Osnovi Farmakologije Skripta PDF

Marina Raji Osnovi Farmakologije
1. PREDAVANJE
18.10.2010.
DEFINICIJE LEKA
Prirodna ili sintetika supstanca ili smea supstanci koja moe da se upotrebi u profilaktike, terapijske ili
dijagnostike svrhe;
Proizvod za koji je naunim putem ili postupkom utvreno da se u odreenim koliinama i na odreen nain
moe koristiti za suzbijanje i leenje bolesti;
Farmaceutski uobliena forma lekovite supstance za primenu kod ljudi i ivotinja
PODELE LEKOVA
Prema Zakonu o lekovima i medicinskim sredstvima, supstance koje ulaze u sastav lekova, pa time i lekovi, mogu
biti:
humanog porekla krv, derivati i proizvodi od krvi
ivotinjskog porekla ivotinje, delovi organa, elije, sekreti, otrovi, exkreti, krv i proizvodi od krvi
biljnog porekla biljke, delovi biljaka, sekreti
mikrobiolokog porekla mikroorganizmi i genetski modifikovani organizmi
hemijskog porekla elementi, minerali, hemijski proizvodi
Prema istom zakonu, lekovi se dele u nekoliko grupa:
1) gotov lek lek koji se stavlja u promet u odreenoj jaini, obliku i pakovanju, pod odreenim nezatienim
imenom (koje je odredila SZO) ili trgovakim imenom koje je odredio proizvoa
2) magistralni lek izraen je u apoteci na osnovu magistralnog recepta za odreenog pacijenta
3) galenski lek izraen u tzv. galenskoj laboratoriji apoteke u skladu sa vaeim farmakopejama ili vaeim
magistralnim formulama i namenjen je za izdavanje i prodaju pacijentima
4) veterinarski lek namenjen je za upotrebu samo kod ivotinja
5) lek iz krvi proizveden je iz humane ili ivotinjske krvi
6) imunoloki lek moe biti za humanu ili veterinarsku medicinu, vakcine, serumi, specifini i nespecifini
imunoglobulini, toxini, alergeni...
7) radiofarmaceutski lek gotov lek ili lek pripremljen neposredno pre upotrebe koji sadri jedan ili vie
radionuklida namenjenih za medicinsku primenu
8) tradicionalni lek moe biti zasnovan na naunim principima, izraz je tradicionalnih pristupa (tradicionalni
biljni lekovi)
9) homeopatski lek izraen je od proizvoda, supstanci ili jedinjenja koji ine homeopatske sirovine u skladu sa
homeopatskim nainom izrade, po metodama PhEu, ili vaeih farmakopeja u nekoj od zemalja EU
10) premix farmaceutski oblik veterinarskog leka namenjen za meanje sa hranom ili vodom za ivotinje
Podela lekova prema sastavu
prosti lekovi sadre jednu aktivnu lekovitu supstancu
sloeni lekovi sadre dve ili vie aktivnih lekovitih supstanci
Prema jaini dejstva i nainu uvanja (Ph.Jug.IV) razlikuju se:
Remedia indiferenta lekovi relativno slabog dejstva, obino se uvaju na policama, bolesnik ih sam sebi
dozira, mogu biti i u slobodnoj prodaji
Remedia separanda lekovi jakog dejstva, uvaju se odvojeno od drugih lekova, ime im moe biti ispisano
crvenim slovima na beloj podlozi, mora se znati maximalna dozvoljena doza (bilo pojedinana, bilo dnevna)
Remedia claudenda (venena) lekovi veoma jakog dejstva/otrovi, zdaju se podeljeni u doze, uvaju se
odvojeno od drugih, pod kljuem, poznate su maximalne dozvoljene doze (pojedinane/dnevne).
U ovoj grupi razlikujemo:
opojne droge (paragrafici ) se uvaju odvojeno u metalnim ormarima i pod kljuem, izdaju se prema Zakonu o
proizvodnji i prometu opojnih droga
radioaktivni preparati se uvaju prema posebnim propisima, tu spadaju radiofarmaceutici, oznaeni su
crvenim trouglovima na utoj podlozi
lekovi osetljivi na vlagu i svetlost se uvaju u dobro zatvorenim tamnim posudama, na suvom i tamnom mestu
(to je obino prostorija sa dobrom ventilacijom i izolacijom, a ne friider ili neki vlani podrum/magacin).
1

Prema nainu primene i nameni razlikuju se:
1) Lekovi za spoljanju upotrebu mogu ispoljiti lokalno dejstvo, ali i sistemsko (kada se sa mesta primene
resorbuju i deluju na nekom drugom mestu), primenjuju se na kou i sluznice nosa, oiju, usta, vagine,
beike...
2) Lekovi za unutranju upotrebu uglavnom ispoljavaju sistemsko dejstvo nakon resorpcije, ali mogu imati i
lokalno dejstvo ako se ne resorbuju
3) Zavojni materijal slui za nanoenje leka, imobilizaciju, ienje rana, zaivanje rana...
4) Dijagnostika sredstva namenjena otkrivanju karakteristinih promena i bolesti
Prema konzistenciji tj. agregatnom stanju postoje:
vrsti oblici lekova
poluvrsti oblici lekova
teni oblici lekova
lekovi u obliku gasa/para/aerosola
Lekovi koji dobijaju dozvolu za promet mogu biti:
A. Lekovi koji se izdaju samo na recept mogu se izadati pacijentu samo na osnovu vaeeg recepta koji izdaje
lekar, stomatolog ili veterinar, ili na zahtev zdravstvene ustanove
B. Lekovi koji se izdaju bez recepta imaju malu toxinost, veliku terapijsku irinu, bezbednost u doziranju,
minimalne interakcije, ije su indikacije dobro poznate pacijentu, korisniku slue za samoleenje. Nazivaju se
OTC preparati (Over The Counter), tu spadaju antireumatici, vitamini, minerali, nenarkotiki analgetici,
antihistaminici, laxativi, neki kozmetiki proizvodi koji se prodaju samo u apotekama.
C. Lekovi sa psihotropnim i narkotikim dejstvom sadre opojne droge ili psihotropne supstance. Prema
meunarodnim konvencijama iz ove oblasti, izdaju se u skladu sa specifinim reimom izdavanja odreenim u
dozvoli za njihovo stavljanje u promet.
Anatomsko-hemijsko-terapijska (ATC) klasifikacija lekova zasniva se na ifri od 7 slovno-brojanih znakova koji
oznaavaju svaku supstancu ili kod kombinovanih lekova, svaki kombinovani pripravak lekova u prometu. Tih
sedam znakova daju 5 nivoa klasifikacije lekova:
1. Anatomski nivo oznaava se jednim velikim slovom, lekovi su svrstani u 14 osnovnih grupa prema organskom
sistemu gde prvenstveno ispoljavaju svoje delovanje (A-digestivni trakt i metabolizam, B-krv, C, D...)
2. Za drugi nivo se koriste dva broja, upuuju na podruje primene lekova iz jedne grupe (C01-lekovi za oboljenje
srca, C02-antihipertenzivi, ...)
3. Blie odreivanje grupe leka, dodaje se jedno veliko slovo (C01A-kardiotonini glikozidi)
4. Jo jedno slovo koje ue oznaava terapijsku grupu kojoj lek pripada (C01AA-glikozidi digitalisa)
5. Dva broja koja oznaavaju hemijski nivo, tj internacionalno nezatieno ime leka (C01AA05-digoxin)
FARMAKOPEJA
Najvii slubeni akt koji predstavlja knjigu propisa o lekovima - sadri propise za njihovo spravljanje (izradu),
utvrivanje (potvrdu) identiteta, ispitivanje kvaliteta, kao i propise za njihovo doziranje i uvanje. Danas je u zemlji
na snazi peto izdanje (Pharmacopoea Jugoslavica 2000, Editio quinta; Ph. Jug. V), koje predstavlja prilagoeni
prevod Evropske farmakopeje iz 1997. godine (Ph. Eur. III). Farmakopeja se sastoji iz dva dela, podeljena u 3
knjige:
Prvi deo predstavlja Knjigu 1 koja, pored predgovora i uvoda, sadri 5 poglavlja:
opte napomene
metode i analize
materijali koji se koriste za izradu ambalae i kontejneri
reagensi
opta poglavlja
Knjige 2 i 3 predstavljaju monografije MATERIAE MEDICAE, koje su razvrstane u pet celina:
monografije lekovitih i pomonih supstanci
radiofarmaceutici
droge
zavojni i hirurki materijal
vakcine, serumi i derivati krvi
2

Sadraj monografije o leku:
Naslovi monografija su na srpskom jeziku, dok je ime leka u podnaslovu na latinskom jeziku
Grafika strukturna formula, sa molekulskom formulom i relativnom molekulskom masom
Definicija medikamenta, uputstva za izradu, ispitivanje osobina, identifikaciju, ispitivanje stepena istoe,
uvanje, oznaavanje, ...
NAZIVI LEKOVA
Hemijsko ime ne koristi se u svakodnevnom radu lekara i farmaceuta jer je suvie sloeno. To je opisno
ime za hemijsku strukturu leka
Meunarodno nezatieno ime odreuje ga odgovarajua komisija SZO za latinsku, englesku, francusku i
rusku verziju. Ovo ime postoji za svaku terapijsku supstancu. Oznaava se skraenicom rINN (recomended
International Nonproprietary Name), naziva se i generiko ime, to nije u potpunosti tano jer genus na
latinskom znai rod ili porodica, tako da bi to bilo kao zbirno ime za vie srodnih supstanci, a ne za jednu
pojedinanu supstancu. Nezatieno ime odgovara latinskim imenima iz farmakopeje, pa se naziva jo i
oficinalno ime, pie se malim poetnim slovom.
Zatieno ime pod patentnom zatitom farmaceutske inustrije za pojedine proizvode. Ista supstanca moe
da se pojavi pod vie zatienih imena, tzv. paralela. Pie se velikim poetnim slovom.
RECEPT (Praeceptum)
Predstavlja pismeno uputstvo za spravljanje i izdavanje leka koje lekar alje farmaceutu. Pored lekara recept
moe da propisuje i stomatolog ili veterinar. Za ispisani sadraj recepta je odgovoran lekar, a za spravljanje leka
farmaceut. Deo recepta koji sadri podatke o leku, obliku leka, uputstvo za spravljanje i pakovanje, koliini leka
pie se latinskim, a uputstvo pacijentu na narodnom jeziku. Na jednom receptu se moe propisati samo jedan lek
za samo jednu osobu. Postoje tri osnovne forme pisanja recepta:
1) Formula Magistralis (FM) lekar propisuje sve to je potrebno za spravljanje leka, navodi imena i koliine
supstance, nain spravljanja, oblik leka i nain izdavanja. Ime potie od latinskog imena lekara (magiser
medicinae) jer lekar u potpunosti sastavlja recept, odn. magistralni lek.
2) Formula Officinalis (FO) nain propisivanja lekova i lekovitih preparata koji se nalaze u farmakopeji. Lekar
propisuje oficinalno ime leka iz farmakopeje a farmaceut spravlja galenski lek i izdaje prema propisima iz
farmakopeje. Danas se ovom formulom propisuju lekovi prema svom generikom (nezatienom) imenu, pa se
ona naziva i formula za generiko propisivanje leka.
3) Formula za gotov lek (specijalitet, FG) za propisivanje lekova koji se izrauju i pakuju u odgovarajua
pakovanja u fabrikama. Oni dolaze u promet pod zatienim imenom proizvoaa i izdaju se u originalnom
fabrikom pakovanju. Lekar propisuje zatieno ime preparata, naglaava oblik leka i dozu. Ovo je danas
najei nain propisivanja.
Nezavisno od formule koja se koristi, svaki recept se sastoji iz sledeih delova:
Inscripto (superscriptio) zaglavlje ili naslov recepta, sadri osnovne podatke o pacijentu, bolesti, kao i
podatke o zdravstvenoj ustanovi gde se lek propisuje i lekaru.
Invocatio (praepositio) deo recepta koji se pie sa leve strane skraenicom Rp. od latincke rei recipe to
znai uzmi.
Ordinatio (praescriptio) glavni deo recepta u kom se propisuje lek i koliina doze
Subscriptio deo recepta u kojem se nalazi uputstvo apotekaru za spravljanje i izdavanje leka, pie se na
latinskom. Ako na receptu nisu oznaene doze, veliina pakovanja i sl. apotekar e pacijentu izdati lek u
najmanjoj dozi i najmanjem pakovnju
Signatura deo recepta koji sadri uputstvo za pacijenta i pie se narodnim jezikom, kratko uputstvo pacijentu
kako da upotrebljava lek
Nomen medici ime, potpis i peat lekara je deo kojim se zavrava recept
Adscriptio deo recepta za evidenciju apoteke koja je izdala lek, odnosi se na cenu pojedinih sastojaka
Lekovi se mogu propisivati kao:
A. Nepodeljeni lekovi slabijeg, skoro indiferentnog dejstva
B. Podeljeni lekovi lekovi jakog dejstva
3

Nepodeljeni lekovi se piu u koliini potrebnoj za ceo postupak, a podeljeni lekovi se mogu pisati na dva naina:
a. dispenzionom metodom kada se koliine supstanci izraavaju u srednjim pojedinanim dozama (SPD)
b. divizionom metodom kada se koliine supstanci izraavaju ukupnm koliinom za itav terapijski postupak
(SPD*n, gde je n=broj doza za itav terapijski postupak)
OSNOVNI OBLICI LEKOVA
UNUTRANJA PRIMENA
SPOLJANJA PRIMENA
VRSTI OBLICI LEKOVA

PRAAK (PULVIS)
nepodeljeni praak (pulvis)
podeljeni praak (dosipulveres)
GRANULIRANI PRAAK (GRANULATA)
AJ (SPECIES)
KAPSULE (CAPSULAE)
TABLETE (TABLLETAE)
EPII (SUPPOSITORIAE)
PRAAK ZA POSIPANJE (CONSPERGENTIA)
Tablete za pripremu rastvora za spoljanju

primenu (solublettae)
TENI OBLICI LEKOVA
RASTVORI (SOLUTIONES MEDICINALES)

SMEE (MIXTURAE AGITANDAE)
suspenzije (suspensiones)
emulzije (emulsiones)
RASTVORI (SOLUTIONES MEDICINALES)

SMEE (MIXTURAE AGITANDAE)
suspenzije (suspensiones)
emulzije (emulsiones)
Teni oblici lekova sa specifinim nainom primene i/ili pripreme

KAPI (GUTTAE)
VODENI EXTRAKTI (EXTRACTA AQUOSA)
macerat (maceratum)
infuz (infusum)
dekokt (decoctum)
TINKTURE (TINCTURAE)
KLIZME (CLYSMATA)
INHALACIJE (INHALATIONES)
PARENTERALNI OBLICI LEKOVA (PARENTERALIA)
Injekcije (iniectiones)
Infuzije (infundibilia)
Vakcine i serumi (vaccina et sera)
KAPI (GUTTAE)
Kapi za oi (occuloguttae)
Kapi za nos (nasoguttae)
Kapi za ui (ottoguttae)
AEROSOLI - SPREJEVI
POLUVRSTI OBLICI LEKOVA

MASTI (UNGUENTA)
Masti za oi (oculenta)
KREME (CREMOR)
GELOVI
PASTE (PASTAE)
TRANSDERMALNI SISTEMI
ZAVOJNI MATERIJAL
VATA (LANA)
GAZA (TELA)
ZAVOJI (FASCIAE)
FLASTERI (COLEMPLASTRA)

PRAKOVI (Pulveres)
Prakovi su preparati koji se satoje od vstih, rastresitih i suvih estica razliitog stepena usitnjenosti. Dobijaju se
sitnjenjem (tucanjem, mlevenjem) droga i hemikalija i sejanjem kroz odreena sita. Prema sastavu mogu biti
jednostavni i sloeni.
Pulveres simplices jednostavni prakovi se sastoje od jedne lekovite supstance
Pulveres mixti sloeni prakovi sadre dve ili vie lekovitih supstanci, droga ili pripravaka droga
Kao posebne vrste prakova postoje
Pulveres standardisati prakovi koji se izrauju od droga jakog dejstva i sadre lekovite supstance u
koliinama koje propisuje farmakopeja (Pulvis Opii standardisatus mora sadrati 10% morfina)
Pulveres stabilisati izrauju se od sveih biljaka, u kojima su odreenim postupkom najpre inaktivisani
enzimi, a zatim su osuene i usitnjene u praak
Prema nainu upotreba prakovi mogu biti:
Za spoljanju upotrebu uglavnom su to prakovi za posipanje (Conspergentia) ili prakovi za primenu u
dermatologiji (Pulveres ad usum dermicum). Spadaju u nepodeljene oblike lekova, namenjene za posipanje
koe, sluznica i rana. Najee sadre antiseptike, adsorbense, adstrigense, fungicide, antibiotike i
dezinficijense kao glavnu lekovitu supstancu, kojoj se po potrebi moe dodati i konstituens (vehikulum). To je
bino neki indiferentni praak koji upija sekrete, sui ili hladi kou.
Za unutranju upotrebu mogu biti jednodozni, ako je ukupna koliina propisanog praka namenjena za
jednokratnu upotrebu, i viedozni kada je praak namenjen za viekratnu upotrebu. Izdaju se u kartonskoj ili
plastinoj kutiji (scatula) ili u plastinoj/staklenoj boici sa irokim grlom (vitrum collo amplo) ako su sterilni.
Vehikulumi koji se dodaju u prakaste lekovite materije mogu biti mineralnog i biljnog porekla. Od mineralnih se
najee koriste talk (Talcum), kaolin ili bela glina (Kaolinum/Bolus alba), magnezijum-oxid (Magnesii oxydum),
cink-oxid (Zinci oxydum); a od biljnih se najee koriste pirinani skrob (Amylum Oryzae) i penini skrob (Amylum
Tritici).
Nepodeljeni prakovi za unutranju primenu
Primenjuju se peroralno (pulveres peroralia) tako to se razmute u vodi ili nekoj drugoj tenosti ili se progutaju
direktno sa vodom. Kao nepodeljeni prakovi za unutranju upotrebu mogu se propisivati lekovi slabog ili
indiferentnog dejstva, bolesnik ih sam dozira prirunim sredstvima (vrh noa, kk, sk...) Koliina praka koja se
tako uzima treba da sadri priblino srednju pojedinanu dozu leka (SPD). Zbog nejednakosti u doziranju, ovako
se mogu propisivati samo lekovi slabog dejstva, koji ne mogu znaajno nakoditi bolesniku ni ako ih uzme u neto
veoj koliini od one koju bi trebalo. Koliina praka izraena u g koju sadri jedna kk zavisi od specifine mase
praka.
Kao nepodeljeni oblici lekova za unutranju upotrebu postoje i granulirani prakovi (Puveres granulati). To su
preparati koji se sastoje od vrstih suvih agregata estica, koje treba da imaju dovoljnu fiziku otpornost pri
obinom rukovanju. Preparati granula se gutaju ili vau, a neki se prvo rastvore ili disperguju u vodi. Granule
sadre jednu ili vie lekovitih komponenti sa ili bez pomonih materija, a po potrebi se dodaju boje i korigensi
mirisa i ukusa.
Postoje sledee vrste granula:
umee (efervescentne) granule neobloene granule koje se pre upotrebe rastvaraju u vodi. Sadre kisele
supstance i karbonat ili bikarbonat koji u prisustvu vode meusobno reaguju uz izdvajanje CO2.
Obloene granule obino su viedozni preparati, sastoje se od granula koje su prevuene sa jednim ili vie
slojeva pomonih materija
Gastro-rezistentne granule imaju modifikovano oslobaanje aktivne supstance. Izrauju se tako da budu
otporne na delovanje eludanog soka i da oslobode lekovitu supstancu tek u crevima. Dobijaju se
prevlaenjem granula acidorezistentnom prevlakom (enterosolubilnim filmom)
Granule sa modifikovanjim oslobaanjem lekovite supstance obloene ili neobloene granule dobijene
korienjem specijalnih pomonih materila i/ili specijalnim tehnolokim postupkom koji su takvi da modifikuju
brzinu ili mesto oslobaanja lekovite supstance.
5

Podeljeni prakovi za unutranju upotrebu
Podeljeni prakovi za unutranju primenu (Dosipulveres) su lekovi jakog ili veoma jakog dejstva, zbog ega su
podeljeni u pojedinane doze. Spremaju se (doziraju) iskljuivo u apoteci ili fabrici. Teina je uglavnom ispod 1g,
pa se zato dopuna vri konstituensima da bi se spreio gubitak rasipanjem vrlo male koliine leka po hartiji u kojoj
su spakovani. Kao sredstva za dopunjavanje najee se koriste laktoza (Lactosum) koja nije higroskopna ili
saharoza (Saccharosum) koja je higroskopna. Obino se izdaju u papirnim kesicama (sacculus), ako imaju
neprijatan ukus pakuju se u aure (capsulae).
AJEVI (Species)
Meavine neusitnjenih ili usitnjenih biljnih droga koje slue za spravljanje vodenih extrakata (macerata, infuza i
dekokta) za spoljanju ili unutranju upotrebu. Tako se propisuju samo droge slabog dejstva (velike terapijske
irine) jer ih pacijent sam odmerava i svee spravlja prema uputstvu.
ajevi za spoljanju upotrebu slue kao obloge, za ispiranje oiju, drela, vagine, rana. Oni uglavnom deluju blago
antiseptiki i adstrigentno. ajevi se propisuju u ukupnoj koliini od 20-50 g, retko 100 g, na isti nain kao i
nepodeljeni prakovi za unutranju upotrebu. Izdaju se u papirnoj kesici (sacculus) ili kutiji (scatula). Treba ih
uvati na suvom i tamnom mestu. Pri spravljanju vodenog extrakta obino se uzimaju 1-2 kk na au vode. ajevi
se mogu kupiti i bez recepta.
KAPSULE AURICE (Capsulae Medicinales)
vrsti oblici lekova namenjeni za peroralnu primenu koje se sastoje od tvrde ili meke aurice razliitog oblika ili
veliine u kojoj se nalazi jedna doza lekovite supstance (1 SPD) jer se u njih stavljaju lekovi jakog i veoma jakog
dejstva. Zid aurice napravljen je od elatina, konzistencija mu se moe doterivati dodatkom sorbitola ili glicerola,
a mogu biti prisutne i druge pomone materije (PAM, suspenzije za neprovidnost, konzervansi, zaslaivai...).
Sadraj kapsule moe biti vrst, tean ili pastozan, moe se sastojati iz jedne ili vie lekovitih supstanci. Takoe,
moe sadrati i pomone materije kao to su lubrikansi, rastvarai, sredstva za raspadanje... Sadraj kapsule ne
sme da reaguje sa zidom aurice. U kontaktu sa digestivnim traktom zid aurice se raspada i oslobaa se lekovita
supstanca.
Svrhe pakovanja u aurice su:
spreavanje gubitaka rasipanjem lekova koji se primenjuju u malim dozama
obezbeivanje transporta neizmenjenog oblika leka do eluca ili creva
izbagavanje tetnog dejstva leka na usnu duplju, zube i eludac
zatita pacijenta od neprijatnog mirisa, ukusa ili intenzivne boje leka
Kapsule se proizvode u fabrikama i u apoteke stiu kao gotovi proizvodi koji ne sadre ni korigens ni konstituens.
Masa jedne kapsule je 0,25-0,5-1 g i sadri 1 SPD leka, izdaju se u originalnoj kutiji ili boici. Kapsule nisu
pogodne za malu decu i stare osobe. Prema sastavu i nameni postoje sledee vrste kapsula:
Tvrde elatinske kapsule nazivaju se i vrste kapsule sa poklopcem (Capsulae gelatinosae operculatae).
Sastoje se iz dva uplja cilindrina dela koja su sa jedne strane zatvoreni i zaobljeni a sa druge su otvoreni.
Lekovita supstanca u njima je obino u obliku praka ili granulata, puni se u jedan cilindrini deo (telo kapsule)
preko kojeg se stavlja drugi deo (poklopac). Mora se obezbediti da kapsula bude trajno zatvorena, ona poinje
da se razlae u alucu, a potpuno razlaganje se postie u tankom crevu
Meke elatinske kapsule (Capsulae gelatinosae) izraene su iz jedng dela i imaju meki zid. Mogu biti
razliitog oblika, najee su lopstaste ili jajaste. Meke kapsule se obino istovremeno formiraju, pune
lekovitim sadrajem i zatvaraju, tako se ponekad i u samom zidu aurice moe nai lekovita supstanca.
Sadraj kapsule je tean: lekovita tena suspenzija, vrta rastvorena/suspendovana lekovita supstanca ili
neka relativno meka pastozna smea. Male koliine tenih lekova izrauju se u vidu perli koje se daju deci.
Postoje i meke kapsule za rektalnu primenu.
Acidorezistentne kapsule nazivaju se jo i vste elatinske kapsule (Capsulae geloduratae). To su kapsule sa
modifikovanim oslobaanjem lekovite supstance. Obrauju se 1% etanolnim rastvorom formaldehida, tako da
su otporne na delovanje eludanog soka i poinju da se razlau tek u baznoj sredini creva. Koriste se kod
6

lekova koji oteuju eludac ili se razlau u njemu, ili kod lekova koji bi trebali da ispolje dejstvo tek u debelom
crevu.
Retard kapsule imaju modifikovano oslobaanje lekovite materije. U aurici ili sadraju kapsule nalaze se
specijalne pomone materije koje omoguavaju modifikaciju mesta ili brzine oslobaanja supstance.
Modifikacija se moe postii i specijalnim postupcima obrade same eurice.
TABLETE KOMPRIMATI (Tablettae, Compressi)
vrsti oblici lekova od kojih svaki sadri pojedinanu dozu jedne ili vie lekovitih supstanci. Izrauju se mainski,
komprimovanjem odreene zapremine praka ili granulata, koji predstavljaju tabletnu smeu. Tablete moraju
imati odreenu mehaniku otpornost, kako bi mogle da izdre potrese pri rukovanju bez oteenja, dok se tablete
za vakanje formiraju tako da se lako mrve i lome pri vakanju. Tabletnu smeu ine lekovita meterija (jedna ili
vie), i pomone supstance (sredstva za dopunjavanje, vezivanje, raspadanje, klizanje, korigensi...).
Tablete su vrste cilindrine ploice, okruglog, ovalnog ili uglastog oblika sa ravnim ili slabo ispupenim
povrinama, otrih ili zaobljenih ivica. Na povrini mogu da se nalaze monogrami i podeone crte. U obliku tableta
mogu se propisivati lekovi jakog i veoma jakog dejstva, ali oni sa slabim dejstvom jer je to pogodan oblik njihovog
doziranja i primene. Tablete mogu da slue za unutranju i spoljanju primenu. Postoji nekoliko vrsta:
1) Neobloene tablete (tablettae) tablete u uem smislu rei. Mogu biti jednoslojne ili vieslojne u zavisnosti od
toga koliko puta se vri kompresija. Slojevi koji nastaju pri kompresiji mogu biti postavljeni koncentrino ili
paralelno. Kada se prelome, ove tablete imaju jednoliku (jednoslojne) ili slojevitu (vieslojne) texturu, bez
obloge. Pomone materije u ovim tabletama ne modifikuju oslobaanje aktivne supstance pa se one
podjednako raspadaju.
2) Obloene tablete ili draeje (drages) imaju prevlaku koju ini jedan ili vie slojeva smee razliitih supstanci.
Ove smee za oblaganje mogu da sadre prirodne ili sintetike smole, gume, elatin, eere, voskove, boje...
Ponekad se mogu dodati i korigensi i neka lekovita supstanca. Supstance koje se koriste za oblaganje nanose
se na tabletu u vidu suspenzije ili rastvora na takav nain da dolazi do brzog isparavanja rastvaraa i suenja
obloge na tableti. Kada se obloga sastoji od vrlo tankog sloja polimera, takva tableta se naziva film-tableta.
Obloene tablete imaju sjajne, ispolirane i glatke povrine, kada se prelome, na preseku se vidi jezgro oko
kojeg se nalazi jedan ili vie kontinuiranih slojeva obloge. Cilj ovakvog spravljanja tableta je:
korekcija mirisa i ukusa leka
zatita lekovite supstance od uticaja okoline i eludanog soka
razlaganje i resorpcija leka u odreenim delovima digestivnog trakta
3) Efervescentne tablete (effervettae) poznate su kao umee tablete koje sadre kiselu (limunska kiselina) i
baznu supstavncu (karbonat), u prisustvu vode dolazi do njihove reakcije i stvaranja CO2 i pene. Pre upotrebe
ove tablete se rastvore u vodi.
4) Rastvorljive tablete (solublettae) neobloene ili film-tablete koje slue za spravljanje rastvora uglavnom za
spoljanju upotrebu (obloge, dezinficijensi, za ispiranje). Obino sadre antiseptika i adstrigensna sredstva
koja su i jaki otrovi, boje rastvor izrazito plavo.
5) Disperzibilne tablete slino prethodnim predstavljaju neobloene ili film-tablete koje se pre upotrebe
disperguju u vodi i daju homogenu suspenziju
6) Acidorezistentne tablete imaju modifikovano oslobaanje leka, otporne su na delovanje eludanog soka a
lekovitu supstancu oslobaaju tek u intestinalnoj tenosti. Izrauju se oblaganjem tabletne smee
acidorezistentnim (enterosolvantnim) prevlakama.
7) Tablete sa modifikovanim oslobaanjem lekovite supstance poznate su kao tablete sa produenim dejstvom
(durete, duplex, retard tablete...). Mogu biti obloene ili neobloene, izraene su tako da ima je produena
resorpcija i to najdue koliko im traje prolazak kroz creva. Izrauju se specijalnim tehnolokim postupkom ili uz
dodatak specijalnih pomonih materija kojima se regulie mesto i vreme otputanja.

8) Tablete za primenu u ustima neobloene tablete formulisane sa ciljem da proizvedu sporo oslobaanje i
lokalni uinak lekovite supstance u ustima, ili da se lakovita supstanca oslobodi i resorbuje sa odreenog
mesta sluznice usta i tako postigne sistemsko delovanje.
Tako postoje:
a. Komprimovane lozenge oriblete (oriblettae) i pastile (pastilli) jesu vrsta tableta koja se dri u usima,
namenjene su lokalnom dejstvu u ustima i farinxu. Ne grizu se i ne gutaju cele, ve se polako otapaju u
pljuvaki. Sadre uglavnom lokalne antiseptike, anestetike, vitamine, eere i vehikulum.
b. Sublingvalne tablete lingvalete (lingualettae) su male tablete koje se stavljaju pod jezik, ne gutaju se
nego se pod jezikom u prisustvu pljuvake raspadaju. Masa im je oko 0,1-0,15 g. Zahvaljujui bogatoj
mrei krvnih sudova brza im je resorpcija, idu direktno u sistemsku cirkulaciju pri emu se izbegava
razgradnja leka u eludanom i crevnom souk, kao i biotransformacija pri prvom prolasku leka kroz jetru.
U obliku lingvaleta najee se propisuju kornarni vazodilatatori (nitroglicerin) i neki hormoni.
c. Bukalne tablete bukalete (bucalettae) su tablete namenjene za primenu i resorpciju leka iz usne duplje.
Stavljaju se izmeu desni i obraza i dre u ustima dok se ne raspadnu. Ovi preparati se daju ako treba da
se izbegne razgradnja leka u digestivnom traktu, a izbegava se parenteralna primena.
d. Tablete za vakanje namenjene su brzom dejstvu u usnoj duplji i u elucu nakon gutanja, uglavnom su
neobloene i lako se mrve prilikom vakanja
9) Vaginalete (vaginalettae) neobloene tablete za primenu u vagini koje ispoljavaju samo lokalno dejstvo.
Lekovite materije koje se ovako propisuju uglavnom pripadaju grupi kontraceptiva, hormona, antibiotika,
antimikotika, dezifekcionih sredstava itd. Vaginalete se pre primene nakvase vodom i stavljaju u vaginu, gde se
otapaju u sekretu.
10) Implantalete (implantalettae) tablete za primenu u tkiva koje se hirurkim putem ubacuju (implatiraju) pod
kou. To su depo preparati sa produenim dejstvom tj. protrahovanom resorpcijom. Njihov uinak traje od
nekoliko nedelja do nekoliko meseci, moraju biti sterilne. Ovako se uglavnom unose hormoni za dugotrajno
leenje, ali danas su skoro potpuno zamenjene mikrokristalnim suspenzijama.
EPII (Suppositoria)
Supozitorije su vrsti oblici lekova namenjeni za unoenje leka kroz telesne otvore. Na sobnoj temperaturi su
vrsti a na temperaturi tela se tope. Prema mestu primene dele se na analne, vaginalne i medicinske (tapie).
Analni epii (Suppositoria analia) lekoviti preparati za rektalnu primenu, oblika zailjenog valjka ili konusa,
mase 2-3g za odrasle i 1 g za decu. Izrauju se topljenjem i izlivanjem u kalupe ili se nastrugana podloga
gnjeenjem formira u epie. Pored lekovitih supstanci, sadre i specifine konstituense kao to su:
kakao buter (Cacao oleum)
PEG (macrogolum)
glicerinsko-elatinska podloga
meavine mono- i diglicerida
fizioloki indiferentni emulgatori i konzervansi
Analne supozitorije se daju u sledeim sluajevima:
kada se eli lokalno delovanje leka u anusu
kada lek ne moe da se uzme oralno, lek se resorbuje i ispoljava sistemsko dejstvo
ako se eli izbei biotransformacija leka pri prvom prolasku kroz jetru
ako su u pitanju lekovi koji oteuju ili nadrauju sluznicu eluca
kada je potrebno brzo nastupanje dejstva leka
Vaginalni epii lekoviti preparati kuglastog (Globuli vaginales), jajastog (Ovuli vaginales) ili koninog oblika
(Vagitoria) koji su namenjeni za primenu i lokalno dejstvo u vagini. Izrauju se u masama od 3-5 g, kao
podloga koriste se pomone materije kao kod analnih epia. Na ovaj nain se uglavnom daju hormoni,
antiseptici, antibiotici ili dezinficijensi. Pre upotreba ih ne treba kvasiti jer se prirodno otapaju na temperaturi
tela.

Medicinski tapii (Bacilli medicati, Cereoli, Styli) lekoviti preparati valjkastog oblika koji su zailjeni na
jednom kraju, duine 1-3 cm, prenika 3-5 mm, zavisno od mesta primene. Namenjeni su za primenu leka u
telesnim otvorima kao to su: nos (Bacilli nasales), spoljni uni kanal (Bacilli otales), mokrana cev (Bacilli
urethrales), u stomatologiji (Bacilli dentales), kao i za rane (Cereoli) i fistule (Styli). Konstituenti su isti kao i za
ostale vrste epia, jedino se moe dodati beli vosak ako se eli postii ovravanje ili maslinovo ulje ako se
eli poveati elastinost. Styli caustici je poseban oblik tapia sa kaustinim dejstvom za razaranje patolokih
promena na koi i sluznicama.
MEDICINSKI RASTVORI (Solutiones medicinales)
Ratvori su bistri oblici lekova koji sadre jednu ili vie lekovitih supstanci koje se prirodno nalaze u tenom stanju
ili su rastvorene u odgovarajuem rastvarau (koji ujedno predstavlja i konstituens). Kao rastvara se najee
koristi voda, ali mogu i alkohol, mineralna i biljna ulja ili glicerol. Voda koja se koristi mora biti destilovana (Aqua
purificata), redestilovana i najee sterilna (Aqua ad iniectabilia, Aqua pro injectione). Za izradu uljastih rastvora
najee se koristi maslinovo ulje (Olivae oleum) ili neutralizovano maslinovo ulje (Olive oleum neutralisatum).
Rastvori se izdaju uglavom u staklenoj ili plastinoj boci (vitrum), a ako je neki sastojak osetljiv na svetlost onda se
izdaju u bocama sa tamnim staklom (vitrum nigrum). Rastvori mogu biti namenjeni za unutranju ii spoljnju
upotrebu.
Rastvori za spoljanju upotrebu (Solutiones medicinales ad usum externum)
Teni oblici lekova koji su namenjeni za primenu na spoljanjem delu tela, tj koi (liquida ad usum dermicum) i
sluznicama (usta, nosa, oiju, beike, vagine). Koriste se za lokalno leenje rana ili za ienje i dezinfekciju,
imaju lokalni uinak. Na ovaj nain propisuju se uglavnom antiseptici, adstrigensi, kaustici, antibiotici,
protektivi, iritancije. Rastvori za spoljanju primenu koji sadra lekove veoma jakog dejstva moraju biti obojeni
intenzivno plavom bojom.
Koliina lekovite supstance koja se nalazi u rastvoru izraava se srednjom koncentracijom u procentima (SK %).
Ovakvi rastvori se esto propisuju u koncentraciji veoj od one u kojoj se upotrebljavaju pa se u signaturi
naznaava kako da ih pacijent sam razblai, pri tome za doziranje moe da koristi:
kafenu kaiku (kk) koja sadri 5 g vodenog rastvora, odn. 3 g uljanog rastvora
supenu kaiku (sk) oko 15 g vodenog, odn. 10 g uljanog rastvora
au od 150-200 g vodenog rastvora
litarski sud
Ovaj nain doziranja nije precizan ali je dozvoljen jer se radi o lekovima za spoljanju upotrebu. Kao rastvarai u
tenostima koje slue za primenu na koi koriste se: destilovana voda, etanol, glicerol, hloroform, ulja; a kao
rastvarai za primenu na sluznicama koriste se: destilovana voda, neutralno maslinovo ulje ili glicerol.
Rastvori za unutranju upotrebu (Solutiones medicinales ad usum internum)
Bistre tenosti namenjene za peroralnu upotrebu (liquida peroralia) koje sadre lekovite materija rastvorene u
podesnom rastvarau. Radi se o nepodeljenim lekovima slabog dejstva, koje pacijent odmerava sebi relativno
nepreciznim merama kao to su supena i kafena kaika. Ovaj oblik leka se koristi ako su lekovite supstance
pri obinim uslovima u tenom stanju ili su jako higroskopne i potpuno rastvorljive u eljenom rastvarau.
Propisuju se kod pacijenata koji ne mogu da uzimaju vrste oblike lekova (deca, stare osobe) ili ako je
potrebna relativno brza resorpcija leka.
Kao rastvara koji je ujedno i konstituens koristi se voda (Aqua purificata) ili ulje (Olive oleum). Kako je neprijatan
miris i ukus rastvora est problem, koriste se korigensi (Remedium corrigens). Za popravljanje ukusa najee se
dodaju sirupi u koncentracijama 10-20 %, i to:
Sirupus simplex obian sirup koji sadri 45 % saharoze
Aurantii sirupus tinktura narande u obinom sirupu
Citrii sirupus meavina tinkture limuna, limunske kiseline i obinog sirupa
Althaeae sirupus sirup belog sleza koji sadri i sluzave materije koje daju odreenu viskoznost rastvoru
Za popravljanje mirisa mogu se dodavati aromatine vode u koncentracijama 10-20 % (Menthae piperittae aqua),
ili etarska ulja u kapima (Citri aetheroleum). Proizvodi se propisuju u koliini 100-300 g koju bi pacijent trabalo da
9

potroi u toku 3-4 dana da se ne bi pokvarili stajanjem. Izdaju se u staklenim (tamnim) boicama. Obino jedna
merica (kaika) rastvora sadri srednju pojedinanu dozu (SPD) leka.
Sirupi u irem smislu rei su gotovi, fabriki, teni preparati (rastvori i suspenzije) za peroralnu upotrebu. Ovaj
oblik leka je naroito pogodan za decu (prijatnog je ukusa, uglavnom lepe boje) stare osobe koje imaju smetnje pri
gutanju ili kada se eli brzo dejstvo leka. Pakuju se u originalne fabrike boce (lagenam originalem).
SMEE (Mixturae agitandae)
Smee predstavljaju tene oblike lekova koji se dobijaju meanjem vrstih ili tenih lekovitih supstanci i tenosti,
pri emu se lekovite supstance ne rastvaraju u datoj tenosti. Kada due stoje pre upotrebe doe do odvajanja
slojeva (dve faze). Prema vrsti sastojaka koje ine faze, smee se dele na suspenzije i emulzije. Da bi se usporilo
odvajanje faza, dodaju se emulgatori (stabilizatori). To s farmakoloki indiferentne supstance koje se dodaju u
koliini do 20 % od ukupne zapremine smee. Emulgatori mogu biti anjonski, katjonski, amfoterni i komplexni.
Smee se pakuju i izdaju u staklenim ili plastinim bocama sa irokim grlom (vitrum collo amplo). Prema mestu
dejstva mogu biti za unutranju ili spoljanju primenu.
Suspenzije (Suspensiones) su teni preparati koji predstavljaju smeu fino usitnjene vrste (prakaste) lekovite
supstance suspendovane u tenom vehikulumu. Kod suspenzija za unutranju primenu (oralnu), vehikulum je
najee preiena voda. Lekovita spstanca obino ne spada u grupu lekova sa vrlo jakim dejstvom zato to se
nikad ne distribuira ravnomerno, pa moe doi do velikih varijabilnosti izmeu doza. U obliku suspenzija proizvode
se i propisuju vrsti lekovi namenjeni deci i starim osobama koji ne mogu da ih uzimaju u drugom obliku. Osim
stabilizatora, suspenzije mogu da sadre i korigense mirisa i ukusa, kao i konzervanse. Doziraju se isto kao i
rastvori (1 sk sadri 1 SPD).
Suspenzije za spoljanju upotrebu, nazivaju se i teni puderi ili vodene paste (pastae aquosae), namenjene su
primeni na koi van kosmatskog dela. Osnovnu masu za njihovo spravljanje ini meavina jednakih delova vrste
faze (ZnO i talk) i tene faze (glicerol i destilovana voda); odnos je 1:1:1:1. Glicerol se dodaje da bi se lekovita
supstanca bolje fixirala za kou, a deluje i kao stabilizator suspenzije. Ako se ovoj smei dodaje neka lekovita
materija, onda se zavisno od njene konzistencije umanjuje teinska koliina faze iste konzistencije. Teni puderi
se nanose pomou tapia, vate, gazom ili lastinim tapiem/patulom.
Mikrokristalne suspenzije sadre estice leka nevidljive golim okom, veliine 2-40 m. Namenjene su za
parenteralnu (intramuskularnu ili subkutanu) primenu. To su suspenzije teko rastvornih supstanci, sporo se
resorbuju i slue kao depo preparati (produena resorpcija daje protrahovano dejstvo). Trajanje dejstva zavisi od
veliine i oblika kristala. Ovako se najee pripremaju neki hormoni i antibiotici.
Emulzije (Emulsiones) su teni lekovi koji se sastoje od dve tenosti koje se meusobno ne meaju i homogeno su
dispergovane jedna u drugoj. Emulzije ine: emulgendum (lekovita tena supstanca), odgovarajui emulgator i
vehikulum (voda, glicerol). Postoje dva osnovna tipa emulzija:
U/V (ulje u vodi) kod kojih je lipofilna tenost dispergovana u hidrofilnoj, lako se mea sa hidrofilnim
tenostima
V/U (voda u ulju) kod kojih je hidrofilna tenost dispergovana u lipofilnoj, lako se meaju sa lipofilnim
tenostima
Osim toga, emulzije kakrakteriu i veliine dispergovanih kapljica. Makroemulzije (ili samo emulzije) estice su
veliine 1-20 m, uglavnom su mlenog izgleda. Mikroemulzije imaju znaajno manji promer kapljica (0,1-0,5 m)
i transparentne su.
Emulzije za unutranju upotrebu se spravljaju slino suspenzijama i rastvorima, namenjene su za peroralni,
rektalni i u posebnim sluajevima parenteralni unos leka. Loa strana im je kratak rok trajanja, brzo se kvare.
Emulzije za spoljanju primenu mazila (linimenta) su namenjena za nanoenje na kou utrljavanjaem, a losioni
(lotiones) se nanose samo premazivanjem. Mogu biti teni, a ree poluvrsti. Osim lekovite materije i specifinog
vehikuluma mogu sadrati sapune i balzame, a esto i neku lako isparljivu tenost (etanol, hloroform) kako bi se
bre suile na povrini koe. Dozvoljeno je primenjivati ih samo na neozleenu kou.
10

KAPI (Guttae)
Kapi su rastvori kojima je mogue preciznije doziranje lekova. Na taj nain je mogue prepisati i tene lekove
jakog dejstva, kao i lekove koji se upotrebljavaju u sasvim malim koliinama, jer je doziranje putem kapi dovoljno
tano. To su najee rastvori lekovitih supstanci u vodi, etanolu ili ulju/glicerolu. Izdaju se u boici sa pipetom
(vitrum cum pipetta) ili boici za kapanje (vitrum guttatorium). Kapi mogu biti namenjene za unutranju i
spoljanju primenu.
Kapi za spoljanju upotrebu
Primenjuju se tamo gde lekovita supstanca treba da deluje lokalno. Koliina lekovite supstance izraava se
srednjom koncentracijom u procentima (SK%). Prema nameni kapi za spoljanju upotrebu mogu biti zapi za oi,
nos i uho.
1. Kapi za oi (Oculoguttae) veina ovih pripravaka su rastvori ili suspenzije koje se primenjuju direktno u oko, u
obliku kapi, iz boice koja istovremeno slui i kao kapaljka. Kapi za oi moraju da budu sterilne, izotonine sa
suznom tenou, mogu da se puferizuju (pH mora da bude oko 7,5), a moe im se dodati i neki konzervans ili
sredstvo za odravanje optimalne viskoznosti. Kao vehikulum se upotrebljava redestilovana voda (Aqua ad
iniectibilia) ili blago hipotonini rastvori natrijum-hlorida, borne kiseline ili kalijum-nitrata, a ako se radi o
uljanim rastvorima uglavnom se koristi maslinovo ili ricinusovo ulje. Trebalo bi izbegavati dodir vrha kapaljke
sa okom jer to moe dovesti do kontaminacije samog pripravka, a i do povrede oka. Pre upotrebe suspenzije
(uglavnom kortikosteroidi) treba promukati kako bi se primenila tana doza leka.
Preporuljiv nain primene kapi za oi:
pre ukapavanja ruke dobro oprati
glavu zabaciti unazad s pogledom na gore
donji kapak lagano povui prema dole tako da nastane spoljni dep izmeu kapka i jabuice oka
kapaljka treba da bude ravno iznad oka, izbagavati dodir kapaljke sa okom, prstima i drugim povrinama
pogledati prema gore i ukapati 1 kap u oko
pogledati ravno i lagano otpustiti donji kapak
oko drati zatvoreno (ne stisnuto) 1 do 2 minuta
prstima lagano pritisnuti jamicu izmeu medijalnog onog ugla i nosa, time se spreava oticanje kapi
suznim putevima
ne trljati oko, treptati to je mogue manje
kapaljku ne treba brisati
Ako se ukapava vie vrsta kapi, napraviti razmak najmanje 5 minuta izmeu ukapavanja razliitih vrsta kapi. Zbog
mogunosti gutanja leka, prolaskom kroz nazolakrimalni kanal i njegovim slivanjem u farinx, treba voditi rauna
da se u jednoj dozi ne nalazi toxina doza leka. Zato jedna kap ne treba da ssadri vie od 1 SPD leka. U ovom
obliku uglavnom se propisuju miotici, midrijatici, lokalni anestetici, adstrigensi, antiseptici, antibiotici, hormoni i
antiflogistici.
2. Kapi za nos (Rhinoguttae) primenjuju se u nozdrve, gde deluju lokalno na nosnu sluznicu. U zavisnosti od
rastvorljivosti lekovite supstance, kao rastvara koristi se voda (ne mora biti sterilna), izotonini rastvori
fosfatnog, boratnog ili citratnog pufera, glicerol, propilen-glikol, ulje. Preparati za primenu na nosnu sluznicu
mogu se primenjivati i pomou nazalnog spreja sa dozatorom. Ovo su fabriki oblici leka.
Preporuljiv nain primene kapi za nos:
pre ukapavanja izbaciti sadraj iz nosa
glavu zabaciti unazad
kapaljka treba da bude ravno iznad nosnog otvora, ukapati 1-2 kapi u svaku nozdrvu
zadrati glavu u tom poloaju 1-2 minuta, lagano udiui vazduh koliko je mogue kroz nozdrve
kapaljku ne treba brisati
ako se primenjuje nazalni sprej, glavu nije potrebno zabaciti, ve samo uskladiti momenat prskanja i udah
11

Ako se ukapava vie vrsta kapi, napraviti razmak najmanje 5 minuta izmeu ukapavanja razliitih vrsta kapi. U
ovom obliku se propisuju antiseptici, dekongestivi, antiflogistici, antihistaminici ili hormoni. Kapi za nos za decu su
uglavnom dvostrukog razreenja, odn. sadre pola SPD leka.
3. Kapi za uvo (Otoguttae) ukapavaju se u spoljni uni kanal. Kao rastvara koriste se voda, meavina vode i
etanola, glicerol, proilenglikol, maslinovo ulje. Neposredno pre primene moraju se zagrejati na temperaturu
tela, jer hladne kapi ne samo da su neprijatne nego mogu da dovedu i do nistagmusa (nekontrolisano trzanje,
poigravanje, odnosno treperenje oiju u odreenim pravcima). Preparati koji idu u ozleeno uvo (npr kod
povrede bubne opne) moraju biti sterilni. U ovom obliku se najee propisuju antiseptici, anestetici,
adstrigensi, antibiotici, antiflogistici, kortikosteroidi i sredstva za rastvaranje cerumena. Propisuju se u koliini
10-20 g, a izdaju se u boici sa ugraenom kapaljkom.
Preporuljiv nain primene kapi za uvo:
pre ukapavanja poloiti pacijenta u stranu, sa podlogom pod glavom
zagrejati kapi na temperaturu tela, dranjem u boice u rukama par minuta
kapaljka treba da bude ravno iznad unog otvora, ukapati 1-2 kapi u uni kanal
zadrati glavu u tom poloaju 1-2 min
ako se ukapavaju kapi u oba uha, napraviti pauzu izmeu najmanje 5 minuta
Kapi za unutranju upotrebu
Predstavljaju nepodeljene tene oblike lekova koji se unose peroralno a doziraju se kapima. Tako je mogue
preciznije doziranje, postepeno menjanje i prilagoavanje doze, pa se u ovom obliku mogu propisivati i lekovi
jakog dejstva. Propisuju se u maloj koliini, (10-30 ml) i izdaju u boici sa kapaljkom. Poto se radi o preciznom
doziranju, odmerena koliina leka zavisi od veliine kapi, a to se regulie osobinama kapaljke. Standardna
farmakopejska kapaljka ima spoljanji promer otvora 3 mm, promer lumena cevi 0,6 mm i u 1 ml rastvora na
sobnoj temperaturi ima:
20 kapi vodenog rastvora (1 kap = 0,05 g vode)
40 kapi uljanog rastvora (1 kap = 0,025 g ulja)
40-50 kapi etanolno-vodenog rastvora
60 kapi etanolnog rastvora
Neke fabrike boice sa kapaljkama imaju druge osobine/promere i zato je u uputstvu tano navedeno u koliko
kapi se nalazi 1 SPD leka, zato se kapaljke ne smeju menjati/meati. Obino broj kapi u kojem se nalazi 1 SPD
leka ne treba da je manji od 3 niti vei od 20, da bi se spreilo predoziranje/trovanje ili subdoziranje ako se
pacijent zabroji. Kapi se obino ne uzimaju direktno, nego u kaiici vode, na kocki eera ili rastvaranjem u
nekom napitku koji ih nee neutralisati.
VODENI EXTRAKTI (Extracta aquosa)
To su teni, nepodeljeni oblici lekova koji nastaju extrakcijom iz biljnih droga. Zbog svoje nestabilne prirode,
namenjeni su za kratkotrajnu upotrebu. Danas se retko spravljaju u apoteci, neposredno pre davanja pacijentu,
najee ih pacijent sam spravlja prema uputstvu. Ovi oblici lekova se, u irem smislu rei, nazivaju ajevi. Prema
vrsti extrakcije vodom dele se na macerate, infuze i dekokte.
Macerat (maceratum) se spravlja extrakcijom biljne droge u hladnoj vodi, tj. u vodi na sobnoj temperaturi.
Spravljanje macerata je karakteristino za biljne droge koje sadre mnogo sluzi. Uz sluz, u tim drogama se
nalazi i velika koliina skroba koji bi pri extrakciji vrelom vodom ili kuvanjem nabubrio, pa se sluz ne bi mogla
extrahovati. Droga se ostavi da stoji u vodi na sobnoj temperaturi, uz povremeno meanje (obino due vreme),
a zatim se teni deo extrakta procedi i upotrebljava (npr. macerat od korena belog sleza kao antitusik).
Infuz (infusum) se spravlja extrakcijom biljne droge vodom temperature oko 90oC, tako to se biljna droga
prelije kljualom vodom, ostavi da odstoji i ohladi par minuta u poklopljenoj posudi, a potom se procedi. Infuz
se spravlja od droga nene strukture (cvet, list), droga koje sadre termodegradabilne materije (alkaloide,
antrahinonske glikozide) ili lako isparljive materije (etarska ulja).
12

Dekokt (decoctum) se spravlja extrakcijom droge vodom na temperaturi kljuanja, tj. kuvanjem u vodi. Obino
se droga prelije hladnom vodom, stavi da prokljua, kuva nekoliko minuta, a potom topla ili prohlaena
procedi. Dekokt se spravlja od droge vrste strukture (rizom, koren), ili droga koje sadre termostabilne
supstance (saponini).
Za spravljanje vodenih extrakata, osim ako nije drugaije propisano, uzima se jedna velika kaika aja koji sadri
listove ili cvetove (oko 3 g), ili jedna mala kaika aja koji se sastoji od kore, korena, rizoma ili ploda (oko 3 g) na
jednu au vode (150-200 ml). Prema mestu primene mogu biti za spoljanju i unutranju upotrebu. Vodeni
extrakti za spoljanju primenu slue uglavnom za obloge, ispiranje konih promena ili sluznica (oiju, usta, drela).
Oni poseduju blago adstrigentno i antiseptiko dejstvo. Ako se koriste za ispiranje usta ili drela, tenost je
potrebno ispljunuti, a ne progutati.
Tinkture (tincturae) su obojeni etanolno-vodeni extrakti droga, ili etanolno-vodeni rastvori extrakata droga. To su
bistri, obojeni rastvori, mirisa i ukusa droge od koje su pripremljeni, mogu biti slabog ili jakog dejstva. Tinkture
jakog dejstva treba podesiti tako da sadre propisanu koncentraciju aktivnih sastojaka (standardizovati). Prema
nainu izrade, razlikuju se droge koje se izrauju maceracijom, perkolacijom ili rastvaranjem droge u alkoholu
razliitih koncentracija. Mogu se dobiti extrakcijom iz jedne ili vie droga. Prema nainu primene razlikuju se
tinkture za unutranju (oralnu) i spoljanju primenu. Tinkture za unutranju primenu mogu se upotrebljavati u
oblku kapi (jakog dejstva) ili rastvora (slabog dejstva, doziraju se kaikom). Tinkture za spoljanju primenu slue
za mazanje, utrljavanje u kou i premazivanje sluznica (obino usne duplje). Tinkture se smatraju nestabilnim
preparatima; duim stajanjem pod uticajem svetlosti i isparavanjem rastvaraa, one se menjaju, tako se moe
pojaviti talog, promena boje, mirisa i ukusa. Zato treba voditi rauna o roku trajanja i uvati ih na propisanom
mestu.
PARENTERALNI OBLICI LEKOVA (Parenteralia)
Parenterlni preparati su sterilni preparati koji se primenjuju putem injekcije, infuzije ili implantacijom u ljudsko
telo. Na ovaj nain lekove primenjujemo jednostavnim ubrizgavanjem u tkiva ili krv, to omoguava brz efekat
leka, kao i mogunost postizanja veih koncentracija lekovitih supstanci u organizmu. Pored aktivne supstance
parenteralni lekovi sadre i pomone materije npr. za izotonizaciju, podeavanje pH, poboljanje rastvorljivosti,
poveanje stabilnosti lekovite supstance ili za konzerviranje. Ove pomone materije ne smeju nepovoljno da utiu
na terapijsko delovanje preparata, niti da u primenjenoj koncentraciji izazovu toxino delovanje ili lokalnu iritaciju.
Parenteralni preparati se pakuju u staklenoj ili plastinoj ambalai koja treba da bude izraena od dovoljno
transparentnih materijala da bi se obezbedila vizuelna kontrola sadraja, osim u sluaju implanta, ili ako nije
drugaije propisano i odobreno za dati preparat. vrstina ambalae se odreuje posebnim metodama, a zatvarai
osiguravaju dobro zatvaranje i spreavanje prodiranja mikroorganizama i drugih kontaminanata. Zatvarai za
viedozna pakovanja treba da su dovoljno elastini i da obezbede povlaenje rupice od igle kada se ona povue.
Vrste parenteralnih preparata su:
injekcije
intravenske infuzije
koncentrati za injekcije i intravenske infuzije
prakovi za injekcije i intravenske infuzije
implanti
INJEKCIJE (Injectiones)
Sterilni lekoviti preparati za parenteralnu primenu; mogu biti rastvori, suspenzije ili emulzije lekova i tada se
izrauju rastvaranjem, suspendovanjem ili emulgovanjem lekovite supstance i pomonih materija u vodi za
injekcije, sterilnom navedenom vehikulumu ili u smei vehikuluma. Takoe, mogu biti i sterilni prakovi za
injekcije koji se pomeaju sa odreenom zapreminom propisanog sterilnog vehikuluma ili koncentrati za injekcije
koji se razblauju do propisane zapremine odgovarajuim vehikulumom. Rastvori za injekcije moraju biti bistri i
bez prisustva estica. Kod emulzija za injekcije ne sme da doe do odvajanja faza. Kod suspenzija za injekcije
moe se pojaviti talog koji se lako disperguje mukanjem dajui suspenziju dovoljno dugo da se obezbedi pravilno
doziranje pri izvlaenju iglom.
13

Sterilni prakovi i koncentrati za injekcije, kada se pomeaju sa odreenom zapreminom propisanog sterilnog
vehikuluma, brzo formiraju bistre rastvore praktino bez estica, ili homogene suspenzije. Od suspenzija za
parenteralnu primenu vano je izdvjiti mikrokristalne suspenzije. Najee se izrauju mikrokristalne suspenzije
hormona. Od veliine i oblika kristala zavisi trajanje dejstva preparata. Ne smeju se ubrizgavati i.v. ve samo
duboko i.m., ili u malim koliinama subkutano. U ovom obliku izrauju se npr. preparati insulina.
Injekcije mogu biti u obliku jednodoznih i viedoznih preparata. Zapremina injekcija u jednodoznom pakovanju
treba da bude dovoljna da se jednim izvlaenjem iglom omogui primena pojedinane doze. Viedozna pakovanja
injekcija izraenih sa vodom kao vehikulumom, sadre pogodan konzervans u odgovarajuoj koncentraciji, osim u
sluaju kada sam preparat ima antimikrobna svojstva. Kada je neophodno viedozno pakovanje preparata za
parenteralnu primenu, moraju se preduzeti izvesne mere predostronosti u toku davanja i naroito uvanja
izmeu pojedinanih doza. U prometu se injekcije nalaze u ampulama, boicama, siretama i karpulama.
Ampule (ampullae) hermetiki zatopljene boice od neutralnog stakla, zapremine nekoliko ml, sadre 1 SPD.
Zapremina ampula najee iznosi 1-5 ml, mada moe biti i vea. Pre upotrebe vrat ampule se dezinfikuje
vatom natopljenom dezinfekcionim sredstvom, presee se testericom i sadraj se uvue u pric. Prilikom
uvlaenja tenosti u pric, jedan deo ostaje na zidovima ampule, zato one po pravilu imaju 10% vie tenosti
nego to je potrebno za tanu dozu. U ampule se mogu pakovati i prakaste lekovite supstance.
Boice za injekcije (lagenae) sadre vei broj SPD, zapremine su im od 5 do 20 ml. Zatvorene su gumenom
kapicom preko koje se nalazi aluminijumski pokrov. Prilikom uzimanja tenosti, nakon skidanja pokrova,
kapica se ne skida ve se dezinfikuje i probui sterilnom iglom, kroz koju se zatim tenost uvue u brizgalicu.
Neki lekovi, kao to je veina antibiotika, nepostojani su u rastvoru i zato se nalaze u boicama u obliku
sterilnih prakova ili koncentrata za injekcije. Ukoliko se u boicama nalazi prakasta supstanca, onda se prvo
u nju ubrizgava voda za injekcije, boica dobro promuka, dok se ne napravi rastvor ili homogena suspenzija.
Za primenu injekcije u tkivo koristi se nova igla.
Sirete (sirettae) plastine ampule za jednokratnu upotrebu. Uglavnom se nalaze u kompletima za prvu
pomo i sadre antidote. Pogodne su jer osoba moe sama sebi da ubrizga lek iz sirete. Na jednom kraju imaju
injekcionu iglu koju osoba ubode sebi u mii ili potkono tkivo, a zatim pritiskom na plastini rezervoar
ubrizga sadraj.
Karpule (carpulae) poseban vid ampula, cilndrinog oblika, zapremine 2 ili 3 ml. One su napunjene
injekcionom tenou i na jednom kraju su zatvorene tankom gumom, a na drugom imaju klip kojim se
potiskuje tenost. U karpule se esto pakuju preparati insulina, jer omoguava jednostavnu primenu vie doza
leka u kunim uslovima. Za ubrizgavanje tenosti neophodan je poseban aplikator (brizgalica) u koji se
postavlja karpula. Pre ubacivanja u aplikator gumeni deo se dezinfikuje alkoholom. Aplikator slui za precizno
odmeravanje zapremine leka.
Injekcije moraju biti sterilne, ne smeju da sadre pirogene i hipotenzivne materije. Pirogene materije izazivaju
povienje telesne temperature uz jaku drhtavicu, tekoe pri disanju, bolove u lancima, smetnje u cirkulaciji. To
su najee razgradni prodkti bakterija, belanevinaste prirode. Hipotenzivne materije sniavaju krvni pritisak, to
moe biti fatalno za pacijenta. esto su izotonine i izojonine, sa pH 5-8. Prakovi za injekcije i intravenske
infuzije mogu da budu i liofilizirani proizvodi za parenteralnu primenu. Da bi se rok trajanja injekcionih preparata
produio (i do 5 godina), naroito ako im smeta vlaga, spravljaju se u obliku liofilizovanih preparata. Postupak
liofilizacije koristi se u proizvodnji suve krvne plazme, pojedinih frakcija krvi (albumin, gama-globulin), antibiotika,
vitamina, enzima, hormona, barbiturata i drugih lekova, ija se aktivnost u prisustvu vode brzo umanjuje.
Injekcije se daju u sledeim sluajevima:
kada se lek razgrauje u digestivnom traktu
kada se lek slebo resorbuje kroz sluzokou digestivnog trakta
kada lek ima malu bioloku raspoloivost zbog intenzivne razgradnje u jetri i crevnoj sluznici
kada lek doprinosi oboljenjima eludano-crevne sluznice
kada bolesnik ne moe da guta
kada se trai bri efekat leka
kada se trai lokalna infiltracija lekom (infiltraciona i sprovodna anestezija)...
14

Injekcije se najee daju intramuskularno, subkutano ili intravenski, mada mogu i na druge naine:
intradermalno (alergeni), intraartikularno (kortikosteroidi), intrakardijalno (adrenalin), epiduralno ili
subarahnoidalno (lokalni anestetici, opijatni analgetici), intraarterijski (citostatici), supkonjuktivalno
(kortikosteroidi i antibiotici), intratekalno... Nedostatak parenteralne primene lekova jeste to lekove mora davati
struno osoblje i to pacijenti zaziru od takve vrste primene, naroito deca. Koliina lekovite supstance u jednoj
ampuli ili boici izraava se u gramima, internacionalnim jedinicama (i.j.), ili u procentima.
INTRAVENSKE INFUZIJE (Infudibilia)
Sterilni vodeni rastvori ili emulzije sa vodom kao kontinualnom fazom, namenjeni za parenteralnu primenu u
koliinama veim od 100 ml. Takoe postoje i sterilni prakovi za infuzije i koncentrati za infuzije koji se
primenjuju na isti nain kao i kod injekcija. Ovi preparati moraju biti sterilni, apirogeni, bez hipotenzivnih materija i
obino su izotonini sa krvnom plazmom. Ne sadre konzervanse i boje, bez prisustva estica su. Infuzijski rastvori
za posebne medicinske potrebe (rastvori za dijalizu, hemofiltraciju, hipertonini rastvori lekova) ne moraju biti
izotonini. Gotovo uvek se daju intravenski.
Kod emulzija za intravenske infuzije ne sme da doe do odvajanja faza, obino su mlenog izgleda, a veliina
dispergovanih estica ne sme biti vea od 5 m. Koriste se za:
regulaciju elektrolita i acidobazne ravnotee
regulaciju sadraja vode u organizmu
parenteralnu prehranu (dohranu)
osmoterapiju
parenteralnu dijalizu
nadoknadu krvi
direktnu i.v. primenu lekova u infuziji ili u druge delove tela
Kada se primenjuje lek u infuziji treba ga rastvoriti u fiziolokom rastvoru ili u 5% rastvoru glukoze, treba
izbegavati rastvaranje u drugim rastvorima jer moe doi do fiziko-hemijskih interakcija koje ne moraju biti
vidljive golim okom i mogu imati neeljena dejstva. Infuzioni rastvori se daju sporo, pa je mnogo vea mogunost
kontrolisanja neeljenih dejstava nego kada se lekovi daju kao i.v. injekcije. Infuzije se pune u sterilne, neobojene,
prozirne, staklene boce ili u vreice i providne boce od polimernih materijala, koje moraju biti odreene otpornosti.
Zatvaraju se gumenim epovima i uvruju gumenim ili plastinim poklopcima. Kroz gumeni ep se uvodi igla
sistema za infuzije. Sadraj preparata izraava se procentom, g/l i mol/l. Poto se koncentracija pojedinih
supstanci (npr. NaCl i glc) u plazmi ili serumu izraava brojem mmol/l, na isti nain e se izraziti i koncentracija
rastvora NaCl i glc u rastvoru za i.v. primenu.
VAKCINE (Vaccinae)
Vakcine su bioloki lekoviti preparati koji slue za aktivnu imunizaciju. Sadre oslabljene (atenuirane) ive
mikroorganizme, mrtve (inaktivisane) mikroorganizme ili njihove produkte, koji u organizmu mogu da izazovu
stvaranje specifinog aktivnog imuniteta, tj. stvaranje zatitnih antitela. Mogu sadrati cele mikroorganizme, ili
njihove delove koji i dalje imaju antigenska svojstva. Koriste se uglavnom u profilaktike svrhe, u prevenciji
zaraznih bolesti. Vakcine se dobijaju od virusa, bakterija i bakterijskih toxina, sadre tri vrste aktivnih sastojaka:
ive ili atenuirane mikroorganizme (npr. bakterijska vakcina protiv tuberkuloze, virusna vakcina protiv
morbila, rubeole i parotitisa)
mrtve ili inaktivirane mikroorganizme (npr. bakterijska vakcina protiv trbunog tifusa, virusne vakcine
protiv gripa)
anatoxine bakterija ija je toxinost unitena a sauvana antigenost toxoidi (npr. vakcine protiv
difterije i tetanusa)
Vakcine su teni preparati, sterilni rastvori i suspenzije ili liofilizirani preparati koji se rastvraju neposredno pre
upotrebe. Mogu biti monovakcine i kombinovane. Na omotu svake vakcine moraju biti naznaeni osnovni podaci o
preparatu i roku trajanja. uvaju se u friideru na temperaturi oko 4 oC, u sluaju zamrzavanja gube aktivnost i
nisu za upotrebu. Vakcine se primenjuju parenteralno, osim ive vakcine protiv deije paralize koja se primenjuje
peroralno. Imunizaciju vri lekar ili drugi zdravstveni radnik pod nadzorom lekara.
15

Opte kontraindikacije kod primene vakcina su: akutna bolest, febrilno stanje, preosetljivost na vakcinu ili
komponente vakcine, stanja deficitarnog imuniteta i primena imunosupresivne terapije. Nakon primene ivih
vakcina ne preporuuje se trudnoa narednih 3 do 5 meseci zbog potencijalne teratogenosti. Posebne
kontraindikacije su: osobe zaraene HIV virusom za BCG vakcinu, bolesnici sa tekom epilepsijom za vakcinu
protiv velikog kalja, deca do 3 godine i stariji od 60 godina za vakcinu protiv trbunog tifusa. Primena vakcina
moe biti praena pojavom postvakcinalnih reakcija. One se po pravilu javljaju posle primene ivih vakcina i
obino se manifestuju crvenilom, otokom, bolom na mestu primene kao i blagim povienjem telesne temperature,
bolovima u zglobovima i miiima. Postvakcinalne reakcije su blage i prolazne, i jedina preporuena terapija jeste
simptomatska. Meutim, ne treba zaboraviti da pojedine vakcine mogu izazvati i alergijske reakcije (esto praene
anafilaktikom reakcijom), zatim konvulzije, vakcinalni poliomijelitis, encefalitis i dr.
SERUMI (Sera)
Imunoserumi ili imunoglobulini jesu bioloki lekoviti preparati koji se izdvajaju iz krvi ljudi ili ivotinja nakon
izlaganja odreenom antigenu i koriste se za pasivnu imunizaciju. Imunoglobulini ivotinjskog porekla oznaavaju
se kao antiserumi i antitoxini. Kod nas su u prometu preparati dobijeni imunizacijom konja, a zatim
preiavanjem i koncentrovanjem antitela stvorenih prema specifinom antigenu. To su serumi protiv difterije,
tetanusa i zmijskog otrova. Pre njihove upotrebe potreba je desenzibilizacija bolesnika, kako bi se izbegla
alergijska reakcija. Uglavnom se koriste nakon ujeda zmija, otrovnih pauka i drugih insekata.
Serumi izdvojeni iz krvi dobrovoljnih davalaca su humani imunoglobulini. Sadre znaajne koliine specifinih ili
nespecifinih antitela. Specifini imunoglobulini humanog porekla sadre odreeni titar specifinih antitela
(gamaglobulina) i koriste se za spreavanje nastanka bolesti ili ublaavanje njenog toka nakon expozicije
uzroniku oboljenja (Rh inkompatibilnost, tetanus, hepatitis B, besnilo). Nespecifini imunoglobulini humanog
porekla za i.m. primenu (normalni imunoglobulini) dobijaju se izdvajanjem iz seruma najmanje 1000 davalaca krvi
i sadre nedefinisanu koliinu gmaglobulina, antitela protiv morbila, parotitisa, variele, hepatitisa A i drugih virusa
koji preovlauju u optoj populaciji. Koriste se kao pasivna nespecifina zatita kod exponiranih osoba da bi
spreili pojavu bolesti ili da bi obezbedili blagi kliniki tok ukoliko se bolest javi.
Nespecifini imunoglobulini humanog porekla za i.v. primenu indukovani su u supstitucionoj terapiji kod bolesnika
sa imunodeficijencijom u terapiji idiopatske trombocitopenijske purpure kod tekih bakterijskih ili virusnih
infekcija. Terapijsko dejstvo seruma izraava se u i.j. Ukupnu dozu seruma najbolje je pripremiti odjednom da bi
se to pre postigla maximalna koncentracija antitela u krvi. Serumi se spravljaju u tenom i suvom stanju (teni i
liofilizovani), pakuju se u boice ili ampule. Liofilizovani serumi su bledo ukasti prahovi ili litii koji se rastvaraju
u vdi neporedno pre upotrebe. Na omotu svake vakcine moraju biti naznaeni osnovni podaci o preparatu i roku
trajanja, uvaju se u friideru na temperaturi od 2 do 8 oC. U sluaju zamrzavanja gube aktivnost i nisu za
upotrebu. Primenjuju se iskljuivo parenteralnim putem (i.m. ili i.v.).
POLUVRSTI OBLICI LEKOVA
Poluvrsti preparati za spoljanju upotrebu namenjeni su za primenu na koi, sluznicama, ranama u cilju
ostvarivanja lokalnog dejstva, perkutane resorpcije ili emolijentnog (zatitnog) delovanja. U ove preparate spadaju
masti, kremovi, geli i paste. Sastoje se od jednostavne ili sloene podloge koja utie na dejstvo i oslobaanje
jedne ili vie supstanci koje su u njoj rastvorene ili suspendovane. Podloge mogu biti prirodne i sintetike,
jenostavne ili sloene, a po osobinama hidrofilne i lipofilne; mogu da sadre i pomone materijale: konzervanse,
antioxidanse, emulgatore.
Kod spravljanja ovih preparata izbor podloge se prilagoava mestu primene i nainu delovanja pripravka,
podnoljivosti lekovitih ili pomonih supstanci i njihovoj rastvorljivosti. Ovi preparati traba da su homogeni. Za
velike otvore na rani i ozleenu kou, kao i za primenu na konjuktivu oka, poluvrti preparati za spoljanju
upotrebu moraju biti sterilni. Kod ovih preparata vano je poznavati srednju koncentraciju (%) lekovite supstance,
a propisuju se kao nepodeljeni lekovi.
16

Masti (Unguenta)
Masti su poluvrsti preparati za spoljnu primenu, sastoje se od jednostavne podloge u kojoj je rastvorena ili
dispergovana vrsta ili tena lekovita supstanca.
Razlikuju se sledee masti:
Hidrofobne (lipofilne) masti skoro uopte ne resorbuju vodu. Najee podloge koje se koriste za njihovu
izradu su vrsti, meki i teni parafini, biljna ulja, ivotinjske masti, sintetski gliceridi, vosak...
Masti koje mogu da emulguju vodu poseduju takve osobine da mogu da resorbuju veu koliinu vode
(nazivaju se apsorpcione baze). Podloge mogu biti iste kao i za hidrofobne masti, ali sadre i emulgator tipa
V/U, kao to su bezvodni lanolin, lanolinski alkoholi, estri sorbitana, monogliceridi i masni alkoholi.
Hidrofilne masti izraene su od podloga koje se meaju sa vodom. Takve su smee tenih i vrstih
makrogola a mogu da sadre i odreenu koliinu vode.
Masti se koriste uglavnom radi lokalnog dejstva, a ako se utrljavaju u kou moe da nastane i resorptivno dejstvo.
Prema terapijskom dejstvu masti za kou moemo podeliti na:
Masti za pokrivanje i zatitu koe tite kou od spoljnih uticaja, kao to su svetlost, atmosferski i mehaniki
faktori, spreavaju isparavanje vlage sa povrine koe i sasvim povrinski realizuju farmakodinamiko
delovanje lekovite supstance. Za ove masti najbolje podloge su parafini.
Masti za hlaenje treba da hlade kou kada se namau u tankom sloju. One sadre relativno veu koliinu
vode pa u kontaktu sa zapaljenom koom voda isparava, to dovodi do snienja temperature povrine koe
(oseti se kao hlaenje).
Masti za lokalno dubinsko delovanje u koi primenjuju se za lokalnu terapiju bolesne koe i rana. Ove masti
treba da deluju ili samo povrinski na koi ili rani, ili da prodirui u dublje slojeve koe pokau svoje dejstvo
samo u tkivu koe. Zdrava i normalna koa teko i vrlo malo resorbuje supstance jer je epiderm skoro
nepropustljiv. Delovi koe ispod pazuha, regija polnih organa i slabinskog predela znatno vie omoguavaju
resorpciju nego ostali delovi. Prodiranje masti u dublje slojeve koe nastaje kod oboljenja koe, gde je epiderm
oteen ili kod vetake pripreme epiderma za proputanje lekovitih materija.
Izbor podloge za medicinske masti prilagoava se mestu primene (koa, sluznice, rane, oko) i nainu dejstva leka.
Idealna podloga treba da ima sledee osobine:
konzistenciju na sobnoj temperaturi treba da je u poluvrstom stanju, a na temp. tela da se topi
nema lokalno nadraajno dejstvo na kou sluznice i rane
postojanost da se ne menja pri duem stajanju pod uticajem vazduha, svetlosti, temperature i durgih
spoljnih uticaja
hemijski indiferentna prema lekovitoj supstanci
higroskopna moe da upije izvesnu koliinu vode (sekret iz rane)
Postoje jednostavne masne podloge i sloene, nastale njihovim meanjem. Masti se propisuju kao nepodeljeni
lekovi, ukpna koiina masti koja se propisuje zavisi od mesta primene, duine terapijskog postupka, kao i osobina
podloge (stabilnosti, sterilnosti). Pakuju se i izdaju u plastinim kutijicama, teglicama (olla), a fabriki i u
originalnim tubama.
Kremovi (Cremores)
Kreme su poluvrsti oblici lekova mekane konzistencije za spoljanju primenu. To su viefazni preparati koji se
sastoje iz masne i vodene faze. Tako postoje:
hidrofobni kremovi koji poseduju lipofilnu fazu kao kontinualnu i emulgator tipa V/U kao to su bezvodni
lanolin, monogliceridi, estri sorbitana
hidrofilni kremovi koji poseduju vodenu kontinualnu fazu i emulgator tipa U/V kao to su Na- i trietanolaminski
sapuni, sulfati masnih alc., polisorbati, a ako je potrebno ak se kombinuju sa emulgatorima V/U.
Spravljaju se iskljuivo fabriki i propisuju kao gotovi lekovi. Zbog hidrantnih osobina podloge njihova primena je
posebno pogodna za nanoenje na lice, kao i na povrine koje vlae (npr. opekotine). Mogu da se primenjuju i na
dlakave delove tela jer se lako odstranjuju mlakom vodom. U obliku krema najvie se proizvode kortikosteroidi
(sami ili u kombinaciji sa antibioticima), antimikotici, lekovi za terapiju psorijaze, juvenilnih akni i opekotina. U
obliku kremova proizvodi se i vie preparata sa lokalnim antireumatskim dejstvom (ibuprofen) i sa lokalnim
rubefacijentnim dejstvom (metilsalicilat+mentol) koji se utrljavaju u kou iznad lakih povreda miia i zglobova.
17

Geli (Gelovi)
Geli se sastoje od tenosti geliranih pogodnim gelirajuim sredstvom. Mogu biti:
hidrofobni (oleogeli) podlogu ini teni parafin geliran polietilenom, ili masna ulja gelirana koloidnim SiO 2, Al
ili Zn sapunima
hidrofilni (hidrogeli) podlogu ine voda, glicerol ili propilenglikol gelirani skrobom, celulozom, karboxivinil
polimerima ili Mg-Al-silikatima
Namenjeni su za premazivanje koe i sluznice, a naroito su pogodni za primenu na kosmatim delovima tela zato
to dobro prianjaju uz kou, ne maste dlake niti odeu i lako se odstranjuju sa koe mlakom vodom. Na sobnoj
temperaturi gel je mekane konzistencije, a na temperaturi tela se topi, lako se mae i utrljava na kou, sluzokou i
kapilicijum. U obliku gela propisuju se lekovi koji treba da deluju lokalno: lokalni anestetici, antiinflamatorni i
antimmikrobni lekovi i dr. Propisuju se kao gotovi lekovi u ukupnoj koliini 5-30 g.
Paste (Pastae)
Paste su poluvrsti preparati koji se sastoje od sitnih, vrstih supstanci (prakova) dispergovanih u prikladnoj
masnoj podlozi. Tri osnovne komponente pasta su: masna podloga, indiferentni praak i lekovita supstanca. Kao
masna podloga dolaze u obzir sve one podloge koje su zastupljene kod lekovitih masti. U masnu podlogu se
suspenduje neki od sledeih indiferentnih prakova: talk (Talcum), cink-oxid (Zinci oxydum), bela glina (Kaolinum),
kalcijum karbonat (Calcii carbonas), penini skrob (Amylum Tritici) i pirinani skrob (Amylum Oryzae). Lekovita
supstanca je najee neki antiseptik, anestetik, keratolitik ili adstrigens. Prakasta komponenta je tu da upije
sekrete (adsorbens), a podloga da se pasta to bolje i lake nanese na promene.
Koliinski odnos izmeu masne podloge i praka treba da bude 1:1. Pored terapijskog dejstva lekovite supstance,
paste deluju i tako to gornji osueni sloj paste vri slab pritiska na sekrete koe koji se ispod nje nagomilavaju.
Zbog toga sekreti mehaniki prodiru kroz pastu kao polupropustljivu membranu na njenu spoljanju povrinu gde
se sue. Paste su zato podesne za lokalno leenje povrina koje vlae, naroito kod subakutnih zapaljennja koe
koja pokazuju tragove exudacije. Teko se odstranjuju pa ih ne treba nanositi na kosmate delove tela. Pri sobnoj
temp. su vre konzistencije od masti.
KLIZME (Clysmata)
Kizme (klistiri) su teni oblici lekova koji se primenjuju rektalno pomou irigatora ili brizgalice. Slue za ienje
creva, ishranu ili unos lekova. To su jednodozni preparati koji sadre jednu ili vie rastvorenih ili dispergovanih
lekovitih supstanci u vodi, glicerolu ili makrogolu. Pre nego to se primene, klizme treba zagrejati na temperaturu
tela. Prema nameni razlikujemo:
Klizme za ienje (clysmata evacuantia) daju se u koliini 500-1000 g to prouzrokuje peristaltike pokrete
debelog creva i njegovo pranjenje. Osnovna masa je uglavnom mlaka voda, ali to moe da bude i aj od
kamilice. Za pojaano delovanje moe da se doda glicerol, maslinovo ulje (to su onda emulzije), blagi rastvor
sapuna, gorka ili kuhinjska so. Primenjuju se pomou irigatora.
Hranljive lizme (clysmata nutrientia) daju se u koliini 50-150 g da se ne izazove ubrzana peristaltika. Tako
se primenjuju materije koje se resorbuju iz rektuma: voda, so, etanol, glukoza, laktoza i aminokiseline. Mogu
da se daju jedno kratko vreme jer se sluznica rektuma vrlo brzo nadrai i upali. Bolji nain za regulisanje
elektrolitske ravnotee i hranljivih materija jeste primena infuzionih rastvora. Pre primene hranljivih klizmi
crevo je potrebno pripremiti klizmama za ienje.
Lekovite klizme (clysmata medicata) se primenjuju u ukupnoj koliini koja ne sme prelaziti 50-100 g.
Mikroklizme (rektiole) su lekovite klizme koje se primenjuju u zapremini manjoj od 20 g i to uglavnom kod
dece, kod kojih su najpogodnije mikroklizme 3-5 g. Mikroklizme se daju brizgalicom na koju se umesto igle
postavlja naroit dodatak, odn. proizvode se fabriki u obliku malih tuba sa aplikatorom. Rektiole se sastoje iz
3 dela: balon od plastine mase sa lekovitim sadrajem, nastavak sa zatitnim prstenom i kapica kojom se
nastavak zatvara.
18

U vidu lekovitih klizmi primenjuju se rastvori, suspenzije ili emulzije nekih lekova, ili vodeni extrakti droga koji se
resorbuju preko rektalne sluznice. Doze aktivnih supstanci su iste ili neto manje u odnosu na peroralne oblike
poto lek delom zaobilazi jetru i efekat prvog prolaza. Radi ublaavanja nadraajnog delovanja lekova na rektalnu
sluznicu dodaju im se sluzave materije iz belog sleza, arapske gume ili skroba. U vidu lekovitih klizmi se
upotrebljavaju i lekovi namenjeni lokalnom delovanju na sluznicu rektuma (npr. sulfosalazin i kortikosteroidi kod
ulceroznog kolitisa i kronove bolesti).
INHALACIJE (Inhalatio)
Inhalacije su teni ii vrsti lekoviti preparati koji se unose u disajne puteve u obliku pare, aerosola ili prakova.
Namenjeni su za ispoljavanje lokalnog (terapija respiratornog trakta, ukljuujui i donje delove) ili sistemskog
dejstva (velika i dobra resorptivna povrina i prokrvljenost, brz uinak leka). U obliku inhalacija mogu da se
primenjuju i gasovi, npr. anestetiki gasovi pomou aparature za inhalacionu anesteziju. Postoji vie vrsta
preparata za inhalaciju:
Teni lako isparljive supstance ili vodeni/uljani rastvori lekovitih supstanci koji se primenjuju u obliku pare
(dodaju se u vruu vodu i inhalira se nastala para). Na ovaj nain mogu da se primenjuju samo termostabilne
supstance, npr. razna etarska ulja.
Teni preparati za rasprivanje tzv. nebulizacije su vodeni rastvori, emulzije ili suspenzije koje se primenjuju
pomou posebnog rasprivaa (nebulizatora) kojim se prevode u magle (nebule). To se dobija kada se na
tenost u aparatu deluje gasom pod velikim pritiskom, ultrazvunim vibracijama i sl. Ovim nainom primene
omoguava se kontinuirana inhalacija odgovarajue doze leka pri odgovarajuoj brzini kao i odreena veliina
estica (pri emu one najmanje do 5m dospevaju i u donje delove respiratornog trakta). Kod upotrebe
nebulizatora bolesnik udie lek preko maaske za lice ili pomou nastavka za usta normalnim disanjem. Ovim
nainom primene u plua dolazi samo 10-30% leka te se u nebulizator stavlja znatno vea doza leka od one
koja se nalazi u rasprivaima fixnih doza. Lekovita supstanca koja se stavlja u nebulizator pripremljena je u
obliku izotoninog rastvora sa fiziolokim rastvorom. Nebulizatori su korisni za rasprivanje termolabilnih
supstanci i kod bolesnika koji ne mogu da koriste uobiajene rasprivae.
Preparati za inahalaciju pod pritiskom i sa dozatorom rastvori, suspenzije i emulzije koje se pakuju u
specijalne boce pod pritiskom sa odgovarajuim ventilom za doziranje (kontinuirano ili pojedinano). Takvi
preparati se nazivaju i rasprivai fixnih doza odn. pumpice (metered-dose inhaler). Oni sadre lekovitu
supstancu u esticama veliine 2-5 m i teni gas pod pritiskom (freon ili neki drugi). Aktivacijom rasprivaa
oslobaa se fixna koliina leka i kapljice veliine 35-45 m. Porast veliine kapljica nastaje zbog isparavanja
gasa nakon izlaska iz rasprivaa. Prednost ovog oblika je veliki broj doza, prikladne dimenzije i mogunost
upotrebe veine lekova u terapiji astme i drugih oboljenja respiratornog sistema, ali zato je njihova glavna
mana nemogunost usklaivanja aktivacije rasprivaa i poetka udisaja. Postoje i rasprivai sa komorom za
rasprivanje koja omoguuje potpunije isparavanje gasa pod pritiskom, smanjuje veliinu estica aerosola i
njihovu brzinu, a istovremeno se smanjuje i zadavanje leka u orofarinxu a poveava u pluima.
Prakovi za inhalaciju vrsti oblici lekova koji se primenjuju u obliku inhalatora. Praak se pakuje u obliku
kapsula ili drugog pogodnog farmaceutskog oblika iz kojih se u inhalatoru oslobaa i raspruje. Ovi inhaleri ne
sadre gas pod pritiskom i jednostavniji su od pumpice. Mogu biti konstruisani za udisanje samo jedne ili vie
doza leka. estice praka moraju biti veoma sitne da bi dospele i do donjih disajnih puteva.
AEROSOLI
Sprejevi su preparati pakovani u specijalne ambalae pod pritiskom gasa koji sadre jednu ili vie lekovitih
supstanci. Preparat se iz pakovanja oslobaa pokretanjem odgovarajueg ventila pod dejstvom potisnog gasa i to
u obliku aerosola i pene. Namenjeni su za lokalnu primenu na koi, sluznici telesnih otvora ili za inhalaciju. Mogu
da sadre pomone materije: rastvarae, emulgatore, stabilizatore, lubrikanse koji spreavaju zapuenje ventila.
Potisni gasovi (propelenti) jesu gasovi prevedeni u teno stanje pod pritiskom (propan, butan), komprimovani
gasovi (CO2, N2) ili tenosti sa niskom takom kljuanja, a esto se upotrebljavaju smee ovih gasova. Specijalne
boce za aerosole moraju biti otporne na pritisak, najee izraene od metala, kompatibilne sa sadrajem.
19

Lekovite pene (musci medicati) preparati koji se sastoje od velike zapremine gasa dispergovane u tenosti,
sadre jednu ili vie lekovitih supstanci, PAM koja obezbeuje stvaranje pene, i razliite druge pomone materije.
Namenjene su za primenu na koi ili sluznici. Za primenu na ozleenoj koi i u velikim otvorima rana moraju biti
sterilne.
TRANSDERMALNI FLASTERI (Emplastra transcutanea)
To su savitljivi farmaceutski preparati koji sadre jednu ili vie lekovitih supstanci. Namenjeni su za primenu na
neoteenu kou sa ciljem da otpuste lekovitu supstancu i da ona dospe u sistemsku cirkulaciju nakon prolaska
kone barijere i ostvari sistemsko delovanje. Sastoji se od spoljnog i pokrovnog omotaa koji sadri lekovite
supstance. Spoljni omota je nepropustljiv za lekovitu supstancu i vodu, on nosi i titi preparat; moe biti vei od
dimenzija preparata te je tada njegova ivica prekrivena adhezivnim materijama koje omoguavaju da se flaster
lepi za kou ali da je ne drai ni posle dugog stajanja.
Pokrovni omota pokriven je zatitnom trakom koja se skida pre primene flastera na kou; sadri lekovite
supstance zajedno sa pomonim materijama kao to su stabilizatori, solubilizatori ili supstance koje modifikuju
brzinu oslobaanja ili poboljavaju transdermalnu apsorpciju. Taj deo pokrovnog omotaa neziva se matrix.
Transdermalni preparat moe da bude u obliku jednoslojnog ili vieslojnog vrstog ili poluvrstog matrixa. Sastav i
struktura matrixa odreuju nain difuzije lekovite supstance u kou. Matrix moe da sadri i adhezivne materije
koje omoguavaju lepljenje preparata za kou. Preparat moe da predstavlja rezervoar poluvrste konzistencije
koji sa jedne strane ima membranu koja kontrolie oslobaanje i difuziju lekovite supstnce iz preparata u kou.
Kada se transdermalni flaster nanese na suvu, istu i neoteenu kou, mora da se vrsto zalepi blagim pritiskom
ruke. Trebalo bi da se lako skida, bez povrede koe ili odvajanja preparata od spoljanjeg omotaa. Flaster ne sme
da iritira ili senzibilie kou, ak ni u sluaju ponovljene primene. Zatitna traka na transdermalnom flasteru je od
plastinog ili metalnog materijala. Takoe, prilikom skidanja zatitne trake sa flastera ne sme da doe do
razdvajanja preparata (matrixa, rezervoara ili adheziva). Transdermalni flasteri se pakuju u zatvorene kesice, svki
pojedinano.
ZAVOJNI MATERIJAL
Zavojni materijal je oficinalan oblik leka, napravljen prema pravilima iz farmakopeje, a u prometu se nalazi u
obliku gotovih, fabriki pripremljenih pakovanja. Slui za upijanje sekreta, mehaniku zatitu rane, zatvaranje
rane, imobilizaciju ili nanoenje drugih oblika lekova na povrinu koe i sluznica. Pravi se od pamunih
(Gossypium) i celuloznih odn. viskoznih cel-vlakana (Cellulosi ligni regenerata), koja mogu biti preiena
(depurata) i/ili sterilna (sterilis). Pamuni materijal je znatno kvalitetniji jer ima veu mo upijanja i prijatniji je od
celuloznog. U zavojni materijal spadaju:
Vata (Lana) bela meka masa, koja se dobija izbeljivanjem i preiavanjem od biljnih masti, pamuka ili
celuloznih vlakana. Zbog svoje velike hidrofilnosti slui prvenstveno za uklanjanje suvine tenosti i sekreta
upijanjem. Ne stavlja se direktno na rane jer vlakna u masi vate nisu organizovana pa mogu prodreti duboko u
ranu i ometati njeno zarastanje, ve se u tom sluaju stavlja preko gaze. Koristi se i za nanoenje lekova na
kou, sluznice ili zube, ili za izradu/oblaganje sredstava za imobilizaciju (sa drugim materijalima). Ukoliko je
potrebno koristi se ne samo preiena ve i sterilna vata.
Gaza (Tela) retka bela tkanina satkana prema propisima iz farmakopeje (10x10 niti/cm2). Kao i ostali
pamuni i celulozni materijali gaza je veoma hidrofilna pa se u prvom redu koristi za upijanje sekreta. Ukoliko
se primenjuje na rane mora biti sterilna. Fiksira se pomou zavoja ili flastera.
Zavoj (Fascia) trakasto satkana tkanina od pamunih i celuloznih vlakana prema propisima iz farmakopeje.
Moe biti nainjen od bele tkanine (mul zavoj) ili od gusto ukasto-bela tkanine (calicot zavoj). Slui za
uvrivanje drugog zavojnog materijala, odn. kao vrsti povrinski zavoj ispod koga se redovno stavlja
hidrofilna gaza ili drugi materijal. Takoe slue za imobilizaciju delova tela. Prema propisu iz farmakopeje
zavoji su duine 5 ili 10 m, a irine 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15 i 20 cm, specifino utkanih ili seenih ivica, u promet
dolaze zapakovani u zatvorenim omotima.
20

Flaster (Collemplastrum adhesivum) platnene trake prevuena lepljivim melemom sa jedne strane. Lepljivi
melemi se najee sastoje od kauuka, smola i drugih materija, koje na sobnoj temperaturi imaju veliku
lepljivost, koju ne bi smeli da izgube ni nakon dueg stajanja. Slue iskljuivo za fiksaciju zavojnog materijala
(vate, gaze ili zavoja). Propisuju se oficinalno, u odgovarajuim dimenzijama. Prema farmakopeji postoje
flasteri irine 1 do 8 cm, a duine 1 do 5 m. U promet dolaze namotani oko plastinog koluta (kalema),
zapakovani u odgovarajue kutije.
2. PREDAVANJE
25.10.2010.
KRETANJE LEKA KROZ ORGANIZAM
Farmakokinetika prouava sledee faze: resorpciju, distribuciju, metabolizam i eliminaciju. Resorpcija

podrazumeva prelazak leka sa mesta primene u krv, preko koje se transportuje do mesta gde treba da ispolji
svoje delovanje. Lek se u krvi moe nalaziti u tri oblika:
slobodna frakcija jedini oblik koji ispoljava farmakoloko delovanje
vezana frakcija lek vezan za proteine ne moe da deluje
metaboliti leka posledica biotransformacije leka u organizmu
Kretanje leka kroz organizam od spoljanje sredine i ponovo natrag do spoljanje sredine je veoma sloen proces
u kojem najpre dolazi do resorpcije. Nakon resorpcije lek dospeva u sistemsku cirkulaciju u vidu slobodnog leka
jer samo takav moe da se resorbuje. U sistemskoj cirkulaciji se vezuje za proteine plazme, odnos izmeu
slobodnog i vezanog dela je stalno konstantan, tj. postoji dinamika ravnotea koja ne zavisi od toga koliko leka je
resorbovano. Taj odnos se moe poremetiti jedino ako je prevazien kapacitet proteina za koje se vezuje lek,
meutim ono to se kree kroz organizam je iskljuivo slobodan lek.
Slobodan lek iz sistemske cirkulacije moe dalje da ode na mesto dejstva (to moe biti i sistemska cirkulacija ali
to su najee neki organi, tkiva...). Na mestu dejstva se lek najpre vezuje za receptor, ali i na tom mestu postoji
proces slobodnog vezivanja leka i dinamike ravnotee izmeu slobodnog i vezanog dela. Lek se sa mesta
delovanja moe vratiti i nazad u cirkulaciju, ali i na samom mestu dejstva sa njim se mogu desiti izvesne promene.
Drugo mesto gde se odnosi lek je tkivni depo (npr. liposolubilni lekovi se deponuju u masnom tkivu). Mesto
dejstva i tkivni depo, zapravo moe biti jedno isto mesto gde se takoe vri vezivanje leka za receptor i
uspostavljanje dinamike ravnotee, ali samo slobodan lek se moe vratiti nazad u cirkulaciju.
Sledei proces je biotransformacija. To je proces promene osnovne hemijske strukture leka koji je dospeo u
organizam, a kao posledica toga nastaju metaboliti koji mogu biti aktivni ili neaktivni. Zatim, sledi poslednji
proces, a to je izluivanje (izluuje se ili metabolit ili slobodan lek).
RESORPCIJA LEKA
Ovi procesi se odvijaju na tzv. barijerama, odnosno biolokim membranama koje se nalaze u organizmu (kroz koje
prolaze lekovi). Graa biomembrane se moe predstaviti kao dvostruki lipoproteinski sloj sa proteinskim
komponentama. Molekuli u tom dvosloju imaju lipofilne delove okrenute ka unutranjosti sloja. Kaemo da su
proteini specifini nosai lekovitih materija, omoguavaju transport hidrofilnih lekova jer proteinska komponenta
sadri pore kroz koje prolaze hidrosolubilni lekovi.
21

Biomembrane mogu biti:
1. Spoljanje
sloene
biomembrane,
sastoje se od vie
slojeva elija kroz
koje lek treba da
proe. To su
sluznica usta,
jednjaka, creva,
vagine, debelog
creva, alveolnokapilarna
membrana.
2. Unutranje
ini ih jedan sloj
elija kroz koje lek
prolazi ili su to same
elijske membrane
kroz koje lek prolazi
u unutranjost
elije. Primer je
krvno-modana barijera (bazalna membrana + epitelne elije) koja je visokoselektivna, zatim placenta, membrane
jetre, srca, pankreasa...
1. Prvi i najznaajniji proces koji se odvija na biomembranama je difuzija (aktivna i pasivna). Najvie lekova se
prenosi procesom difuzije, prema Fick-ovom zakonu proste difuzije. Proces difuzije podrazumeva da materija
prolazi sa jedne strane membrane ka drugoj strani, toliko dugo dok se sa obe strane membrane ne izjednae
koncentracije supstance koja prolazi, znai da osnovni molekul mora da bude u ravnotei. Meutim, veina lekova
podlee disocijaciji, tj. postaju manje ili vie disocirani sa obe strane membrane. Taj disocirani deo leka se ne
rauna u koncentraciju sa jedne od strana membrane.
Npr. sa jedne strane membrane se nalazi kisela sredina, a ukoliko u njoj deluje bazni lek, on e u njoj biti jako
disociran. To znai da e samo mali deo leka koji ostane nedisociran moi da proe kroz membranu na drugu
stranu. Kiseli lekovi su nedisocirani u kiseloj sredini. Sredina eluca je jako kiselia, a pH organizma je neutralna
(pH = 7), to znai da e kiseli lek (nedisocirana kiselina) moi potpuno da proe kroz membranu eluca i odmah
e se disosovati u toj neutralnoj ili slabo baznoj sredini. U neutralnoj sredini sa druge strane eludane membrane
e opadati koncentracija nedisociranog leka i proces e tei do poslednjeg momenta.
Bazni lekovi u crevima gde je bazna sredina e biti nedisocirani, pa koncentracija leka
koja prolazi kroz biomembranu u crevima e biti velika. U odnosu na sredinu u crevima,
naa unutranja sredina je neutralna, tj. kiselija je od sredine tankog creva, i lekovi e u
potpunosti prolaziti kroz tu membranu. Meutim, oni e se odmah disocirati sa druge
strane membrane i tako emo imati nulu koliine leka, tj. delovae da uopte nema
nedisociranog leka kao ni disociranog sa unutranje strane membrane i proces e
neprekidno tei dalje.
Pasivna difuzija ne zahteva postojanje transportera, dok olakana (aktivna) difuzija nije mogua bez prisusva
transportera. Razlika izmeu aktivnog transporta i olaane difuzije je u tome to se difuzija odigrava u gradijentu
koncentracije, a aktivni transport moe i suprotno gradijentu koncentracije.
22

2. Drugi proces je filtracija koja se vri na kapilarima bubrega i na porama u elijskoj membrani. Filtracija na
nivou kapilara se vri tako to lek prolazi kroz pore, tj. otvore izmeu elija, veliine 30 koji dozvoljavaju prolazak
i veim molekulima lekova. elijska membrana ima pore ali one su znaajno manje i iznose 4 i dozvoljavaju da
ovakvom filtracijom, tj. najpasivnijim procesom, prolaze molekule ija je molekulska masa do 200D.
3. Poslednji proces je aktivni transport transport lekova pomou transportnih
proteina koji se nalaze na biomembranama. Transportni proteini su specifini i reaguju
tako to prepoznaju odreene hemijske strukture, odnosno postoje transportni
proteini za tano odreene lekove. Ovim putem se najee unose lekovi u obliku
anjona i katjona. Razlika izmeu aktivnog transporta i difuzije je ta to aktivni
transport ide mimo gradijenta koncentracije sve dok postoji transportni protein, a
olakana difuzija isto koristi transportni protein ali podlee Fick-ovom zakonu, tj. bez
obzira da li imamo transportni protein ili ne, proces staje u momentu izjednaenja
koncentracije. Lekovi prolaze filtracijom kroz sitne pore (liposolubilni prolaze kroz
lipoproteinski sloj) to je olakana difuzija.
4. Postoji i proces endocitoze, tu se radi o velikim molekulima, elijska membrana stvara oko njih vakum. Kada
lek doe u kontakt sa elijskom membranom ona stvara invaginaciju i unosi ga unutra, slino pupljenju.
Svi procesi transporta koji ne zahtevaju prisustvo transportera ponaaju se prema kinetiici prvog reda, odn.
koliina transportovane materije je proporcionalna koncentraciji materije sa obe strane membrane, a oni procesi
koji zahtevaju transportere ne zavise od koncentracija leka sa jedne i druge strane membrane.
Brzina resorpcije nekog leka zavisi od:
Karakteristika lekovite supstance da li je kisela ili bazna, jer to menja i mesto i brzinu resorpcije.
Karakteristike lekovite supstance zavise i od pKa. pKa je onaj pH pri kome postoji ravnotea izmeu jonizovanog
(disociranog) i nejonizovanog (nedisociranog) leka, npr. ne znai da se sve baze najbolje disociraju u kiseloj sredini
jer to, zapravo, zavisi od pKa. Tako e se aspirin kao kiselina bolje resorbovati u elucu, a amfetamin kao baza u
tankom crevu.
Karakteristika biomembrane da li su sloene ili jednostavnije grae. Biomembrane razliito proputaju
lekove. Npr. koa je jedna od najnepropustljivijih barijera (vieslojni ploasti epitel) i proputa relativno mali broj
supstanci da direktno ulaze u organizam. Lekovi koji se aplikuju preko koe su tako spravljeni da u sebi imaju
jedan specifini transdermalni transportni sistem koji olakava prolazak leka. Menjanjem karakteristika leka
menjamo njegov transport kroz kou. Npr. transdermalni paevi sa estrogenom za tretman menopauze,
nitroglycerin koji se mae u predelu grudnog koa kod angine pectoris.
Na svim nivoima lek moe ispoljiti lokalno dejstvo, ili se moe resorbovati i putem krvi dospeti na mesto delovanja
i tako ispoljiti sistemsko dejstvo.
Za resorpciju lekova su vane i sluznice, u prvom redu sluznica usta i jezika. Preko sluznice jezika se neznatno vri
resorpcija, ali bukalna sluznica je mesto preko kojeg se resorbuju brojni lekovi. Lingvalete se ipak dobro resorbuju
u tom delu, npr. nitroglycerin koji se stavlja pod jezik dobro prokrvljen prostor. Nakon gutanja bi se dorbo
resorbovao, ali bi se i metabolisao u jetri pa bi koncentracija slobodnog leka koji doe do miokarda bila
minimalna.
Na nivou jednjaka praktino nema resorpcije, jer se lek u njemu kratko zadrava, izuzev u sluaju da njegov prolaz
iz nekog razloga postane otean, pa kao takav moe da oteti sluznicu i dovede do nekih komplikacija. Drugi
sluaj je kod divertikuloze jednjaka (uvrtanje, stvaranje balona) gde lek moe da dospe u taj divertikulum i da se
tu resobuje, ali ta resorpcija je jako mala, skoro zanemarljiva.
U elucu se resorbuju lekovi koji su kiseli, budui da oni u toj sredini ne disociraju, mogu prolaziti kroz membranu.
Resorpcija je najintenzivnija na nivou tankog i dela debelog creva. Tanko crevo ima najveu resorptivnu povrinu,
pH je povien u odnosu na pH eluca pa se tu resorbuju slabe baze. Debelo crevo i rektum imaju nepotpunu
resorpciju, mali broj lekova se primenjuje kao klizme i supozitorije za rektalnu primenu.
23

Zatim, sluznica nosa je takoe pogodna za aplikaciju i
resorpciju lekova koji veoma brzo dospevaju u cirkulaciju
(lokalni vazokonstriktori, kortikosteroidi) i to je posebno
vano kada elimo da lek brzo prodre u CNS. Preko
sluznice bronha, gde je i najvea povrina za resorpciju,
se mogu resorbovati lekovi i u vrstom i u tenom obliku,
ali to se ne deava i na nivou alveola. Na nivou alveola se
resorbuju lekovi u gasovitom obliku ili u obliku para i zbog
toga su alveole najbolji primer za pasivnu difuziju, gde se
govori o parcijalnim pritiscima sa obe strane membrane.
Ova membrana je jednako propusna u oba smera to
znai da protok leka (da li e ii u organizam ili iz
organizma) zavisi od parcijalnog pritiska sa unutranje i
spoljanje membrane. Zbog toga se preko ove sluznice
lako primenjuju inhalacioni anestetici, tj. dok se aplikuju u
plua oni e se resorbovati i izazvati efekte, a po
prestanku kree obrnut proces tj. oni se izbacuju iz
organizma po principu parcijalne difuzije.
Oblika leka koji se unosi lek unet intravenski ne
podlee resorpciji, dok subkutani ili intramuskularni vid
aplikacije leka podlee apsorpciji, tj. prolazi membranu
krvnog suda da bi uao u cirkulaciju. Oblik leka je vaan
ako se resorpcija odvija u GIT-u jer peroralno se unose i
lekovi u draejama, tabletama, teni lekovi ija je brzina
resorpcije razliita. Lekovi koji se uzimaju u obliku
rastvora e se brzo resorbovati ve u samom elucu, a posebno oblikovane tablete sa kojih se lek sporo oslobaa
e se resorbovati u debelom crevu.
Neke supstance koje se subkutano ili intravenski aplikuju zajedno sa lekovitom supstancom mogu da ubrzaju ili
uspore resorpciju. Npr. lek se vee za enzim hijalorudinazu koja razgrauje elije, olakava prolazak leka i ubrzava
njegovu resorpciju. Vazokonstriktori usporavaju resorpciju, cirkulacija je dodatni faktor koji ubrzava i olakava
resorpciju. Subkutano primenjen insulin je hormon kratkog dejstva, dodatkom protamina (protamin-Zn-insulin)
usporava se prelazak iz potkonog tkiva u krv. Odnosno, prilikom prolaska leka kroz biomembranu nije samo
disocijacija ta koja smanjuje koncentraciju leka sa unutranje strane membrane, nego i cirkulaicja ima istu ulogu
tako da stalno imamo negativnu koncentraciju leka sa unutranje strane membrane.
Karakteristika medijuma iz kojeg se resorbuje lek zavisi od spoljanje sredine koja se moe menjati. Npr.
lokalno aplikovanje supstanci gde podloga moe uticati na brzinu resorpcije - najbolje se resorbulju lipofilne
supstance koje se nalaze na hidrofilnoj podlozi zato to nee biti disocirane i veoma lako prodreti kroz epitel koe.
Liposolubilni lekovi koji se primenjuju transdermalnim putem najbolje ispoljavaju efekat ako se nanesu na
hidrosolubilni nosa jer onda dolazi do kontinualnog otputanja leka (produeno delovanje). Ako se hidrofilni lek
nanese na hidrofilnu podlogu nee se ispoljiti njegovo delovanje. Bra je resorpcija leka iz standardne tablete
nego na sunerastom nosau. Rastvori se bre resorbuju od tableta.
24

Postoji nekoliko naina za prouavanje dejstva leka:
sunerasta struktura ferogradumet sadri
sunerastu osnovu iz koje se postepeno oslobaa lek
viestruko oblaganje aktivne materije nosaem
upotreba
nosaa
napravljenog
od
jonoizmenjivake materije koja otputa aktivnu materiju
zavisno od pH sredine
Aplikacija leka u unutranjost organizma:

1. bez resorpcije:
intrakardijalno (adrenalin)
intraarterijski
intravenski (esto)
u lumbalni prostor (oko kimene modine)
u likvor (tenost u mozgu i kimenoj modini)
2. sa resorpcijom:
subkutano
intradermalno
intramuskularno
u peritonealnu duplju (trbuna duplja)
DISTRIBUCIJA LEKA
Nakon resorpcije, lek dospeva u sistemsku cirkulaciju u kojoj moe da
se nae u dva oblika :
1. vezan za proteine plazme
2. u vidu slobodne frakcije jedini deo leka koji je sposoban da izvri
farmakoloko delovanje
U svakom trenutku postoji dinamika ravnotea izmeu slobodnog i
vezanog dela leka.
Faktori koji utiu na raspodelu leka:

Raspodela i distribucija leka najpre zavise od prokrvljenosti tkiva i organa, tj. lekovi e
se na poetku svoje raspodele u najveoj koncentraciji nalaziti u onim organima koji su
najbolje prokrvljeni, a to su prvenstveno mozak, zatim jetra, bubrezi i miokard.
Najmanji procenat leka e se nalaziti u masnom ili kotanom tkivu.
Nakon naputanja sistemskog krvotoka, lek se moe nagomilavati u tkivima prema
kojima ima afinitet. Kasnija faza distribucije ne zavisi vie od prokrvljenosti tkiva ili
organa, nego od fiziko-hemijskih osobina leka. To znai da e se lekovi koji su
liposolubilni, u toj naknadnoj fazi distribucije, dominantno nagomilavati u masnom
tkivu, a lekovi koji pokazuju afinitet prema kotanom sistemu e se nagomilavati u
kostima.
Npr. fluor koji se profilaktiki primenjuje kada je u pitanju karijes i u terapiji
osteoporoze, pokazuje afinitet prema kotanom tkivu zbog toga to se vezuje za
hidroxilnu grupu hidroxiapatita u kostima. Taj hidroxiapatit koji poseduje fluor je mnogo
otporniji na dejstvo osteoklasta (velike elije sa vie jedara koje vre resorpciju kosti,
uestvuju u njenom modelovanju, naroito prilikom okotavanja), te se na taj nain
spreava razaranje kosti.
25

Elektrolit koji pokazuje afinitet prema kotanom tkivu je Ca2+. On se nagomilava u kostima i slui za izgradnju kosti,
meutim, postoje lekovi koji prate put kalcijuma i tako mogu ispoljiti neeljena delovanja na nivou kotanog
sistema. Ta grupa lekova su antibiotici iz grupe tetraciklina, oni se ugrauju se u hidroxiapatit i dovode do
poremeaja zuba i kotanog sistema, zbog ega su kontraindikovani sve do momenta nicanja stalnih zuba kao i u
trudnoi.
Pri istovremenoj primeni vie lekova, pri emu jedan ima vei afinitet od drugog za vezivanje za proteine plazme,
moe doi do meusobnog istiskivanja, pri tome e se poveavati koncentracija slobodnog leka i poveava se rizik
od neeljenog dejstva. Npr. aspirin ima veliku tendenciju za vezivanje za proteine, ako se koristi zajedno sa
varfarinom koji je antikoagulantni lek, dolazi do poveavanja koncentracije varfarina u krvi i moe doi do krvarenja.
Postoje i brojni faktori koji utiu na odnos slobodne i vezane frakcije. Kada govorimo o distribuciji i kretanju leka
kroz organizam, tj. resorpciji, distribuciji, metabolizmu i ekskreciji, poznato je da se te etiri faze nikada ne
odigravaju odvojeno, ve u jednom vremenskom intervalu, tj. istovremeno. Ako bi distribuciju posmatrali bez
procesa eliminacije, tada ne bi dolo do promene koncentracije leka u krvi, meutim, kako je distribucija proces koji
je praen paralelno sa procesom ekskrecije leka iz organizma, vremenom koncentracija leka u krvi opada, a
pojaava se eliminacija leka iz organizma.
Matematiki i farmakokinetski parametar koji najbolje opisuje pojam distribucije leka u organizmu je volumen
distribucije (VD). VD je zapremina u kojoj lek postie koncentracije koje su jednake koncentraciji tog leka u plazmi.
Odnos izmeu veliine koncentracije leka u plazmi i volumena distribucije je obrnuto proporcionalan, tj. ako je
koncentracija leka u plazmi smanjena, VD tog leka je veliki.
D uneta doza leka

AUC povrina ispod krive koncentracije leka u plazmi
ke zavisi od funkcionalnog stanja organa za izluivanje
Lekovi koji postiu male koncentracije u plazmi imaju
velike vrednosti volumena distribucije, a to je zbog toga
to se ti lekovi nagomilavaju u specifinim depoima
organizma. To znai da se lekovi velikog VD ne nalaze u
krvotoku nego su nagomilani u organu u kome
ispoljavaju svoje farmakoloko delovanje ili mogu biti
nagomilani u organu u kome ispoljavaju neeljena
delovanja.
1. VD = 0,06 l/kg manitol, heparin, insulin
2. VD = 0,25 l/kg penicilin, gentamcin
3. VD = 1 l/kg etanol, fenitoin
4. VD > 1 l/kg digoksin, morfin, triciklini antidepresivi
Ako je VD=0,06 l/kg to znai da je lek skoncentrisan u krvi i da ne naputa krvno-sudovni sistem. Primer takvog
leka je manitol koji se koristi za leenje akutnog edema mozga i u terapiji hiperhidracije organizma. Poto lek ne
naputa krvno-sudovni prostor, on moe da deluje osmotski. U sluaju manitola se radi o hipertoninom rastvoru
koji e ispoljiti osmotsko delovanje, tj. povui e vodu iz vanelijskog prostora u krvotok i tako e smanjiti edem
odnosno hiperhidraciju u vaneliskom prostoru.
Ako je VD=0,25 l/kg, re je o lekovima koji se dobro rasporeuju u organizmu, tj. pored lokalizacije u krvi, nalaze
se i u vanelijskom prostoru, ali ne ulaze u eliju. Primer takvog leka je penicilin.
Ako je VD=1 l/kg, to je idealna raspodela leka, a samo mali broj lekova ima takvu raspodelu. Ovi lekovi su
rasporeeni i u krvi, i u ekstraelijskom i u unutarelijskom prostoru. Primer takvog ksenobiotika je etanol.
26

Ako je VD>1 l/kg, re je o lekovima koji se selektivno nagomilavaju u tkivima za koja pokazuju afinitet. Primer je
lek digoksin koji se primenjuje u leenju sranih oboljenja, te se selektivno nagomilava u miokardu, zbog ega su
njegove koncentracije u plazmi praktino nemerljive. Meutim, njegova koncentracija u miokardu je takva da V D
digoksina iznosi preko 400 l/kg, a to znai da ukoliko elimo da postignemo jednaku koncentraciju digoksina u
nekoj zapremini tenosti u odnosu na koncentraciju koju on postie u plazmi, taj volumen more da iznosi 400 l/kg.
Ukoliko neki lek ima veliku vrednost VD, a kako je odnos izmeu VD i koncentracije leka u krvi je obrnuto srazmeran,
u sluaju predoziranja, tj. trovanja tim lekom, metoda forsirane diureze ili metoda hemodijalize nee biti efikasna.
Ovo se deava iz razloga to se veina leka ne nalazi u krvi, nego u depoima, pa zato to moemo oekivati da e se
lek vremenom iz tkivnih depoa ponovo vratiti u krv i moi da dovede do neeljenih delovanja.
Lek ija je distribucija u organizmu jako znaajna je Na-tiopentol, a to je barbiturat ultrakratkog delovanja i koristi se
za uvoenje pacijenta u optu anesteziju. Nakon njegove intravenske primene, budui da se radi o leku koji je
izrazito liposolubilan, on e primarno odlaziti u mozak i njemu e se zadravati i ispoljavati svoje farmakoloko
dejstvo jer on je izrazito lipofilna struktura tela, a zapravo i najbolje prokrvljen organ. Poto distribucija leka zavisi i
od njegovih fiziko-hemijskih osobina, Na-tiopentol e se nakon boravka u mozgu naknadno redistribuirati u masno
tkivo. To je vano zbog toga to procesom intravenske anestezije ne moemo ponoviti dozu Na-tiopentola ukoliko
nismo postigli zadovoljavajuu dubinu anestezije, upravo zbog toga to lek poseduje fenomen redistribucije. Lek
moe biti vraen iz masnog tkiva u krvotok, iz krvotoka u mozak gde ispoljava svoje delovanje, a neeljeno
delovanje ispoljava tako to vri depresiju centra za disanje (to se upravo deava fenomenom redistribucije).
U organizmu postoje barijere koje limitiraju raspodelu pojedinih aplikovanih lekova.
Prilikom distribucije leka, razmatra se, da li lek prolazi ili ne prolazi krvno modanu barijeru na osnovu ega
emo znati da li e lek izazvati delovanje na nivou CNS-a. Funkcionalna zrelost krvno-modane barijere se stie
na kraju 2. godine ivota i ako se lekovi primenjuju pre tog perioda, mogu izazvati ozbiljna neeljena delovanja u
CNS-u. Primer takvog leka je penicilin koji nema sposobnost znaajnijeg prolaska kroz krvno-modanu barijeru,
meutim ako se primeni pre druge godine, prodor penicilina kroz CNS je znaajan jer on antagonizuje efekte
GABA, a rezultat je mogunost nastanka konvulzija od leka od kojeg to inae ne oekujemo.
Druga barijera je placenta tokom trudnoe. Placenta je propustljiva gotovo za sve lekove, samo nekoliko lekova
velike molekulske mase ne prolazi placentu. Npr. heparin, koji moemo bezbedno primenjivati u trudnoi jer
nee proi placentu i nee uticati na hematoloke procese ploda. Svi drugi lekovi, poto imaju manju molekulsku
masu, prolaze placentu i izazivaju neeljena delovanja na plod. To znai da u toku trudnoe, lekovi se primenjuju
to je mogue krae i u to manjim dozama.
Sledea barijera koja ograniava raspodelu nekih lekova je barijera izmeu krvi majke i epitela mlenih lezda u
periodu laktacije. Veina lekova prodire kroz tu barijeru u majino mleko, a fiziko-hemijski procesi koji na to
utiu su razlika izmeu pH krvi (7,4-7,5) i pH mleka (6,9). Mleko je kiselije u odnosu na plazmu, a to znai da e
kiseli lekovi slabije prodirati u mleko (oni su disocirani u krvi), meutim, nakon prodora u mleko, kiseli lekovi e
se u njemu koncentrovati, poto e se lek u mleku nalaziti u nedisociranom obliku. Ta koncentracija leka u
mleku dojenjem dospeva u organizam odojeta i moe biti dovoljna da izazove neeljena delovanja. Primer leka
koji je po strukturi kisela materija, je sulfonamid koji slabije prodire u majino mleko, ali se u njemu koncentruje
i prilikom dojenja prelazi u organizam odojeta i u njegovoj krvi postie dovoljno visoke koncentracije koje mogu
dovesti do istiskivanja bilirubina sa proteina plazme to za posledicu ima pojavu kernikterusa (obojenosti
bilirubinom bazalnih ganglija uz neuronsku degeneraciju i nekrozu, bolest moe biti fatalna ili ostaju posledice
trajnog oteenja u smislu cerebralne paralize, mentalne retardacije i oteenja sluha i to naroito za
visokofrekventne zvukove).
Za distribuciju lekova u trudnoi vani su i organizam majke i organizam ploda. U toku trudnoe se u organizmu
trudnice znatno poveava koliina vode i koncentracija slobodnog leka e biti smanjena zbog tog naruenog odnosa
izmeu proteina plazme i vode koja poveava onaj deo plazme koji se ne odnosi na proteinski deo.
Za krvotok fetusa je karakteristino da se u njemu nalazi znatno manja koncentracija proteina plazme nego to je
sluaj kod odraslih osoba, pa lekove moramo primenjivati to krae i u to manjim dozama, jer bi doza leka koja se
primeni od strane majke prolazila placentu i lek bi dospevao u krvotok ploda. Poto je u krvotoku ploda manja
koncentracija proteina plazme za koje se lek vezuje, daleko je vea slobodna frakcija leka u krvotoku fetusa u
27

odnosu na slobodnu frakciju leka u organizmu majke. Prema tome, majka moe da uzima uobiajenu dozu leka
koja moe da ispolji teka neeljena delovanja na plod jer je slobodna frakcija leka kod fetusa mnogo vea.
Pored lekova, tj. xenobiotika, brojne endogene materije se vezuju za proteine plazme. Jedna od karakteristinih
endogenih materija je nekonjugovani bilirubin (nastaje u organizmu iz hemoglobina cirkuliuih eritrocita 80%, a
oko 20% nastaje iz drugih hem proteina i slobodnog hema u jetri i od unitenih eritrocitnih prekursora u kotanoj
sri ili ubrzo nakon njihovog otputanja u cirkulaciju. Razgradnja hema do bilirubina zahteva prisutnost kiseonika i
NADPH. Katalizator te reakcije je hemoksigenaza. U organizmu nalazimo tri oblika bilirubina: nekonjugovani, mono i
dikonjugovani. Nekonjugovani (vezani ili indirektni) bilirubin se u krvi veinom prenosi vezan za albumine plazme),
to je posebno znaajno za uzrast novoroeneta kod koga je esto izraen proces hemolize, tj. proces poveane
produkcije nekonjugovanog bilirubina. On se vezuje za proteine plazme i time se onemoguava prolaenje u CNS jer
krvno-modana barijera kod novoroeneta nije razvijena, a sam bilirubin ukoliko nije konjugovan ima sposobnost
prolaska te barijere. Zbog toga kod odojadi treba izbegavati primenu onih lekova koji e se u znaajnoj meri vezati
za proteine plazme i kompeticijom istisnuti bilirubin kao endogenu materiju koja se vezala za proteine plazme.
Rezultat toga je pojava kernikterusa nagomilavanje bilirubina u delovima CNS-a to dovodi do encefalopatije. Do
ovih pojava moe dovesti primena sulfonamida, tj. lekova koji se intenzivno vezuju za proteine plazme i dovode do
istiskivanja bilirubina.
Znaajna je interakcija izmeu varfarina i aspirina. Varfarin je lek koji se u 98% vezuje za proteine plazme, a svega
2 % unetog varfarina je farmakoloki aktivno. Deluje kao oralni antikoagulantni lek, a aspirin kao antiinflamatorni
lek. Kod osoba koje uzimaju varfarin u terapijske svrhe, ako se primeni aspirin, diklofenak ili neki slian lek, doi e
do istiskivanja varfarina, tj. poto se svi ovi lekovi, kao i varfarin, veu za proteine plazme u velikom procentu i to za
isto mesto, dolazi do istiskivanja varfarina, uveanja njegove slobodne frakcije u plazmi i sklonosti ka krvarenje, a to
je najtee neeljeno dejstvo varfarina.
BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA (metabolizam)
Lekovi se u organizam unose najee peroralno nakon ega se resorbuju, a najei vid prolaska leka kroz
bioloku membranu je pasivna difuzija. Da bi lek pasivnom difuzijom bio resorbovan iz sluznice GIT-a on treba da
bude liposolubilan, tj. lipofilan, jer liposolubilni lekovi bolje prolaze kroz bioloke membrane. Nakon odreenog
vremena liposolubilne materije dospevaju u tubule bubrega, glavni organ za eliminaciju lekova, a drugi nain
eliminacije je putem ui. Ukoliko lek na nivou tubula bubrega ostane u lipofilnom obliku, on podlee procesu
tubularne resorpcije kao i sve liposolubilne materije. Odnosno, ako ne doe do biotransformacije leka, lek e kruiti
u organizmu i to onemoguava njegovu eliminaciju. Glavni cilj biotransformacije lekova je poveanje
hidrosolubilnosti lekova uvoenjem funkcionalnih grupa.
Postoje dve faze biotransformacije tj. metabolizma lekova:
I faza je faza transformacije (katabolike reakcije)
II faza je reakcija konjugacije (sintetike reakcije)
I faza
Postoje 3 tipa reakcija I faze biotransformacije lekova:
1. reakcije oksidacije
2. reakcije redukcije
3. reakcije hidrolize
Glavna karakteristika I faze metabolizma lekova je promena hemijske strukutre u molekulu leka, a to podrazumeva
uvoenje funkcionalnih grupa u osnovnu hemijsku strukturu leka. Nakon uvoenja tih grupa (najee hidroksilne ili
metil grupe), lek e biti pripremljen za odvijanje II faze metabolizma leka. Najee tu I fazu biotransformacije ine
reakcije oksidacije, redukcije i hidrolize.
Reakcije oksidacije - karakteriu se uvoenjem atoma kiseonika u molekul leka ili oduzimanjem vodonika iz
molekula i ne zahtevaju znaajan utroak energije.
Lek + O2 + NADPH + H+ Lek-OH + H2O + NADP+
(uvoenje OH grupe, oxidacija NADP koenzima i stvaranje molekula H2O)
28

Reakcije oxidacije se odvijaju preko izoenzima, tj. enzimskog sistema citohroma P450. Izoenzimi iz grupe Cyt-P450
su monooxigenaze koje se nalaze na membranama glatkog endoplazmatskog retikuluma, a upravo glatki
endoplazmatski retikulum je mesto gde se najveim delom odvijaju reakcije oksidacije.
Lekovi koji se oksiduju preko citohroma P450, reakcije oksidacije koje su vezane za Cyt-P450 su :
1. alifatina hidroxilacija uvoenje -OH grupe u alifatini boni lanac leka.
2. aromatina hidroxilacija uvoenje -OH grupe u aromatini benzenov prsten leka.
3. N-dealkilacija oduzimanje alkil radikala sa atoma N.
4. O-dealkilacija oduzimanje alkil grupe sa O2.
5. O deaminacija
6. S-oxidacija oksidacija vrena na atomu S
7. N-oxidacija oksidacija na atomu N, tj. uvoenje O2 na atom N.
8. formiranje epoxida cepanje dvostruke veze izmeu dva susedna C atoma, a prostor izmeu njih se premouje
jednim kiseonikom. Epoksidi imaju snaan afinitet prema proteinskim strukturama za koje se trajno vezuju.
Reakcije oxidacije koje ne zavise od Cyt-P450:

1. alkoholna i aldehidna dehidrogenacija
Reakcija koja ne zavisi od Cyt-P450 je metabolizam alkohola, tj. oxidacija etanola, a prvi enzim koji oxiduje
etanol je alkohol dehidrogenaza, nakon ega nastaje acet-aldehid. Drugi enzim koji oxiduje acet-aldehid je
aldehid dehidrogenaza, a konani produkt je acetat. Aldehid dehidrogenaza je enzim koji esto moe biti
inhibisan nekim lekovima, a kao posledica toga se javlja nagomilavanje acet-aldehida u krvi.
2. oxidativna deaminacija - tipina za metabolizam biogenih amina, pre svega noradrenalina i histamina
3. dekarboxilacija - je karakteristina za lek levodopa
29
Citohrom P450 obuhvata veliki broj izoenzima koji mogu da vre reakcije oxidacije, a najznaajniji je izoenzim
3A4 zbog toga to vri najvei broj tih reakcija, tj. metabolie najvei broj lekova preko reakcije oksidacije. Sok od
grejpfruta inhibie CYT 3A4, prema tome moe znaajno da utie na metabolizam lekova koji se putem ovih
izoenzima metaboliu:
blokatori Ca++ kanala
veina benzodijatepika
veina inhibitora HIV proteaze
veina inhibitora HMG-CoA reduktaze (statini - hipolipemijski lekovi)
ciklosporin
veina nesedativnih H1 antihistaminika
cisaprid
Ukoliko se istovremeno primene dva leka koja se metaboliu istom podvrstom citohroma, reakcije oksidacije e biti
usporene. Statini su inhibitori enzima koji sintetie holesterol u krvi (hipolipemijski lekovi koji se primenjuju u
kardiologiji). Skraenica HMG-CoA hidroxi-metil-glutaril-CoA, a enzim je reduktaza (ukljuen u biosintezu
holesterola). CYT 3A4 moe biti inhibisan ili indukovan tako da i koncentracija svih ovih lekova zavisi od
funkcionalnog stanja izoenzima koji metaboliu ove lekove, samim tim i neeljena dejstva ovih lekova variraju od
indukcije ili inhibicije izoenzima koji ih metaboliu.
iroko primenjivani antialergijski lekovi koji se koriste u leenju polenske kijavice, alergijskog rinitisa (H1
antihistaminici) se metaboliu preko citohroma 3A4. Za njih je karakteristino da, ukoliko im se povea
koncentracija u krvi, ispoljavaju neeljeno delovanje na miokard, a to znai da ako dodje do slabljenja Cyt 3A 4,
rezultat je poveanje koncentracije antihistaminika u krvi to se loe odraava na funkciju miokarda. Cisaprid je lek
koji se primenjuje u terapiji gastro-intestinalnih poremeaja.
Induktori i inhibitori Cyt 3A4
Induktori:
fenitoin - antiepileptik
fenobarbiton - antiepileptik
barbiturati - antidepresivi
metronidazol - antibakterijski lekovi
karbamazepin - antiepileptik
rifampicin- antituberkulotin
hronino trovanje etanolom - snano indukuje 3A4
grizeofulvin - antigljivini lek
Inhibitori :
eritromicin - makrolidni antibiotik
valproina kiselina (valproat) - antiepileptik
izonijazid - antituberkulotik
cimetidin - za leenje peptikog ulkusa
akutno trovanje etanolom
ritonavir
ciprofloksacin
Ukoliko se zajedno sa nekim lekom (koji se metabolie preko citohroma 3A 4) istovremeno primeni i:
induktor koncentracija tog leka e biti smanjena
inhibitor koncentracija tog leka moe biti drastino poveana.
U oxidativne reakcije spadaju i reakcije epoxidacije. One se deavaju kada je glavni metaboliki put nekog leka
zasien u organizmu, tj. stvaranje epoxida pripada kategoriji aktiviranja alternativnog metabolizma nekog leka.
Reakcije epoxidacije karakterie kidanje dvostruke veze izmeu dva ugljenikova atoma, a izmeu njih se nagrauje
30

atom kiseonika. Nastaje jedinjenje epoksid koji ima visok afinitet prema proteinskim strukturama unutar elije
(mitohondrije, elijska membrana, ostale organele). Zbog toga dovode do 2 tipa toxinih reakcija akutnih i
hroninih.
Akutne su one koje se vide trenutno nakon stvaranja epoxida, a najznaajnije akutne reakcije su hepatotoxinost i
renotoxinost, koje nastaju usled afiniteta epoxida prema proteinskim membranama unutar elija. Epoxidi imaju
afinitet i prema DNK i RNK, tj. dovode do njihovog oteenja, te zbog toga dovode i do odloenih, hroninih,
neeljenih reakcija to se manifestuje kao mutageno, kancerogeno delovanje.
Reakcije redukcije - u osnovnu strukturu leka se uvodi atom vodonika na kiseoniku ili azotu. Produkti ovih reakcija
su aktivni metaboliti. Ove reakcije su karakteristine za biljni svet jer zahtevaju utroak velike koliine energije. Neki
lekovi se metaboliu i ovim tipom reakcija, npr :
1. nitro-redukcijom - hloramfenikol, benzodijazepini, nitroglicerol
2. dehalogenizacijom - opti anestetici
3. karbonilnom redukcijom - lekovi koji deluju na opijatne receptore
Reakcije hidrolize postoje 2 tipa :

1. amidna hidroliza - reakcija koja se odvija posredstvom peptidaza, a najznaajnije endopeptidaze koje vre ovu
reakciju su renin i angiotenzin konvertujui enzim (renin-angiotenzinogen-AT1; ACE-AT2)
2. estarska hidroliza predstavja eu reakciju za koji su odgovorne esteraze. Razgradnja sukcinil holina u plazmi
je pod dejstvom pseudoholin esteraze, a razgradja epoxida se odvija pod dejstvom enzima epoxid hidrolaze.
Angiotenzin 2 je peptid od 8 aminokiselina koji ima ulogu u vazokonstrikciji (suavanju krvnih sudova), i podstie
luenje andosterona (hormona nadbubrene lezde) koji poveava koncentraciju Na + jona u krvi. Znai, funkcija
angiotenzina 2 je poveanje krvnog pritiska. Angiotenzin 1 se sastoji iz 10 aminokiselina i nema fizioloku ulogu.
Iz njega se pomou enzima ACE (angiotenzin konvertujui enzim) dobija angiotenzin 2.
II Faza
Druga faza podrazumeva spajanje (konjugaciju) leka ili nastalog metabolita iz I faze sa endogenim supstancama
koje ve postoje u hepatocitima, a to za cilj ima poveanje hidrosolubilnosti nastalog spoja, tj. konjugata.
Reakcijama konjugacije uvek nastaju inaktivni hidrosolubilni konjugati. U II fazi, za razliku od I faze, ne dolazi do
promena na nivou osnovne strukture leka. Najee reakcije II faze biotransformacije su vezivanje leka ili produkta I
faze sa :
glukuronskom kiselinom (glukuronidacija) - enzim koji vri ovu reakciju je glukuronil transferaza. Donor kiseline
je uridin-difosfat-glukuronska kiselina iz jetre, a moe se obavljati i sa kortikosteroidima ili bilirubinom.
Hloramfenikol, bilirubin, morfin, dijazepam, digoksin. Enzim glukuronil-transferaza je nerazvijen kod fetusa,
novoroenadi i odojadi pa se tokom ovog perioda ne daju lekovi koji se inaktiviu pomou ovog enzima.
sulfatnom grupom (sulfatacija) - reakcije sulfatacije su neophodne za procese inaktivacije steroidnih hormona ali
i za aktivaciju heparina, a odigravaju se pod dejstvom enzima sulfotransferaze. Metildopa
acetil grupom (acetilacija) - uz pomo N-acetil transferaze, donor siretne kiseline je acetil-CoA. Sulfonamidi
(antibakterijski lekovi), izonijazid (antituberkulotik), prokain-amid (antiaritmik)
aminokiselinama - karakteristino za aromatina jedinjenja (glicin + benzoeva kis. = hipurna kiselina)
glutationom - vezivanje epoxida, merkatopurna kis. Glutation je glavna endogena detoxikaciona supstanca koja
postoji u hepatocitima.
metilacija - na atom kiseonika (O-metilacija) i metinacija na atom azota (N-metilacija).
Svaki lek unet u organizam podlee procesu biotransformacije, tj. metabolizmu koji se odvija u jetri. Meutim,
postoje i neki lekovi koji se iz organizma izbacuju nepromenjeni, npr. penicilin, koji ne podlee ni I ni II reakciji
biotransformacije ve se putem bubrega izluuje potpuno nepromenjen. Drugu grupu lekova ine lorazepam i
oxazepam koji preskau prvu fazu metabolizma i metabolizuju se samo konjugacijom, spajanjem sa glukuronskom
kiselinom i u obliku glukuronida se eliminiu putem bubrega.
Rezultati metabolizma lekova:
Lek se moe metabolisati u neaktivni metabolit koji se moe i ne mora konjugovati pre eliminacije. Ili se moe
metabolisati u aktivni metabolit koji obino ima slabije dejstvo u odnosu na lek iz koga je nastao. Medjutim, nekada
je posledica metabolizma leka nastajanje metabolita koji ima jae dejstvo od leka od koga je nastao. Npr. fenacetin
31

se metabolie u paracetamol koji ima jae analgetiko delovanje od samog fenacetina. Metabolit morfina, morfin-6glukuronid ima jae analgetiko delovanje od samog morfina, a kodein se u organizmu metabolie u sam morfin.
Rezultat biotransformacije moe biti pretvaranje proleka (neaktivne supstance) u aktivni lek, npr. enalapril je prolek
koji se u jetri deesterifikacijom pretvara u aktivni enalaprilat.
Kao posledica metabolizma leka, moe nastati i toxini metabolit, najee kada je zbog unosa vee koliine leka
glavni metaboliki lek prezasien. Npr. paracetamol je lek sa irokom primenom i deluje kao analgetik i antipiretik,
ali ukoliko se iz nekog razloga uzme vea koliina ovog leka, on moe da ispolji toxina delovanja jer se 95% ovog
leka metabolie reakcijama II faze metabolizma, tj. glukuronidacijom i sulfatacijom, a svega 5% paracetamola
podlee oksidaciji preko Cyt-P450 pri emu nastaje reaktivni metabolit, N-acetil-benzokinin-imin koji moe otetiti
hepatocite. Odnosno, u uslovima niske koncentracije glutationa u jetri, nastaju vee koliine ovog tetnog
metabolita koji moe izazvati nekrozu hepatocita. U uslovima trovanja paracetamolom, pojaano se stvara reaktivni
metabolit, a koliina glutationa u jetri je nedovoljna da izvri detoxikaciju i dolazi do ispoljavanja hepatotxinosti.
Terapija takvog trovanja paracetamolom se sastoji u davanju supstanci koje imaju sposobnost regeneracije, tj.
poveanja koncentracije glutationa, a to su acetil ili karbocistein, tj. donori sulfhidrilnih grupa (-SH grupa).
Metabolizam najveeg broja lekova se odvija u jetri, tj. hepatocitima, meutim, postoje i lekovi koji deluju van jetre.
Npr. acetilholin esteraza deluje na sinaptikoj pukotini, a izoenzim acetil-holin esteraze je pseudoholin esteraza koja
se nalazi u cirkulaciji i koja razgrauje estre u plazmi.
Metabolizam vitamina D je primer metabolizma koji se odvija u veem broju organa. Stvaranje aktivnog oblika
vitamina D se vri u koi, zatim se hidroxilacija odigrava u jetri, a najaktivniji oblik ovog vitamina nastaje u bubregu.
Alfa-metildopa i levodopa su lekovi iji se metabolizam odigrava pod dejstvom enzima dopadekarboxilaze. Ovaj
enzim -metildopu metabolie u CNS-u a levodopu u CNS-u i na periferiji.
Veliki broj lekova se metabolie i u intestinalnom traktu, npr. primena antibiotika irokog spektra koji dovode do
unitavanja bakterijske flore moe znaajno uticati na metabolizam lekova koji se preko bakterija u intestinalnom
traktu metaboliu.
FAKTORI KOJI UTIU NA METABOLIZAM LEKOVA
1. Genetski faktori
Postoje osobe koje imaju uroeni nedostatak enzima N-acetil transferaze koji uestvuje u reakcijama konjugacije
(spajanja sa acetil grupom) i znaajan je za metabolisanje antituberkulotika izonijazida. Kod osoba kod kojih postoji
deficit aktivnosti N-acetil transferaze, metabolisanje izonijazida e biti usporeno i koncentracija ovog leka u krvi e
biti vea u odnosu na osobe kod kojih je aktivnost N-acetil transferaze poveana, a koncentracija izonijazida
smanjena. Osobina izonijazida je da ima sposobnost da vezuje vitamin B6 (ili piridoxin), te ako se izonijazid ne pojavi
u krvi u veoj koncentraciji (zbog smanjene aktivnosti N-acetil transferaze), moe dovesti do neurolokih
poremeaja.
Kod ljudi koji imaju uroeni nedostatak N-acetil transferaze doi e do pojave neuropatija zbog toga to je koliina
nemetabolisanog leka u krvi poveana i on se kao takav poveano vezuje vitamin B 6. Kod ljudi koji imaju poveanu
aktivnost ovog enzima, u jetri se poveano stvara hepatotoksini metabolit izonijazid acetat koji ima toksino
dejstvo na elije jetre, tj. izaziva hepatitis. Ukoliko se javi hepatotoksinost prilikom primene ovog leka, terapiju
treba prekinuti. Kod pacijenata kod kojih je aktivnost N-acetil transferaze smanjena, ne treba poveavati dozu leka
izonijazida, zato to izonijazid u krvi uvek postie koncentracije koje su iznad zadovoljavajueg terpijskog efekta.
Drugi enzim ija aktivnost moe biti genetski promenjena je pseudoholin esteraza, cirkuliui enzim koji vri reakcije
estarske hidrolize, tj. razgrauje estre u krvi. Ukoliko se kod pacijenata kod kojih je aktivnost ovog enzima genetski
smanjena, primeni sukcinil holin (miorelaxans), miina relaxacija e biti produena i ovo je opasno kod pacijenata
koji su podvrgnuti hirukoj operaciji te se stavljaju na vetaki respirator jer su disajni putevi onemogueni.
2. Dob
Na aktivnost enzima kao to je glukuronil transferaza pored genetskih faktora, utie i dob, tj. uzrast (posmatrano od
fetusa pa do odraslih osoba). Kod fetusa, novoroenadi i odojadi reakcije konjugacije, tj. II faze metabolisanja
lekova su nedovoljne, odnosno, u njihovom organizmu su daleko razvijenije I faze metabolisanja lekova, dok su kod
odraslih osoba intenzivnije reakcije II faze biotransformacije.
32

Enzim glukuronil transferaza metabolie bilirubin, a poto je kod novoroenadi aktivnost ovog enzima smanjena,
moe doi do razvoja neonatalne utice, pojave kernikterusa i razvoja encefalomalacije. Kod novoroenadi sa
hiperbilirubinemijom, primenjuje se fenobarbiton, jer je on jedan od univerzalnih induktora enzima jetre kao i
fototerapija kojom nastaju izomeri bilirubina koji se lako i brzo izluuju putem bubrega. Ukoliko kod novoroenadi
i odojadi doe do pojave meningoencefalitisa, primenjuje se antibiotik hloramfenikol. Meutim, to je lek koji se
metabolie glukuronidacijom, a poto je aktivnost glukuronil transferaze fizioloki nedovoljna kod odojadi i
novoroenadi moe doi do pojave sindroma sive bebe koji se odlikuje cirkulatornim kolapsom i cijanozom. Zbog
toga hloramfenikol primenjujemo tako to ograniavamo interval doziranja i lek doziramo na kilogram telesne mase
deteta.
Poto su kod odraslih osoba aktivnosti enzima I faze biotransformacije smanjene, a reakcije II faze u manjoj meri
usporene, ne treba prepisivati lekove koji se oxiduju, nego lekove koji se iz organizma eliminiu nepromenjeni ili se
metaboliu reakcijama konjugacije (npr. lorazepam i oxazepam). Takoe, kod odraslih osoba moemo redukovati
dozu lekova koji se metaboliu reakcijama I faze.
3. Uticaj bolesti na metabolizam lekova
U sluaju patolokih stanja u organizmu, metabolizam lekova je izmenjen. Npr. u oboljenjima jetre kod kojih je
smanjen protok krvi kroz jetru smanjena je i aktivnost enzima ovog organa. Ukoliko je produkt metabolisanja nekog
leka neaktivni metabolit, aktivnost tog leka u uslovima insuficijencije jetre e biti pojaana, a ukoliko se u sluaju
insuficijencije jetre primenjuje prolek, lek e imati smanjeno delovanje.
Poremeaj funkcije titaste lezde (hipo i hipertireoidizam) ima uticaj na metabolizam lekova. U sluaju hipotireoze,
metabolizam je generalno smanjen, te je i samo metabolisanje lekova usporeno, a njihove koncentracije u krvi su
poveane. U sluajima hipertireoze, metaboliki procesi su ubrzani, a koncentracije lekova u krvi su sniene zbog
njihovog intenzivnog metabolisanja u jetri. U sluaju renalne insuficijencije, ukoliko se putem bubrega eliminie lek
koji je nepromenjen, potrebno je smanjiti tu dozu leka zato to e takav lek ispoljiti pojaana delovanja, a ako se
bubrezima eliminie lek u obliku neaktivnog metabolita, faza renalne insuficijencije nee imati efekta na
farmakoloke osobine leka. U sluaju insuficijencije bubrega nee doi do sinteze najaktivnijeg oblika vitamina D, a
to je oblik sa dve -OH grupe. Kod ovih pacijenata moramo supstituisati vitamin D. Druga materija koju moramo
supstituisati kod hronine bubrene insuficijencije je eritropoetin.
Kod srane insuficijencije krvotok u organizmu je usporen te je i sam metabolizm leka usporen, a njegovo delovanje
produeno. Zbog toga lekove kod pacijenata koji pate od srane insuficijencije moramo primenjivati u korigovanim,
tj. smanjenim dozama.
4. Spoljanja sredina
Hrana, voda, radna sredina utiu na metabolizam lekova. Pojedini sastojci hrane mogu znaajno uticati na aktivnost
nekih enzima. Npr. sok od grejpfruta inhibie Cyt 3A4 to znatno moe poveati koncentraciju lekova koji se putem
ovog izoenzima metaboliu. Aromatini ugljovodonici deluju obrnuto, tj. indukuju aktivnost enzima jetre i
koncentracija lekova u krvi e biti smanjena. Radnici koji rade u fabrikama boja i lakova su exponirani aromatinim
ugljovodonicima to indukuje aktivnost mikrozomalnih enzima jetre, te je koncentracija lekova u krvi kod ovih ljudi
smanjena.
Radioaktivno zraenje deluje inhibitorno na enzime jetre. Upotreba vie lekova zajedno utie na proces
biotransformacije lekova jer lekovi indukuju ili inhibiu aktivnost enzima. Npr. upotreba barbiturata zajedno sa
nekim drugim lekovima smanjuje njihovu koncentraciju zato to su barbiturati opti induktori mikrozomalnih
enzima. Obrnuto, upotreba eritromicina (makrolidni antibiotik) ili nekih antigljivinih lekova znaajno poveava
koncentraciju nekih lekova koji se sa njima istovremeno primenjuju jer se radi o lekovima koji inhibiu citohrome.
Indukcija enzima
Primena lekova indukuje sintezu proteina (enzima), ime se organizam brani od xenobiotika. Mikrozomalni enzimi
su lokalizovani na nivou glatkog endoplazmatskog retikuluma (ER), a sama indukcija ovih enzima dovodi do
njegovog uveanja. Indukcija mikrozomalnih enzima je reverzibilan proces. Postoji vie tipova indukcije i u
zavisnosti od toga potreban je razliit vremenski period da do indukcije enzima doe. Tipovi indukcije:
fenobarbitonski tip univerzalni tip indukcije enzima, odvija se preko tzv. androstanskog receptora. Neophodno
je da proe nekoliko dana da bi dolo do indukcije enzima fenobarbitona (indukuje se aktivnost Cyt 2A,B,C,D)
33

metilholantrenski tip induktori su aromatini ugljovodonici, a pojaava se aktivnost Cyt 1A, a da bi dolo do
indukcije potrebno je samo nekoliko sati.
rifampicinski tip - indukcije enzima ostvaruje se preko pregnan X-receptora i dovodi do pojaane sinteze
transportnih glikoproteina u hepatocitima.
Bioloka raspoloivost leka
Bioloka raspoloivost leka je odnos izmeu koliine leka koji nepromenjen dospeva u sistemsku cirkulaciju i
ukupne koliine leka prisutne u farmaku. Kree se od 1-100%.
Per os primena leka: GIT - sistem vene porte jetra (metabolizam) sistemska cirkulacija - organi ili tkiva u kojima
lek ispoljava svoje dejstvo. Ukoliko se lek intenzivno metabolie u jetri prilikom prvog prolaska nakon per os
primene, mala koliina nepromenjenog leka dospeva u sistemsku cirkulaciju, tj. lek ima izraen efekat prvog
prolaska koji je obrnuto proporcionalan biolokoj raspoloivosti leka. Lekovi koji imaju izraen efekat prvog
prolaska su lekovi male bioloke raspoloivosti i oni se primenjuju na nain kojim bi se zaobila jetra i izbegao
metabolizam pri prvom prolasku kroz jetru. Npr. nitroglicerin, morfin, verapamil, lidokain. Nitroglicerin se zbog toga
primenjuje sublingvalno ili ako se primenjuje per os, njegova doza mora biti znatno vea od doze koja je u lingvaleti,
tj. vea za vrednost efekta prvog prolaska kroz jetru.
IZLUIVANJE (ELIMINACIJA) LEKOVA
U eliminaciji lekova uestvuju: bubrezi, jetra (u), plua, pljuvaka, koa i mleko. Bubrezi su organi preko kojih se
eliminie najvei broj lekova. Procesi koji utiu na kretanje leka i njegovu eliminaciju preko bubrega su:
glomerularna filtracija, tubularna reapsorpcija i sekrecija.
Glomerularna filtracija se odvija na kapilarima glomerula (loptice
u kojima se nalazi mrea kapilara u kojima se vri filtracija kroz
pore u primarnu mokrau), a njena vana odlika je da kroz
bubreni filtar ne mogu proi lekovi ija je molekularna masa
vea od 50,000 D. Samo u sluaju upale bubrega, kada su pore
proirene, mogu se eliminisati i vei molekuli iz organizma.
Takoe, glomerularnom filtracijom se ne mogu izbaciti lekovi
vezani za proteine plazme, a to znai da glomerularnoj filtraciji
podlee jedino slobodna frakcija leka.
Klirens nekog leka je volumen plazme koji se od leka oisti u jedinici vremena nekim od navedenih mehanizama.
Glomerularnu filtraciju poredimo sa klirensom kreatinina. Kreatinin je endogena materija azotnog porekla koja u
organizmu podlee iskljuivo procesu glomerularne filtracije. Klirens kreatinina je referentni klirens pomou koga
pratimo i izraunavamo klirens lekova koji su trenutno u organizmu.
Sledei proces je tubularna reapsorpcija koja
umanjuje eliminaciju nekog leka putem bubrega.
Ukoliko lek u bubrene tubule dospe u
nepromenjenom stanju, on se nee disocirati
(nejonizovani liposolubilni oblici) i nee biti
eliminisan, ve e podlei procesu tubularne
reapsorpcije. Materija pomou koje se opisuje
proces tubularne reapsorpcije je PAH (klirens za
PAH je 600 ml/min), a to znai da se lek u velikom
procentu resorbuje na nivou bubrenih tubula.
34

Trei proces koji se vri na nivou tubula je tubularna
sekrecija i ona je najee aktivni transport (nikada nije
pasivna difuzija). Razlikujemo aktivni transport kiselih i
aktivni transport baznih lekova (diuretici koji tede kalijum),
odnosno, kiseline i baze mogu da budu aktivno sekretovane
u lumen bubrenih tubula. Lek koji pripada slabim
kiselinama koje se eliminiu tubularnom sekrecijom je
penicilin (u nepromenjenom obliku). Na nivou tubularne
sekrecije su mogue brojne interakcije lekova. Npr. ako se
istovremeno u organizam unesu dve materije koje se
eliminiu istim eliminacionim sistemom (tubularnom
sekrecijom), kao to su penicilin i probenecid, doi e do
poveanja koncentracije tih materija. Probenecid je kiselina
koja se eliminie aktivnim transportom u tubulima bubrega, tj. tubularnom sekrecijom tako da ovaj lek dajemo
pacijentima kod kojih je potrebno da koncentracija penicilina u krvi due zadri na viem nivou.
Proximalni i distalni tubuli bubrega povezani su procesom tubularne sekrecije, jer se ona odvija prvo na nivou
proksimalnih, a zatim distalnih tubula. Proces tubularne reapsorpcije se odvija na nivou Henleove petlje, tj. na nivou
medule bubrega.
Ova reakcija se odnosi jedino na lekove koji se nalaze kao slobodna frakcija u plazmi. Pomou klirensa kreatinina
moe se izraunati i koliina glomerularne filtracije leka koji je vezan za proteine plazme. Dakle, mali molekuli se
izluuju preko glomerularne filtracije, i to ako su jonizovani (kiseline u alkalnoj mokrai, baze u kiseloj). U sluaju
nejonizovanih malih molekula (kiseline u kiseloj mokrai, baze u baznoj), iz glomerularne filtracije oni se vraaju u
krvotok procesom reasorpcije. Tako emo u sluaju predoziranja nekim baznim xenobioticima (amfetamin) morati
da zakiselimo mokrau (vitamin C)da bi se poveala exkrecija. Veliki molekuli se izluuju iz organizma putem
tubularne sekrecije.
U uslovima bubrene insuficijencije eliminacija putem bubrega je smanjena, tj. oteana. U tom sluaju, ako se
bubrezima izluuju lekovi koji su nepromenjeni, njihovu dozu treba smanjiti, odnosno, produiti interval doziranja
(npr. penicilin). Uzrast (starost) mnogo utie na glomerularnu filtraciju, tubulsku sekreciju i reapsorpciju.
Kod trudnica, protok krvi kroz bubrege je smanjen, tako da zbog toga primena lekova za sniavanje krvnog pritiska
moe biti kontraindikovana, tj. ne treba primenjivati lekove koji e taj smanjen protok krvi dodatno smanjiti, jer to
moe dovesti do neonatalne i fetalne anurije (dnevno izluivanje urina, diureza je manja od 50 - 100 ml/dan).
Tokom trudnoe se koliina vode poveava u organizmu, a samim tim i koncentracija leka u plazmi se smanjuje i
potrebno je vie vremena da bi dolo do eliminacije leka iz organizma jer je potreban vei protok krvi kroz bubreg.
Na nivou eliminacije lekova putem bubrega mogue su brojne interakcije, npr. penicilin i probenecid.
Jetra, takoe, zauzima znaajno mesto u eliminaciji lekova. Liposolubilne materije se ne mogu izluiti putem
bubrega (reasorbuju se), neophodna je njihova transformacija (metabolizam) u jetri. Nakon toga, metabolit moe ili
da se vrati u krv, pa da se izlui preko bubrega, ili da se izlui direktno putem ui, a to zavisi od pH. Lekovi koji se
preko jetre eliminiu putem ui, karakteriu se hepatinim klirensom volumen plazme koji se u jedinici vremena
oisti od leka putem ui. Ukupni klirens je ona zapremina plazme koja se proisti od lekova svim putevima
izluivanja (ml/min).
Lekovi koji se eliminiu putem ui i fecesa su: eritromicin i makrolidni antibiotici. Putem ui i bubrega mogu se
izluivati doxiciklin i klaritomicin, to je znaajno jer ove lekove moemo davati i pacijentima sa oteenjem jetre ili
bubrega. Izbegava se nagomilavanje leka u organizmu pa e se on izluivati alternativnim putem.
U sluaju lekova koji se eliminiu na ovaj nain, vaan proces predstavlja i enterohepatika recirkulacija kruenje
leka izmeu jetre i intestinalnog trakta. Naime, nakon II faze metabolisanja lekova dolazi do stvaranja
hidrosolubilnih konjugata, a pored osobine da se eliminiu putem bubrega je i njihova enterohepatika recirkulacija.
35

Oni imaju sposobnost odlaska i nagomilavanja
u unoj kesi, nakon ega se unim putevima
ponovo vraaju na nivo intestinalnog trakta.
Bakterije intestinalnog trakta produkuju enzim
-glukuronidazu koji razlae konjugate na
metabalit i materiju sa kojom je dolo do
konjugacije. Primer leka koji podlee
enterohepatikoj recirkulaciji je digitoxin koji
se primenjuje u kardiologiji i njegova
eliminacija iz organizma je produena.
Posledice enterohepatike recirkulacije su:
produeno dejstvo lekova (morfin i
etinilestradiol se koncentruju u ui u
obliku glukuronida)
interakcije
lekova
na
nivou
enterohepatike recirkulacije (tetraciklini
umanjuju dejstvo oralnih kontraceptiva)
Znaaj enterohepatike recirkulacije:
razgranja i sinteza endogenih supstanci
razgradnja holesterola u jetri
sinteza unih kiselina u jetri

konjugacija sa glicinom i taurinom
fizioloka uloga konjugata unih kiselina u intestinalnom traktu
mehanizam delovanja lekova
jonoizmenjivake smole holestipol i holestiramin prekidaju enterohepatiku recirkulaciju unih kiselina
koje su znaajne u varenju i dovode do hipovitaminoze ako ne funkcioniu kako treba
leenje oboljenja unih puteva
amoxicilin i ampicilin (Pentrexyl) se visoko koncentruju u unoj kesi
nafcilin
Lekovi se mogu eliminisati i preko plua, a uslov za ovakav tip eliminacije je da se lek nalazi u obliku gasa,
(isparljive liposolubilne supstance, neki rastvarai) Npr. opti anestetici koji se primenjuju kao gasovi eliminiu se
preko plua, takoe i alkoholi. U manjoj meri lekovi se izluuju i putem znoja. Lekovi mogu biti eliminisani i putem
pljuvake (aktivni transport ili prosta difuzija), a odlika ovih lekova je da oni podleu tzv. enterosalivarnoj
recirkulaciji.
Enterosalivarna recirkulacija je karakteristina za neke lekove iz grupe antibakterijskih lekova, kao to je
metronidazol, antipileptici, antidepresivi, zatim fluor koji svoje dejstvo u organizmu ostvaruje upravo putem
enterosalivarne recirkulacije, jer tek nakon njegovog dospevanja iz krvi u pljuvaku dolazi do ugradnje fluora u
hidroxiapatit i stvaranja fluor-hidroxiapatita. Preko sluzokoe creva izluuju se teki metali.
Koa i mleko su, takoe, putevi eliminacije lekova. Izluivanje lekova putem mleka je uslovljeno fiziko-hemijskim
karakteristikama mleka i krvi i fiziko-hemijskim karakteristikama leka. pH mleka u odnosu na pH krvi je nii
(pH=6,6) tako da e u mleko tee prodirati slabo kiseli lekovi koji e se koncentrovati, tako da, bez obzira na to da li
se radi o leku koji je slaba kiselina ili slaba baza, pravilo je da lekove u periodu laktacije treba uzimati u to manjoj
dozi.
36

FARMAKOKINETIKA
Poluvreme eliminacije je vreme potrebno da se poetna (uneta) koncentracija leka smanji za 50%. Rauna se
prema sledeoj jednaini: t = ln2/ke
Na prikazanom grafiku kriva B predstavlja
linearnu kinetiku eliminacije koja je
karakteristina za veinu lekova. U ovom
sluaju brzina eliminacije leka iz organizma
je direktno
proporcionalna njegovoj
koncentraciji u organizmu, to je vea
koncentracija leka u krvi, on e se bre
izluivati. Znai kinetika je I reda, odn.
dC/dt = -kC
S druge strane, kriva A oznaava proces
eliminacije koji se odigrava konstantnom
brzinom, nezavisno od koncentracije leka u
krvi. Prema ovoj kinetici se izluuju
salicilati, alkohol i fenition. Za kinetiku u
kojoj se u svakoj jedinici vremena eliminie
ista koliina leka iz krvi kaemo da je
saturaciona, odn. kinetika nultog reda: dC/dt = -k
3. REDAVANJE
1.11.2010.
FARMAKOGENETIKA (FARMAKOGENOMIKA) I FARMAKODINAMIKA

Farmakogenetika je nauka koja prouava uticaj genetskih faktora na osobine primenjenog leka. Iz nje proizilazi
farmakogenomika koja koristi podatke iz farmakogenetskih istraivanja u cilju dobijanja optimalne farmakoterapije.
Postoje brojne genetske varijacije enzima ija aktivnost utie na aktivnost pojedinih lekova odn. na
farmakokinetske odlike:
1. pseudoholinesteraza enzim koji vri hidrolizu estara u plazmi, a glavni supstrat mu je sukcinil-holin
2. alkoholdehodrogenaza i aldehiddehidrogenaza metabolizam alkohola
3. dopamin -hidroksilaza jedan od enzima koji uestvuje u sintezi kateholamina (dopamina, noradrenalina i
adrenalina). Genetske varijacije na nivou ovog enzima mogu da utiu na aktivnost simpatikusa, tj. aktivnost
kateholamina.
4. glukouronil-transferaza usled promene aktivnosti ovog enzima dolazi do promene farmakogenetike endogenih
materija koje se metaboliu ovim enzimom, ali i do promene farmakogenetike lekova koji se ovim putem
metaboliu. Bilirubin je supstrat glukouronil-transferaze, a lek koji je vaan supstrat ovog enzima je antibiotik
hloramfenikol.
5. sulfo-transferaza uestvuje u metabolizmu lekova koji imaju steroidnu strukturu (kortikosteroidi).
6. tiofluvin-S-metil-transferaza enzim koji je znaajan za metabolisanje materija koje primenjujemo u terapiji
maligniteta i imunosurpresiji.
7. katehol-O-metil-transferaza uestvuje u metabolisanju endogenih materija adrenalina i noradrenalina, tako da
promene simpatikusa mogu biti indikovane promenama aktivnosti ovog enzima.
8. glukoza-6-fosfat-dehidrogenaza antioksidativni eritrocitni enzim
9. Postoje i genetske varijacije citohroma, a najznaajnije su varijacije na nivou Cyt3A4 jer on oxidie najvei broj
lekova, a zatim postoje i varijacije Cyt 2D6 i Cyt 2C19.
B-glikoprotein je endogena materija, membranski transporter, zaduena za unoenje endogenih, ali i pojedinih
lekova unutar elija. Lek iji transport zavisi od B-glikoproteina je digoxin.
Pored toga to genetske promene mogu da utiu na farmakokinetiku leka (na metabolizam i eliminaciju), takoe
mogu uticati i na farmakodinamske osobine leka.
37

Farmakodinamika prouava uticaj leka na organizam, a to se ostvaruje preko receptora. U najveoj meri genetski
faktori utiu na polimorfizam angitenzinogen-konvertujueg enzima koji konvertuje angiotenzin I u angitenzin II, a
koji ima ulogu u funkcionisanju kardiovaskularnog sistema. Genetske varijacije koje su povezane sa uticajem na
receptore se odnose na funkciju receptora za angiotenzin II jer on ostvaruje svoje efekte periferne vazokonstrikcije
ostvaruje upravo preko receptora. Dalje komplikacije koje mogu biti genetski uslovljene se odnose na receptore za
bradikinin koji je odgovoran za pad krvnog pritiska (endogena hipotenzivna materija).
Promene na nivou receptora za hormon rasta dovode do promene tipa patuljastog rasta ili gigantizma.
Farmakodinamske posledice mogu da se odraze i na aktivnost K+ kanala koji se nalaze na glatkoj muskulaturi
krvnih sudova. Ako se stimuliu K+ kanali dolazi do vazodilatacije, i obrnuto, blokada ovih kanala dovodi do
vazokonstrikcije. Dopaminski D2 receptori su odgovorni za etipoatogenezu kortikalnih poremeaja kao to su
izofrenija, manijano-depresivne psihoze...
Genetski faktori koji utii na farmakodinamske odlike lekova:
Pseudoholinesteraza je enzim koji metabolie sukcinil-holin koji se primenjuje kao miorelaxans tokom hirurkih
intervencija. Njegovo miorelaxansno delovanje je ogranieno i traje nekoliko minuta kod osoba sa normalnim
nivoom pseudoholinesteraze. Ukoliko postoji deficit ovog enzima, tada je miina relaksacija nakon primena
sukcinil-holina produena i takve pacijente je neophodno prikljuiti na vetaki respirator. Ukoliko je u pitanju
pojaana aktivnost pseudoholinesteraze, primena uobiajenih doza sukcinil-holina nee ispoljiti terapijski
efekat.
N-acetil-transferaza je enzim koji pokazuje brojne fenotipske razlike: od Evropljana 50% populacije ima deficit Nacetil-transferaze. U Aziji 90% stanovnitva spada u brze acetilatore, tj. aktivnost ovog enzima je pojaana.
Vaan izoenzim je N-acetil-transferaza 2 koja metabolie sledee lekove:
izonijazid (antituberkulotik) u sluaju nedostatka N-acetil-transferaze 2 bie smanjeno metabolisanje
izonijazida, tj. njegova koncentracija u krvi e biti poveana. Izonijazid u krvi ima sposobnost da vezuje
vitamin B6 i time smanji njegovo iskoriavanje u organizmu, pa e kod ovih pacijenata doi do nastanka
periferne neuropatije i poremeaja senzibiliteta.
sulfametoksazol (antimikrobni lek) u sluaju deficita enzima ovaj lek e se nagomilavati u krvi i izazvati
hepatotoxinost
prokainamid (antiaritmik) ako se javi deficit enzima, dolazi do pojave sindroma slinom lupusu (oteenja
zglobova, bubrega)
hidralazin (vazodilatator)
benzidin poveane koncentracije ovog leka usled deficita enzima izazivaju karcinom mokrane beike.
N-acetil-transferaza 1 je izoenzim odgovoran za metabolisanje paraaminobuterne (PABA) i paraaminosalicilne
kiseline (PASA) i heterociklinih amina.
heterociklini amini u sluaju deficita enzima ovi lekovi se metaboliu alternativnim putevima, a posledica
toga je mogunost nastanka adenokarcinoma rektuma ili kolona.
izonijazid deficit enzima stvara hepatotoxini metbaolit izonijazid-acetat.
Kod poremeene aktivnosti citohroma dolazi do poremeaja na nivou rekacija oxidacije:
Cyt2D6 utie na sledee lekove:
adrenergike beta blokatore u sliaju promene aktivnosti ovog citohroma, metabolizam ovih lekova nee
biti znaajnije promenjen iz razloga to je osnovna odlika adrenergikog beta-bloktora da, pored toga to se
metaboliu preko Cyt2D6, imaju i alternativne metabolike puteve. Izuzetak je bufuralol, beta blokator koji se
metabolie iskljuivo preko Cyt2D6, te se stoga ovaj lek treba primenjivati to ree jer ima jedan jedini put
metabolizma.
triciklini antidepresivi njihov metabolizam je takoe preko Cyt2D6, ali i ostalih alternativnih puteva, stoga
poremeaj metbolizma preko Cyt2D6 enzima nema vei kliniki znaaj.
kodein metabolizmom preko Cyt2D6 daje morfin. U sluaju deficita enzima i primene kodeina, izostae
analgetiko dejstvo ovog leka jer nee doi do stvaranja morfina koji ima jako analgetiko delovanje.
38

Cyt2C19 utie na metabolzam lekova koji se primenjuju u terapiji peptikog ulkusa.
omperazol u sluaju poremeenog metabolizma ovog citohroma koncentracija leka moe poveana ili
smanjena, stoga se doza leka mora korigovati.
Cyt2C9
varfarin je oralni antikoagulantni lek male terapijske irine koji se vezuje za proteine plazme. Male
varijacije u metabolisanju ovog leka dovee do promena u njegovom antikoagulantnom delovanju.
fenitoin je antiepiletpitk male terapijske irine i male promene na nicou Cyt2D9 mogu dovesti do toga da
feitoin ispolji tetno dejstvo na CNS.
tolbutamid je oralni antidijabetik koji se koristi u leenju dijabetesa tipa II. Smanjena aktivnost ovog
citohroma moe dovesti do poveanja koncentracije ovog leka usled ega se ispoljava tetno dejstvo
hipogikemija.
Cyt2A6
nikotin deficit enzima dovodi do porasta koncentracije
Tiupurins-metil-transferaza uestvuje u metabolizmu sledeih lekova:
6-merkaptopurin u terapiji akutne limfoblastine leukemije
azatioprin imunospuresivni lek
U sluaju deficita ovog enzima oba leka e se metabolisati alternativnim metabolikim putevima pri emu e se
stvarati citotoxini metaboliti to poveava rizik od nastanka sekundarnog maligniteta i zbog tih prekanceroznih
metabolita nephodno je testiranje u pedijatriji pre primene ovih lekova.
B-glikoprotein ukoliko je deficijentan remeti se transport endogenih materija, ali i unoenje i resorpcija pojedinih
lekova pa im je terapijski efekat znatno snien:
digoxin leenje sranih oboljenja
nelfinavir antivirusni lek u leenju HIV infekcije
Deficit glukoza-6-fosfat dehidrogenaze se manifestuje smanjenjem koncentracije redukovanog glutationa u
eritrocitima, usled ega raste koliina vodonik-peroxida i dolazi do denaturacije hemoglobina i stvaranja Heinz-ovih
telaaca, a kao posledica se javlja hemolitia anemija. Lekovi koji poveavaju koncentraciju vodonik-peroxida i
uzrokuju hemolitiku anemiju su: hlorohin, sulfoamidi, hloramfenikol i vitamin K.
Methemoglobin reduktaza je enzim iji deficit dovodi do nagomilavanja methemoglobina i pojave cijanoze i
glavobolje. Lekovi koji stimuliu stvaranje methemoglobina su: hlorohin, sulfonamidi i hloramfenikol. Ukoliko u krvi
postoji 40% MHb primenjuje se metilensko plavo.
Glukouronil-transferaza je enzim iji deficit prouzrokuje nekonjugovanu hiperbilirubinemiju kod 5-7% populacije.
Dijagnostikuje se primenom fenobarbitonskog testa usled ega e hiperbilirubinemija opasti za 60%. Drugi vid
dijagnostikovanja je primena testa gladovanja nakon ega hiperbilirubinemija raste za 60%. Ovaj deficit dovodi do
blage intermitentne utice ali opasnost od nastanka utice se poveava pri primeni lekova koji se metaboliu istim
metabolikim putevima, uz pomo glukouronil-transferaze. To su: hloramfenikol, lorazepam, oxazepam. To je
opasno ukoliko se lekovi primenjuju u uzrastu novoroeneta kad dovode do pojave kernikterusa.
Katalaza je enzim koji metabolie vodonik peroxid pri emu nastaju kiseonik i voda. U sluaju deficita dolazi do
stvaranja methemoglobina to se manifestuje promenom boje rane jer se H2O2 upotrebljava kao antiseptik. Ukoliko
se H2O2 primeni u terapijske svrhe izostae njegovo th delovanje.
RyR1 (rijandin) receptor je odgovoran za oslobaanje Ca iz sarkoplazmatskog retikuluma. Kod deficita ovog
receptora pojaano se oslobaa Ca i to je u vezi sa nastankom hipertermije, mioglobinemije, akutne renalne
insuficijencije i rigiditeta skeletne muskulature nakon primene halotana i ostalih inhalacionih anestetika. Terapija je
dantrolen (miorelaxans).
Za aktivnost beta adrenergikih receptora su vane aminokiseline na poloaju 27 i 16. Ukoliko je na poloaju 27
glutaminska kiselina, efekat leka koji deluje na ovaj recptor e izazvati jaku dilataciju vena. Ukoliko se na poloaju
27 nalazi glutamin, tada e izostati dilatacija vena nakon primene leka izoprenalina. Sledei vaan poloaj za beta
adrenergiki receptor je poloaj 16 na kome moe da se nalazi arginin ili glicin. Ako je u pitanju arginin, tada e
39

izostati venodilatacija nakon primene izoprenalina, a ako je u pitanju glicin dolazi do dilatacije vena nakon ovog leka
i pada krvni pritisak.
NAINI I MESTA DEJSTVA LEKOVA
Lekovi u organizmu deluju na razliite naine. Prema organizmu u celini mogu delovati lokalno ili sistemski. Lokalno
i sistemsko delovanje se ne odnosi istovremno i na nain njihove aplikacije. Ovo znai da lek aplikovan lokalno
moe ispoljiti i sistemski efekat. Npr. nitroglicerin koji vri vazodilataciju koronarnih krvnih sudova i na taj nain
omoguava dopremanje vee koliine kiseonika sranom miiu. On moe da se aplikuje u vidu flastera na koi, tj.
lokalno, a da ispolji sistemski efekat. U obrnutom sliaju, ako je u pitanju primena lokalnih anestetika, njihova
aplikacija je sistemska ali imaju iskljuivo lokalno dejstvo.
U odnosu na tkivna mesta mogu delovati direktno i indirektno. Direktno znai da lekovi deluju tano na ciljni organ,
a primer za indirektno delovanje je ganglijski stimulator pri emu se delujuu na ganglionarni sistem oekuje efekat
krajnjeg efektornog organa. Prema mestu dejstva mogu delovati sa spoljanje i sa unutranje strane elije. Delujui
sa spoljanje strane elijske membrane lek moe izazvati reakciju same elije ili moe da ue u eliju i tako ispolji
efekat.
Prema delovima organizma lekovi mogu delovati na mikroorganizme i na telesne tenosti. Postoje lekovi koji uopte
ne deluju na makroorganizam oveka ve na mikroorganizme u unutranjosti oveka. Tako deluje veina
antimikrobnih lekova. Meutim, postoje antibiotici koji deluju na nivou elije dovodei do reakcija elija
mikroorganizama i tada govorimo o neeljanim efektima tih lekova. Lek koji uopte ne deluje na makroorganizam je
penicilin. On deluje na sintezu elijskog zida, a kako elije makroorganizma imaju samo elijsku membranu, stoga
nema strukture na koju bi taj lek mogao delovati.
Na telesne tenosti deluju lekovi koji utiu na homeostazu, a to su lekovi koji menjau koncentraciju jona, elektrolita,
glukoze, osmotski pritisak... a samim tim utiu i na promene krvnog pritiska, diurezu...
Prema specifinosti, lekovi mogu delovati opte (vie tipova reakcija) ili nespecifino (jedan tip reakcija). Prema
selektivnosti mogu delovati neselektivno, delimino selektivno ili selektivno. Selektivno delovanje znai da oni biraju
elije na koje e delovati i da deluju iskljuivo preko jednog tipa receptora. Delimino selektivno dejstvo ima lek
hlorpromazin koji se primarno vezuje za dopaminske receptore i blokira ih, a pored ovih receptora se vezuje i za niz
drugih receptora izazivajui neeljena dejstva. Slino deluje i atropin koji blokira muskarinske receptore. Unutar ovih
receptora se nalazi nekoliko podgrupa receptora tako da atropin bira, tj. deluje delimino selektivno na pravei
razliku mau njima, odnosno, deluje na sve muskarinske recptore u organizmu. U sluaju neselektivnog delovanja
kao primer se izdvajaju deterenti koji smanjuju povrinski napon elije poveavajuu njenu propustljivost. Zbog
poveane propustljivosti, osmotski pritisak unutar elije je vei nego to je meuelijskom prostoru i dolazi do
povlaenja tenosti unutar elije pri emu ona bubri i puca. Ove supstance potpuno jednako deluju na sve elije.
Prema znaenju dejstva delovanje leka moe biti glavno dejstvo i sporedno dejstvo. Glavno dejstvo je ono dejsto
zbog koga smo dali lek. Sporedna dejstva su kod delimino selektivnih lekova, ona se uvek javljaju istovremeno sa
glavnim dejstvom to dovodi do pojave predvidivih neeljenih dejstava. Npr. ako dajemo atropin za irenje zenica
kao glavno dejstvo, on istovremeno moe da dospe u nosne i usne upljine i da se vee za receptore u sluznicama
dovodei do suvoe usta jer atropin inhibie sve egzokrine lezde, i to su sporedna dejstva.
Prema ispoljavanju efekta delovanje leka moe biti primarno i sekundarno. Primarno dejstvo leka se deava kod
npr. dehidratacije kada se daje infuzija kako bi se poveao krvni pritisak, a sekundarno dejstvo je poveana diureza.
Prema terapijskoj delotvornosti lek moe delovati kauzalno (delovanje na samog uzronika) i simptomatski (prema
simptomima). Prema nainu dejstva ono moe biti stimulativno i inhibitorno. Lekovi mogu delovati kvantitativno ne
menjajui kvalitet elije, npr. miina elija se moe relaksirati ili kontrahovati.
Prema mehanizmu dejstva lekovi mogu delovati prema svojim:
a) fizikim svojstvima osmotskim pritiskom, menjajui acido-baznu ravnoteu, zatitno, adsorbentno,
smanjenjem povrinskog napona, radioaktivnim zraenjem...
b) hemijskim svojstvima razliiti tipovi hemijskog vezivanja: kovalentno, jonsko, helatno, Van der Waals-ove
sile
40

Prema nivou dejstva leka:
a) molekularni nivo receptor, enzimi, transportni sistem, genetski aparat
b) subcelularni nivo na mitohondrije, mikrotubule, lizozome, citoplazmatske granule i membranu
c) celularni nivo
d) na tkiva i organe
e) na organizam u celini
Npr. propranolol je beta-blokator, supstanca koja deluje preko receptora na membrani elije, a efekat ispoljava
subcelularno. Kada se vee za subcelularni nivo, on blokira cAMP i spreava aktivaciju cele elije jer deluje
blokatorno to se prenosi na celu eliju. Skup elija miokarda deluje negativno inotropno (na snagu, kontrakciju),
poto se receptor nalazi na eliji miokarda i kada sve elije odreaguju smanjuje se kontraktilna sposobnost sranog
miia. To dejstvo se preusmeri i na sprovodni sistem srca te se usporava srani rad, a odgovor celog organizma je
smanjenje minutnog volumena srca.
Na molekularnom nivou deluje antimikotini lek koji se vezuje za RNK u Mycobacterium tuberculosis i na taj nain
dolazi do inhibicije sinteze RNK, a to izaziva smrt mikobakterije. To se sa molekularnog nivoa prenosi na
subcelularni, a na tkivnom nivou itav sistem spreava oteenje plua od strane bakterije. Odnosno, spreava
oteenje respiratorne funkcije koje je odgovorna za oxigenaciju celog organizma. Dakle, antimikrobni lekovi mogu
delovati od subcelularnog nivoa do celog organizma.
VEZIVANJE LEKA ZA PROTEINE
1.RECEPTORI
Receptori su specifina mesta koja prihvataju lek, tj. strukture za koje se lek vezuje. Najbrojniji su unutar
vegetativnog i centralnog nervnog sistema. U organizmu postoje receptori za one supstance koje su sline nekim
supstancama koje se primarno ve nalaze u organizmu. Npr. u organizmu se proizvode supstance sline opijatima i
upravo zbog toga postoje receptori za koje se opijati vezuju. Reakcija izmeu leka i receptora je reverzibilna. Samo
se pojedini lekovi, naroito toxine supstance, za receptor veu vrstim kovalentnim vezama, pa je njihovo dejstvo
ireverzibilno. Npr. ciklofosfamid (terapija maligniteta).
Sposobnost leka da se vee za receptor je afinitet, a samim
vezivanjem lek dovodi do promena u makromolekulu, ime
pokree niz procesa u eliji koji na kraju dovode do
farmakolokog efekta. Interakcija se vri tako to se lek vee za
receptor pri emu se stvara komplex lek-receptor. U zavisnosti
od tipa receptora, vremenski period komplexa moe biti razliit,
nekada traje i par asova. Kada se otkloni taj komplex,
odnosno, veza izmeu leka i receptora, javlja se stimulus, a
potom efekat leka. Veza izmeu receptora i efektorskog organa
se esto ostvaruje preko hemijskih medijatora (hormoni,
cAMP...). Vezivanje leka za receptore u jonskom kanalu dovode
do depolarizacije elijske membrane, prolaska jona, tj. ulaska
Ca2+ u eliju i ispoljavanja efekta. Nakon oslobaanja leka iz receptorskog mesta poinje proces repolarizacije i
vraanja elije u prvobitno reaktivno stanje. Komplex receptor-lek prozvee efekat koji se meri u ms.
Postoji 5 mehanizama za transmembransko prenoenje signala:
1) intracelularni receptori za lipofilne lekove glikokortikoidi, mineralkortikoidi, vitamin D, hormoni titaste lezde...
Posledice aktiviranja ovih receptora su da svi lekovi deluju nakon latentnog perioda i da se to dejstvo moe
odravati satima i danima, pa ak i nakon potpune eliminacije iz organizma.
2) transmembranski receptorni protein
3) transmembranski receptor koji stimulie tirozin-kinazu tako deluje insulin, atrijalni natriuretiki faktor, faktor
rasta...
4) jonski kanali tako deluju acetilholin, GABA, glicin, aspartat, glutamat
5) protein mehanizam transmembranskog prenoenja signala gde je lek prvi glasnik koji samo ostavlja poruku
na membrani, a efekat se ispoljava preko drugog glasnika (cAMP, joni Ca2+ i fosfoinozitidi). To je sloeni vid
receptora gde se uoava jedan niz aminokiselina, tj. proteinska struktura na membrani elije, a za nju je
41

karakteristino da ima 7 helixa koji prolaze kroz membranu kao stubii.
Spoljanji delovi koji spajaju helixe meusobno nisu mesta vezivanja leka.
Mesto vezivanja leka je poslednji ostatk koji se nalazi na smom poetku
ove strukture. Vezivanjem leka za spoljanji deo informacija putuje du
cele proteinske strukture dolazei do tog poslednjeg dela, a to je G-protein.
Razlikuju se 3 jedinice te proteinske strukture: , i , a najznaajnija je
jedinica jer se u njoj nalazi GDP (gvanozindifofat). Nakon to je stimulisan
G-protein, GDP prihvata jedan fosfat iz GDP-a i tako pojaava svoju aktivnost, pa se jedinica odvaja i reaguje
sa efektornim mestom prilikom ega gubi deo energije. Odnosno, oslobaa jedan fosfat i vraa se u prvobitno
stanje stvarajui GDP. To je drugi glasnik.
Postoje 4 tipa podreceptora:
a) inhibitorni jonotropni
b) excitatorni jonotropni
c) inhibitorni metabotropni
d) excitatorno metabotropni
2. JONSKI KANALI
Na-kanali omoguavaju prolazak Na+ jona. Postoji spoljanji i unutranji deo ovih kanala. Blokadu spoljanjeg
dela kanala vre lekovi, kao to su: tetrodiotoxin i saxitoxin (u ribama i koljkama). Oni blokirajui ove kanale
onemoguavaju funkcionisanje velikog broja elija u organizmu. Blokadu unutranjeg dela kanala ostvaruju
lokalni anestetici i antiaritmici. Aktivatori ovih kanala su supstance koje produuju vreme za koje je kanal
otvoren, omoguavajui nekontrolisan ulazak velike koliine Na u eliju. Ovaj efekat imaju otrovi iz korpiona,
korala itd.
K-kanali su slini Na-kanalima, obrnutog dejstva i stimuliu izlazak iz elija. Blokadu spoljanjeg dela ovog
kanala vre cezijum i barijum, a blokadu unutranjeg dela vre tetraetilamonijum i 4-aminopiridin. Aktivatori su
vazodilatatori koji ne deluju preko receptora ve direktno preko kalijumovih kanala. To su nikorandil, pinacidil i
kromakalin. Oni prouzrokuju hiperpolarizaciju membrane i relaksaciju glatkih miia. Otvarai K kanala su lekovi
koji se koriste u terapiji hipertenzije, srane insuficijencije, angine pektoris i poremeaja koji su u vezi sa
ishemijom.
Ca-kanali postoje 3 vrste: L, T i N. Senzorni neuroni dorzalnih korenova (zadnji korenovi kimene modine)
sadre sva tri tipa kanala. Kardiomiociti sadre L i T tipove kanala, a N kanali su lokalizovani u nervnim
zavrecima. Za razliku od Ca i Na kanala koji slue za depolarizaciju i repolarizaciju, K-kanali slue za prolazak
Ca koji ima ulogu hemijskog glasnika (?). Blokada L-kanala se moe
ostvariti dejstvom Cd, kao neorganske materije i organskim Ca
antagonistima kao to su verapamil i nifedipin (koriste se za leenje
hipertenzije). Blokada L-kanala u miocitima dovodi do inhibicije
ulaska Ca ime se spreava kontrakcija miocita. T-kanali su relativno
neosetljivi prema Ca antagonistima (blokatorima). Mogu se blokirati
niklom i tetrametinom. N-kanali su neostljivi prema organskim
antagonistima Ca, ali se mogu blokirati kadmijumom.
Cl-kanali omoguavaju ulazak Cl iz extracelularnog prostora u
intraneuralni prostor i tako zapoinju inhibitorni postsinaptiki
potencijal. Ovaj kanal je zajedniki supstrat za GABA receptore i
benzodijazepinske receptore. Barbiturati poveavaju afinitet GABA za
njen specifini receptor, ali mogu i indirektno aktivirati hloridni kanal.
Lekovi koji aktiviraju ove kanale ispoljavaju u CNS-u anxiolitiko,
sedativno i antikonvulzivno dejstvo.
3. ENZIMI
Proteini koji su po funkciji enzimi ine ciljna mesta za vezivanje lekova. Lek se moe vezati kada postoji supstrat na
kome enzim vri odreenu funkciju. Dodatkom inhibitorne supstance blokira se vezivanje supstrata za enzim kao i
sama funkcija enzima. Ako enzimu ponudimo lani supstrat, enzim e delovati na jedan takav molekul, a posledica
42

e biti lani produkt. To znai da supstanca koja nema lekovito dejstvo moe pod uticajem enzima da pree u
aktivnu supstancu koja e u organizmu ispoljiti svoj efekat.
Inhibitori enzima su lekovi (otrovi) koji blokiraju enzim. Npr. inhibitori enzima acetilholin-esteraze spreavaju da ovaj
enzim razgrauje acetilholin i na taj nain raste njegov nivo u organizmu (nastaje efekat kao je stimulisan
parasimpatikus). Dopa je supstrat u sintezi adrenalina i noradrenalina. Metilacijom dope nastaje -metil-dopa koji je
zapravo lani supstrat u sintezi ovih jedinjenja. -metil-dopa se pretvara u -metil-dopamin, on u -metilnoradrenalin, a on konano u -metil-adrenalin. Metil grupa spreava ove nastale transmitere da se veu za
receptore jer su to lani produkti koji su nedelotvorni.
Uvoenje lanih supstrata dovodi do parasimpatikog dejstva jer e aktivnost simpatikusa biti smanjena poto se
pored pravih neurotransmitera stvara i jedan deo lanih. Protein enalapril se koristi u leenju hipertenzije i on
inhibira angiotenzin konvertazu. Njegov metaboliki produkt je enalaprilat koji je delotvoran i ne resorbuje se u GITu za razliku od enalaprila. Zbog toga se enalapril unosi peroralnim putem, a enalprilat parenteralnim, dok im je
efekat isti.
4. TRANSPORTNI SISTEM
Sledei protein za koji se lekovi vezuju su transportni proteini. Transport leka se deava tako to se lek vezuje za
proteine i transportuje do mesta dejstva. To mogu biti i cirkuliui proteini koji e sa jednog mesta da transportuju
lek na drugo mesto (npr. transferin). Transferin sa mesta resorpcije prenosi gvoe do kosne sri gde se odvija
proces ugradnje gvoa u hemoglobin. Transportni proteini se u najveem broju sluajeva nalaze na membrani
elija. Oni omoguavaju aktivni transport ili olakanu difuziju prilikom ega se lek unosi u unutranjost elije.
Sledei proteini su oni koji su smeteni u jonskom kanalu, a uloga im je da proputaju jone unutar ili van elije.
Lekovi mogu delovati blokatorno na jonske kanale i tako spreiti protok jona kroz kanal. Na ovaj nain deluju lokalni
anestetici. Oni pored hidofilnog dela, sadre i lipofilni deo koji se ugrauje u jonski kanal i tako spreava prelazak
jona. Postoji i grupa lekova oznaena kao modulatori jonskog kanala, a to su supstance koje se ne ugrauju u sam
kanal, nego se vezuju za proteine koji su sastavni deo jonskog kanala. Takvi modulatori mogu da deluju na dva
naina: da otvaraju ili zatvaraju jonski kanal. Npr. GABA koja vezujui se za receptor otvara jonski kanal i dozvoljava
jonima Cl da prolaze.
Agonisti su lekovi koji, ugraujui se u receptor, stimuliu dejstvo.
puni agonista vre stimulaciju do maximuma
parcijalni agonista ima manji odgovor, razliitog je afiniteta u odnosu na pune agoniste
inverzni agonista nije isto to i inhibitor, on izaziva reakciju u suprotnom smeru, odn. spreava se bazalni
tonus receptora
Antagonisti su lekovi koji ugraujui se u receptor inhibiu dejstvo recptora.
Kompetitivni antagonista (konkurentni) nain vezivanja je praktino isti kao i u sluaju agonista. Ta veza je
lako raskidiva jer, ako se u blizini receptora nalazi odreena koliina agonista i odreena koliina
antagonista, dominirae onaj kojeg ima vie u blizi receptora. To znai da davanjem antagonista moemo
spreiti dejstvo agonista i obrnuto.
Nekompetitvni antagonista supstanca koja inhibie receptor se u njega ugrauje tako da agonista nije u
stanju da raskine vezu antagonista i zbog toga poveavanjem agonista nije mogue nadvladati dejstvo
antagonista.
43

Agonisti i antagonisti mogu izazvati toleranciju na dejstvo lekova, i to:
ushodna regulacija poveanje broja receptora kada se due vreme daju lekovi tipa blokatora
nishodna regulacija smanjenje broja receptora na elijama kada je prisutan veliki broj agonista due vreme
NEELJENA DEJSTVA LEKOVA
Neeljena dejstva lekova su svi oni efekti koji se javljaju u toku terapijske primene, ali nemaju terapijsku svrhu. Svi
ovi efekti se javljaju u toku terapijskih doza, bilo u cilju terapije, bilo za profilaxu, ili u cilju nekog ispitivanja.
Terapijska primena je samo u sluaju kada je terapijska korist vea od tete. Zbog toga, pored terapijske efikasnosti
neophodno je poznavati i neeljena dejstva leka, da bi pravilno odmerili taj odnos izmeu koristi i rizika kojeg
primena tog leka nosi. Lekovitost (otrovnost) neke supstance nekada nije prepoznatljiva osobina (izgled, boja),
razlika je samo u veliini doze i doza je ta koja esto odreuje da li e neki lek biti koristan ili tetan.
Razlozi pojave neeljenih dejtava:
neselektivnost jer ne postoji apsolutna selektivnost u primeni nekog leka, tj. selektivnost je uvek relativna,
dozno zavisna jer se sa poveanjem doze selektivnost leka gubi. To je zbog toga to u veim dozama dolazi do
delovanja i na druge receptore, tj. receptore u drugim organima koji nisu primarni cilj terapijskog delovanja. Npr.
beta receptori su pored srca rasporeeni i u masnom tkivu, pluima, jetri, krvnim sudovima... Zbog te
neselektivnosti moe doi do pojave brojnih neeljenih delovanja.
dozna zavisnost javlja se kod veih doza, ali se moe javiti i kod terapijskih doza ukoliko one nisu optimalne za
pacijenta. Ako pacijentu sa insuficijencijom bubrega (smanjen klirens) damo srednju pojedinanu terapijsku
dozu, tada e doi do akumulacije lekova koji se eliminiu putem bubrega. Zbog toga je neophodno poznavati i
mehanizam njihove eliminacije, modifikovati dozni reim u skladu sa promenama exkretornih organa, tj.
poveavati ili smanjivati dozu leka, ili izabrati alternativnu terapiju.
Npr. u sluaju primene beta blokatora (metoprolol i atenolol) koji se metaboliu u jetri, kod pacijenata sa
insuficijencijom bubrega ne moramo korigovati dozu. Dakle, neophodno je poznavati farmakokinetiku leka, tj.
farmakokinetski profil pacijenta to zapravo onoguava normalno doziranje. Predoziranje moe biti apsolutno i
relativno. Apsolutno predoziranje znai da je data doza vea od maximalne terapijske doze. Relativna predoziranost
znai da je data srednja preporuena terapijska doza, ali da je ona kao takva prevelika za pacijenta.
interakcija lekova polifarmacija ili primena vie lekova istovremeno, i polipragmacija (neracionalnost kod
uzimanja vie lekova istovremeno) mogu uticati na nastanak neeljenih dejstava.
posebna stanja organizma mogu biti uzrok neeljenih dejstava. Npr. sindrom sive bebe kod dece nakon
roenja je posledica nepravilnog metabolisanja hloramfenikola gde zbog smanjene aktivnosti glutamatdehidrogenaze organizam novoeneta nije u stanju da izmetabolie lek koji se zbog toga nagomilava i dovodi
do toxinosti.
greke lekara
Praktino, ne postoji lek koji nema neeljena dejstva, tj. jedini bezbedan lek je onaj koji se ne primeni. Za lekove koji
su u prometu ne znai da su potpuno bezbedni, te se stoga pojedini lekovi esto povlae iz prometa. U momentu
kada su puteni u promet za te lekove jo uvek nije pronaen neprihvatljiv rizik, tj. odnos koristi i tete je bio na
strani koristi. Ozbiljno neeljeno dejstvo je ono koje dovede do smrti, ugroavanja ivota, hospitalizacije ili
produetka hospitalizacije, odnosno oteenja fetusa.
Neeljeni dogaaj je onaj koj se vremenski povezuje sa primenom leka, ali ne mora biti u direktnoj uzronoposledinoj vezi sa primenom tog leka jer se to utvruje naknadnim analizama. Neeljeno dejstvo lekova je i
izostanak terapijske efikasnosti, jer to moe biti posledica nepostojanja farmakoloki aktivne supstance, izmenjene
farmakokinetike oblika leka, tj. promene u farmaceutskom sastavu lekova koji utiu na terapijsku efikasnost.
Neeljena dejstva se dele i na poznata ona koja su naznaena i opisana u uputstvu, i nepoznata ona o kojima
se malo zna
Tipovi neeljenih dejstava:
tip A dozno zavisna neeljena dejstva, pojaana neeljena dejstva koja su posledica apsolutnog ili relativnog
predoziranja i obino se o njima ve dovoljna zna. Npr. hipoglikemija je dozno zavisno neeljeno dejstvo nastalo
44

predoziranjem insulinom ili npr. krvarenje zbog prevelike doze antikoagulanasa. Leenje se moe sprovesti
korekcijom doze.
tip B bizarna neeljena dejstva koja su posledica uroenih farmakokinetskih poremeaja ili su imunoloki
posredovana. Npr. enzimopatije se mogu prepoznati tek nakon primene nekih lekova i neeljenih dejstava tog
leka. To su nepredvidive reakcije. Kod nedostatka glukoza-6-fosfodehidrogenaze primenom aspirina,
sulfonamida i antimalarika dolazi do hemolize eritrocita, hemoglobinurije i oteenja bubrega. Primer je i
antifilaktiki ok kod primene penicilina. Nedostatak pseudoholin esteraze kod pojedinih pacijenata kod kojih
dodatkom sukcinil-holina je neophodno ukljuiti vetaki respirator. U tip B spadaju alergijske reakcije.
U pojedinim sluajevima postoji imunoloka preosteljivost na lekove. U tim situacijama bolesnik reaguje
simptomima preosetljivosti, ak i na izuzetno male doze. Veina lekova nisu kompletni antigeni sem nekih lekova
proteinske strukture kao to su imunoglobulini. Obino se lekovi nalaze u vidu haptena koji se veu za veliki
molekul u organizmu i u takvom spoju deluje kao antigen. Potrebna je dakle prethodna senzibilizacija na odreeni
antigen, tj. lek da bi dolo do ove burne reakcije. Ovaj proces se odigrava ili direktnom senzibilizacijom ili pacijent
moe doi u kontakt sa tim lekom jo intrauterino (preko majke), zatim preko hrane, preko ukrtene senzibilizacije
sa drugim lekovima itd.
Reakcije imunoloke preosetljivosti prema lekovima delimo na rane i kasne:
Reakcije rane preosetljivosti nastaju tokom nekoliko minuta od izlaganja antigenu (leku). Postoji 3 tipa:
1) tip I nastaju vezivanjem Ag sa IgE na bazofilima (leukocit) i mastocitima (u vezivnom tkivu) . Tako se
oslobaaju histamin i leukotrijeni koji zatim prouzrokuju anafilaktiki ok, astmu, urtikariju, rinitis i
konjuktivitis. Ovaj tip prouzrokuju penicilin, lokalni anestetici i salicilati. Lek u anafilaktikoj reakciji je
adrenalin koji se daje u dozi od 0,3-0,5 ml intramuskularno ili intravenski u manjim dozama ako je dolo do
zastoja srca. Na prvom mestu su parenteralni antihistminici (Ca, aminofilin kod bronhokonstrikcije,
kortikosteroidi koji imaju i produeno dejstvo).
2) tip II nastaje vezivanjem Ag sa IgM i IgG. Glavna klinika manifestacija je hemoliza. Lekovi koji prouzrokuju
ovaj tip su aminofenazon, barbiturati i penicilin.
3) tip III nastaje zbog povienog prisustva komplexa Ag-At koji aktivira komplement nakon ega se poveava
propustljivost krvnih sudova i aktiviraju se neutrofili. Klinike manifestacije su ospe po koi, glomerulonefritis
i artritis. Lekovi koji ga prouzrokuju su peptidni hormoni i penicilin.
Reakcije kasne preosetljivosti se manifestuju nakon 2-3 dana od izlaganja leku. Manifestuju se kao lokalno
zapaljenje i obilno oteenje tkiva. Ove promene se deavaju pod dejstvom citokina. Lekovi koji prouzrokuju ovaj tip
su antibiotici i lokalni anestetici.
tip C statistika dejstva koja su u porastu uestalosti kod nekih bolesti usled primene odreenih lekova. Npr.
kod pacijenata koji imaju povean kardiovaskularni rizik, naroito kod starijih osoba, kod primene antireumatika
kao to je diklofenak moe dovesti do pojave loga ili infarkta miokarda.
Najtei neeljeni efekti leka su:
Hemijska mutagenost kada supstanca moe da prouzrokuje promenu osnovne razvojne elije i tako promeni
genotip naslednika
Karcinogenost sposobnost supstance da izazove razvoj tumora
Teratogenost sposobnost nekih supstanci da prouzrokuju poremeaj razvoja fetusa. Teratogeneza ne zahteva
interakciju lekova sa genetskim amterijalom. Primer za teratogeno dejstvo je lek talidomid. Ovaj lek ima blago
sedativno dejstvo i propisivao se ak i na poetku trudnoe. Bebe su se raale sa malforamcijama (nasleeno ili
steeno odstupanje od normalnog oblika u grai celog tela, njegovih pojedinanih delova, organa ili psiholoke
funkcije), a najea je bila fokomelija (nedostatak delova extremiteta).
UTICAJ STAROSTI, POLA I BOLESTI NA APSORPCIJU, METABOLIZAM I ELIMINACIJU LEKOVA
Apsorpcija
Izmeu dece i odraslih postoje brojne razlike u odnosu na farmakodinamiku, tj. osetljivost prema lekovima.
Preraunavanje doze za odrasle na decu po kg telesne teine kod veine sluajeva nije adekvatan nain da se
pristupi terapiji u pedijatriji, a to je zbog toga to postoje bitne razvojne razlike, odnosno, deca na roenju nemaju
sve organske sisteme funkcijski razvijene. Najpre funkcija jetre i funkcija bubrega nije u potpunosti razvijena, a to je
45

najjae izraeno u prvim nedeljama ivota. Rastom organizma funkcije postaju intenzivnije, tj. sa rastom se menja i
funkcija jetre, glomerularna filtracija... Postoje i razlike osetljivosti pojedinih organa koje dajemo jer ni receptori
nakon roenja nisu potpuno razvijeni (kao npr. u CNS-a).
Kod dece postoji smanjen aciditet eluca, pa e se alkalni lekovi (amoxiciklin) mnogo bolje resorbovati nego kod
odraslih, odnosno, apsorptivna raspoloivost kod dece je 90%, a kod odraslih 60-70%. Neki farmaceutski preparati
se kod dece primenjuju u posebnim oblicima. Npr. kod dece se ee primenjuju sirupi i ponekad je to jedini nain
da se lek peroralno primeni. Primena tih oblika kod dece predstavlja znatno precizniji nain davanja leka, te zbog
toga postoji velika varijabilnost u kinetici, metabolizmu, distribuciji i eliminaciji. Zbog toga kod dece, primenom ovih
rastvora moemo oekivati i bru resorpciju nekih lekova.
Kod odraslih primena na kou deluje npr. lokalno, ne resorbuje se. Meutim to nije sluaj kod dece. To se deava iz
razloga to kona barijera kod dece nije potpuno razvijena, pa tako npr. ako se kod odrasle osobe primeni neki
kortikosteroid na kou on e ugavnom zbog formulacije ostati na povrini koe, dok kod dece postie sistemske
koncentracije. Apsorpcija kod starijih je neto izmenjena jer se intestinalni motilitet menja, tj. poveava se, a
sekrecija eluane kiseline se smanjuje. Pored toga, bolest takoe menja sudbinu leka i utie na farmakokinetiku, a
najee su to bolesti jetre i bubrega.
Distribucija
Postoji i niz faktora koji utiu na distribuciju lekova:
fiziko-hemijske karakteristike leka da li je hidro- ili liposolubilan
regionalni krvotok prokrvljenost organa na koji se deluje
minutni volumen srca kojom snagom se distribuira lek
stepen vezivanja za proteine zavisi da li e lek prodreti u tkivo bre ili sporije. Deluje smo onaj lek koji nije
vezan za proteine, zatim ako nije vezan moe da se distribuira i u druga tkiva i da se eliminie. Vezivanje
lekova za plazmatske proteine je smanjeno kod dece, a to znai da davanjem deci doze za odrasle nastaje
vea koliina slobodnog leka. Ovo se deava zbog toga to dolazi do promene kompozicije proteina usled
aktiviranja jetre, fetalni proteini nestaju, a adultni jo nisu formirani.
sastav organa koliina ekstracelularne vode (za hidrosolubilne lekove) i koliina masnog tkiva (za
liposolubilne lekove). Kod dece je relativo mala zastupljenost masti i volumen distribucije liposolubilnih
lekova je daleko nii. Npr. dijazepam ima mali volumen distribucije, moe da postigne visoke koncentracije
u CNS-u i deluje snanije kod dece nego kod odraslih.
kod dece je jako znaajna uloga krvno-modane barijere koja zapravo nije u potpunosti razvijena. Kod
novoroenadi to predstavlja ogroman rizik za sve vrste lekova koji deluju na CNS. Primer za to je morfin
koji kod male dece moe vrlo brzo da dovede do smrtnog ishoda ako se preraunava doza po kg telesne
teine u odnosu na odrasle. Ovo je opasno jer je kod dece krvno-modana barijera 10-15x propustljivija
tako da ista doza moe dostii daleko veu koncentraciju u CNS-u dece, a morfin je lek male terapijske
irine.
Postoje i razlike izmeu prematurusa i novoroeneta jer kod prematurusa postoji 20% vie extracelularne vode i
proteini su veih koncentracija. Dok su kod novoroeneta ukupni proteini snieni. -glikoprotein se vezuje za
lekove i kod dece je nii nego kod odraslih, zbog ega postoji slabije vezivanje za proteine nego kod odraslih
(hloramfenikol, paracetamol, morfin, fenobarbiton, fenitoin). Kod dece se morfin 20% slabije vezuje nego kod
odraslih. Distribucija kod starih ljudi je izmenjena jer se sa starou smanjuje koliina vode, miia, vaskularizacija
pojedinih organa i minutni volumen srca, naroito u toku nekih hroninih bolesti. Smanjuje se koncentracija
proteina, a samim tim raste i slobodna frakcija leka. Metabolizam je generalno smanjen to prouzrokuje smanjenje
klirensa i eliminacije lekova pa se doze lekova moraju kontrolisati, odnosno smanjivati.
Metabolizam
Metabolizam lekova je takoe razliit. Kod dece nije u potpunosti razvijena glomerularna filtracija, pa se
hloramfenikol akumulira, a glukouronidacija je glavni metaboliki put eliminacije ovog leka. Kod dece ni crevna flora
nije sposobna da razgradi i detoksikuje ovaj lek i izbaci ga iz organizma. Razmatranje metabolike funkcije kod
novoroeneta i deteta ne poinje njegovim roenjem nego i pre roenja, jer mnogi lekovi i nedozvoljene supstance
mogu da menjaju metabolizam kod deteta. Npr. u sluaju da je majka deteta narkoman, dete se raa sa izuzetno
razvijenom funkcijom citohroma P450 i 5x bre metabolie fenobarbiton. Tako u sluaju da se radi o nedonoetu
treba dati pet puta veu dozu kako bi se spreila mogunost nastanka kernikterusa.
46

U toku razvoja razliito se razvijaju pojedini enzimi. Oxidacioni enzimi su niski po roenju i razliitom brzinom
sazrevaju. Npr. Cyt P450 ima preko 170 varijanti koje sazrevaju razliitom brzinom i to u prvim nedeljama ivota.
Deca ne mogu da metaboliu alkohol jer je alkoholna dehidrogenaza u prvim godinama ivota nerazvijena tako da
svi lekovi koji se metaboliu dehidrogenacijom nee biti metabolisani. Glukurokonjugacija je izuzetno niska na
roenju, a sulfatacija visoka (obrnuto nego kod odraslih). Acetilacija je takoe niska. Pacijenti se dele na spore i
brze acetilatore to je genetski zasnovano. Deca su spori acetilatori, tek posle 2. godine ivota to se moe i
detektovati.
Cyt 3A4 je odgovoran za metabolisanje najveeg broja lekova. U fetusu se nalazi 3A7, a 3A4 se detektuje tek na
roenju, zbog toga fetus ne moe da metabolie veinu lekova jer 3A 7 ne vri metabolisanje. Tek u 1. godini ivota
se veina lekova metabolie kao kod odrslih. Ne samo da je kod dece razliita proporcija metabolita, ve se kod
dece stvaraju i neki metaboliti, a to nije sluaj kod odraslih. Teofilin ima itav niz metabolita i u prvim nedeljama
ivota od teofilina se sintetizuje kofein koji kod dece moe da izazove opstipaciju. Dakle, postoje i kvantitativne i
kvalitativne razlike.
Eliminacija
Exkrecija kod dece je slabija jer bubrena funkcija nije dovoljno razvijena, tako da svi lekovi koji se eliminiu putem
bubrega imaju mogunost da budu akumulirani ako ih ne raunamo na kg telesne teine. U toku razvoja
glomerularna filtracija je proces koji se najbre razvija i iznosi 30 ml/min, a punu vrednost dostie u 1. godini ivota.
Tubularne sekrecije praktino i nema na roenju, tako da se svi lekovi koji inae podleu tubularnoj sekreciji
akumuliraju. Takoe tubularna sekrecija i glomerularna filtracija nisu u ravnotei kao kod odraslih osoba. Potpuna
tubularna sekrecija se postie u 1. godini ivota. Zbog toga doze lekova kod novoroenadi se moraju kontrolisati.
Npr. gentamicin se eliminie putem bubrega glomerularnom filtracijom. To je lek male terapijske irine, te kod
novoroeneta iz dana u dan treba prilagoavati doze da ne bi dolo do toxinosti. Poluivot (vreme eliminacije)
gentamicina kod odraslih je 24h, kod novoroeneta je 6h, a kod prematurusa 18h. Postoje i paradoxalni efekti
nekih lekova u organizmu. Npr. fenobarbiton je sedativ ali kod dece izaziva hipertenziju, jer osetljivost receptora kod
dece je nije ista kao kod starijih osoba.
Brojni lekovi kao to su benzodijazepini, hloramfenikol, vitamin A, ciklosporin se ne smeju koristiti u trudnoi i
tokom dojenja, jer putem mleka mogu dospeti u organizam deteta i izazvati tetna dejtva, tj. postii toxine
koncentracije. Kod starijih odraslih osoba eliminacija lekova se smanjuje samo u extremnoj starosti (95 godina) jer
poputaju funkcije bubrega i to se prvo smanjuje tubularna sekrecija. Poto starije osobe najee koriste vie
lekova, kod njih moe doi do konstantnog porasta koncentracije i poveane interakcije izmeu razliitih lekova. To
su najee diuretici, analgetici, hipnotici, itd.
INTERAKCIJA LEKOVA
Interakcije lekova su kvalitativna ili kvantitativna menjanja delovanja jednog leka drugim lekom pri njihovoj
istovremenoj primeni. Kako raste broj istovremeno primenjenih lekova (naroito ako je taj broj vei od 5), znaajno
raste i mogunost njihove interakcije. Meutim, nisu sve interakcije tetne, jer veina njih nisu kliniki znaajne.
Kliniki znaaj postoji u interakcijama koje se mogu zavriti fatalno i njihove mehanizme je neophodno poznavati,
jer se na taj niain moe smanjiti mogunost njihovog nastanka (davati samo lekove koji su preko potrebni). Kliniki
znajne interakcije su one koje dovode do neoekivane promene i komplikacije stanja pacijenta. Uestalost raste
ako reste broj primenjenih lekova.
Podela interakcija:
1. interakcije koje nastaju van tela bolesnika kod kojih jo nije primenjen lek. Npr. pric, infuz. boca...
2. interakcije koje nastaju u telu samog bolesnika kada se lek primeni. One se dele na:
farmakokinetske interakcije, gde jedan lek menja kinetiku drugog. One se prema mestu nastanka dele na:
a) interakcije na nivou resorpcije
menjaju pH u GIT-u
promena motiliteta GIT-a
davanje vazodilatatora ili vazokonstriktora
davanje hijaluronidaze
47

b) interakcije na nivou distribucije
vezivanje za proteine plazme
istiskivanje iz depoa
c)
interakcije na nivou metabolisanja

indukcija enzima
inhibicija biotransformacije konkurencija na nivou citohroma P450
stvaranje netoxinih metabolita
stvaranje blago toxinih metabolita
d) interakcije na nivou izluivanja

menjanje pH urina
inhibicija aktivnog transporta u tubulima bubrega
farmakodinamske interakcije, kada se efekat dva istovremeno aplikovana leka razlikuje od efekta svakog
pojedinano datog leka.
a) antagonizam hemijski, fizioloki i farmakoloki
b) sinergizam aditivni, potencirajui
c) idiosinkrazija
farmaceutske interakcije, hemijska ili fizika interakcija izmeu lekova pre nego to se resorbuju u
organizam.
a) u samom leku precipitacija CaOH ako se Ca-glukonat daje u infuziju koja sadri Na-bikarbonat
b) na mestu aplikacije heliranje Fe2+ sa tetraciklinima ukoliko se tetraciklini daju istovremeno sa
fero sulfatom
c) u organizmu veza protamin sulfata sa heparinom
Farmakokinetske interakcije
U telu bolesnika interakcije najpre mogu nastati na nivou resorpcije. Npr. kod peroralne upotrebe antibiotika ako se
2 leka nau istovremeno u digestivnom traktu zajedno sa preparatima koji sadre katjone Al, Ca ili Mg (koji se
nalaze u preparatima antacida, siru, mleku), dolazi do stvaranja komplexa antibiotika i katjona to znatno smanjuje
procenat resorpcije antibiotika i njihove terapijske neefikasnosti. Taj procenat smanjenja resorpcije moe biti i vei
od 70%, tako da se postie terapijska koncentracija antibiotika.
Drugi sluaj je primena nekih lekova ija resorpcija zavisi od viskoznosti leka. Npr. primena ketokonazola kao
oralnog antimikotika. Davanje lekova koji poveavaju pH, a smanjuju kiselost znaajno smanjuje resorpciju
ketokonazola jer se on bolje resorbuje u kiseloj sredini. Procenat resorpcije ketokonazola smanjuje primena lekova
koji se koriste u terapiji Mumpsa (blokatori protonske pumpe). Lekovi kao to je holestiramin dejstvom une
kiseline mogu da veu i ostale lekove i na taj nain onemogue resorpciju nekih lekova koji se primenjuju sa njim.
Dakle, ako se lekovi vremenski nau zajedno u istoj terapiji, mogu ometati resorpciju jedan drugog i tako uticati na
efikasnost terapije.
Naredni nivo interakcije je na nivou distribucije leka. Kada se lek resorbuje delom se vezuje za proteine plazme, a
delom odlazi u sistemsku cirkulaciju kao slobodna frakcija koja stie do mesta dejstva. Postoje lekovi koji se velikim
delom vezuju za proteine plazme. Npr. oralni antikoagulans varfarin. On se 98% nalazi vezan za albumine, a ostalo
je slobodna frakcija. Ako se sa njim istovremeno primeni drugi lek koji ima vei afinitet za proteine na istom mestu
(fenobutazon), dovoljno je da on istisne samo 4% varfarina iz te veze i da na taj nain udvostrui koncentraciju.
Ako se radi o lekovima male terapijske irine (oralni antikoagulansi, antiepileptici, teofilin...), to moe imati fatalne
posledice te su takve interakcije jako kliniki znaajne. Lekovi male terapijske irine se doziraju prema parametrima
pacijenta. Ove interakcije se mogu ublaavati na taj nain to se poveavani slobodni deo frakcije eliminie. Kad
postoji sluaj poveane slobodne frakcije i njene sporije eliminacije to moe biti jako kliniki znaajno i fatalno, a u
sluaju primene oralnih antikoagulanasa, posledica moe biti pojava krvarenja.
Jedna od najznaajnijih interakcija su reakcije na nivou metabolisanja. Lekovi kao i strane bakterije metaboliu se
preko citohroma P450 koji ima niz izoenzima. To je enzimski sistem kojim se metaboliu strane materije,
48

xenobiotici, sastojci hrane, lekovi... Jedan od najznaajnijih je izoenzim 3A4. Mnogi lekovi mogu da inhibiu ili
aktiviraju citohrome, pa se dele na induktore i inhibitore.
Inhibitori su oni koji koe aktivnost citohroma i usporavaju metabolisanje lekova. Induktori su oni koji poveavaju
koliinu izoenzima i tako ubrzavaju metabolisanje lekova. I jedni i drugi mogu imati kliniki znaaj za interakcije
lekova, tako to menjanjem metabolisanja jednog leka leka, mogu dovesti do promene terapijske efikasnosti tog
leka. Problem nastaje kod lekova male terapijske irine, kao to su antiaritmici, epileptici, antikoagulasi... Ako se
uvede neki inhibitor pri istom reimu doziranja kao i bez njega, javljaju se toxini efekti. Isto tako, ako se uvede
induktor mikrozomalnih enzima, lek e se bre metabolisati i nee se postii terapijska koncentracija.
C u plazmi
C u plazmi
toxian
toxian
+inhibitor
+inhibitor
terapijska
terapijska
+induktor
neefikasan
+induktor
neefikasan
t
t
Mikrozomalni enzimi predstavljaju sistem enzima namenjenih metabolisanju xenobiotika (svega stranog to se
unese organizam). Tako citohrom P450 (CYP450) sadri izoenzime CYP3A, CYP4C... Citohrom P450 3A metabolie
veliki broj lekova (ak 60% svih lekova) kao to su lekovi u terapiji hipertenzije, lekovi za sniavanje masnoe u krvi,
benzodiazepini, lekovi u terapiji side i neki imunosupresivi. Tu spadaju i nesedativni antihistaminici koji se koriste u
razliitim alergijskim reakcijama. Inhibitori ovog izoenzima su: oralni antimikotici (flukonazol), makrolidi
(eritromicin), a induktori rifampicin. Ketokonazol je oralni antimikotik i snani inhibitor ovog izoenzima. Istovremena
primena nesedativnih antihistaminika i inhibitora izoenzima citokina P450 3A nije dovoljno. Jedan od inhibitora
ovog citokina je sok od grejpfruta. Istovremena primena soka od grejpfruta i terfenadina (oralnog antihistaminika)
dovodi do ventrikularne aritmije zato to je enzim inhibiran, a terfenadin nagomilan.
Reakcije na nivou eliminacije su interakcije koje se deavaju na mestu izluivanja leka. Npr. penicilin i probenecid
koji se eliminiu aktivnim tubularnim transportom. Probenecid se vezuje za transporter i usporava eliminaciju
penicilina, produavajui tako njegovo terapijsko delovanje, tj. boravak u organizmu. Promenom aciditeta se moe
ubrzati ili usporiti eliminacija nekog leka tako da se bazni lekovi, koji se eliminiu putem mokrae, lake eliminiu
ako se zakiseli mokraa, a suprotno je sa kiselim lekovima.
Mnoge interakcije se mogu koristiti u terapijske svrhe. Primer je sinergistiko dejstvo antibiotika gde i jedan i drugi
deluju bakteriostatski, a udruenim delovanjem se dobija baktericidni efekat.
Farmakodinamske interakcije
To su one interakcije koje nastaju na mestu dejstva leka.
Sinergizam i antagonizam mogu se desiti npr. na nivou receptora
salbutamol propranolol
sildenafil nitrati
diuretici Henleove petlje kardiotonici
varfarin antibiotici (aspirin)
NSAIL antihipertenzivi
H1 antagonisti, benzodiazepini alkohol
kontraceptivne pilule antibiotici
sulfometaksazol trimetoprim
49

Farmaceutske interakcije
Primer interakcije van tela bolesnika je primena fenitoina u rastvoru dextroze. Takve interakcije su prepoznatljive.
Ako doe do precipitacije, promene boje, stvaranja gasova to ukazuje da je nastupila hemijska reakcija izmeu
supstanci koje se nalaze u pricu, boci... te se takav rastvor ne treba primenjivati. Neke interakcije i nisu
prepoznatljive, ali im doe do promene boje tablete, kreme i sl. znai da je dolo do neke interakcije te se stoga
takvi preparati ne smeju primenjivati. To moe nastati usled neadekvatnog uvanja preparata ili isteka roka
trajanja. Drugi primer interakcije van tela bolesnika je sluaj kada se u jednom pricu zajedno daju amfoteracin i
gentamicin kao antibiotska terapija. Kod takvog davanja dolazilo je do interakcije izmeu supstanci, to je dovelo
do zakljuka da se aminoglikozidi sa beta laktamima moraju davati u odvojenim pricevima.
ZAVISNOST OD LEKOVA
Lekovi mogu prouzrokovati zavisnost ukoliko se uzimaju due vreme. Zavisnost moe biti:
Psihika potreba uzimanja lekova u cilju izazivanja prijatnog ili izbegavanja neprijatnog raspoloenja. Npr.
konzumiranje duvana (nikotinska zavisnost). Znaci apstinencije su psihikog ili neodreenog karaktera.
Fizika karakterie je promenjeno stanje organizma koje se posle prestanka unoenja leka manifestuje
fizikim poremeajima. Ti fiziki poremeaji se nazivaju apstinencijalni sindrom. Ozbiljnija zavisnost se moe
javiti u sluaju opijatnih antagonista, koji ukoliko se ne uzmu mogu dovesti do razvoja tekog apstinencijalnog
sindroma koje se karakterie psihomotornim tegobama koje se mogu zavriti jakim konvulzijama i tekim
stanjem.
Tolerancija zavisna osoba mora da uzima sve vee doze jer prethodne doze vie nisu efektivne. Postoji i
unakrsna tolerancija na druge predstavnike iz grupe lekova.
TIP ZAVISNOSTI
opijatni
alkoholno-barbituratni
kokainski
amfetaminski
Cannabis
halucinogeni*
Khat
isparljivi rastvarai*
duvanski
PSIHIKA ZAVISNOST
+++
+, ++ ili +++
+++
+, ++ ili +++
+
+
+
+
++ ili +++
+++ = jako izraena

++ = umerena
+ = slabo izraena
- = ne postoji
* = tolerancija je razliito izraena
50
FIZIKA ZAVISNOST
+++
+, ++ ili +++
- ili +
-
TOLERANCIJA
+++
+
+++
- ili +
+
+

Osnovi Farmakologije Skripta PDF

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Osnovi Farmakologije Skripta PDF

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

VRSTI OBLICI LEKOVA

PRAAK ZA POSIPANJE (CONSPERGENTIA)

Tablete za pripremu rastvora za spoljanju

RASTVORI (SOLUTIONES MEDICINALES)

RASTVORI (SOLUTIONES MEDICINALES)

Teni oblici lekova sa specifinim nainom primene i/ili pripreme

POLUVRSTI OBLICI LEKOVA

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Farmakokinetika prouava sledee faze: resorpciju, distribuciju, metabolizam i eliminaciju. Resorpcija

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Aplikacija leka u unutranjost organizma:

Faktori koji utiu na raspodelu leka:

Marina Raji Osnovi Farmakologije

D uneta doza leka

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Reakcije oxidacije koje ne zavise od Cyt-P450:

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Reakcije hidrolize postoje 2 tipa :

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

sinteza unih kiselina u jetri

Marina Raji Osnovi Farmakologije

FARMAKOGENETIKA (FARMAKOGENOMIKA) I FARMAKODINAMIKA

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije

Marina Raji Osnovi Farmakologije