Uvod u Kliniku farmakologiju

Prof. Milica Prostran

Definicija
...grana medicine koja ispituje delovanje
lekova na oveka... uz primenu naune
metodologije...
Evidence based medicine
nastava, istraivaki rad, laboratorija i
klinika, zdravstvena sluba, politika i
zakonodavstvo o lekovima

Zadaci
Uestvovanje u uvodjenju novih lekova
Evaluacija i unapredjivanje starih lekova i terapijskih
shema
Redukcija polifarmacije
Praenje neeljenih dejstava - farmakovigilancija
Praenje upotrebe lekova u irem smislu farmakoepidemiologija
Praenje potronje lekova - farmakoekonomija
Nastava
Uestvovanje u regulativi i zakonodavstvu o lekovima

Cilj
Nauno
istraivanje

Klinika
farmakologija

Racionalna
terapija

Racionalizacija upotrebe lekova

Saradnja
Kliniki farmakolog...............lekar praktiar
Kliniki farmakolog u farmaceutskoj industriji
Kliniki farmakolog u nastavi (kontinuirana
edukacija, saradnja sa farmaceutskom industrijom)
Komunikacija:
NASTAVNIK- STUDENT
LEKAR - PACIJENT
NAUNIK - JAVNOST

Otkrie lekova 1
Hemijska modifikacija poznatih molekula
inhibitori ugljene anhidraze tiazidi

Ispitivanje (random screening) ve

izolovanih supstanci prirodnog ili sintetskog
porekla
antibiotici
ciklosporin

Otkrie lekova 2
Racionalni pristup - ciljana sinteza na
osnovu poznatih biolokih mehanizama i
hemijske gradje
H2 antihistaminici

Biotehnologija ili genetski inenjering

rekombinantni tkivni aktivator plazminogena
(alteplaza)

Novi lek
Osobine leka: efikasnost i prikladnost,
bezbednost, kvalitet, cena
Bolji od postojeih

specifian
selektivan
netoksian
velike terapijske irine

Razvoj leka: dugorona aktivnost

Prisustvo leka na tritu

Prva doza leka

kod ljudi

KONTINUIRAN PROCES

Razvoj leka: podela u faze

Prisustvo leka na tritu
Pretklin. ispit.

Klin. ispit.
(I-III faza)

Prva doza leka

kod ljudi

IV faza

Razvoj lekova
Pretklinike studije
kvalitativne analize
kvantitativne analize
farmakokinetika
farmakodinamija
toksinost

Klinike studije (I, II, III faza)

Ideja

Razvoj lekova
(vreme je novac)
Dizajniranje i sinteza

Pretklinike studije
Klinike studije

10
Vreme (god.)
Trokovi (x 100.000 )

Razvoj lekova
(vreme je novac)
Posao velikog rizika
Traje dugo
Kota mnogo
BROJ NOVIH LEKOVA SE SMANJUJE

Pretklinike studije
Kvalitativna analiza (screening)
Kvantitativna analiza
farmakodinamija
farmakokinetika
toksinost (1 doza - akutna toksinost; vie doza - subakutna
i hronina toksinost + reproduktivna toksinost,
kancerogenost, mutagenost, lokalna podnoljivost, specijalna
toksinost, toksikokinetika)

Pravljenje odgovarajueg farmaceutskog oblika

Prenoenje procesa sinteze supstanci iz malih
laboratorija u farmaceutsku industriju

Farmakodinamija
Eksperimentalni
metod ili ciljni
organ

Vrsta ili tkivo

Put primene

Merenja

Molekularni nivo
1. Receptorske
studije

1. Delovi elijske
In vitro
membrane (organi,
kulture elija);
klonirani receptori

1. Receptorski afinitet
i selektivnost

2. Enzimska
aktivnost

2. Sy nervi,
nadbubreg,
izolovani enzimi

3. Inhibicija enzima;
dejstvo lekova na
metabolizam

2. Inhibicija enzima,
selektivnost

3. Jetra
3. Citohrom P450
elijski nivo

1. elijske kulture

1. elijska funkcija

2. Krvni sudovi, srce,

plua, ileum
(pacovi ili zamorci)

2. Izolovana tkiva

In vitro

1. Agonizam ili
antagonozam
2. Kontrakcija,
relaksacija,
receptori

Farmakodinamija
Eksperimentalni
metod ili ciljni
organ

Vrsta ili tkivo

Put primene

Merenja

Organski
sistemi/modeli bolesti 1. Nean. pacov, an.
1. Krvni pritisak
pas, maka

1. Po.

1. SAP, DAP,
antihipert. ef.

2. Srce

2. Pas (an/nean.)

3. Pe.

3. PANS

3. Pas (an.)

4. Pe.

2. Pe.

4. Respiratorni sistem 4. Pas, zamorac

5. Po., pe.

5. Diureza

5. Pas

6. GIT

6. Pacov

6. Po.
7. Pe., po.

7. Hormoni, Hol, Glc 7. Pacov, pas

8. Po.

8. Koagul. krvi

8. Kuni

9. Pe., po.

9. CNS

9. Mi, pacov

2. EKG, in., hron.,

MV, R
3. Modul. dejstva
poznatih lekova
(el. stim/nestim.)
4. F, amp., tonus
5. Na, K, voda, RBF,
GFR
6. Motilitet, sekrecija
7. Konc. u serumu
8. Vr. krvar.,
protromb. vreme,
retrakcija ugruka
9. Sedacija,
miorelaksacija,
lokomot. akt.,
stimulacija

Farmakokinetika
Eksperimentalne ivotinje (model? - zdrave
ivotinje + bubrena insuficijencija...)
ADME
14C, 3H, HPLC, jonska hromatografija...

Toksinost
Akutna: 2 vrste, 2 puta primene (i.v. + preporueni),
jedna doza, praenje efekata 2 nedelje +
patohistologija
LD50, MNLD, toksini efekti na organima
Subakutna: 2 vrste, 3 doze, do 6 meseci (obino - 8
nedelja)
Hronina: 6 meseci do 2 godine; + kancerogenost (2
vrste, 2 godine); traje i tokom klinikih ispitivanja
Mutagenost: in vitro (bakterije-AMES; kulture elija
sisara), in vivo

Toksinost
Reproduktivna: 2 vrste, oba pola
Ciljevi
fertilnost, reproduktivne sposobnosti
embrio- i fetotoksinost
peri- i postnatalni razvoj

Studije embrio-fetalnog razvoja neophodne pre klinikih

studija I i II faze, a uticaj na fertilnost - pre studija III faze
(EU)
Problemi:
primenljivost na ljudima
interspecijes razlike (talidomid - teratogen kod primata)

Toksinost
Toksikoloke studije:

Skupe i dugo traju

Veliki broj ivotinja
Veoma velike doze
Ne zapaaju se retka neeljena dejstva
Mesta izvodjenja:
univerziteti
posebne naune institucije
laboratorije farmaceutske industrije

Toksinost
Farmakodinamske studije - oekivani ishodi;
toksikoloke studije - oekivana i neoekivana dejstva
ivotinje ovek
! - oteenja parenhimskih organa, endokrinih i hematopoetskih
tkiva, intime krvnih sudova i miinog tkiva, kao i grubih
poremeaja metabolizma (elektroliti, tolerancija na Glc)
? - degenerativne bolesti CNS-a i PNS-a, oteenje ula (sluh,
ravnotea. vid), alergije i anafilaktika reakcija,
imunopatoloka oteenja hematopoeze (agranulocitoza),
kao i teratogeni poremeaji

Pretklinike studije
poredjenja sa slinim lekom!
pouzdaniji su pozitivni (FD, FK, TOX) nego negativni
rezultati (kancerogenost, mutagenost)

Klinike studije
Principi:
etinost (potreba za novim lekom; bolji od postojeih;
ispitan na ivotinjama; ispitanici - zatieni;
informisanost; pristanak; odustajanje; placebo ili
aktivna kontrola...)
reprezentativnost uzorka (veliina uzorka: veliina
efekta leka; preciznost merenja efekta; greke tipa I i II)
kontrolisanost ispitivanja
nepristrasnost (randomizacija, dvostruko-slepa metoda,
statistika analiza)

Klinike studije
Dvostruko-slepa studija sa randomizacijom i
poredjenjem sa placebom
Preduslovi:
Izbor pokazatelja efikasnosti terapije (pravi pokazatelji i
zamene - surogate markers)
Uporedivost pouzdanosti dijagnoze i teine bolesti
Individualno doziranje
Mogunost procene placebo efekta
Dobra komplijansa
Dovoljna veliina uzorka
Potovanje etikih principa

Klinike studije - ciljevi

Mali broj, dobro definisanih ciljeva
Pokazatelji efikasnosti terapije
jasni, jednostavni, objektivni (npr. kod lekova
za sekundarnu prevenciju infarkta - broj
smrtnih ishoda kod bolesnika koji su preleali
AIM)
pilot studija (mali broj ispitanika, bez slepih
metoda) - za dizajniranje glavne studije

Klinike studije - plan

Cilj ispitivanja (glavni i sporedni)

Metode ispitivanja (otvorene ili slepe)
Kriterijumi za ukljuivanje ili iskljuivanje ispitanika
Nain rasporedjivanja u grupe (npr. randomizacija)
Izbor kontrolnog leka (placebo ili aktivna terapija)
Kriterijumi za praenje uspeha terapije
Merenja za praenje podnoljivosti
Metode statistie obrade
Zakljuak

Klinike studije - osnovni dizajn

Izbor ispitanika
Izbor kontrola
Slepe metode
Randomizacija
Placebo
Jedan ili vie centara ispitivanja
Prospektivne ili retrospektivne studije
Metode procene

Dokumentacija

Klinike studije - osnovni dizajn

Izbor ispitanika
broj - nomogrami, na osnovu snage studije i standardizovane
razlike (oekivana razlika izmedju grupa/SD)
veliina pretpostavljenog efekta leka (manja razlika - vie
ispitanika)
preciznost merenja (manje precizno - vie ispitanika)
prihvatljive veliine statistikih greaka I i II
I - bezrazlono odbaciti nultu hipotezu i proglasiti lek efikasnim
(mora se svesti na to manju meru!) - = 0,05 npr.
II - bezrazlono prihvatiti nultu hipotezu i odbaciti efikasnost leka
(manje ozbiljna od I, pa moe biti vea) - = 0,20 npr.; snaga
studije je tada 1 - = 0,80, odnosno 80% je ansi da se izbegne ova
greka i ne uoi efikanost leka (vano kod studija sa negativnim
rezultatom)

Klinike studije - osnovni dizajn

Izbor kontrola
placebo (placebo-kontrolisana studija) ili standardna
terapija (kontrolisana studija)
stratifikacija (pol; starost...) - na poetku ili na kraju studije
akutne bolesti - paralelni dizajn
hronine bolesti - ukrteni dizajn
istorijske kontrole (npr. smrtnost bolesnika sa transplantacijom
srca prema bolesnicima koji nisu imali transplantaciju) - retke
bolesti, oboljenja sa fatalnim ishodom, ili bolesnici koji po
propisima ili iz etikih razloga ne mogu biti ukljueni (deca)

Metode:
Otvorene
Slepe: ispitanici i/ili istraivai (koji aplikuju lek, prikupljaju
podatke i obradjuju podatke) ne znaju koji lek se aplikuje
(jednostruko, dvostruko)

Klinike studije - osnovni dizajn

Randomizacija: princip sluajnog izbora
period izmedju odluke bolesnika da uestvuje i
randomizacije (mogunost predomiljanja) - posle
randomizacije, podaci o bolesniku ulaze u izvetaj
redosled se odredjuje pre studije
kodiranje se vri tako da otkrivanje koda za jednog
bolesnika ne otkriva kod za ostale (ne - lekovi A i B, ve
lekovi 34, 35...)
jedna osoba odredjuje koji e bolesnik primiti koji lek

Klinike studije - osnovni dizajn

Placebo (ja u se dopasti) - neaktivna supstanca ili lani
lek
placebo preparat (mehanizam? neeljena dejstva! - odlaganje
prave terapije + suvoa usta, glavobolja, munina, oteana
koncentracija, malaksalost)
placebo efekt (bol; psihosomatske bolesti)
placebo reaktori (?)

Klinike studije - osnovni dizajn

faktori koji poveavaju verovatnou efekta po primeni
placebo preparata:
odnos lekara prema leku (entuzijazam...)
odnos izmedju lekara i bolesnika
farmaceutska formulacija (crvene, okrugle draeje...)

primena placebo preparata

klinike studije: farmakoloki efekti vs. psiholoki efekti;
dejstvo leka vs. spoljni faktori i kolebanje toka bolesti
Ne: testiranje bolesnika koji se esto ali; okonavanje
pregleda; leenje neizleivih bolesti

Klinike studije - osnovni dizajn

Jedan ili vie centara ispitivanja (vei broj
ispitanika)
Prospektivna ili retrospektivna studija
novi lekovi - prospektivna studija

Metode procene efikasnosti leka

subjektivni i objektivni pokazatelji
pravi pokazatelji efikasnost i zamene
vrsta podataka (kvalitativni ili numeriki)

Dokumenatcija - zapisi i rezultati - GCP

Klinike studije - ispitanici

Izbor
Kontrole
Kriterijumi za ukljuivanje i iskljuivanje
iskljueni: deca, trudnice, veoma teko bolesni,
bolesnici kod kojih je kontraindikovana primena leka
posebno se ispituju stariji
iskljuiti i osobe koje se slabo pridravaju uputstava,
kao i one kod kojih nije sigurna dijagnoza

Klinike studije - ispitanici

Karakteristike oboljenja
teina (razliita teina bolesti menja ishod studije)
trajanje (neke bolesti prolaze same od sebe)
rezistencija na druge lekove (kod toksinih lekova,
ispituje se primena samo kod bolesnika kod kojih drugi
lekovi ne deluju)

Pol
Starost
Rasa
Druge bolesti i/ili lekovi

Klinike studije - lekovi

Reimi doziranja
Uvodni (run-in) i prelazni period (wash-out)
kod bolesti sa varijabilnim tokom - uvodni period
kod ukrtenog dizajna - prelazni period

Komplijansa
Drugi lekovi (interakcije; stratifikacija)

Klinike studije - analiza i tumaenje

Izbor statistikog testa
A priori hipoteza (bez nje - rigoroznije testiranje)
Iskljuivanje iz analize (intention to treat i per
protocol)
Intermitentna analiza; sekvencijalna analiza
(prekid studije kada se pokau prvi pouzdani
rezultati)
Statistika i klinika znaajnost
Ekstrapolacija
Meta-analiza

Klinike studije - etiki principi

Pisani pristanak (posle razgovora sa rodbinom...)

Mogunost prekida
Helsinka deklaracija
Etiki komiteti
Neregistrovani lekovi i neodobrene indikacije
Placebo
Ispitivanje na deci

vano za njihovo zdravlje

ne sprovodi se ako je mogue sprovesti ga na odraslima
ne znai da je neetino ili nezakonito ako nije bilo uspeno
odnos koristi i rizika

Klinike studije
Primena rezultata studije, izvedene na
ogranienom broju bolesnika:
Osnova - hipoteza, na osnovu koje se
prosudjuje o daljoj terapiji; pojava novih
efekata
Ako lek ne deluje kod jednog bolesnika, ne
znai da nee delovati kod drugih
Nauni princip i pri leenju jednog bolesnika
(n of 1 trial)

Faze klinikih studija

I faza

prva primena na ljudima

zdravi dobrovoljci ili bolesnici (manji broj)
posebni centri; kliniki farmakolozi
N = 25-50
3-6 meseci
odredjivanje podnoljivosti (raspon doza do granica
toksinosti) (da li je lek bezbedan?) i
farmakokinetike; nekada - i farmakoloki efekti
otvorene metode

Faze klinikih studija

II faza

prva primena na bolesnicima (mali broj, N = 50-300)

kliniki farmakolozi i kliniari; univerzitetske bolnice
6-12 meseci
odredjivanje efikasnosti (da li lek deluje na
bolesnicima?); utvrdjivanje efikasnih terapijskih doza;
utvrdjivanje bezbednosti primene (prva neeljena
dejstva); farmakokinetika
jednostruko i dvostruko slepe metode; placebo-kontrola i
pozitivna kontrola (standardna terapija)

Faze klinikih studija

III faza

veliki broj bolesnika (x-stotina do x-hiljada)

kliniari; univerzitetske bolnice
12-36 meseci
efikasnost na populaciji koja nije sasvim homogena po
sastavu i teini klinike slike; primena kod rizinih grupa
(stariji, deca, insuficijencija jetre ili bubrega) i
bezbednosti primene (neeljena dejstva); nove indikacije
- IIIb faza
dvostruko slepe metode; placebo-kontrola i pozitivna
kontrola (standardna terapija); ukrteni dizajn

Faze klinikih studija

IV faza
neotkrivena neeljena dejstva, efikasnost i podaci o
potronji leka posle registracije
lekari svih profila
otvorene metode