Adrenenalina MJH 2016

10/09/2016
Qumica Farmacutica II
Facultad de Farmacia, Universidad Complutense
Diseo de frmacos que actan en receptores

de membrana (2): Receptores adrenrgicos
Grado en Farmacia, grupo C
Curso 2015-16
1
Catecolaminas y otras minas Bigenas

Neurotransmisores con estructura de catecolamina:
OH
HO
H
N
OH
HO
HO
HO
Adrenalina (epinefrina)
NH2
HO
NH2
HO
CH3
Noradrenalina (norepinefrina)
Dopamina
Otras ariletilaminas importantes:

CH3
NH2
HN
HO
NH2
H3CO
N
H
Serotonina
(5-hidroxitriptamina, 5HT)
N
H
Melatonina
Prof. Mara J. Herniz Gmez-Dgano
HN
Histamina
10/09/2016
Sistema Adrenrgico
Frmacos que interfieren la biosntesis de noradrenalina (1)

Frmacos que interfieren en transporte y almacenamiento de noradrenalina
(2)
Frmacos que interfieren el metabolismo de la noradrenalina [visto en QFI]
Frmacos que actan directamente en receptores de noradrenalina (3)
Estructura de la Sinapsis Adrenrgica
10/09/2016
1.- Frmacos que Actan en Biosntesis de Noradrenalina

H3C
HO
CO2H
NH2
-Metil-L-tirosina
Inhibidor competitivo
CO2H
Tirosina
hidroxilasa
NH2
HO
HO
CO2H
NH2
HO
L-Dopa
L-Tirosina
L-Aminocido
aromtico
descarboxilasa
OH
HO
Dopamina
hidroxilasa
HO
NH2
HO
NH2
HO
Inhibidores de Dopadescarboxilasa
Dopamina
Noradrenalina
La -metil-L-tirosina se usa en las crisis hipertensivas asociadas al

feocromocitoma (tumor que ocasiona hiperactividad de la mdula adrenal y
5
liberacin masiva de catecolaminas)
5
2.- Frmacos que Actan en Transporte y

Almacenamiento de la Noradrenalina
Membrana de la
neurona
N
H H
L-Tirosina
L-Tirosina
H
AcO
N
O
OCH3
Reserpina
L-Dopa
Dopamina
Dopamina
Noradrenalina
Vescula de
almacenamiento
OCH3
OCH3
OCH3
Rauwolfia serpentina
Inhibe el transporte de dopamina a

las vesculas.
La dopamina que se acumula en el
citoplasma es degradada por MAO.
Resultado final: depleccin de
neurotransmisores.
Uso [antiguo]: como antihipertensivo
y tranquilizante (atraviesa BHE).
10/09/2016

ADRENRGICOS INDIRECTOS
Incrementan la concentracin de noradrenalina en el espacio sinptico porque:

Desplazan a la noradrenalina de las vesculas
Inhiben la recaptacin de noradrenalina
Tienen accin directa sobre el receptor (normalmente dbil, por faltar los
hidroxilos).
Pueden inhibir MAO (enzima que metaboliza la noradrenalina).
7

Derivados de fenetilamina con las siguientes caractersticas estructurales:
Carecen de los hidroxilos fenlicos
Sustituidos en el nitrgeno (R1)
Grupos alquilo en la posicin vecina al nitrgeno (R2)
Normalmente, no sustituidos en la posicin benclica (R3 = H)
R3
R3
R2
HN
R3
R2
HN
R1
R2
HN
R1
R1
Ejemplos:
CO2CH3
CH3
CH3
N
Prolintano
CH3
HN
Metilfenidato
HN
CH3
Metanfetamina
Cl
CH3
N
H3C
CH3
Sibutramina
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Accin central, ya que atraviesan BHE por ser lipfilos.
Usos:
Estimulantes centrales (muchos efectos secundarios, incluyendo adiccin).
Tratamiento del transtorno por dficit de atencin con hiperactividad:
Metilfenidato
Anorexgenos (tratamiento de la obesidad): Sibutramina, que tambin
inhibe la recaptacin de serotonina.
Anfetaminas: Drogas de abuso, con muchos efectos no deseados
(depresin, alucinaciones, paranoia, conductas agresivas y violentas).
Efedrina: Producto natural que no atraviesa BHE (grupo OH), usado como
hipertensor:
OH
H
N
CH3
Ephedra vulgaris
CH3
Efedrina

ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS
Accin central (atraviesan
BHE por ser lipfilos).
Aumentan
la
actividad
adrenrgica en el SNC
inhibiendo la recaptacin de
noradrenalina.
Suelen inhibir tambin la
recaptacin de serotonina
(SNRI:
Serotonin
and
noradrenaline
reuptake
inhibitors).
10
10/09/2016

ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS
Dibenzoazepinas
Dibenzocicloheptenos
Dibenzooxepinas
CH2
CH2
N(CH3)2
N(CH3)2
Imipramina
Doxepina
HO
R
N
CH3
R = CH3 Amitriptilina
R=H
Nortriptilina
OH
Z
OH
R
NH 3)2
N(CH
11

OTROS ANTIDEPRESIVOS
Inhibidores de recaptacin de noradrenalina y dopamina (NDRI: Noradrenaline
and dopamine reuptake inhibitors).
O
H
N
C(CH3)2
CH3
Cl
Bupropion (anfebutamona)
Depresin, dejar el tabaco
12
10/09/2016
Estructura del Receptor Adrenrgico

Es un receptor acoplado a protenas G:
13
Estructura del Receptor Adrenrgico
ACTIVATION OF PROTEIN
KINASES
BIOLOGICAL EFFECTS
14
10/09/2016
Interaccin entre el Receptor Adrenrgico y la Noradrenalina
Proc. Nat. Acad. Sci. USA [PNAS] 2004, 101, 2736

15
Interaccin entre el Receptor Adrenrgico y la

Noradrenalina
VI
Asn
H2N
V
Asp
Ser OH
H
O
III
O
O
H2
N
CH3
O
H
V
Phe
VI
Ser OH
16
10/09/2016
Interaccin entre el Receptor Adrenrgico y la

Noradrenalina
TM6
Asn-293
Phe-290
NH2
..O..
H
Ser-207
.
O
.. .
Ser-204
..
O ..
H
TM5
H
H
H
CH3
CO2
TM3
Asp-113
17
Relacin Estructura-Actividad (SAR) para la Noradrenalina

meta
HO
OH
NHR2
R
HO
Radicales del anillo aromtico:
-OH para, importante especialmente para la actividad para
-en meta lo normal es OH pero puede reemplazarse por grupos que formen PH
-puede colocarse radicales en meta y para, aumentando la duracin de accin
(evita accin de COMT)
Cadena:
-esencial que sea 2C
-radicales en 2 (metilo) disminuyen la actividad y aumenta la selectividad 2
Grupo OH en posicin 1:
-puede suprimirse (anfetaminas) o reemplazarse por:
-C vecino al aromtico debe ser R
Radicales del N (debe estar protonado):
-deben ser primarios o secundarios (terciarias o amino cuaternario no actividad)
-pequeos (H,
)
voluminosos
18
10/09/2016
Diferencias entre los Receptores Adrenrgicos y
H
Inico
H
Van der Waals
H
Receptor
Receptor
19
Diferencias entre los Receptores Adrenrgicos y
20
10
10/09/2016
3.- Frmacos que Interaccionan con Receptores Adrenrgicos

Prototipo: Noradrenalina
OH
R
HO
Sustituyentes del nitrgeno

Hidroxilos aromticos
Sustituyentes de la cadena
Quiralidad. Enantimero R ms activo
NH2
HO
Noradrenalina
Problemas a resolver:
-Baja estabilidad
Metablica
Qumica
-Falta de selectividad / y entre los subtipos de cada receptor
21

Baja estabilidad de la estructura de catecolamina
Inestabilidad metablica:
Catecol-Ometiltransferasa
HO
(COMT)
OH
H3CO
NH2
HO
OH
HO
- NH3
HO
NH2
HO
OH
Monoamino
oxidasa (MAO)
O
H
Noradrenalina
Inestabilidad qumica:
OH
OH
O2
HO
HO
HN
CH3
Adrenalina
OH
O
O
HN
HO
O
HO
CH3
Otros productos
N
CH3
OH
O2
N
CH3
Adrenocromo
HO
HO
N
CH3
22
11
10/09/2016

Baja estabilidad de la estructura de catecolamina: Posibles soluciones
- Evitar la estructura de catecol. Algunas posibilidades:
Un solo hidroxilo
Hidroxilos en 3,5
HO
HO
HO
OH
Grupo diferente a hidroxilo en 3

R
HO
H
N
HO
HO
- Para dificultar la accin de la MAO:

Grupos de tamao superior a metilo en el nitrgeno
Sustituyentes en la posicin vecina al N (adrenrgicos indirectos).
23

Manipulacin estructural de la noradrenalina para lograr selectividad /
- La selectividad / depende del tamao del sustituyente del nitrgeno: H o
metilo llevan a compuestos con cierta selectividad . Isopropilo o mayor
conduce a selectividad .
ADRENALINA
SALBUTAMOL
24
12
10/09/2016

Manipulacin estructural de la noradrenalina para lograr selectividad 1/2
- La selectividad 2/1 puede conseguirse de varias formas,

aunque nunca es completa:
Aurcula ( 1)
Sustituyentes ms voluminosos
en el nitrgeno (ej. t-Bu en lugar
de iPr) mejora la selectividad 2.
Trquea ( 2)
Tambin la mejoran los grupos

arilalquilo y ariloxialquilo en el
nitrgeno.
Sustitucin del hidroxilo en 3 por otros grupos polares y ms
voluminosos, como CH2OH, NH-CO-R, NH-SO2-R.
Sustitucin del anillo aromtico en 3,5 en lugar de 3,4.
25

Agonistas 1
Hipertensores
Vasoconstrictores de accin local (descongestivos nasales)
a) DERIVADOS DE FENILETANOLAMINA
OH
OH
HO
HO
HN
HN
CH3
SINEFRINA
CH3
FENILEFRINA
b) DERIVADOS DE IMIDAZOLINA
CH3
HO
(CH3)3C
N
HN
CH3
OXIMETAZOLINA
N
HN
NAFAZOLINA
H
N
HN
Ar
HN
OH
Ar R
H
N R
H
TRAMAZOLINA
26
13
10/09/2016

b) Derivados de Imidazolina
Oximetazolina selectivo 1 (vasoconstrictor, congestin nasal)

OH
OH
Nafazolina selectivo 1 (vasoconstrictor,
congestin nasal)
HO
Tramazolina selectivoHN1 (vasoconstrictor,
congestin nasal)
HN
HO
CH3
CH3
SINEFRINA
FENILEFRINA
CH3
HO
(CH3)3C
H
N
N
N
HN
CH3
NAFAZOLINA
Ar R
HN
HN
HN
OXIMETAZOLINA
OH
Ar
H
N R
H
TRAMAZOLINA
27

Agonistas 1
Dipivefrina: Tratamiento del glaucoma
OH
O
Lipofilia
Difusin
pasiva
(CH3)3C
O Dipivefrina
(dipivaloiladrenalina)
OH
NH-CH3
O
(CH3)3C
Esterasa
OH
OH
HO
HO
HO
O
O
NH-CH3
O
(CH3)3C
Humor acuoso
Crnea
Lgrima
O
(CH3)3C
NH-CH3
HO
Adrenalina
NH-CH3
Adrenalina
28
14
10/09/2016

Antagonistas 1
Alcaloides del cornezuelo del centeno
El cornezuelo (Claviceps purpurea) es un hongo
parsito del centeno.
Sus alcaloides fueron los primeros antagonistas
1 utilizados, aunque sus acciones son muy
complejas.
H
HO
R1
NH
O
N
H
R2
CH3
R1
Ergotamina
Ergocristina
Ergocriptina
Ergocornina
HN
Ergolina
NH
NH
R2
CH3 CH2-Ph
iPr
CH2-Ph
iPr
iBu
iPr
iPr
HN
HN
Fragmento de
3-indoliletilamina
Fragmento de
fenetilamina
29

Antagonistas 1
Alcaloides del cornezuelo del centeno
R2
O
NH
OH
H3CO
N
H
CH3
N
H
CH3
Nicergolina
R1
R1
Br
O
Ergometrina
H
Metilergometrina H
R2
CH3
C2H5
N
H3C
Antagonista 1
Accin vasodilatadora
Agonistas parciales 1
Accin ocitcica
30
15
10/09/2016

Antagonistas 1
Usos:
Antihipertensores (relajacin de la musculatura lisa responsable de la
vasoconstriccin).
Receptor 1a (musculatura lisa de la uretra). Su bloqueo la relaja y facilita el
flujo de la orina: Tratamiento sintomtico de la hipertrofia benigna de la
prstata.
a) DERIVADOS DE QUINAZOLINA
O
N
H3CO
H3CO
CH2
N
H
TOLAZOLINA. Antihipertensivo
N
NH2
PRAZOSINA. Antihipertensivo
31

Antagonistas 1
Usos:
Antihipertensores (relajacin de la musculatura lisa responsable de la
vasoconstriccin).
Receptor 1a (musculatura lisa de la uretra). Su bloqueo la relaja y facilita el
flujo de la orina: Tratamiento sintomtico de la hipertrofia benigna de la
prstata.
32
16
10/09/2016

III
Antagonistas 1
Unin a receptor de la prazosina:
Thr
V
Ser O
H
O
Asp
H3CO
H3CO
III
O
NH2
H
Ser O
N Phe
VI
N
N
O
VI
H
Ser O
VI
Asn
H2N
V
H
O
III
Asp
Ser OH
O
O
H2
N
CH3
Life Sciences 2002, 71, 2531-2541
H
V
Phe
VI
Ser OH
33

Antagonistas 1
c) ARILETILAMINAS
O
H2N-SO2
H3CO
H
N
H2N
CH3
OEt
TAMSULOSINA
N
HO
H
N
CH3
O
O
CH2-CF3
SILODOSINA
Inhibidores selectivos de receptores 1a (uretra).

Uso: Tratamiento sintomtico de la retencin urinaria asociada
a la hipertrofia de la prstata.
Tambin se emplean con esta finalidad algunos anlogos de
prazosina (terazosina, alfuzosina).
34
17
10/09/2016

Antagonistas 1
Unin a receptor de la tamsulosina:
IV
O H
O
H2
N
H2N-SO2
CH3
H3CO
O
OEt
Phe
V
III
Asp
Glu
H
Ser O
IV
VI
Asn
H2N
V
Asp
Ser OH
H
III
O
O
H2
N
CH3
O
H
V
Phe
VI
Ser OH
Life Sciences 2002, 71, 2531-2541

35

Antagonistas 1
d) -HALOETILAMINAS (inhibidores irreversibles)
Nu
Cl
Nu
O
N
O
N
H3C
H3C
H3C
FENOXIBENZAMINA
Estudios bioqumicos del receptor
TM-3
TM-4
Nuclefilo
J. Biol. Chem. 2001, 276, 31279-31284

36
18
10/09/2016
Agonistas 2
Antihipertensores, porque la activacin de receptores 2
centrales (presinpticos) inhibe la liberacin de noradrenalina.
H3C
HO
L-Aminocido
aromtico
CO2H descarboxilasa
OH
Dopamina
hidroxilasa
HO
NH2
HO
CH3
NH2
HO
-METILDOPA
-METILNORADRENALINA
(agonista 2)
Inhibicin
parcial
37

Agonistas 2
Cl
Cl
H
N
Cl
Cl
H
N
CH
N
N
H
Cl
N
H
H
N
NH
NH2
Cl
GUANABENZ
CLONIDINA
El efecto aceptor de los cloros rebaja la basicidad de la guanidina (pKa =

8,3; en otras guanidinas, pKa 13). Importante para el paso a travs de BHE.
La presencia de un benceno o-disustituido obliga a que los anillos sean
perpendiculares. Importante en la unin a receptor.
Cl
Cl
N
Cl
H
N
Cl
N
N
H
El anillo de imidazolina puede estar abierto (ej. guanabenz).

38
19
10/09/2016

Agonistas 2
Analoga con la noradrenalina:
39
Agonistas
Utilidad Teraputica
Agonistas 1: Cardiotnicos (incremento de la fuerza contrctil).
Agonistas 2: Antiasmticos (broncodilatacin).
40
20
10/09/2016

Agonistas
OH
HO
H
N
CH3
HO
CH3
Selectividad frente a receptores -adrenrgicos

El sustituyente isopropil genera selectividad
No selectividad frente a los subreceptores
Efectos secundarios a nivel cardiovascular
41

Agonistas 2
OH
HOCH2
Solbutamol
HO
H
N
C
CH3
CH3
CH3
El grupo hidroximetileno retiene la actividad 2-agonista

No reconoce a COMT
Misma potencia que isoprenalina
2000 veces menos actividad en el corazn
4 h duracion de la accin
Tratamiento del asma
Se administa por inhalacin como razemato, R 68 veces ms activo que S
42
21
10/09/2016

Agonistas 2
Antiasmticos (broncodilatadores)
OH
HO
H
N
CH3
OH
OH
FENOTEROL
43

OH
Agonistas
HO
CH3
Ejemplo de unin a receptor: Fenoterol (agonista)

OH
H
N
OH
FENOTEROL
44
22
10/09/2016

Agonistas 2
OH
Extension
H
N
HO
Salmefamol
CH3
HO
OMe
Se ha aadido un grupo N-Arilalquil

El grupo metoxi interaciona con una regin polar de la zona de unin
Zona extra de unin
1.5 veces mas active que sulbutamol
Mayor duracin de accin (6 h )
Tratamiento del asma
45

Agonistas 2
Polar group
Solmeterol
HOCH2
HO
OH
H
N
O
Hydrophobic
Hydrophobic
Usado para asma nocturno (Long duration -Blockers (LABA)

Aumenta la hidrofobicidad, sustituyente lipfilo
Unin ms fuerte en tejidos lipfilos adyacentes
N-Sustituyente de gran longitud
2 veces ms activo quesalbutamol
Mayor duracin de accin (12 h)
46
23
10/09/2016

Antagonistas
Antiarrtmicos, antihipertensores (por su efecto cardaco)
OH
SOTALOL
H3C-SO2
N
H
HN
CH(CH3)2
47

Antagonistas 1
48
24
10/09/2016

Antagonistas 1
49

Antagonistas 1
50
25
10/09/2016
Antagonistas
H
Analoga con ariletilaminas:
Ar R
H
N R
Ejemplo de unin a receptor: Carazolol
H
N R
Ar
H3C
N
H
CH3
OH
N
H
51

Antagonistas 1
Segunda generacion de -bloqueantes
O
H
OH
N
H
Practolol
NHCOCH3
Selectividad cardiaca, receptores 1-antagonista

Ms polar
Menos efectos secundarios en CNS
Primer 1-antagonista usado para la angina de pecho e hipertensin
Fuertes efectos secundarios en algunos pacientes, retirado.

52
26
10/09/2016
Antagonistas
Selectividad cardiaca, receptores 1-antagonista. PH extra con el
receptor, sustituyente en para
N
H2
OH
N
H2
N
H
H 3C
HN
OH
CH 3
O
H
para substitution
Extra H-bonding interaction
meta substitution
53

Antagonistas 1
Segunda generacion de -bloqueantes
La selectividad 1 se logra con la presencia en la posicin p- del anillo
aromtico de determinados sustituyentes que forman un enlace de H
adicional con el receptor 1 pero no con el 2
N
H
OH
NHCOnPr
Acebutolol
N
H
OH
CH2CONH2
Atenolol
N
H
OH
CH2CH2OMe
Metoprolol
N
H
OH
CH2CH2OCH2
Betaxolol
54
27
10/09/2016

Antagonistas 1
Tercera generacion de -bloqueantes
Selectividad 1 introduciendo en el nitrgeno sustituyentes que forman
un enlace de H adicional con el receptor
H
O
N
N
H
H
N
H3C
CH3
OH
N
H
NC
Primidolol
OH
H
N
Epanolol
N
H
O
N
OH
O
OH
Xamoterol
Extra H-bonding interactions

55
28

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Diseo de frmacos que actan en receptores

Catecolaminas y otras minas Bigenas

Otras ariletilaminas importantes:

Prof. Mara J. Herniz Gmez-Dgano

Frmacos que interfieren la biosntesis de noradrenalina (1)

Estructura de la Sinapsis Adrenrgica

Prof. Mara J. Herniz Gmez-Dgano

1.- Frmacos que Actan en Biosntesis de Noradrenalina

La -metil-L-tirosina se usa en las crisis hipertensivas asociadas al

Prof. Mara J. Herniz Gmez-Dgano

2.- Frmacos que Actan en Transporte y

Inhibe el transporte de dopamina a

Prof. Mara J. Herniz Gmez-Dgano

2.- Frmacos que Actan en Transporte y

Incrementan la concentracin de noradrenalina en el espacio sinptico porque:

Prof. Mara J. Herniz Gmez-Dgano

2.- Frmacos que Actan en Transporte y

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2.- Frmacos que Actan en Transporte y

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2.- Frmacos que Actan en Transporte y

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2.- Frmacos que Actan en Transporte y

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Estructura del Receptor Adrenrgico

Prof. Mara J. Herniz Gmez-Dgano

Estructura del Receptor Adrenrgico

Prof. Mara J. Herniz Gmez-Dgano

Interaccin entre el Receptor Adrenrgico y la Noradrenalina

Proc. Nat. Acad. Sci. USA [PNAS] 2004, 101, 2736

Prof. Mara J. Herniz Gmez-Dgano

Interaccin entre el Receptor Adrenrgico y la

Prof. Mara J. Herniz Gmez-Dgano

Interaccin entre el Receptor Adrenrgico y la

Prof. Mara J. Herniz Gmez-Dgano

Relacin Estructura-Actividad (SAR) para la Noradrenalina

Diferencias entre los Receptores Adrenrgicos y

Prof. Mara J. Herniz Gmez-Dgano

Diferencias entre los Receptores Adrenrgicos y

Prof. Mara J. Herniz Gmez-Dgano

3.- Frmacos que Interaccionan con Receptores Adrenrgicos

Sustituyentes del nitrgeno

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3.- Frmacos que Interaccionan con Receptores Adrenrgicos

Prof. Mara J. Herniz Gmez-Dgano

3.- Frmacos que Interaccionan con Receptores Adrenrgicos

Grupo diferente a hidroxilo en 3

- Para dificultar la accin de la MAO:

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3.- Frmacos que Interaccionan con Receptores Adrenrgicos

Prof. Mara J. Herniz Gmez-Dgano

3.- Frmacos que Interaccionan con Receptores Adrenrgicos

- La selectividad 2/1 puede conseguirse de varias formas,

Tambin la mejoran los grupos

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3.- Frmacos que Interaccionan con Receptores Adrenrgicos

Prof. Mara J. Herniz Gmez-Dgano

3.- Frmacos que Interaccionan con Receptores Adrenrgicos

Oximetazolina selectivo 1 (vasoconstrictor, congestin nasal)

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