti do tekih hipoglikemija,
osipa lica, posebno nakon upotrebe alkohola i drugih brojnih neeljenih efekata, kao to su retencija
vode, hiponatremija itd. Svi ovi razlozi su uinili da je hlorpropamid praktino izbaen iz upotrebe.
Tolazamide (Tolinase) nalazi se u tabletama od 100,250 i 500 mg. Njegovo dejstvo je dugo do 20
h. Srednja doza je od 200 do 1000 mg.
Druga generacija sulfonilureje. Od prije 20 godina u upotrebi su dva preparada sulfonilureje gliburid
i glipizid. Ovi lijekovi imaju sline hemijske strukture. Vrlo su moni. Trebaju biti upotrebljeni s
oprezom u pacijenata sa kardiovaskularnom boleu. Ne trebaju se davati pacijentima sa
insuficijencijom bubrega ili jetre zbog poveanog rizika od hipoglikemije.
- Gliburid (Glibenklamid). Nalazi se u pakovanjima od 5 mg. Poetna doza je 2,5 mg dnevno, a
srednja doza 5-10 mg. Maksimalna dnevna doza je 20 mg nakon ega se ne poveava
hipoglikemijski ve samo toksini efekat. Ne treba ga davati ljudima starijim od 65 godina zbog
opasnosti od hipoglikemije.
- Glipizid se nalazi u tabletama od 5 i 10 mg. Daje se na pola sata prije doruka. Poinje se sa 5 mg
do 15 u jednoj dnevnoj dozi. Ukoliko je potrebna vea doza ona se dijeli dva puta 20 mg. Metabolie
se u jetri. Kontraindikovan je kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili bubrega. Zbog kraeg
poluivota ima prednost nad gliburidom u starijih pacijenata. Novi preparat glipizida, Glucotrol XL u
pakovanju od 5 i 10 mg izaziva rijee hipoglikemije i omoguava niu glikemiju pre obroka.

76

- Glimepirid daje se jednom dnevno kao monoterapija. Daje se u najmanjoj dozi, 1 mg dnevno se
pokazuje efektivnim, a maksimalna dnevna doza je 4 mg.
- Analozi meglitinida. Repaglinid je slian gliburidu. Deluje tako to se vezuje za receptore
sulfonilureje i zatvara ATP osetljive kalijumske kanale. Ima kratak poluivot manje od jednog sata.
Dovodi do brzog i kratkotrajnog oslobaanja insulina. Daje se na 15 minuta pre jela. Dnevna doza
iznosi od1,5 do 16 mg dnevno. Moe da se kombinuje sa metforminom. Rijee dovodi do
hipoglikemija. Posebna prednost mu je kod starijih osoba i kod osoba sa bubrenom insuficijencijom.

7.11.1. Lijekovi koji deluju na dejstvo insulina

Za razliku od sulfonilureje bigvanidi ne zahtevaju funkcionalne beta elije za redukciju
hiperglikemije. Upotreba fenformina u Americi je prekinuta zbog razvoja laktine (mlijene) acidoze
u pacijenata sa insuficijencijom jetre ili bubrega.
Metformin rijetko dovodi do laktine acidoze i u potpunosti je zamijenio fenformin u tretmanu
dijabetesa. Metformin se primjenjuje jo od 1957 u terapiji dijabetesa tipa II sam ili u kombinaciji sa
drugim lijekovima. Od 1995. je u irokoj primjeni i u SAD, kao i u celom svetu. Njegov mehanizam
dejstva nije potpuno jasan. Djeluje na inzulinsku rezistenciju i dovodi do smanjenja postprandijalne
hiperglikemije, a manje na glikemiju uopte. Ne stimulie dejstvo insulina, usporava apsorpciju iz
gastrointestinalnog trakta, dovodi do smanjenja hipertrigliceridemije, i za razliku od drugih oralnih
hipoglikemika ne dovodi do porasta tjelesne teine. Kontraindikovan je u pacijenata sa bubrenom
insuficijencijom, insuficijencijom jetre i u alkoholiare, kao i u pacijenata sa kardiorespiratornom
insuficijencijom. Dnevna doza je od 500 do 3000 mg dnevno, ali se doza do 2000 mg smatra
bezbjednom. Od neeljenih reakcija najei su gastrointestinalni simptomi, anorekcija, muka,
povraanje, prolivi, koji se javljaju u 20% pacijenata i obino su prolaznog karaktera. Hipoglikemija
se ne javlja u toku terapije metforminom tako da se naziva antihiperglikeminim, a ne
hipoglikeminim sredstvom. Laktinu acidozu izaziva samo ukoliko se ne primenjuju gore navedena
ogranienja.

Tiazolidini. Lijekovi iz ove nove klase antihiperglikemika poveavaju osjetljivost perifernog tkiva
na insulin. Oni vezuju nuklearni receptor nazvan peroksizomalni proliferativni aktivirani receptor
gama (PPAR-J) i utiu na ekspresiju brojnih gena. Taan mehanizam kojim ovi lijekovi poveavaju
osetljivost na insulin nije poznat. Dluju na poveanje ekspresije transportera glikoze GLUT-1 i
77

GLUT-4 smanjuju slobodne masne kiseline, smanjuju produkciju glikoze u jetri i ne dovode do
hipoglikemije. Troglitazon, prvi lek iz ove grupe je zbog porasta enzima jetre izbaen iz upotrebe,
dok se druga dva lijeka rosiglitazon (avandia) i pioglitazon (actos) nalaze u upotrebi, kao
monoterapija i u kombinaciji sa drugim lijekovima. Ovi lijekovi ne djeluju toksino na jetru, ali su
mjere opreza i kontrole i dalje potrebne. Ovi lijekovi se jo uvek ne nalaze na naem tritu.
3.Lijekovi koji utiu na apsorpciju glukoze
Inhibitori alfaglikozidaze. Trea klasa oralnih antihiperglikemika su kompetitivni inhibitori
intestinalne alfaglikozidaze. Akarboza i miglitol se nalaze u klinikoj upotrebi, ali ne i u naoj zemlji.
Moni su inhibitori glikoamilaze i alfamilaze ali su manje efektivni na izomaltazu i laktazu.
Usporavaju apsorpciju ugljenih hidrata i smanjuju postprandijalni porast glikemije.
Akarboza je analog oligosaharida. Kompetitivnom inhibicijom alfaglikozidaze ograniava porast
glikoze posle jela. Neeljeni efekat je flatulenca i dijareja posebno kod unosa previe ugljenih
hidrata. Moe se kombinovati sa drugim lijekovima.
8. KARDIVASKULARNI SISTEM
8.1 OBOLJENJA KVS-a
Kardiovaskularni sistem jedan je od najvanijih infrastrukturalnih sistema u naem tijelu. Njega bi
mogli usporediti sa cestovnom i eljeznikom mreom neke zemlje. Kao to cestama i prugama
kolaju ljudi i materijalna dobra, tako ilama kola krv, prenositelj kisika, energenata (krob i masti),
gradivnih komponenti (aminokiseline), otpadnih tvari (mokrana kiselina, urea), obrambenih jedinica
(leukociti), raznih proteina, glasnika (hormoni), i dr. Kardiovaskularni sistem ima i zadau ujednaiti
pogodne uvjete u svakoj taki organizma odravajui stalnu temperaturu, pH, osmolaritet i dr.
Kardiovaskularni sistem se sastoji od centralne miine pumpe, srca, dvostrukog kruga ila - jedan
krug se zove pluna cirkulacija i vodi krv od srca u plua i natrag u srce, a drugi krug je sistemska
cirkulacija i vodi krv od srca u sve ostale dijelove organizma te natrag u srce. Koronarne ile jesu ile
koje krvlju napajaju samo srce. ile koje vode krv od srca zovu se arterije, a ile koje vode krv do
srca jesu vene. Arterijski sistem tijela poinje s glavnim velikim arterija kao to je primjerice, aorta, i
progresivno se grana u sve manje i manje ile, sve do razine kapilara. Kapilare zatim postaju
najmanje ile venskog sistema, koje se, zatim, progresivno spajaju u sve vee i vee vene. One
vraaju krv natrag u srce. Svrha ovog elegantnog i kompleksnog sistema cijevi jest dostaviti kisik i
nutrijente svakoj eliji organizma, preuzeti od njih ugljini dioksid i otpadne tvari te transportirati ih

78

u organe izluivanja. Kardiovaskularnim sistemom upravljaju centri u donjim dijelovima mozga autonomni ivani sistem ubrzava i usporava rad srca. Tako simpatikus ubrzava rad srca, a
parasimpatikus usporava rad srca. Takoer, autonomni ivani sistem utie na irenje i suavanje
krvnih ila te na taj nain usmjerava glavninu cirkulacije, ovisno kako je, kada i gdje potreban vei
protok. Adrenalin iz nadbubrenih lijezda potie rad srca, a bubrezi kontroliraju ukupni volumen
krvi. Uz krvoilni sistem postoji i sistem limfnih ila. On skuplja viak tkivne tekuine u tkivima i
vraa ga u krvoilni sistem Limfne ile su vane i za apsorpciju masnoa iz crijeva te u obrambenom
sisrtemu organizma. Bolesti krvoilnog ssistema jesu najee i najsmrtnonosnije bolesti koje
zauzimaju vodee mjesto u ukupnoj smrtnosti od bolesti. Najee bolesti srca jesu :
slabljenje snage miia srca (kardiomiopatije, kongestivno zatajenje srca),
poremeaj ritma rada srca (aritmije)
nedostatak kisika u sranom miiu zbog bolesti koronarnih ila (ateroskleroza, ishemijska
bolest srca, angina pectoris, infarkt srca).
Openita bolest krvoilnog sistema jest hipertenzija, povieni arterijski pritisak, koji je faktor razvoja
brojnih ostalih bolesti kardiovaskularnog sistema. Ateroskleroza je bolest oteenja i suenja krvnih
ila. Najea bolest vena jest varikoziteti vena. Poseban problem u krvoilnom sistemu jest
povienje masnoa u krvi (hiperlipidemija), jer je vaan faktor u razvoju ateroskleroze i ostalih
bolesti krvoilnog sistema. Bolesti krvoilnog sistema ne javljaju se iznenada - najprije zapoinju
neprimjetno i bez simptoma razvojem hipertenzije ili/i hiperlipidemije, zbog kojih dolazi do razvoja
opasnijih bolesti kao to su ateroskleroza, ishemijska bolest srca (angina pectoris i infarkt srca).
U konanici se razvijaju kongestivno zatajenje srca i aritmije. Bolesti kardiovaskularnog sistema se
esto "vuku" do kraja ivota i mnoge od njih znaju biti hronine (hipertenzija, hiperlipidemija,
angina pectoris). Uz lijekove, pacijenti koji boluju od kardiovaskularnih bolesti mogu doivjeti dugu
starost, ali, u konanici esto umiru zbog posljedica tih bolesti.
8.1.1 Angina pectoris
Kad srano optereenje postane preveliko u odnosu na koronarni krvni protok,u mnogih ljudi ije se
koronarne arterije progresivno suavaju poinje se javljati koronarna bol,nazvana angina
pectoris.Obino se osjea ispod gornjeg dijela sternuma,ali se esto prenosi i u lijevu ruku i
rame.Veina ljudi osjea bol tokom miinog rada ali i prilikom uzbuenja koje pojaava

79

metabolizam u srcu.Bol obino traje samo nekoliko minuta a kod nekih bolesnika zbog dugotrajne
ishemije bol je neprekidno prisutna.Bol se esto opisuje kao +area bol,bol koja pritie ili koja
stee.Anginu dijelimo u 2 grupe:
Stabilna angina pektoris se karakterie bolom u prsima. Bol koja se javlja moe da traje od 1 do 20
minuta. Obino se javlja prilikom pojaanog fizikog napora. Bol je karakteristina po tome to
prestaje prilikom uzimanja nitroglicerina.
Nestabilna angina pektoris se karakterie bolom koji je dosta intezivniji od stabilne angine pektoris,
traje due i nije povezan sa naporom. Zove se jo i predinfarktno stanje, a nastaje iznenada. Bol koja
se javlja ne prestaje uzimanjem nitroglicerina.

Slika 11. Suenje koronarnih krvnih sudova

8.1.2 Ateroskleroza
Ateroskleroza je uglavnom bolest velikih arterija u ijoj se intimi i ispod nej taloe naslage
lipida,nazvane ateromatozne ploe. Sadre jako mnogo holesterola. Povezane su i sa degenerativnim
promjenama arterijskog zida. S lipidima se jako esto taloi kalcij pa nastaju i kalcificirane ploe.
Kada se ta dva procesa razviju arterije postaju jako krute i dolazi do njihovog otvrdnua. One gube
svoju rastegljivost i lako pucaju.Ateromatozne ploe esto probiju intimu i stre u krv koja
protie,pa njihova hrapava povrina uzrokuje stvaranje krvnih ugruaka od kojih mogu nastati trombi
80

ili emboli. Gotovo polovina ljudi umire zbog nekih komplikacija, a najee zbog tromboze jedne ili
vie koronarnih arterija.

Slika 12. Ateroskleroza

8.1.3 Hipertenzija
Hipertenzija ili visoki pritisak je bolest u kojoj je trajno povien pritisak krvi u arterijama.
Poznato je kako arterijski pritisak nije stalna nego pulsatilna vrijednost te se neprekidno mijenja
tokom 24 sata, i to od najviih vrijednosti tokom sistole (sistoliki arterijski tlak) do najniih
vrijednosti za vrijeme dijastole srca (dijastoliki arterijski tlak). Ako su te vrijednosti poviene u
odnosu na prihvaene granice, takvo stanje nazivamo hipertenzijom. Vrijednosti normalnog
arterijskog pritiska su arbitrarno odreene te variraju izmeu pojedinih drava i zdravstvenih sistema,
ali su ipak najire prihvaeni kriteriji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) prema kojima se
vrijednosti sistolikog arterijskog pritiska vie ili jednake 140 mmHg i/ili dijastolikog arterijskog
pritiska vie ili jednake 90 mmHg, dobivene u tri uzastopna, adekvatna mjerenja tokom 1-3 sedmice

81

smatraju hipertenzijom.ak i umjeren porast arterijskog pritiska vodi skraenju ivota za nekoliko
godina..Smrti uinci hipertenzije su trojaki:
Preveliko radno optereenje srca vodi ranom razvoju kongestivne srane bolesti ili koronarne srane
bolesti,pa esto nastaje srani udar
Zbog visokog pritiska esto pucaju velike modane krvne ile to vodi zgruavanju krvi i odumiranju
velikih modanih dijelova(modani infarkt)
Veoma visok pritisak moe uzrokovati brojna krvarenja u bubrezima,praena unitenjem to esto
vodi zatajenju bubrega,uremiji i smrti.
8.1.4 Infarkt miokarda
Neposredno nakon akutne koronarne okluzije u koronarnim ilama iza mjesta zaepljenja prestaje
krvni protok;izuzetak je samo mala koliina protoka iz okolnih krvnih ila.Kaemo da je podruje
gdje nema protoka ili je jako mali infarcirano.Da bi samo preivio sranom miiu je svake minute
potrebno oko 1,3 ml kisika na 100g miinog tkiva.Mii nee odumrijeti ako je preostalo 1530%normalnog krvnog protoka kakav postoji u mirovanju.No,u sredinjem dijelu je podruje
zahvaeno velikim infarktom i tu je prozok manji. etiri su glavna uzroka smrti nakon akutnog
infarkta miokarda:
-smanjenje sranog minutnog volumena
-zastoj krvi u pluima ili sistemima vena to uzrokuje smrt zbog edema
-srana fibrilacija
-srana ruptura

82

Slika 13. Infarkt miokarda

8.1.5 Srano zatajivanje

Srano zatajivanje je moda najvanija bolest koju je potrebno lijeiti.Moe nastati kao posljedica
bilo kojeg stanja koje smanjuje sposobnost srca da crpi krv.Obino je uzrok sranom zatajivanju
smanjenje kontraktilnosti miokarda zbog smanjenog krvnog protoka kroz koronarne ile,ali
nesposobnost sranog crpenja ,moe biti uzrokovana i oteenjem sranih zalistaka,pritiskom koji na
srce djeluje izvana,nedostatkom vitamina,primarnom boleu miokarad.
Srano zatajivanje je nesposobnost srca da crpi dostatne koliine krvi koje bi zadovoljile potrebe
organizma.Srano zatajivanje se moe oitovati na 2 naina :
-smanjenjem sranog minutnog volemena
-nagomilavanjem krvi u venama ispred lijeve ili desne strane srca, ak i uz normalan, a
katkada i povean srani minutni volmen
8.1.6 Srana aritmija
Aritmija znai nenormalni srani ritam, a obino ukljuuje nepravilnosti u frekvenciji i redoslijedu
to se moe jasno vidjeti na EKG-u. Naziv aritmija nije pravilan jer doslovno prevedeno znai "bez
ritma" - umjesto rijei "aritmija" prikladniji je naziv "disritmija", meutim on se ne koristi nego se
koristi naziv aritmija. Sve aritmije, a pogotovo one hronine mogu biti opasne. Nepravilnim radom
srca ono ne obavlja svoju funkciju zadovoljavajue, to teti organizmu, a osim toga, srce se
83

optereuje, ugroava samo sebe i moe doi do razvoja ozbiljnijeg oteenja sranog miia.
Kronina aritmija moe otetiti i oslabiti srani mii Aritmije nastaju zbog nenormalnog stvaranja ili
provoenja impulsa. Mogu se javiti i kod normalnog zdravog srca - ektopiki udarci, atrijske
fibrilacije, ventrikularne i supraventrikularne aritmije mogu se javiti i kod potpuno zdravih ljudi.
Aritmije mogu uzrokovati psiholoki uzroci, bolest ili neki lijekovi. Aritmija moe biti tahikardija tj.
ubrzani rad srca, obino iznad 100 otkucaja u minuti, ili usporenje rada srca koje se zove
bradikardija, a poinje kada se brzina rada srca smanji ispod 60 otkucaja u minuti. Normalni uzroci
tahikardije jesu emocionalna uzbuenost, tjelesni napor, vruica ili stres. Bradiaritmija se normalno
pojavljuje tijekom sna. Najea bolesna stanja koja uzrokuju aritmije jesu akutni infarkt srca (80%) i
angina pectoris ili neko drugo oteenje sranog tkiva. U biti bilo kakvo oteenje sranog tkiva ili
promjene u sastavu elektrolita srca mogu izazvati promjenu sranog ritma. Hipertireoza, hipotireoza,
hipoadrenalinizam, hiperkalijemija, hipokalijemija i drugi elektrolitski poremeaji pogodovat e
aritmiji. Takoer, aritmiju moe izazvati anestezija, a 25% pacijenata koji uzimaju srane glikozide
imaju aritmije. Neki lijekovi, poput sranih glikozida, simpatolitika ili parasimpatomimetika mogu
promijeniti brzinu rada srca, bilo zbog izravnog uinka na srano tkivo, bilo preko ivanog sistema.
Takoer, brojni lijekovi mogu izazvati aritmije, a takve lijekovima izazvane aritmije mogu biti i po
ivot opasne.
Aritmija moe predstavljati gubitak normalne komunikacije izmeu atrijskog provodnog sustava i
ventrukula. Zbog injenice da su atriji elektriki izolirani od ventrikula i povezani su samo AV
spojem, atriji mogu ui u tahikardiju bez poremeaja rada ventrikula. esto se upotrebljavaju
pojmovi ventrikulske i supraventrikulske aritmije. ventrikulske aritmije dolaze iz ventrikula, a
supraventrikulske dolaze iz dijela srca iznad ventrikula, bilo iz atrija ili AV vora.
8.2 Opis lijekova koji se koriste u lijeenju navedenih bolesti srca
8.2.1 Nitroglicerol
Indikacije: Angina pectoris, srana dekompenzacija, stanje poslije infarkta miokarda
Mehanizam djelovanja
Postoje tri osnovna mehanizma djelovanja nitrata putem kojih se ostvaruje prestanak anginozne boli:
a) periferna dilatacija arteriola smanjuje periferni otpor i sniava krvni pritisak (smanjen srani napor
i potreba za kisikom u miokardu),
b) periferna venska dilatacija i punjenje venskih depoa smanjujepriliv krvi u srce (smanjen

84

lijevoventrikularni dijastolini pritisak i pojaan protok krvi kroz koronarne arterije u toku dijastole),
c) dilatacija kapilarnog kompleksa u miokardu omoguava bolje snabdijevanje srca krvlju (dobra
miokardijalna perfuzija smanjuje ishemine zone). Sve zajedno doprinosi boljem snabdijevanju srca
krvlju, odnosno kisikom, te se znatno smanjuje intenzitet anginozne boli ili bol potpuno prestaje.
Gliceril trinitrat reducira agregaciju trombocita, to omoguava laku protonost krvi u krvnim
sudovima i tkivima.
Farmakokinetika:
Gliceril trinitrat se dobro apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Obzirom da je NITROGLICEROL
lijek s postepenim oslobaanjem aktivne supstance, poetni efekt lijeka javlja se nakon dvadeset
minuta, a djelotvornost traje do 8 sati. Lijek se vee za plazmatske proteine do 60%. Volumen
distribucije lijeka je 3 L/kg. Lijek prolazi placentarnu barijeru. Gliceril trinitrat se snano
metabolizira u jetri pri emu nastaju neaktivni metaboliti. Jedna etvrtina primijenjene doze gliceril
trinitrata izluuje se urinom. Poluivot eliminacije lijeka je oko 30 minuta.
8.2.2 Statini (inhibitori HMG-CoA reduktaze)
Statini (ili inhibitori

HMG-KoA

reduktaze)

su

skupina

lijekova

koji

smanjuju

razinu

kolesterola u krvi, te najvanija skupina hipolipemika. Zbog njihove uinkovitosti u novije vrijeme
oni postaju izrazito vani lijekovi, njihova potronja izrazito raste i postaju jedna od najpropisivanijih
skupina lijekova, uglavnom u zapadnim zemljama gdje je problem hiperlipoproteinemija i
najizrazitiji. Djeluju tako to inhibiraju djelovanje enzima kljunog za sintezu kolesterola,
hidroksimetilglutaril-koenzim A reduktaze. Najpoznatiji statini su: atorvastatin, cerivastatin,
fluvastatin, lovastatin, mevastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin i simvastatin
Atorvastatin

Slika 14. Hemijska struktura atorvastatina

85

Indikacije: hiperholesterolemija
Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima odgovornog za
konverziju 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A do mevalonata, prekursora sterola, ukljuujui i
holesterol. Sniava nivo plazmatskog holesterola i lipoproteina tako to inhibira HMG-CoA
reduktazu i sintezu holesterola u jetri i poveava broj jetrenih LDL receptora na povrini elije koje
preuzimaju LDL i kataboliziraju ga. Atorvastatin smanjuje proizvodnju LDL-a i broj LDL partikula.
Izaziva znaajan i stalan porast aktivnosti LDL receptora povezan sa korisnim promjenama u
kvalitetu cirkulirajuih LDL partikula.

8.2.3 Beta blokatori

Atenolol
Atenolol je najvaniji i najpropisivaniji beta blokator, sinonim cijele skupine. Indikacije za njegovu
upotrebu su hipertenzija. angina pectoris, akutni infarkt miokarda, supraventrikularna i ventrikularna
tahikardija, te kongestivni srani udar.
Djelovanje:
On selektivno blokira beta-1 adrenergike receptore, bez djelomine agonistike aktivnosti (ISA) i
bez uinaka na stabilizaciju membrane. Atenolol smanjuje, kako tijekom mirovanja tako i tijekom
napora,

frekvenciju

sranog

rada,

udarni volumen,

sistoliki

dijastoliki krvni

tlak, te

potrebu miokarda za kisikom ime omoguuje mnogo vei srani rad. Ali on smanjuje i snagu
sranog miia to je neeljeni uinak u pacijenata koji pate od kongestivnog zatajenja srca. Dakako,
takvi pacijenti mogu primati atenolol ukoliko ujedno primaju i lijekove koji ponitavaju lo uinak na
rad srca (srani glikozidi).
Primjena
S obzirom da je selektivan za beta-1 receptore (poto se ti receptori nalaze u srcu takva selektivnost
jo se naziva i kardioselektivnost) atenolol je prikladniji za astmatiare i one pacijente koji pate od
kronine opstruktivne bolesti plua (KOPB) jer u manjim, klinikim dozama me izaziva suavanje
bronhija. Ipak, unato tomu, treba biti oprezan i kod takvih bolesnika jer atenolol u veoj dozi moe

86

izazvati napadaj guenja. Atenolol se ponajvie koristi u lijeenju hipertenzije, a i za dugotrajno

lijeenje angine pectoris te u lijeenju tahiaritmija. Djelotvorna dnevna doza iznosi 75 mg.
8.2.4 Antiaritmici
Antiaritmici jesu lijekovi za lijeenje nepravilnog ritma rada srca. Kao antiaritmici mogu se koristiti
etiri skupine kardiolokih lijekova - blokatori natrijevih i kalijevih kanala, beta blokatori, blokatori
kalcijevih kanala i srani glikozidi. Prema iroko prihvaenom Vaughan-Williamsovom sustavu
antiaritmike dijelimo na etiri skupine i tri podskupine:
I skupina
Ia - kinidin, spartein, ajmalin, prajmalin, lorajmin, prokainamid, diizopiramid
Ib - lidokain, meksiletin, tokainid
Ic - propafenon, flekainid, enkainid
II skupina - sotalol, atenolol, metoprolol (beta-blokatori)
III skupina - amiodaron, bretilij (blokatori kalijevih kanala)
IV skupina - verapamil, diltiazem (blokatori kalcijevih kanala)
8.2.5 ACE inhibitori
ACE inhibitori tj. inhibitori angiotenzin konvertirajueg enzima skupina je lijekova koji se primarno
koriste za lijeenje hipertenzije ikongestivnog zatajenja srca. Oni su danas uglavnom potisnuli veinu
svih drugih antihipertenzivnih lijekova te se moe rei da su ACE inhibitori danas lijekovi prvog
izbora u lijeenju hipertenzije. Stoga, to ih ini jednim od najpropisivanijim lijekovima enormnog
znaaja.
Lizinopril

87

Slika 15. Lizinopril

Lizinopril je ACE inhibitor koji sadrava dikarboksilatnu skupinu. To je sintetiki derivatpeptida,
dugodjelatni inhibitor enzima pretvorbe angiotenzina I.
Primjena
Inhibicija ACE dovodi do smanjenja angiotenzina II u plazmi i smanjenja luenja aldosterona,
posljedica ega je snienje krvnog tlaka u bolesnika s hipertenzijom i poboljanje znakova i
simptoma kongestivne insuficijencije srca.
Lizinopril se ne vee na druge bjelanevine plazme osim na ACE, ne metabolizira se u tijelu i
izluuje se nepromijenjen u cijelosti putem bubrega. Koristi se za lijeenje esencijalne hipertenzije i
renovaskularne hipertenzije. Moe biti primijenjen sam ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim
lijekovima. Osim toga koristi se i u lijeenju insuficijencije srca kao dodatak diureticima te, tamo
gdje je nuno, digitalisu. Nadalje, lizinopril se koristi za lijeenje hemodinamski stabilnih bolesnika
unutar 24 sata od akutnog infarkta miokarda, u svrhu prevencije posljedinog razvoja zatajenja
lijevog ventrikula ili insuficijencije srca, te u svrhu poboljanja preivljavanja. Lizinopril je indiciran
za lijeenje bubrenih i onih komplikacija dijabetesa melitusa. Dnevna doza lizinoprila kree se od
5 do 20 mg.
8.2.6 Srani glikozidi
Srani glikozidi su biljni ili polusintetski lijekovi za lijeenje kongestivnog zatajenja srca jer
pojaavaju snagu kontrakcije sranog miia.
Digoksin

Slika 16. Digoksin

88

Digoksin je jedan od najvanijih sranih glikozida. Poveanja kontraktilnu sposobnost srca, usporava
frekvenciju sranog rada i usporava provedbu impulsa kroz srani provodni sustav.
Koristi se za lijeenje akutnog i kroninog kongestivnog zatajenja srca, supraventrikularnih aritmija
(fibrilacija atrija, undulacija atrija i paroksizmalna supraventrikularna tahikardija). Terapija
digoksinom nije jednostavna zbog relativno uske terapijske irine digoksina (i openito sranih
glikozida). Terapijske koncentracije digoksina u serumu iznose od 0,8 do 2,0 ng/ml krvi. Meutim,
kod koncentracija iznad 2 ng/ml krvi vjerojatnost opasnih nuspojava jako raste. Terapija zasienja
provodi se viestrukim dnevnim dozama digoksina, sve dok serumska koncentracija digoksina ne
dostigne 0,8 do 2,0 ng/ml. Zbog toga se pacijent mora pomno nadgledati i serumska koncentracija
digoksina odreuje se najkasnije 6 do 8 sati nakon prethodno primijenjene doze, bez obzira na nain
uporabe i oblik lijeka. Nakon digitalizacije dnevna doza odravanja iznosi 0,25 mg. Kod osoba koje
imaju oteene bubrege doze moraju biti manje, jer se digoksin iz organizma eliminira preko
bubrega, pa ukoliko su oni oteeni tada brzina eliminacije nije dovoljna, pa se tijekom digitalizacije
moe dogoditi da se pree prag toksine koncentracije digoksina.
8.3 Interakcije lijekova koji se koriste u lijeenju navedenih bolesti
8.3.1 ATENOLOL
Prilikom primjene atenolola s drugim lijekovima moe doi do sljedeih interakcija:
Lijekovi koji blokiraju adrenergike neureone i blokiraju uinak kateholamina antiadrenergici (npr.
rezerpin) mogu izraziti dodatni antihipertenzivni uinak kada se primjenjuju zajedno s atenololom.
Zato bolesnici koji istodobno uzimaju oba lijeka moraju paziti na znakove hipotenzije i/ili
bradikardije, koja se oituje vrtoglavicom, sinkopom ili posturalnom hipotenzijom.
Istodobna primjena antiaritmika I skupine ili amiodarona i beta-blokatora moe izazvati pojaani
depresivni uinak na provoenje impulsa u srcu i negativni inotropni uinak, posebno u bolesnika s
naglaenom disfunkcijom sinusnog vora ili disfunkcijom AV vora.
Klonidin, agonist alfa-2 adrenergikih receptora, pojaava hipotenzivni uinak atenolola. Prilikom
istodobne primjena s beta-blokatorima, moe pojaati ''rebound'' hipertenziju zbog neblokiranog alfaadrenergikog uinka. U sluaju da se eli prekinuti primjena klonidina, a istodobno se primjenjuje
beta-blokator, potrebno je prvo postupno prestati uzimati beta-blokator, uz paljivo praenje krvnog
tlaka, a zatim nakon nekoliko dana prestati uzimati klonidin.

89

Primjena oralnih antidijabetika ili inzulina i atenolola moe poremetiti razinu glukoze u krvi.
Atenolol, kao selektivni beta-1 blokator, ima manje utjecaja na razinu eera u krvi, posebno u
manjim dozama, ali moe maskirati simptome hipoglikemije kao to su tahikadrija i tremot.
Nesteroidni antireumatici smanjuju antihipertenzivni uinak atenolola. Podaci o istodobnoj primjeni
atenolola i aspirina su oskudni, a novija ispitivanja u akutnom infarktu miokarda nisu pokazala
nikakve kliniki znaajne interakcije meu njima.
Primjena ketanserina ili prazosina za vrijeme terapije atenololom moe uzrokovati pojaanu
hipotenziju. Istodobna primjena ksantina s beta-blokatorima moe ponititi uinak beta-blokatora i
obrnuto.
8.3.2 ATORVASTATIN
Rizik od miopatije tokom tretmana sa ostalim lijekovima iz ove klase se poveava sa istovremenom
primjenom ciklosporina, derivata fibrine kiseline, eritromicina, azolnih antimikotika, ili niacina.
Povean rizik nastaje kada se ovi lijekovi kombiniraju sa atorvastatinom.
Fenazon (antipirin) je ne-specifini model za evaluaciju metabolizma lijeka putem hepatinog
mikrozomalnog enzimskog sistema. Primjena multiplih doza atorvastatina sa fenazonom pokazuje
mali ili nikakav efekat na farmakokinetiku fenzona kod zdravih subjekata (nema promjene klirensa
fenazona ali postoji povean klirens 4-hidroksifenazona za 20% i norfenazona za 8%).Kada se
atorvastatin kombinira sa drugim lijekovima koji su supstrat za ovaj izoenzim (npr. imunomodulatori,
mnogi antiaritmici, neki antagonisti kalcijevih kanala i neki benzodiazepini) treba uzeti u obzir
mogunost promjene nivoa jednog od lijekova u plazmi. Nisu primijeene kliniki znaajne
interakcije u klinikim studijama u kojima je primijenjen atorvastatin sa antihipertenzivima
(ukljuujui ACE inhibitore, beta-blokatore, antagoniste kalcijevih kanala, i diuretike) ili
hipoglikemicima. Na osnovu iskustva sa ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze potreban je oprez
kod primjene atorvastatina sa inhibitorima citohroma P450 3A4 (npr, neki makrolidni antibiotici i
azolni antimikotici). Zabiljeen je porast i pad nivoa fenitoina u plazmi, ali nije poznata meusobna
veza sa atorvastatinom.

Digoksin: kada se istovremeno daju viekratne doze digoksina i 10 mg atorvastatina, plazmatske

koncentracije digoksina u ravnotei ostaju nepromijenjene. Ipak, koncentracije digoksina su

90

poveane priblino za 20% nakon primjene doze od 80 mg atorvastatina dnevno. Pacijente koji
uzimaju digoksin treba pratiti.
Makrolidni antibiotici: eritromicin, klaritromicin: istovremena primjena atorvastatina i eritromicina
(500 mg), ili klaritromicina (500 mg), koji su poznati inhibitori citohroma P450 3A4, povezani su sa
veim koncentracijama atorvastatina u plazmi.
Azitromicin: istovremena primjena atorvastatina (10 mg) i azitromicina (500 mg) nije promijenila
koncentraciju atorvastatina u plazmi.
Oralni kontraceptivi: primjena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima koji sadre noretisteron i
etinil estradiol uzrokuje porast plazmatske koncentracije noretisterona i etinil estradiola. Ove
poveane koncentracije treba imati u vidu kada se odabire doza oralnog kontraceptiva.
Amlodipin: farmakokinetika atorvastatina u ravnotei nije se promijenila istovremenom primjenom
atrovastatina 80 mg i amlodipina 10 mg
Kolestipol: Plazmatske koncentracije atorvastatina su bile nie (priblino 25%) kada je primijenjen
kolestipol sa atorvastatinom. Ipak, djelovanje na lipide bilo je vee kada su atorvastatin i kolestipol
davani zajedno, nego kada je svaki dat posebno.
Antacidi: primjena atorvastatina sa oralnom suspenzijom antacida koja sadri magnezium i
aluminium hidroksid smanjuje koncentraciju atorvastatina u plazmi priblino za 35%; ipak,
smanjenje LDL-C se nije promijenilo.
Varfarin: primjena atorvastatina sa varfarinom izaziva minimalno smanjenje protrombinskog
vremena (vrijeme SE, 1.7 0.4 sekundi) tokom prva 4 dana doziranja sa 80 mg atorvastatina.
Tokom slijedeih 15 dana terapije atorvastatinom protrombinsko vrijeme se vratilo na normalu. Bez
obzira na ovo, pacijente koji dobivaju varfarin treba paljivo pratiti ako se njihovoj terapiji doda
atorvastatin..
Cimetidin: studija interakcije cimetidina i atorvastatina nije pokazala interakciju
8.3.3 NITROGLICEROL
Vazodilatatori i acetilcistein produbljuju hipotenzivne efekte gliceril trinitrata. Aspirin dodatno
reducira agregaciju trombocita. Dihidroergotamin: opasnost ispoljavanja dihidroergotaminske
toksinosti (periferna ishemija, parestezije, munina, povraanje). Heparin: istovremena primjena

91

izaziva smanjenje antikoagulantnog efekta heparina. Kontraindicirana primjena sa sildenafilom

(opasnost pojave veoma jake hipotenzije).
8.3.4 LIZINOPRIL
Kalij - primjena preparata kalija, diuretika koji tede kalij ili nadomjestaka soli koji sadre kalij,
moe dovesti do poviene koncentracije kalija u serumu, naroito u bolesnika s oteenom bubrenom funkcijom. Stoga se preporuuje esta kontrola serumskog kalija.
Antidijabetici - istovremena primjena s ACE inhibitorima: povean rizik pojave hipoglikemije,
posebno u prvim sedmicama terapije. Litij-diuretici i ACE inhibitori smanjuju bubreni klirens litija,
to poveava rizik od toksinosti litija, te je konkomitantna primjena ovih lijekova kontraindicirana.
Indometacin-indometacin moe smanjiti antihipertenzivni uinak istovremeno primijenjenog
hidroklortiazida i lizinoprila. Alkohol, barbiturati ili narkotici- primijenjeni zajedno s lizinoprilom
mogu potencirati ortostatsku hipotenziju. Nedepolarizirajui miini relaksansi- tiazidi mogu
poveati terapijski odgovor na tubokurarin. Alopurinol, citostatici ili imunosupresivni lijekovi,
sistemski kortikosteroidi, ili prokainamid- istovremena primjena sa ACE inhibitorima moe dovesti
do poveanja rizika od leukopenije. Antacidi-podstiu smanjenje biodostupnosti ACE inhibitora.
Simpatomimetici-mogu reducirati antihipertenzivne efekte ACE inhibitora. Ciklosporin-povean
rizik od hiperkalemije s ACE inhibitorima.
8.3.5 DIGOKSIN
Fenobarbiton, fenitoin, fenilbutazon, rifampicin induciraju mikrozomalne enzime u jetri i ubrzavaju
metabolizam digoksina. Kinidin poveava koncentraciju digoksina u krvi smanjujui renalni klirens.
Verapamil, nifedipin i spironolakton takoer inhibiraju aktivnu sekreciju digoksina. Stoga je pri
istovremenoj primjeni digoksina i ovih lijekova potrebno prilagoditi dozu digoksina, uz redovnu
kontrolu EKG-a i praenje nivoa digoksina u plazmi.
Veina diuretika dovodi do hipokalemije koja poveava toksinost digoksina. Vanu interakciju
predstavljaju i beta-adre-nergini blokatori, jer sinergistiki koe AV sprovoenje, te moe doi do
AV bloka pa i asistolije.
Kateholamini, preparati kalcija, parathormon, vee doze vitamina D mogu uzrokovati ozbiljne
aritmije.
Ukoliko se lijek kombinira s amjodaronom, dozu digoksina smanjiti na polovinu.
92

Kaptopril povisuje nivo digoksina u plazmi za 25%.

Terapija tireoidnim hormonima u hipotireoidnih pacijenata moe zahtijevati poveanje doze.
9. Interakcije izmeu lijekova
Mnogi bolesnici, naroito stariji, lijee se kontinuirano sa jednim ili vie lijekova kada su u pitanju
hronine bolesti, kao to su hipertenzija, zastojna srana insuficijencija, osteoartritis i sl. Akutna
stanja (npr. Infekcije infarkta miokarda)dodatno se lijee i drugim lijekovima. Potencijal za
interakcije izmeu lijekova, prema tome znalajno raste, a polifarmacija je vaan inilac koji mora
biti uzet u razmatranje prilikom propisivanja lijkova toj populaciji bolesnika. Lijekovi takoer mogu
stupiti u interakcije sa hranom (npr. sok od grejfruta, koji u zidu crijeva inhibira specijalnu izoformu
P450 enzima, CYP3A4), kao i sa biljnim preparatima(kao to je kantarion), koji se veoma iroko
primjenjuju bez obzira na neubjedljive i nepostojee podatke o efikasnosti i bezbjednosti. Primjena
jednog lijeka (A) moe promjeniti dejstvo drugog lijeka (B) jednim od dva opteprihvaena
mehanizma:

modifikacija farmakolokog efekta lijeka B bez promjene njegove koncentracije u tjelesnim

tenostima (farmakodinamske interakcije)

promjena koncentracije lijeka B koja dospjeva na eljeno mjesto dejstva (farmakokinetske
interakcije)

Da bi takva interakcije bile znaajne u klinikom smislu neophodno je da terapijska irina lijeka B
bude mala (tj. Malo smanjenje efekta dovest e do gubitka efikasnosti i/ili malo poveanje efekta
dovest e do toksinosti). Da bi farmakokinetske informacije bile kliniki znaajne, takoer je
neophodno da kriva odnosa koncentracije lijeka B bude strma, tako da mala promjena koncentrac ije
lijeka u plazmi izazive znaajne promjene efekta. Za mnoge lijekove nisu ispunjeni takvi uslovi: ai i
veoma velike promjene koncentracije u plazmi penicilina, relativno netoksinog lijeka, imaju mali
potencijal za izazivanje kliniki znaajnih problema, zato to postoji dovoljan razmak izmeu
koncentracije u plasmi poslije primjene uobiajnih terapijskih doza i onih koncentracija koje dovode
do gubitka efikasnosti ili toksinosti. Nekoliko lijekova ima strmi nagib krive koncentracija-efekat,
kao i malu terapijsku irinu, pa takvi lijekovi lako stupaju u interakcijue(npr. antikoagulansi,
antiaritmici, antiepileptici, litijum, kao i neki antineoplatini i imunosupresivni lijekovi).

93

9.2. Farmakodinamske interakcije

Famrakodinamske interakcije odigravaju se na mnogo razliitih naina. Njihovi mehanizmi su brojni,
a neki primjeri od praktinog znaaja vjerovatno su korisniji od pokuaja njihove klasifikacije.

-adrenergiki antagonisti ponitavaju dejstvo -adrenergikih agonista, kao to su

salbutamol ili terbutalin.

Mnogi diuretici smanjuju koncentraciju kalijuma u plazmi, pa potenciraju neka dejstva i
precipitiraju toksinost kardiotonikih glikozida, kao i toksinost antiaritmika III grupe koji

produuju akcioni potencijal srca.

Sildenafil inhibira fosfodiesterazu 5 (PDE5); stoga, potencira dejstvo organskih nitrata, koji
aktiviraju gvanilatnu ciklazu, pa mogu izazvati snanu hipotenziju kod bolesnika koji

uzimaju organske nitrate.

Inhibitori MAO poveavaju koliinu noradrenalina deponovanog u adrenergikim nervnim
zavretcima, pa tako stupaju u opasne interakcije sa efedrinom ili tiraminom, koji djeluju
otputajui noradrenalin iz depoa. Takva interakcija moe nastati i posliej uzimanja hrane

bogate tiraminom, naroito fermentisanih sireva tipa kamambera.

Varfarin stupa u interakciju sa vitaminom K, spreavajui hepatinu sintezu raznih faktora
koagulacije. Ukoliko je sinteza vitamina K u crevjevima inhibirana, antikoagulntno dejstvo

varfarina je pojaano.
Rizik od krvarenja izazvanih varfarinom, posebno krvarenje iz eluca, pojaan je poslije
primjene lijekova koji takoer izazivaju krvarenje drugim mehanizmima (npr. aspirin, koji

inhibira biosintezu tromboksana A2 u trombocitima i koji moe otetiti eludac).

Sulfonamidi spreavaju sintezu folne kiseline od strane bakterija i drugih mikroorganizama;
trimetoprim inhibira njenu redukciju do tetrahidrofolata. Dati zajedno, lijekovi djeluju

sinergistiki u lijenju Pneumocystis carinii.

Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi, kao to su ibuprofen ili indometacin, inhibiraju
biosintezu prostaglandina, ukljuujui bubrene vazodilatorne/natriuretske prostaglandine
(PGE2, PGI2). Kada se primijene kod bolesnika na antihipertenzivnomj terapiji, izazivaju
promjenjiva, ali ponekad i znaajna povienja krvnog pritiska. Ukoliko se daju bolesnicima
koji primaju diuretike zbog hronine srane insuficijencije, mogu izazvati retenciju soli i

vode pa time sranu dekompenzaciju.

Antagonisti histaminskih H1 receptora, kao to je mepiramin, obino izazivaju pospanost
kao neeljeno dejstvo. Pospanost je jae izraena ukoliko se antihistaminici uzimaju zajedno
sa alkoholom, i mogu dovesti do incidenta u poslu ili vonji.

94

9.3. Farmakokinetske interakcije

Sva etiri glavna procesa koji odreuju farmakokinetiku: reseorpcija, distribucija, metabolizam i
izluivanje, mogu biti promijenjeni pod dejstvom lijekova. Farmakokinetske interakcije su predmet
velikog interesovanja, primjeri su veoma brojni.
9.3.1. Resorpcija
Resorpcija iz gastrointestinalnog

trakta usporena je poslije primjene lijekova koji inhibiraju

opranjennje eluca kao to je atropin ili opijati, a ubrzana je poslije primjene lijekova koji
ubrzavaju pranjenje eluca (npr. metoklopramid). Alternativni, lijek A moe stupiti u interakciju sa
lijekom B. Tako, Ca2+ (kao i eljezo) stvara nerastvoriljive komplekse sa tetraciklinima i oteava
njihovu resorpciju, holestiramin, smola koja vezuje une kiseline i koristi se za lijeenje
hiperholesterolemije, vezuje nekoliko lijekova (npr. varfarin, digoksin), pa time sprjeava njihovu
resorpciju pri istovremenoj primjeni. Drugi primjer je dodavanje adrenalina rastvorima lokalnih
anestetika, nastala vazokonstrikcija usporava resporpciju anestetika, pa je time i njegovo dejstvo
produeno.

9.3.2. Distribucija lijekova

Jedan lijek moe promijeniti distribuciju drugog, paralelno primjenjenog lijeka, ali su takve
interakcije rijetko kliniki znaajne. Istiskivanje lijeka sa njegovih mjesta za vezivanje na proteinima
plazme ili u tkivima, prolazno poveava koliinu slobodnog (nevezanog) lijeka, ali je to praeno
poveanim izluivanjem, pa nastupa novo stanje ravnotee. U novom stanju ravnotee, ukupna
koliina lijeka u plazmi je smanjena, ali je koliina slobodnog (nevezanog) lijeka slina onoj od prije
uvoenja drugog lijeka koji je istisnuo lijek sa nejgovih mjesta vezivanja. Postoji nekoliko
direktnih posljedica sa potecijalnim klinikim znaajem:

toksinost usljed prolaznog poviena koncentracije slobodnog, istisnutog lijeka u plazmi,

priej uspostavljanja novog stanja ravnotee;

u koliko se doza prilagodi vrijednostima dobijenim pri mjerenju ukupne koliine lijeka u
plazmi, mora se uzeti u razmatranje da se ciljne koncentracije mijenjaju istovremenom

primjenom lijeka koji istiskuje lijek sa mjesta za vezivanje;

kada lijek koji istiskuje ve vezani lijek sa njegovih mjesta za vezivanje dodatno smanjuje
izluivanje prvog lijeka, koncentracija slobodnog lijeka akutno raste u plazmi. Meutim ona i
hronino raste u plazmi pri novom stanju ravnotee, pa moe nastati znaajna toksinost.

95

Iako mnogi lijekovi imaju znatno izraen afinitet za albumine plazme, pa prema tome i potencijal za
interakcije sa drugim lijekovima na nivou proteina plazme, postoji veoma malo klinikih znaajnih
interakcija tog tipa. Lijekovi, koji u dovoljno velikim dozama mogu istisnuti druge, ve vezane
lijekove za proteine plazme, ukljuujui razne sulfonamide i hloral-hidrat; tihlorsietna kiselina,
metabolit hloral-hidrata, vezuje se veoma snano za albumine plazme. Istiskivanje bilirubina sa
albumina plazme pomou drugih lijekova moe, kod nedonoeta sa uticiom, imati potencijalno
katastrofalne klinike posljedice. Metabolizam bilirubina nerazvijen je u jetri nedonoeta i
nevezani-slobodni bilirubin moe prei nezrelu hematoencefalnu barijeru izazvati kernikterus
(prebojenost bazalnih ganglija usljed nagomilavanja bilrubina). To izaziva stalnu i uznemiravajuu
promjenu kretanja poznatu kao horeoatetoza: karakteriu je nedovoljni pokreti uvijanja i izvijanaj
kod djeteta.
Doza fenitoina titrira se na osnovu mjerenja njegove koncentracije u plazmi, ali ta mjerenja rutinski
ne razlikuju vezani od slobodnog fenitoina; ipak, ona odravaju ukupnu koliinu fenitoina u plazmi.
Kod epileptiara stabilizovanog fenitoinom, uvoenje novog lijeka koji ima sposobnost da istisne
vezani fenitoin sa proteina plazme, smanjuje koliinu ukupnog efenitoina u plazmi zbog poveanog
izluivanja slobodnog fenitoina. Meutim, nema promjene efikasnosti jer je koncentracija nevezanog
(aktivnog) fenitoina u plazmi pri novom stanju ravnotee nepromjenjena. Ukoliko se ne shvati da je
terapijski interval koncentracija efenitoina u plazmi smanjen, poveanje doze efenitoina moe
dovesti do toksinosti.
Postoji nekoliko primjera u kojima lijekovi, koji mijenjaju vezivanje lijeka za proteine plazme,
dodatno smanjuju izluivanje istisnutog lijeka, izazivajui kliniki znaajne interakcije. Fenibutazon
istiskuje varfarin iz njegove veze sa albuminima plazme i, to je jo znaajnije, selektivno inhibira
metabolizam farmakoloki aktivnog (S) izomera varfarina, dovodei do produenja protrombisnkog
vremena, pa tako i pojaanog krvarenja. Salicilati uklanjaju metotreksat sa albuminima plazme i
smanjuju njegovu sekreciju u nefronu kompeticijom sa anjojnskim sekretornim nosaom. Hinidin i
nekoliko drugih antiaritmijskih lijekova, ukljuujui verapamil i amjodaron, uklanjaju digoksin sa
njegovih mjesta za vezivanje u tkivima, istovremeno smanjujui njegovo izluivanje putem bubrega:
mogu izazvati teke aritmije usljed digitalnise toksine.
9.3.3. Metabolizam lijekova
Lijekovi koji inhibiraju (Tabela 1.) i koji indukuju (Tabela 2.) enzime koji uestvuju u metabolizmu
lijekova mogu imati tetne, kao i poeljne posljedice.

96

9.3.3.1. Indukcija enzima

Indukcija enzima (npr. barbituarati, etanol, rifampicin) takoe je vaan uzrok interakcije izmeu
lijekova. Vie od 200 lijekova izaziva indukciju enzima i posljedino, smanjuje farmakoloku
aktivnost itavog niza drugih lijekova. Poto je agens koji indukuje enzime i sam supstrat za
indukovani enzim, proces se moe okonati tolerancijom koja se sporo razvija. Ova farmakokinetska
forma tolerancije generalno je manje izraena od farmakodinamske tolerancije na opioide, ali je
vana pri zapoinjanju lijeenja karbamazepinom. Lijeenje karbamazepinom poinje malim
dozama da bi smo izbjegli toksinost (poto se enzimi jetre ne indukuju inicijalno, tj. pri zapoinjanju
primjene karbamazepina), a doza se postepeno poveava tokom nekoliko sedmica u kojima lijek
indukuje sopstveni metabolizam.

Rifampicin, poslije tri dana primjene, smanjuje antikoagultano dejstvo varfarina. Slino tome,
indukcija enzima moe poveati toksinosti drugog lijeka ukoliko se njegovi toksini efekti ostvaruju
putem metabolita. Toksinost paracetamola je primjer za to; izazvana je N-acetil-p-benzohinom
iminom, koji se stvara uz pomo citohroma P450. Zato je rizik od tekih oteenja jetre, poslije
predoziranja lijeka, povean ukoliko bolesnik ima indukovane mikrozomne oksidaze jetre, npr.
hroninom primjenom alkohola. Vjerovatno je dio interindividualne varijabilnosti u brzini
metabolizma lijekova posljedica kontaminacije iz okoline: neke od supstanci snano indukuju
mikrozomne enzime jetre.
Indukcija enzima koristi se u terapijske svrhe; davanjem fenobarbitona prijevremeno roenoj djeci
indukuje glukuroniltransferazu , pa se tako poveava konjugacija bilirubina i smanjuje rizik od
kernikterusa.

97

9.3.3.2. Inhibicija enzima

Inhibicija enzima, naroito sistema citohroma P450, usporava metabolizam i prema tome potencira
djstvo drugih lijekova koji se metaboliu uz pomo inhibiranih enzima. Takvi efekti mogu biti
kliniki znaajni i predstavljaju glavni problem pri lijeenju infekcija izazvanih virusom humane
imunodeficijencije (HIV) sa tri ili etiri lijeka, poto su neki inhibitori proteaze snani inhibitori
P450. Drugi primjer je interakcija izmeu nesedativnog antihistaminika terfenadina i ketokonazola,
antimikotika imidazolske strukture i drugih lijekova koji inhibiraju podfamiliju citohroma P450,
CYP3H. Ova interakcija produuje QT interval na elektrokardiogramu i dovodi do ventikularne
tahikardije kod osjetljivih osoba. Sok od grejpfurta smanjuje metabolizam terfenadina i drugih
lijekova, ukljuujui ciklosporin, kao i nekoliko kalcijumskih antagosnista. Oteavajue je i to to,
nekoliko inhibitora metabolizma lijekova selektivno utie na metabolizam razliitih steroizomera.
Primjeri lijekova koji inhibiraju metabolizam aktivnih (S)-i manje aktivnih (R)- izomera varfarina
navedeni su u Tabeli 3.
Terapijski efekti nekih lijekova direktna su posljedica inhibicije enzima (npr. alopurinol, inhibitor
ksantninske oksidaze koristi se za prevenciju gihta). Ksnatin oksidaza metabolie nekoliko
citotoksinih i imunosupresivnih lijekovaukljuujui merkaptopurin (aktivni metabolit azatioprina);
alopurinol, inhibitor ksantin oksidaze, potencira i produuje dejstvo merkaptopurina. Disulfiram,
inhibitor aldehidne dehidrogenaze, koji se koristi u lijeenju hroninog alkoholizma-za izazivanje
averzije prema alkoholu, takoe inhibira metabolizam drugih lijekova, ukljuujui varfarin, ije

98

dejstvo potencira. Metronidazol, antimikrobni agens za lijeenje anajrobnih bakterijskih infekcija i

nekoliko bolesti izazvanih protozoama, takoer inhibira taj enzim, pa se bolesnicim, kojima se
propie metronidazol, savjetuej izbjegavanje alkohola da bi se izbjegla disulfiramskareakcija.
U drugim sluajevima, inhibicija metabolizma lijekova manje je oekivana, jer inhibicija enzima nije
glavni mehanizam dejstva dotinog lijeka. Tako, steroidi i cimetidin potenciraju dejstva veeg broja
lijekova ukljuujui i neke antidepresive i citotoksine lijekove. Jedino pravilo za ljekara koji
propisuje lijekove je: ukoliko postoji sumlja na moguu interakciju, treba provjeriti u odgovarajuim
izvorima.
9.3.3.4. Hemodinamski efekti
Varijacije u protoku krvi kroz jetru utiu na brzinu-stepen inaktivacije lijekova koji podlijeu
ekstenzivnom presistemskom metabolizmu u jetri (npr. lidokain ili propranolol). Smanjen minutni
volumen srca smanjuje i protok krvi kroz jetru, pa lijekovi sa negativnim inotropnim dejstvom (npr.
propranolol) smanjuju stepen metabolizma lidokaina navedenim mehanizmom.
9.3.3.5. Izluivanje lijekova
Glavni mehanizmi pomou kojih jedan lijek mijenja brzinu izluivanaj drugog lijeka putem bubrega
su:

mijenjanje vezivanja za proteine, pa prema tome i filtracije;

inhibicija bubrene sekrecije;
mijenjanje protoka i/ili pH urina.

9.3.3.6. Inhibicija tubularne sekrecije

Probenecid je posebno razvijen da bi inhibirao sekreciju pencilina i tako produio njegovo dejstvo.
On takoer inhibira izluivanje i drugih lijekova, ukljuujui zidovudin. Drugi lijekovi sluajno
imaju dejstvo slino probenecidu i takoer pojaavaju dejstvo supstanci koje se izluuju tubularnom
sekrecijom (Tabela 4.). Poto diuretici djeluju u lumenu tubula, lijekovi koji inhibiraju njihovu
sekreciju u tubularnu tenost, kao to su NSAIL, smanjuju njihovo dejstvo.

99

9.3.3.7. Promjene protoka i pH urina

Diuretici imaju tendenciju da poveaju urinarno izluivanje drugih lijekova, ali je to rijetko kada
kliniki znaajno. Nasuprot tome diuretici Henleove petlje i tiazidni diuretici indirektno poveavaju
reapsorpciju litijuma u proksimalnim tubulima (koja se odigrava slino reapsorpciji Na +) i to moe
dovesti do litijumske toksinosti kod bolesnika sa afektivnim psihozama, lijeenih litijum
karbonatom. Dejstvo pH urina na izluivanje slabih kiselina i baza primjenjuje se u lijeenju
trovanja, ali nije uzrok sluajnih interakcija.
Tabela 2: Primjeri lijekova koji inhibiraju mikrozomne enzime jetre
Lijekovi koji inhibiraju enzime

Lijekovi iji je metabolizam

promijenjen

Alopurinol

Mekaptopurin, azatioprin

Hloramfenikol

Fenitoin

Cimetidin

Amjodaron,fenitoin,petidin

Ciprofloksacin

Teofilin

Kortikosteroidi

Triciklini
antidepresivi,ciklofosfamid

100

Ciprofloksacin

Teofilin

Disuifiram

Varfarin

Eritromicin

Ciklosporin, teofilin

MAO inhibitori

Petidin

Ritonavir

Sakvinavir

Tabela 3: Primjeri lijekova koji indukuju mikrozomne enzime jetre

Lijekovi koji indukuju enzime

Lijekovi iji je metabolizam

promijenjen

Fenobarbiton

Varfarin

Rifampicin

Oralni kontraceptivi

Grizeofulvin

Kortikosteroidi

Fenitoin

Ciklosporini

Etanol

Metabolizam lijekova navedenih u

lijevoj koloni takoe moe biti
promijenjen

Karbamazepin

Tabela 4: Stereoselektivna i nestereoselektivna inhibicija metabolizma varfarina

Inhibicija metabolizma

Lijek

101

Stereoselektivni za (S)-izomer

Fenilbutazon
Metronidazol
Sulfinpriazol
Trimetoprim-sulfametoksazol
Disulfiram

Stereoselektivni za (R)- izomer

Cimetidin
Orneprazol

Nestereoselektivni efekti na oba

Amjodaron

izomera

Tabela 5: Primjeri lijekova koji inhibiraju renalnu tubularnu sekreciju

Lijekovi koji inhibiraju tubularnu sekreciju

Lijekovi iji je efekt promijenjen

Probenecid

Penicilin

Sulfinpirazon

Azidotimidin

Fenilbutazon

Indometacin

Sulfonamid
Aspirin
Tiazidni diuretici
Indometacin
Veapanil

Digoksin

Amjodarion
Hinidin
Indometacin

Furosemid

Aspirin

Metotreksat

10. Zakljuak
Specifinosti svakoga pojedinog organizma, kao to su ivotna dob, genetski faktori, spol, rasa,
psihiko stanje, ali i vanjski faktori, poput utjecaja okoline i naina prehrane, razlog su zato svi
jednako ne reagiramo na lijekove. Nekome e, primjerice, glavobolja prestati kratko vrijeme nakon

102

uzimanja odreenog analgetika, a drugoj osobi taj isti lijek nee pomoi. I najmanja doza sedativa
nekoga e uspavati, dok e drugom biti potrebna znatno vea doza za isti uinak.
Posebne skupine bolesnika morat e obratiti panju na dodatna upozorenja vezana uz koritenje
lijeka, a neke lijekove uope ne smiju upotrebljavati.
Brojne bolesti su vaan uzrok individualnih varijacija. Bolest moe izazvati promjene u
farmakodinamici i u farmakokinetici. esta oboljenja, kao to su oteenja funkcije jetre i bubrega,
olakavaju toksinost izazivanjem neoekivano snanijeg ili drugog dejstva lijekova. Resorpcija
lijeka je usporena u stanjima gastrine staze (npr.migrena, dijabetika neuropatija) i moe biti
nekompletna kod bolesnika sa malapsorpcijom uslijed bolesti ileuma ili pankreasa ili edema sluznice
ileuma kod srane insuficijencije ili nefrotskog sindroma. Nefrotski sindrom(karakterie se obilnom
proteinurijom, edemima i snienom koncentracijom albumina u plazmi) mijenja apsorpciju lijekova
uslijed edema sluznice crijeva. Takoer, mijenja i distribuciju lijeka zbog promjena u njihovom
vezivanju za proteine plazme, a dovodi i do neosjetljivosti prema diureticima, kao to furosemid, koji
djeluju na transport jona na luminalnoj povrini tubularnog epitela, putem vezivanja za albumine u
tubularnoj tenosti. Hipotireoidizam je povezan sa poveanom osjetljivou prema nekim iroko
koritenim lijekovima (npr. Petidin), ali su razlozi za to nejasni. Hipotermija (za koju su starije osobe
naroito predisponirane) snano smanjuje klirens brojnih lijekova.
Kinika ispitivanja se nikada ne provode na djeci i trudnicama. Isto tako doza lijeka mora da se
prilagodi tjelesnoj teini kod djece, odnosno dijete se posmatra kao mala odrasla osoba. U 82 %
sluajeva lijekovi kod djece se propisuju off- label( propisivanje lijeka koji je odobren, ali mi
propisujemo dozu koja nije sadrzana) i takva primjena lijeka je vise povezana sa nuspojavama.
Kada ena ostane u drugom stanju, vrlo je vano za nju voditi zdrav ivot; zdravo se hraniti, dovoljno
se odmarati, i redovito vjebati. Takoer je bitno izbjegavati sve to bi moglo nakoditi njoj i njenom
plodu. To je naroito vano kada se radi o alkoholu, cigaretama, te lijekovima. Neki lijekovi mogu
biti tetni ako se koriste u bilo kojem trenutku za vrijeme trudnoe, a drugi, meutim, su posebno
tetni u specifinim fazama trudnoe. Veina organa i sustava organa ploda su formirani u prvih deset
tjedana trudnoe (raunajui od datuma posljednjeg menstrualnog perioda). Tijekom ove faze, neki
lijekovi mogu uzrokovati malformacije tih organa fetusa, kao npr. srca, udova, te lica. Nakon
otprilike desetog tjedna, fetus brzo raste i dobiva na teini i veliini. U ovoj fazi, odreeni lijekovi
mogu otetiti organe koji su jo uvijek u razvoju, kao to su oi, te ivani sustav. Nastavljanje
koritenja lijekova poveava rizik od preranog roenja ili pak roenja mrtvoroeneta. Neki lijekovi
103

mogu biti naroito tetni na kraju trudnoe i dovesti do ozbiljnih zdravstvenih problema
novoroeneta.
Vrlo je malo lijekova s dokazanim teratogenim uinkom (oni koji uzrokuju teke deformacije ploda),
no trudnice uvijek moraju biti posebno oprezne i obvezno naglasiti lijeniku ili ljekarniku svoje
stanje.
Zabranjeni su citostatici, kortikosteroidi i antikoagulansi, a treba biti vrlo oprezan ako je potrebna
terapija antiepilepticima ili hormonima. Od lijekova za samolijeenje treba izbjegavati gotovo sve
lijekove

protiv

boli,

naroito

zadnjem

tromjeseju.

Odreene koliine nekih lijekova koje uzima majka mogu biti prisutne i u mlijeku. Ta mala koliina
najee nije tetna, no katkad moe utjecati na dijete. Ako dojite, uvijek to naglasite lijeniku i
ljekarniku.
Kod djece apsorpcija, metaboliziranje i izluivanje lijeka drukiji nego kod odraslih. Ako je potrebno
malom bolesniku dati lijek, preporuuje se intravenska injekcija (u praksi se ne daje tako esto) ili
rektalni put (epii). Kod primjene lijekova oralnim putem (obino su to tekui oblici, sirupi ili kapi),
treba imati na umu da bolesna mala djeca esto povraaju i imaju proljev, to svakako moe utjecati
na

uspjeh

terapije.

Starije osobe. Proces resorpcije,distribucije, metabolizma i eliminacije lekova moe biti izmjenjen
fiziolokim promjenama u organizmu tokom starenja. Promjene u gastrointerstinalnom i
kardiovaskularnom sistemu, smanjena tjelesna masa kao i poremeaj u funkciji jetre i bubrega mogu
u znaajnoj mjeri uticati na farmakokinetiku lijekova primenjenih kod starijih odraslih osoba.
Nepotivanje upute o uzimanju lijeka vrlo esto kod starije populacije moe uzrokovati probleme.
Stariji ljudi esto se ale na tegobe koje normalno prate starenje, pa ako za svaki simptom uzimaju
lijek, nastaje konfuzija u glavi i u tijelu. Ne smije se zanemariti ni u kakvoj je ambalai lijek za
starije osobe, jer i rukovanje ambalaom moe biti oteano. A pri savjetovanju o nainu primjene
lijeka i dozi, treba biti strpljiv i siguran da je bolesnik razumio upute. Prikladno je upotrijebiti
dozator za lijekove, tj. posudicu s pregradama u koje se sprema sedmina terapija po danima, kako ne
bi dolo do zabune pri uzimanju puno lijekova.
Propisivanje lijekova bolesnicima koji imaju oteenu funkciju bubrega esto uzrokuje tekoe, jer se
lijekovi zbog oteana izluivanja nakupljaju i mogu postati toksini. Kod takvih bolesnika potrebno
je prilagoditi dozu, smanjiti pojedinanu dozu ili poveati razmak izmeu njih. Treba izbjegavati
nefrotoksine lijekove (one koji oteuju funkciju bubrega), koji su i inae opasni za bolesnike sa

104

zdravim bubrezima (lijekovi protiv bolova iz skupine nesteroidnih antireumatika, neke vrste
antibiotika).
Veina lijekova se razgrauje (metabolizira) u jetri, pa je kod bolesnika s bolesnom jetrom teko
predvidjeti na koji e se nain promijeniti lijek i kakav e mu biti konani uinak.
Neki uobiajeni lijekovi, inae sigurni i pouzdani, u velikim dozama postaju hepatotoksini (oteuju
jetru), primjerice paracetamol (dobar i vrlo esto upotrebljavan lijek protiv bolova i poviene
temperature).
Na uputstvu priloenoj lijeku u originalnoj ambalai paljivo proitajte posebna upozorenja i
kontraindikacije, znai stanja u kojima je zabranjena upotreba odreenog lijeka!

105