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CANCER, BASES MOLECULARES Y MODELOS DE CANCER DE

MAMA, COLORRECTAL Y RETINOBLASTOMA.

Presentado por: Jose Eliecer Brito lvarez

Mateo De Las Salas Tirado
Juan Manuel Pretelt gazabon.
Alexander David Tapia Sierra

Presentado a: Lourdes Varela Prieto.

Universidad Libre Seccional Barranquilla

Facultad de ciencias de la salud
Programa de medicina
III semestre

Ao 2016
CONTENIDO.

Pgs.

Introduccin.
Objetivos.
Generalidades.
Causas del dao gentico.
Gentica del cncer.
Ciclo celular
Transduccin de seales
Metstasis.
Marcadores tumorales
Modelos de cncer
Cncer de mama.
Cncer colorrectal.
Retinoblastoma
Epidemiologia
Conclusin
Bibliografa.

3.
4.
5.
8.
9.
16.
22.
30.
37.
38.
38.
46.
51.
57.
59.

INTRODUCCION
El cncer es el conjunto de afecciones de las clulas relacionadas que resultan en
el descontrol de la proliferacin de estas y unido a la inhibicin de la apoptosis de
las ms viejas causando tumores en cualquier parte del cuerpo humano que
pueden diseminarse al resto del cuerpo. En este documento se analizarn algunas
de las causas del dao gentico, condiciones hereditarias, el ciclo celular, las vas
de transduccin de seales, modelos de cncer con sus respectivos genes
implicados y vas de sealizacin; y algunos datos ms desde un punto de vista
molecular, dando a conocer la importancia que el cncer tiene en nuestra carrera y
la sociedad en general.
Los canceres constituyen la segunda causa ms comn de muerte, despus de la
enfermedad cardiovascular en Estados Unidos y muchos otros pases. Cada ao,
alrededor de 6 a 7 millones de personas de todo el mundo mueren por cncer, y
se calcula que esta cifra va en aumento. Seres humanos de todas las edades
presentan cncer, y hay afeccin de una amplia variedad de rganos. A nivel
mundial, los principales tipos de cncer que explican mortalidad son los que
afectan los pulmones, el estmago, el colon, el recto, el hgado y las mamas.
Otros tipos de cncer que llevan a la muerte son los canceres cervical, esofgico y
prosttico.
La incidencia de muchos canceres aumenta con la edad; por ende, a medida que
las personas vivan ms tiempo, muchas ms presentaran la enfermedad. Los
factores hereditarios estn implicados en algunos tipos de tumores. Adems del
gran sufrimiento individual causado por la enfermedad, la carga econmica para la
sociedad es inmensa.

OBJETIVO GENERAL.

Entender las bases moleculares del cncer haciendo una descripcin

general y concreta de los diferentes procesos carcinognicos. Y los
diversos eventos moleculares que ocurren en este, presentando las
variables de este proceso en diferentes modelos de cncer.

OBJETIVOS ESPECIFICOS

Establecer la relacin del cncer con las diversas alteraciones que se

pueden presentar a nivel gentico, definiendo la funcin y el mecanismo de
expresin de diversos genes asociados al proceso carcinognico como los
oncogenes, proto-oncogenes y genes supresores de tumores.
Identificar los diferentes procesos que actan durante el ciclo celular que
conducen a la proliferacin descontrolada de clulas relacionando las
alteraciones en la regulacin del ciclo con dicho evento proliferativo anormal
caracterstico del cncer.
Describir el fundamento molecular del proceso metastasico y entender la
progresin de este fenmeno como ndice fundamental del nivel de
gravedad del cncer.
Reconocer las variantes y los genes implicados en la carcinognesis del
cncer de mama, el cncer color rectal y el retinoblastoma.

GENERALIDADES.

Cncer: cncer es el nombre que se da a un conjunto de enfermedades

relacionadas. En todos los tipos de cncer, algunas de las clulas del cuerpo
empiezan a dividirse sin detenerse y se diseminan a los tejidos del derredor.
El cncer puede empezar casi en cualquier lugar del cuerpo humano, el cual est
formado de trillones de clulas. Normalmente, las clulas humanas crecen y se
dividen para formar nuevas clulas a medida que el cuerpo las necesita. Cuando
las clulas normales envejecen o se daan, mueren, y clulas nuevas las
remplazan.
Sin embargo, en el cncer, este proceso ordenado se descontrola. A medida que
las clulas se hacen ms y ms anormales, las clulas viejas o daadas
sobreviven cuando deberan morir, y clulas nuevas se forman cuando no son
necesarias. Estas clulas adicionales pueden dividirse sin interrupcin y pueden
formar masas que se llaman tumores.
Mutacin: Una mutacin se define como cualquier cambio en la secuencia de un
nucletido o en la organizacin del ADN (genotipo) de un ser vivo, que produce
una variacin en las caractersticas de este y que no necesariamente se transmite
a la descendencia. Se presenta de manera espontnea y sbita o por la accin
de mgatenos. Este cambio estar presente en una pequea proporcin de la
poblacin (variante) o del organismo (mutacin). La unidad gentica capaz de
mutar es el gen, la unidad de informacin hereditaria que forma parte del ADN.
Mgatenos: un mutgeno (latn, "origen del cambio") es un agente fsico, qumico
o biolgico que altera o cambia la informacin gentica (usualmente ADN) de
un organismo y ello incrementa la frecuencia de mutaciones por encima del nivel
natural. Cuando numerosas mutaciones causan el cncer adquieren la
denominacin de carcingenos.
Tumor: Es una masa anormal de tejido corporal. Los tumores pueden ser
cancerosos (malignos) o no cancerosos (benignos). En general, los tumores
ocurren cuando las clulas se dividen y se multiplican excesivamente en el cuerpo.
Normalmente, el cuerpo controla la divisin y el crecimiento de las clulas. Se
5

crean nuevas clulas para reemplazar las viejas o para desempear nuevas
funciones. Las clulas que estn daadas o que ya no se necesitan mueren para
dar paso a las clulas de reemplazo sanas.
Los tumores determinan una clasificacin clnica general que nombra tumores
benignos y malignos, donde los malignos son asociados directamente con
procesos carcinognicos.
Tumor benigno: Un tumor benigno es una neoplasia que no posee la malignidad
de los tumores cancerosos. Esto implica que este tipo de tumor no crece en forma
desproporcionada
ni
agresiva,
no
invade tejidos adyacentes,
y
no
hace metstasis a tejidos u rganos distantes. Las clulas de tumores benignos
permanecen juntas y a menudo son rodeadas por una membrana de contencin o
cpsula. Los tumores benignos no constituyen generalmente una amenaza para la
vida; se pueden extirpar y, en la mayora de los casos, no reaparecen.
Ejemplos de tumores benignos:

Papiloma: masa ms protuberante en la piel (por ejemplo, un quiste).

Adenoma: tumor que crece en las glndulas y en torno a las mismas.

Lipoma: tumor en un tejido adiposo.

Osteoma: tumor de origen en el hueso.

Mioma: tumor del tejido muscular.

Angioma: tumor compuesto generalmente de pequeos vasos sanguneos

o linfticos (por ejemplo, una marca de nacimiento).

Nevus: pequeo tumor cutneo de una variedad de tejidos (por ejemplo,

un lunar).

Teratoma: tumor encapsulado con componentes de tejidos u rganos que

recuerdan los derivados normales de las tres capas germinales.

Tumor de Warthin: hiperplasia qustica especialmente de la glndula

partida.

Tumores malignos: Los tumores malignos son una masa o bulto que se debe a
que las clulas que lo componen se dividen y se multiplican excesivamente, a
diferencia de los tumores benignos, las clulas de los tumores malignos se le
denominan clulas cancerosas y tienen una tendencia a infiltrar o invadir otras
zonas del organismo.
Generalmente, los tumores malignos se clasifican en Carcinomas o
Sarcomas.
Los carcinomas son los cnceres que se originan en el epitelio, el cual es el
recubrimiento de las clulas del rgano y son el tipo ms comn de cncer. Por
otro lado, los sarcomas son cnceres del tejido conjuntivo y de los tejidos
blandos, estos se encuentran en cualquier parte del cuerpo.
Adems, de estas dos principales categoras tambin estn los gliomas
(cerebro o mdula espinal), leucemia (cncer de sangre), linfomas (sistema
linftico) o teratoma.

Neoplasia: Una neoplasia (llamada tambin tumor o blastoma) es una masa

anormal de tejido, producida por multiplicacin de algn tipo de clulas; esta
multiplicacin es descoordinada con los mecanismos que controlan la
multiplicacin celular en el organismo, y los supera. Adems, estos tumores, una
vez originados, continan creciendo aunque dejen de actuar las causas que los
provocan.
Carcinognesis: Los trminos carcinognesis u oncognesis hacen referencia
literal al proceso por el cual se produce el cncer. Es el proceso por el cual
unaclula normal se convierte en una clula cancerosa. Se caracteriza por la
progresin de varios cambios celulares a nivel del material gentico que
finalmente desemboca en la reprogramacin de la clula provocando que se
reproduzca de manera descontrolada, formando de esta forma una masa maligna.
Angiognesis: La angiognesis es el proceso fisiolgico que consiste en la
formacin de vasos sanguneos nuevos a partir de los vasos preexistentes. La
angiognesis es un fenmeno normal durante el desarrollo embrionario,
el crecimiento del organismo y en la cicatrizacin de las heridas. Sin embargo
tambin es un proceso fundamental en la transformacin maligna del crecimiento
tumoral.

Quimioterapia: La quimioterapia es una tcnica teraputica que consiste en la

administracin de sustancias qumicas para el tratamiento de una enfermedad.
Actualmente es uno de los mtodos teraputicos ms empleados en el tratamiento
del cncer, usando para ello una amplia variedad de frmacos antineoplsicos.
Oncologa: La oncologa es la especialidad mdica que estudia y trata
las neoplasias; tumores benignos y malignos, pero con especial atencin a los
tumores malignos o cncer.
Retinoblastoma: El retinoblastoma es un tumor canceroso que se desarrolla en
la retina causado por una mutacin en la protena Rb, codificada por un gen
supresor tumoral denominado RB1.
CAUSAS DEL DAO GENTICO.
El dao gentico puede deberse a mutaciones adquiridas o hereditarias. Las
primeras ocurren debido a exposicin a carcingenos ambientales, mientras que
las segundas son hereditarias. Esas anormalidades hereditarias dan lugar a varias
afecciones familiares que predisponen a cncer hereditario. Estas mutaciones se
encuentran en genes especficos (p. ej., genes supresores tumorales) presentes
en las clulas germinales. Las mutaciones espontaneas, algunas de las cuales
pueden predisponer a cncer, ocurren a una frecuencia de alrededor de
107 a 106 por cada clula por cada generacin. Esta tasa aumentara en tejidos
sujetos a una tasa de proliferacin alta, lo que incrementa la generacin de clulas
cancerosas a partir de las clulas progenitoras afectadas. El estrs oxidativo, al
Producir nmeros aumentados de especies de oxigeno reactivas, puede ser un
factor en el aumento de la tasa de mutacin.

Tomado de biologa celular y molecular conceptos y experimentos. Gerald Karp.

La energa radiante, las sustancias qumicas y ciertos virus son las

principales causas conocidas de cncer en esta categora.
En general, hay tres clases de carcingenos, la exposicin a los cuales da por
resultado la formacin de tumor: energa radiante, sustancias qumicas y ciertos
virus oncognicos. Las dos primeras causan mutaciones en el DNA, y la tercera
clase por lo general acta al introducir genes nuevos en clulas normales.
a una sustancia qumica causa dao irreversible del DNA, y es un evento inicial
necesario para que una clula se haga cancerosa. La promocin comprende el
estadio en el cual una clula iniciada empieza a crecer y proliferar. El efecto
acumulativo de estos estadios es una neoplasia.
GENTICA DEL CANCER
Cambios genticos y cncer
El cncer se puede considerar como una enfermedad gentica, es decir, es
causado por ciertos cambios en los genes que controlan la forma como funcionan
nuestras clulas, especialmente la forma como crecen y se dividen. Estos cambios
incluyen las mutaciones en el ADN, el cual compone nuestros genes.
Existen cambios genticos que inciden y aumentan el riesgo de cncer los cuales
pueden ser heredados de nuestros padres si estn presentes en las clulas
germinativas. (Clulas reproductoras del cuerpo humano vulos y
espermatozoides-); este tipo de cambios que se encuentran en cada una de las
clulas de la descendencia, se denominan cambios en la lnea germinal.
Existen otros modificaciones genticas, que originan el cncer, las cuales pueden
presentarse durante la vida de una persona, como resultado de errores que
ocurren al dividirse las clulas o por exposicin a sustancias que daan el ADN,
como ciertas sustancias qumicas en el humo de tabaco, o por exposicin a la
radiacin, como la proveniente de los rayos ultravioleta del sol.
En general, las clulas cancerosas tienen ms cambios genticos que las clulas
normales. Sin embargo, el cncer de cada persona tiene una combinacin nica
de alteraciones genticas
Las mutaciones genticas heredadas tienen una funcin principal en casi 5 a 10
por ciento de todos los cnceres. Los investigadores han identificado una relacin
entre genes especficos y ms de 50 sndromes hereditarios de cncer, los cuales
son enfermedades que pueden predisponer a las personas a padecer ciertos
cnceres.

Las pruebas genticas pueden detectar si una persona dentro de una familia con
signos de ese tipo de sndrome tiene una de esas mutaciones. Estas pruebas
tambin pueden mostrar si los miembros de la familia, sin signos obvios de la
enfermedad, han heredado la misma mutacin que los miembros de la familia
portadores de la mutacin relacionada con el cncer. (Para obtener ms
informacin, consulte este resumen sobre pruebas genticas para sndromes
hereditarios de cncer).
Muchos expertos recomiendan que deben considerarse las pruebas genticas
como forma de detectar el riesgo de cncer cuando una persona tiene
antecedentes familiares o individuales que indican la presencia de una
enfermedad heredada con riesgo de cncer, siempre y cuando los resultados de la
prueba puedan interpretarse de manera adecuada (o sea, que se pueda decir con
claridad si un cambio gentico especifico est presente o ausente), y cuando los
resultados proporcionan informacin que guiar la atencin mdica futura de la
persona.
Los cnceres no causados por mutaciones genticas heredadas a veces pueden
dar la impresin de que "vienen de familia". Por ejemplo, un ambiente compartido
o el mismo estilo de vida, tal como el consumo de tabaco, puede hacer que
cnceres similares se presenten en los miembros de una familia. Sin embargo,
ciertos patrones familiares (como el tipo de cncer, otras enfermedades no
cancerosas observadas y la edad en la que se presenta el cncer) pueden indicar
la presencia de un sndrome hereditario de cncer. Aunque una mutacin que
predispone al cncer se encuentre presente en una familia, esto no significa
necesariamente que todos los que hereden la mutacin padecern cncer. Existen
varios factores que influyen en las consecuencias que puede tener la mutacin en
una persona en particular, como el patrn hereditario del sndrome de cncer.
Genes implicados a los procesos tumorales.
Con el fin de garantizar el correcto funcionamiento del organismo, las clulas de
tejidos eucariticos estn sometidas a estrictos controles de sus ciclos de
proliferacin, diferenciacin o muerte programada, ajustndose a las necesidades
del organismo global. Los procesos tumorales suponen la ruptura del
sometimiento de la clula individual a las exigencias del tejido u organismo global
que las acoge mediante la adquisicin de una capacidad constitutiva de
proliferacin incontrolada. Esta activacin se puede producir por medio de
10

mutaciones dominantes en genes proliferativos (oncogenes) o mediante

mutaciones recesivas en genes antiproliferativos (genes supresores). Asmismo,
se han encontrado mutaciones en otro grupo de genes denominados genes de
susceptibilidad, que no afectan a la proliferacin celular directamente pero que
favorecen una mayor tasa de mutacin y la posibilidad de que se active algn
protooncogn o inactive algn gen supresor.
Protoongonenes Oncogenes.
Los protooncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el
crecimiento y la diferenciacin celular. Sus protenas se expresan en diferentes
momentos del ciclo y son imprescindibles para su regulacin.
Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los protooncogenes
contribuyen a la malignizacin de la estirpe celular, convirtindolos en oncogenes.
Los oncogenes se consideran una forma mutada de un protooncogen, la cual
codifica una protena anormal, la cual es denominada oncoprotena (que se
mantiene activa independientemente de las seales reguladoras), lo cual convierte
la clula en tumoral por una proliferacin y descontrolada.

Imagen Proto-oncogenes
Tomado de:Slideplayer.es/slide/5426467
Presentacin: Oncognesis por el Dr. Domingo Moya Rio onclogo

Activacin de un oncogn.

El paso/activacin de protooncongen a oncogn se puede producir por

diferentes mecanismos:
- Translocacin: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El resultado
es un hbrido de cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una
alteracin en la transcripcin del DNA
11

-Mutaciones puntuales: sustitucin de un par de bases por otro par en una

secuencia de DNA, por ejemplo G:C por A:T.
-Amplificacin: las clulas eucariotas estn formadas por un genoma diploide, es
decir, tienen dos copias de cada gen. En determinadas circunstancias una de las
copias puede multiplicarse miles de veces, aumentando su tasa de expresin,
dando lugar a la amplificacin del gen. Es uno de los mecanismos ms
habitualmente implicados en la carcinognesis.
-Muta gnesis por insercin: producida por la insercin del ADN del virus en el
genoma del husped.

GENES SUPRESORES DE TUMORES .

Los genes supresores de tumores controlan el ciclo celular evitando el crecimiento
excesivo. Inhiben el crecimiento celular en condiciones normales. Cuando se
produce una mutacin en estos genes, sus protenas no se expresan o dan lugar a
protenas no funcionales, favoreciendo la aparicin del proceso de carcinognesis,
al no existir un control de la proliferacin celular.
Los mecanismos por los cuales se puede alterar la expresin de los genes
supresores son similares a los descritos para los protooncogenes.
Son numerosos los genes onco-supresores estudiados, entre los ms conocidos
tenemos p53, retinoblastoma (RB), DCC, MCC, APC, NF1, NF2 y WT-1.
Hay 5 clases de protenas codificadas por genes supresores de tumores.
1. Protenas intracelulares que regulan o inhiben la progresin a travs de un
estadio especifico del ciclo celular (p16 y RB).
2. Receptores o transductores de seales para hormonas secretadas o
seales de desarrollo que inhiben la proliferacin celular (TGFBeta)
3. Protenas de control en puntos clave que detienen el ciclo celular si el ADN
est daado o los cromosomas son anmalos.
4. Protenas que estimulan la apoptosis.
5. Enzimas que participan en la reparacin del ADN
Cuadro en la que se asocian procesos tumorales, ubicacin del respectivo
gen supresor de tumor (donde se da la alteracin) y ao de su
descubrimiento y/o identificacin.

12

Tabla Genes supresores de tumores familiares clonados. Tomado de:

wwww.bibalex.org/supeecourse/lecture/lec30251/022.htm

Cuadro de funcionamiento normal de algunos oncogenes y genes

supresores de tumores.

Tabla Funciones de algunos genes implicados en el cancer

Tomado de: scielo.isciiii.es/Ing./revistas/auge/v31n7/7a02t1.gif
Scientific Electronic Library Online

Gen p53.
Se trata de un gen supresor que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17
banda 13, y codifica una protena nuclear de 53 Kd. La funcin del P53 en estado
normal es la de regulacin del ciclo celular ante un dao del DNA, por lo que se le
13

ha denominado "guardin del genoma". Cuando el DNA se daa, el P53 se

acumula en el ncleo, y es capaz de detener el ciclo celular en G1 (check point)
antes que se duplique el DNA e iniciar su reparacin. P53 va a inducir la sntesis
de protenas inhibidoras de los complejos ciclina-CDKs, bloqueando el ciclo
celular. Si se repara la lesin el ciclo contina, pero si no se repara se induce la
apoptosis de la clula mediante la expresin de genes como bax. La alteracin de
la protena P53 produce inestabilidad genmica, siendo las clulas incapaces de
evitar la proliferacin o activar la apoptosis, cuando est comprometida la
integridad del ADN, de manera que son capaces de acumular las mutaciones para
completar la carcinognesis

Las mutaciones del P53 se encuentran en aproximadamente la mitad de los

tumores humanos malignos. Son fundamentalmente mutaciones por sustitucin,
en las que se cambia un aminocido. El P53 aparece mutado en el 70% de los
carcinomas colorrectales, el 50% de los carcinomas de pulmn y el 40% de los
carcinomas de mama. Es signo de mal pronstico y se suele relacionar con
diseminacin y metstasis.
Genes de susceptibilidad.

Esta clase de genes comprende aquellos cuya ausencia o mutacin causa un

aumento significativo, como carcter transmisible a la descendencia, de la
probabilidad de aparicin de tumores. Entre ellos se pueden incluir los genes
supresores descritos en el apartado anterior, que regulan directamente el
crecimiento tumoral y cuya deficiencia puede ser la causa del inicio de la
neoplasia. El otro gran grupo de genes de susceptibilidad comprende un gran
conjunto de genes, encargados generalmente de mantener la integridad del
genoma y corregir errores en la replicacin del DNA, cuya mutacin no es
suficiente para el desarrollo del tumor, pero facilita la posibilidad de que aparezcan
nuevas mutaciones que lleven a la progresin tumoral. Desde estos puntos de
vista, los genes supresores clsicos tambin han sido denominados gatekeepers
(vigilantes), mientras que los componentes del segundo gran grupo de estos
genes ha sido denominados caretakers.
Clasificacin de algunos genes de susceptibilidad

14

Tabla de categoras de genes de susceptibilidad, gatekeepers y caretakers

Tomado de: classconnection.s3.amazonawz.mx.org/449/flashcards/3347449/png/untlited_picture1408D3441F3740F4EDC.png
Portal Interactivo De Gentica MX

15

CICLO CELULAR

Las anormalidades del ciclo celular son omnipresentes en clulas

cancerosas.
El conocimiento del ciclo celular es necesario para entender muchos de los
mecanismos involucrados en la aparicin de cncer. Tambin tiene importancia
porque muchos frmacos anti cncer solo actan contra clulas que se estn
dividiendo, o en una cierta fase del ciclo.

Es el proceso mediante el cual se da la proliferacin celular. La funcin no es solo

originar clulas nuevas, sino asegurar que el proceso se realice en forma
adecuada. El ciclo celular se divide en dos grandes etapas: interfase y mitosis (M).
La primera a su vez se subdivide en fase G1, S y G2 y la mitosis comprende
La profase, metafase, anafase, telofase y citocinesis.2 La duracin del ciclo y sus
fases pueden variar dependiendo de la especie y del tipo de clulas.3 Segn la
Capacidad que tiene una clula de realizar o no el ciclo celular se clasifican en tres
tipos:

16

a) las que tienen una alta especializacin estructural como las nerviosas,
musculares y eritrocitos, que maduran y pierden su capacidad de proliferacin.
b) las que normalmente no se dividen, pero estn en capacidad de iniciar el ciclo
Celular hasta la mitosis en respuesta a estmulos especficos, como los
hepatocitos y linfocitos
c) clulas con alta capacidad de proliferacin como las epiteliales.
En la fase G1 se produce el incremento del tamao celular y la acumulacin de
ATP necesaria para el proceso de divisin celular, la fase S se caracteriza por
La replicacin del ADN y la G2 es donde la clula se prepara para el proceso de
mitosis. Durante la divisin celular (M) la cromatina duplicada con anterioridad se
Divide de modo tal que cada clula hija obtenga una copia idntica del ADN.
Algunas clulas pueden entrar en una fase de estado de reposo, denominada
Fase G0, en la cual la clula puede permanecer por das, meses y hasta varios
aos. El ciclo celular es un proceso sujeto a regulacin, la cual se lleva a cabo por
puntos de control o de chequeo, que pueden inhibir o estimular diversos procesos
que le permiten a la clula proseguir con su ciclo normal de replicacin del
material gentico, crecimiento y divisin celular. La funcin de regulacin, en
esencia se realiza por protenas conocidas como ciclinas y cinasas dependientes
de ciclinas. En un organismo multicelular es de gran importancia que los diferentes
tipos celulares se dividan a una velocidad suficiente, produciendo las clulas
necesarias para el crecimiento y el remplazo de algunas que sufrieron los
procesos de muerte celular. Si hay un desequilibrio, por ejemplo, un aumento
exagerado de la proliferacin celular cuando es innecesario, conlleva al mal
funcionamiento del rgano involucrado y por ltimo del organismo, siendo este un
ejemplo de los acontecimientos en algunos tipos de cncer.
Regulacin del ciclo celular.
El sistema de control del ciclo celular est compuesto por ciertos factores de freno,
que pueden parar el ciclo celular en unos puntos de chequeo determinados. Estos
puntos actan en momentos cruciales del ciclo celular, es decir, en el perodo
entre el final de una fase y el inicio de la siguiente. La regulacin del ciclo se
ejerce en tres puntos bien definidos, que dependen en su conjunto de las
condiciones ambientales ms favorables (nutrientes, temperatura, sales) y la
presencia de los factores de crecimiento celular necesarios. Los dos puntos de
control principales se sitan en la interfase, concretamente en la translacin de G1
a S y de G2 a M. el tercer punto se localiza en la mitosis. Gracias a este triple
control las clulas solo inician una nueva fase de divisin cuando se han cumplido
las condiciones necesarias en cada punto y se ha finalizado la fase anterior.

17

(Esquema del ciclo celular y sus puntos de regulacin.

Tomado de http://www.biologiaescolar.com/2014/04/ciclo-celular-proliferativo.html)

Protenas que controlan el ciclo.

En los puntos de control del ciclo intervienen dos tipos caractersticos de
protenas; las ciclinas y las protenas quinasas, que se asocian para formar un
complejo cdk-ciclina. Los estudios genticos identificaron al gen critico cdc2 que
controla la progresin del ciclo celular, el producto gentico de cdc2 regula la
transicin de la fase S y M. este gen codifica una protein cinasa serina/treonina
de 34 kDa. Actualmente se desconocen varios homlogos de cdc2 y son llamados
cinasas dependientes de ciclinas (cdks).
Los estudios bioqumicos muestran que la protena cdc2 est presente en niveles
constantes a travs del ciclo celular con actividad oscilante, lo cual implica que
factores exgenos regulan su actividad. Se han estudiado dos principales
mecanismos postranslacionales: subunidades y modificaciones covalentes por
fosforilacion. Las ciclinas son sintetizadas durante la interfase y son destruidas
abruptamente al final de la mitosis. Al inicio se identificaron dos ciclinas (A y B),
actualmente se conocen seis familias de genes de ciclinas en mamferos, estas
son clasificadas por su secuencia homologa y por el punto dentro del ciclo celular
en el cual tienen su funcin. Son divididas en dos clases funcionales.

Principales ciclinas y cdks de vertebrados.

18

El papel de las cdks se estudi primeramente en levaduras de fisin. En esta

especie el mismo Cdk (cdc2) es la molcula que se encarga del paso por ambos
puntos de compromiso, aunque en conjunto con diferentes ciclinas.

(Esquema de regulacin del ciclo celular en levaduras biologa celular y molecular

conceptos y experimentos Gerald Karp 5ta edicion.)

El primer punto de transicin, llamado START, ocurre antes del final de G1. Una
vez que la clula pas START, est destinada en forma irrevocable a replicar su
DNA y, al final, a completar el ciclo celular. El paso por START requiere la
activacin de cdc2 por una o ms ciclinas G1, cuyos niveles se elevan durante el
final de G1. La activacin de cdc2 por estas ciclinas conduce al inicio de la
replicacin en sitios en los que complejos de replicacin se ensamblaron antes.
El paso de G2 a la mitosis requiere la activacin de cdc2 por un grupo diferente de
ciclinas, las ciclinas mitticas. Las Cdk que contienen una ciclina mittica
fosforilan los sustratos necesarios para que la clula inicie la mitosis. Entre los
sustratos se incluyen las protenas necesarias para los cambios dinmicos en la
organizacin de los cromosomas y el citoesqueleto que caracterizan el paso de la
interfase a la mitosis. Las clulas establecen un tercer compromiso durante la
parte media de la mitosis que determina si completan la divisin celular y
reingresan a G1 del siguiente ciclo. La salida de la mitosis con ingreso a G1
depende de un descenso rpido en la actividad de Cdk, que es consecuencia de
una cada en la concentracin de las ciclinas mitticas. A menudo las cinasas
dependientes de ciclinas se describen como las maquinas que impulsan el ciclo

19

celular por sus diversas etapas. Las actividades de estas enzimas estn reguladas
por diversos frenos y aceleradores que operan en combinacin.

Ciclo celular en mamferos

A diferencia de las clulas de levaduras, que tienen una sola Cdk, las clulas de
mamferos producen varias versiones distintas de esta proteincinasa. Diversos
complejos ciclina-Cdk actuan en distintos grupos de sustratos en diferentes
Puntos del ciclo celular. El emparejamiento entre ciclinas individuales y las Cdk es
muy especfico, y solo se encuentran ciertas combinaciones. Por ejemplo, en las
clulas de los mamferos la actividad de un complejo ciclina E-Cdk2 impulsa la
clula hacia la fase S, mientras que la actividad del Complejo ciclina B1-Cdk1 la
conduce a la mitosis. Las Cdk no siempre estimulan actividades, tambin inhiben
fenmenos inapropiados. Por ejemplo, la actividad del complejo ciclina B1-Cdk1
durante G2 impide que la clula replique de nuevo el DNA que ya se replic antes
en el ciclo celular. Esto ayuda a asegurar que cada regin del genoma se replique
una vez y solo una vez en cada ciclo.

(Esquema del ciclo celular en mamferos. biologa celular y molecular conceptos y

experimentos Gerald Karp 5ta edicion.)

20

Combinaciones entre varias ciclinas y proteincinasas dependientes de ciclina en

distintas etapas del ciclo celular de los mamferos. La actividad de Cdk durante la
fase G1 temprana es muy baja, lo que promueve la formacin de complejos
previos a la replicacin en los orgenes de la replicacin. Para la mitad del G1, la
actividad de Cdk es evidente por la relacin de Cdk4 y Cdk6 con las ciclinas de
tipo D (D1, D2 y D3). Entre los sustratos para estas Cdk se encuentra una protena
reguladora importante llamada pRb. La fosforilacion de pRb conduce a la
transcripcin de varios genes, inclusive los que codifican para las ciclinas E y A,
Cdk1 y protenas participantes en la replicacin. La transicin de G1 a S, que
comprende el inicio de la replicacin, es impulsada por la actividad de la ciclina ECdk2 y los complejos ciclina A-Cdk2. La transicin de G2 a M se inicia por la
activacin de ciclina A-Cdk1 y los complejos ciclina B1-Cdk1, que se cree
fosforilan sustratos tan diversos como protenas citoesqueleticas, histonas y
protenas de la envoltura nuclear. (La cinasa Cdk1 de los mamferos es
equivalente a la proteincinasa cdc2 de las levaduras con fisin).

Puntos de revisin del ciclo.

Los puntos de revisin son mecanismos que detienen el progreso del ciclo celular
si cualquier DNA cromosmico se daa o si ciertos procesos crticos no se
completaron en forma correcta, como la replicacin del DNA durante la fase S o la
alineacin cromosmica durante la fase M. Los puntos de revisin aseguran que
cada uno de los diversos fenmenos que constituyen el ciclo celular, ocurran en
forma precisa y en el orden apropiado. Muchas de las protenas de la maquinaria
de los puntos de revisin no tienen ninguna funcin en los sucesos del ciclo celular
normal y solo actan cuando alguna anormalidad aparece. De hecho los genes
que codifican varias protenas de puntos de revisin se identificaron por primera
vez en clulas mutantes de levaduras que continuaban su avance en el ciclo
celular a pesar de sufrir dao en el DNA u otras anormalidades que causaban
defectos graves.
Los puntos de revisin se activan durante todo el ciclo celular mediante un sistema
de sensores que reconoce el dao del DNA y las anormalidades celulares. Si un
sensor detecta la presencia de un defecto, inicia una respuesta que detiene en
forma transitoria el progreso del ciclo celular. Entonces la clula puede emplear
ese retraso para reparar el dao o corregir el defecto en lugar de continuar a la
etapa siguiente. Esto tiene una importancia especial porque las clulas de los
mamferos que se dividen con danos genticos corren el riesgo de transformarse
en una clula cancerosa. Si el DNA est daado ms de lo que puede repararse,
es posible que el mecanismo de revisin transmita una seal que conduce a la
muerte de la clula potencialmente peligrosa.

21

Cncer y ciclo celular

La repeticin ordenada y controlada del ciclo celular define su duracin
caracterstica, es decir, determina el grado de proliferacin normal de las clulas
en cada tejido. Cuando la proliferacin celular es contina. Excesiva y
descontrolada se origina el cncer. Este puede darse por acumulo sucesivo (a
veces durante aos) de mutaciones en determinados genes.

La relacin bsicamente parte de la existencia de puntos de control del ciclo

celular. Este control es el encargado y/o permite que todo el proceso (ciclo
celular) tenga lugar cuando la clula est totalmente preparada y todo proceso que
se tenga que llevar a cabo, se lleve en el momento que es. Tal y como se llevan a
cabo todos los procesos que realiza nuestro cuerpo, o como otros lo llaman,
maquina humana.
La importancia de que se cuente con un ptimo control sobre el metabolismo
celular, radica en que solo de esta manera se lograra que las clulas mantengan
su tamao durante generaciones. De lo contrario, que este control falle o existan
anormalidades durante el ciclo celular, puede llegar a ser la causa principal de la
prdida del control sobre la proliferacin (reproduccin) de las clulas
cancergenas existentes en nuestro organismo.

TRANSDUCCIN DE SEALES.

La transduccin de seales determina un mecanismo de comunicacin

celular
Las primeras bases de los sistemas de transduccin de seales se remontan a la
dcada de 1950, con el descubrimiento de que la fosforilacion puede alterar
reversiblemente la actividad de una enzima mediante las acciones combinadas de
protenas quinasas y protenas fosfatasas. Casi al mismo tiempo se desarrollaba el
concepto de segundo mensajero con la identificacin del AMP cclico (AMPc)
formado a consecuencias de la accin de hormonas como adrenalina o glucagn.
La caracterizacin, una dcada despus, de la protena quinasa A como efectora
de una parte esencial de los efectos del AMPc. Pona los cimientos para una

22

enorme expansin de este campo de investigacin, y para la descripcin de

diversas vas o cascadas de sealizacin desde la membrana celular al ncleo.

Estrategias de la clula.

Eventos de fosforilacin /desfosforilacin.

Muchos eventos de transduccin de seales involucran etapas de fosforilacin.

Estas incluyen receptores con actividad de tirosina cinasa, receptores acoplados
a protenas que unen nucletidos de guanina, los cuales a su vez pueden activar o
inhibir a la adenilato ciclasa, activar hidrolisis de fosfoinositoles llevando a la
activacin de la protena cinasa c (PKC) y la liberacin de Ca+ intracelular, o
modular canales membranales de iones; y receptores intracelulares, p.e hormonas
esteroides, hormonas tiroideas, y para cido retinoico, los cuales tienen dominios
de unin a DNA as como dominios de unin al ligando y pueden interactuar
directamente con el DNA para modular la transcripcin de los genes. Todos estos
mecanismos de transduccin de seales mediados por receptores son sitios
potenciales para la activacin o regulacin negativa en clulas cancerosas, por
ejemplo, por activacin o sobrexpresin de oncogenes o por inactivacin de genes
supresores tumorales.

Tirocinas Cinasas.
Los receptores con actividad de tirosina cinasa son un blanco potencial para
alteracin carcinognica. La activacin de estos receptores puede llevar a la
fosforilacin de varios substratos clave. Muchos receptores para factores de
crecimiento median sus efectos celulares por actividad intrnseca de tirosina
cinasa, la cual, a su vez, puede fosforilar otros substratos involucrados en
mitogenesis. Varios productos de oncogenes transformantes tienen actividad de
receptores para factores de crecimiento o semejante a receptores para factores de
crecimiento que funcionan va la activacin de una tirosina cinasa. Por ejemplo los
productos de los oncogenes met y trk son receptores para el factor de crecimiento
de hepatocitos (HGF) y para el factor de crecimiento nervioso (NGF),
respectivamente.
Algunos de los sustratos clave para los receptores acoplados con actividad de
cinasa de tirosina incluyen la protena activadora de GTPasa (GAP) que modula la
funcin de las protenas del proto-oncogn ras; tirosina cinasas de la familia src;
PI-3 cinasa que se asocia con y puede modular la actividad transformante del
antgeno T de polioma (factor en la transcripcin del virus, este genera tumores,

23

C.Baltimore I), el producto del protooncogen raf que es una protena con actividad
de cinasa de serina/treonina.
Por tanto, la activacin de las cinasas es un mecanismo clave en la regulacin de
seales para proliferacin celular. Los sustratos de estas cinasas incluyen factores
reguladores de la transcripcin, como los que estn relacionados con vas de
sealizacin mitognica, por ejemplo, protenas codificadas por los
protooncogenes jun, fos, myc, myb, rel y ets.

Protenas con actividad de fosfatasas.

Se ha demostrado que las fosfatasas regulan la actividad de varios receptores y

en la funcin de ciertos genes que regulan el ciclo celular. Por ejemplo, la
expresin de una fosfatasa de tirosina truncada o anormal en clulas BHK (Baby
Hamster Kidney) produce clulas multinucleadas, probablemente por la
desfosforilacin de la cinasa p34cdc2 dependiente de ciclinas. La activacin de
p34cdc2 requiere desfosforilacin de un residuo de tirosina, y esta activacin lleva
a la clula de la fase G2 a la fase-M. La fosfatasa truncada aparentemente
interfiere con la sincrona normal entre la formacin nuclear y la divisin celular.
Una protena fosfatasa de tirosina conocida como PTEN se ha encontrado mutada
en canceres de cerebro, mama y prstata11. Esto se descubri mapeando
deleciones homocigotas en carcinoma humano 10q23 que ocurra con alta
frecuencia en canceres humanos. Las mutaciones del gen Pten fueron detectadas
en 17% de glioblastomas primarios as como en lneas celulares derivadas de
canceres humanos y xenoinjertos de glioblastoma (31%), cncer de prstata
(100%), y cncer de mama (6%). PTEN es una fosfatasa de tirosina que
desfosforila PIP3 en la va de fosfatidil inositol. La prdida de actividad de PTEN
incrementa la fosforilacin de PIP3 y lleva a la transformacin celular. Por tanto,
PTEN se considera un supresor tumoral, y esta protena y sus substratos son
blancos potenciales para nuevos agentes teraputicos.

24

Esquema general
de como se unen
los grupos fosfato
en los procesos
de fosforilacin y
desfosforilacin
en residuos
Fosforilacin en clulas eucariotas. Papel de las fosfatasas y quinasas en la biologa, patogenia y control de la
protozoosis tisulares y sanguneas.Tomado de: http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S003498872000001000012 )

Las principales vas para el cncer en humanos.

Las clulas cancerosas reciben seales de su ambiente que las estimulan a

crecer y a proliferar.

Va de sealizacin del ras.

Estos oncogenes son miembros de una familia de GTPasas pequeas que unen
GTP y lo hidrolizan a GDP. Este GDP es intercambiado por GTP y el ciclo se repite
nuevamente. El cambio entre estos dos estados regula una gran variedad de
procesos celulares. Se ha demostrado que ras se activa oncognicamente por
mutacin en ms de 15% de todos los tumores humanos, y en algunos
tumores como carcinoma de pncreas la frecuencia es mayor a 90%. Los
principales sitios de mutaciones activas de ras se localizan en los aminocidos
involucrados en la unin a los grupos fosfato de los nucletidos. La mayora de
estas mutaciones disminuye la capacidad de hidrlisis del GTP de ras y hace que
la molcula sea menos sensible a la estimulacin de la actividad hidroltica
conferida por la protena GAP. La consecuencia es una molcula que est unida a
GTP y por tanto est constitutivamente activa. Tal molcula es independiente de la

25

estimulacin por factores de crecimiento y continua activando las vas de

proliferacin en ausencia de cualquier estmulo.

Esquema simplificado
de las redes de
sealizacin
relacionadas con la
activacin de Ras y
P13K
(Tomado de: Sistemas de transduccin y seales del cncer.- Federico Mayor Menndez)

Ras media gran variedad de efectos biolgicos a travs de diferentes efectores en

la cascada de seales por debajo de ras. Sin embargo, el efector de ras mejor
estudiado es la cinasa de serina/treonina Raf, la cual se expresa en casi todos
los tejidos. Raf se activa o inhibe por medio de eventos de
fosforilacin/desfosforilacin y la unin a residuos de aminocidos, una vez activo
Raf fosforila MEK, MEK activada fosforila a MAP O ERK (regulada por
sealizacin extracelular), ERK activada viaja al ncleo de la clula donde activa
una gran cantidad de protenas por medio de fosforilacin, entre esos, factores de
transcripcin de genes. La activacin de ERK puede llevar a una sntesis
incrementada de DNA y proliferacin celular. Ciclinas como la D1 se encuentran
en tumores humanos y son inducidas por la va del RAF/MEK/ERK.
Adems hay que mencionar las otras vas que se ven en la imagen, decir que de
la misma manera por fosoforilaciones y desfosforilaciones en aminoacidos se
regulan, ms adelante hablaremos un poco sobre la va PI3K/mTor (en la imagen
es el PKB), de la misma manera la alteracin de la va RalGDS induce a la
formacin de tumores. En este caso solo mostramos las 3 caminos de 1 va,
sabiendo que hay cientos de vas dentro de las clulas, entonces la
complejidad aumenta cada da que sabemos ms del tema.

26

Un gran nmero de factores de crecimiento, citocinas, hormonas, y agentes

qumicos exgenos pueden inducir respuestas celulares va eventos mediados por
receptores que conllevan a la proliferacin y/o diferenciacin celular. Algunas
veces estos factores inducen ambos. Las vas de sealizacin intracelulares que
acompaan estos procesos son variados y complejos. Frecuentemente, estas vas
son activadas de manera inapropiada en las clulas cancerosas ya sea por la
expresin inadecuada de un oncogn que especfica un factor de crecimiento, un
receptor para factor de crecimiento, o parte de las vas de sealizacin intracelular.
Un aspecto importante es que existe una interaccin significativa entre estas vas
de sealizacin tal como la regulacin va arriba o va abajo en la cascada de uno
de sus componentes.

Eventos de sealizacin mediados por protenas que unen GTP (protenas G)

Son otro tipo de vas ubicuas para la activacin de los genes, algunas de las
cuales son mediadas por el AMP cclico que tiene efectos sobre protenas en los
procesos celulares. Se ha observado que existen mutaciones en los componentes
de las vas acopladas a protenas-G, algunas de las cuales parecen estar
involucradas en varias enfermedades, incluyendo la formacin de tumores. Por
tanto, es claro que la alteracin de las vas de transduccin de seales es un
evento que se observa de manera comn en el desarrollo del cncer en humanos
y por tanto son un blanco para desarrollar un tratamiento teraputico.

Las vas relacionadas con la oncognesis son muchas debido a que en el

complejo procesos de transduccin y sealizacin se puede afectar
cualquiera de las docenas de elementos que interactan en esta, aqu se
expondrn un caso de esa gran cantidad de elementos:

Ejemplo.
Receptores acoplados a proteina G heterotrimericas. La numerosa familia, (mas
de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteina G (GPCR) se ha
relacionado habitualmente con la modulacion de vias de segundos mensajeros
clasicos, como el calcio o el AMPc, y solo recientemente se esta prestando
atencion a su capacidad de regular la proliferacion , diferenciacion y supervivencia
celula. Ademas de la capacidad de AMPc de transmodular diversas vias
mitogenicas. Tanto a traves de PKA como directamente modulando
27

intercambiadores de nucleotidos de proteinas G monomericas, se une un

creciente abanico de mecanismos que conectan GPCR con caminos tipicos de
RTKs mencionados mas arriba. Como las vias de ERK/JNK/p38, o la activacion de
P13K o de la tirosina quinasa citosolica Scr. Esta ultima por ejemplo. Puede ser
activada directamente por las subunidades de proteinas G heterotrimericas alfa, o
bien a traves de su reclutamieno al receptor activado, mediado por la proteina
adaptadora beta arrestina capaz a su vez de unirse al receptor cuando este es
fosforilado por una quinasa de la familia GRK2. Por otra parte, datos recientes
indican que la beta arrestina podria actuar tambien como proteina andamio que
regularia la activacion y localizacion subcelular de JNK3 por GPCR. Diversos
grupos de investigacion y laboratorios han descrito tambien recientemente la
existencia de complejas relaciones reguladoras entre MAPK, Src y las proteinas
GRKs y arrestina.
De acuerdo con esta capacidad sealizadora, aunque aun poco estudiado en la
vertiente clinica, se han caranterizado como oncogenes versiones mutadas de
receptores alfa adrenergicos, muscarinicos y 5HT-1C de serotonina, ademas de
las proteinas alfa. En este sentido, ratones deficientes en alfa , son propensos a
desarrollar adenocarcinomas de colon , lo que sugiere la participacion activa de
vias GPCR en el control de distintas etapas de la progresion tumoral en este
tejido.
De esta manera existen muchas otras vas sumamente complejas en las que
se alteran las rutas no lineales de sealizacin intracelular como esta:

Tomado de: https://www.ceitec.eu/ceitec-mu/molecular-oncology-ii-solid-cancer/rg36 - Molecular Oncology II

Solid Cancer

28

La imagen muestra el progreso en la transduccin de seales junto al progreso en

un adenoma, siendo un esquema inespecfico a algn tipo de adenoma, donde
puede variar cualquiera de las protenas cambiando el tipo de cncer y su
agresividad.
El conocimiento de estas diversas vas de sealizacin relacionadas con la
oncognesis ha permitido desarrollar tratamientos para intervenir en puntos clave
de las vas y detener un cncer. Puede citarse como ejemplo los anticuerpos
monoclonales contra los dominios extracelulares HER-2 o inhibidores de la
unin a la protena farnesilo del Ras para su anclaje a la membrana nuclear
interna.
IMPORTANTE : Comprender como funciona la red de sealizacin es vital debido
a que a diferencia de lo que antes se crea, que se deca que la sealizacin y
transduccin de seales era un proceso lineal y simple, ahora se sabe que es una
red muy compleja, donde la clula, si una va se ve afectada puede usar una
secundaria que cumplir la misma funcin, o al verse afectada en un punto clave
de origen de todas las vas puede crear vas de emergencia y evitar su muerte o
un cncer, por esto en parte es que no todo ser humano tiene cncer, sus propias
clulas arreglan las vas que se alteran o toman caminos alternativos para evitar
daos en ellas. Esto tiene implicaciones teraputicas importantes porque una
droga que bloquea un componente temprano o arriba en la cascada de seales en
una va determinada puede ser substituida por la activacin de otra va paralela;
por ejemplo, en el desarrollo de resistencia a determinados agentes
quimioteraputicos.

29

Papel de la va de Pi3K/Akt/mTOR en la gnesis y el desarrollo de los tumores neuroendocrinos.Tomado de:

http://www.getne.org/Profesionales/MaterialeducacionalenTNEs/Papeldelav%C3%ADaPi3KAktmTORenlag
%C3%A9nesis.aspx -

Este ejemplo expone de manera simple la va del Ras/mTor y como cada factor
(protena) puede regular distintas funciones celulares, vemos en negro y sin
recuadro las enzimas, factores de transcripcin, receptores celulares, protenas
reguladoras de otras protenas, promotores, silenciadores, genes, etc. (TSC2,
FoxO, BAD, HDM2, P27, P21); se expone tambin las regulaciones positivas con
flechas verdes y las regulaciones negativas con lneas rojas, los nombre en negro
y con recuadro de colores a su alrededor son protenas de membrana o
citoplasmticas que en algunos casos pueden estar fosforiladas siendo
inactivadas.

En el centro vemos la protena mTOR [(mammalian Target of Rapamycin)

Rapamicina, es un medicamento inmunosupresor, usado tambin en el
tratamiento contra el Sarcoma De Kaposi, que es un tumor de endotelio
linftico] que es una quinasa de gran importancia. La familia de protenas TOR
tiene funciones pleiotrpicas (es el fenmeno por el cual un solo gen es
responsable de efectos fenotpicos o caracteres distintos y no relacionados) y
participa en la regulacin del inicio de la transcripcin del ARNm. Interviene en la
organizacin del citoesqueleto de actina, en el trfico de membrana, biognesis de
ribosomas, etc. mTOR regula rutas de sealizacin esenciales y est implicada
en el acoplamiento del estmulo de crecimiento y la progresin del ciclo
celular.

Como se pudo analizar este es solo uno de las cientos de rutas que la clula usa
para diversas funciones y cada una de esas rutas puede verse alterada.
El estudio de los SNTPs es importante para conocer los polimorfismos en ciertas
enzimas claves para la accin de los frmacos y saber si el medicamento tendr
efectos en el paciente para su curacin. Tambin para conocer personas ms
susceptibles a ciertos tipos de canceres segn los SNTPs.

30

METASTASIS

Un tumor formado por clulas que se han diseminado se llama "tumor

metastsico" o "metstasis".
Cuando clulas tumorales se desprenden del tumor primario y viajan a otras
partes del organismo se le llama metstasis. Este desplazamiento puede darse
usando al torrente sanguneo o a los vasos linfticos. La mayor cantidad de
clulas que se desprenden del tumor primario mueren, sin embargo unas pocas
logran establecerse en una nueva rea donde pueden continuar creciendo y
finalmente formando un tumor secundario. Mientras un tumor primario contenido
puede ser curado ya sea por medios quirrgicos o farmacolgicos un tumor
metastsico debido a su naturaleza sistmica y a su resistencia a los tratamientos
actuales lo hacen extremadamente difcil de tratar, es por esto que la metstasis
es la principal causa de muerte de los pacientes siendo ms del 90% atribuidas a
ella.

Tomado de: http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(11)01085-3 - Tumor Metastasis: Molecular Insights

and Evolving Paradigms

31

Mientras que las bases genticas de la tumorignesis pueden variar de gran

manera entre los diferentes tipos de cncer, la sucesin de complejo procesos
biolgicos conocidos como la cascada de invasin metastsica suele ser similar
en todas las clulas tumorales siendo los siguientes:

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Invasin Local.
Intravasacin.
Supervivencia en la circulacin.
Fijacin en un rgano distante.
Extravasacin
Micrometastasis
Colonizacin Metastsica.

Invasin local
La invasin local involucra la salida de las clulas tumorales desde un tumor
primario confinado hacia el estroma de este y de ah al tejido parenquimatoso
adyacente. Para lograr esto las clulas tumorales deben primero atravesar la
membrana basal que juega un papel vital en la integridad y organizacin del tejido
epitelial y que adems es de extrema importancia en los procesos de transduccin
de seales iniciados por adhesiones de la matriz celular mediadas por integrinas
que producen efectos en la supervivencia, proliferacin y polaridad de la clula
tumoral.
Las clulas tumorales poseen distintos mecanismo para realizar su invasin a la
membrana basal dependiendo si un grupo cohesivo de clulas harn la invasin,
en estos casos se usa un proceso llamado invasin colectiva o si la harn clulas
individuales, en estos casos se tendrn 2 mecanismos para invasin:

Invasin mesenquimal: proceso dependiente de integrinas.

Invasin ameboidea: proceso dependiente de proteinquinasas asociada a

Rho.

Las clulas tumorales utilizaran uno u otro mtodo de invasin dependiendo de las
condiciones microambientales y pueden adecuarse a los cambios en estas

32

condiciones cambiando la estrategia de invasin, es decir no necesariamente

deben limitarse al uso de un solo mtodo.
Las uniones intercelulares mediadas por E-caderinas son un obstculo en el
proceso de invasin de la membrana basal por parte de las clulas tumorales
debido a que los mtodos de invasin descritos anteriormente son ineficientes
contra ellas, para esto las clulas tumorales utilizan un proceso llamado
Transicin epitelio mesnquima donde se reprime la transcripcin de los
genes que codifican para los componentes de las uniones adherentes, uniones
estrechas y se pierde la polaridad apico-basal de la clula y factores de
transcripcin ( Slug, Snail, Twist, ZEB1, and ZEB2) suprimen la expresin de
ciertos marcadores epiteliales e inducen la expresin de otros asociados al estado
mesenquimal lo que disminuye lo niveles de E-Caderina . Adems la clula sufre
cambios en el citoesqueleto que promueve una constriccin apical en la clula y
desorganizacin de la membrana basal dejando clulas individuales con mayor
posibilidad de invasin.
Finalmente protelisis activa efectuada por metaloproteinasas lleva a la
destruccin de la membrana basal y a la invasin directa del estroma. Las
metaloproteinasas estas cuidadosamente controladas en las clulas normales sin
embargo las clulas cancergenas poseen numerosos mtodos para afectar este
control llevando a un aumento de su funcin normal. Mientras las
metaloproteinasas degradan la membrana basal y otras MEC se van liberando
factores de crecimiento que a su vez son aprovechados por las clulas
cancergenas para su proliferacin. Una vez destruida la membrana basal las
clulas cancergenas llegan al estroma del tumor primario donde encontraran
diferentes componentes que afectaran de ciertas maneras al a las clulas
tumorales, se ha estudiado como los componentes del estroma son crticos en la
malignidad de las clulas tumorales.
Intravasacion.
La Intravasacin involucra la invasin de las clulas tumorales a la luz ya sea de
los vasos sanguneos o de los vasos linfticos. Se han estudiado cambios
moleculares que facilitan la entrada de las clulas al vaso, por ejemplo el factor de
crecimiento transformante beta (TGF) aumenta la intravasacion en el carcinoma
mamario aumentando la penetracin en los microvasos y invasividad general.
La Intravasacin tambin se ve influenciada por las caractersticas estructurales
de los vasos sanguneos asociados a tumores. Mediante diversos mecanismos
generalmente Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGFs) las clulas
tumorales inducen a la formacin de nuevos vasos sanguneos, a este proceso se
le conoce como angiognesis. Estos nuevos vasos sanguneos estarn estado
constante de reconfiguracin y presentaran interacciones dbiles con las clulas
33

endoteliales adyacentes probablemente en busca de facilitar Intravasacin a

nuevas clulas tumorales. Se ha demostrado que la capacidad de promover el
carcinoma de mama que tienen la ciclooxigenasa-2, MMP-1 y MMP-2 es debido a
sus efectos en la estimulacin de la angiognesis demostrando su importancia en
el esparcimiento tumoral.
Supervivencia en la circulacin.
Una vez dentro del vaso sanguneo las clulas tumorales pueden diseminarse por todo la
circulacin venosa y arterial sin embargo deben sobrevivir a una serie de obstculos hasta
llegar al rgano distante como por ejemplo las clulas del sistema inmunitario
especficamente las natural killers o a la separacin de su matriz extracelular.

Fijacin en un rgano distante

Existen 2 teoras que buscan explicar la razn por la cual las clulas
cancergenas llegan a unos u otros rganos:

Mechanistic theory: la llegada a un organo u otro esta determinada

por el patron del riego sanguineo.

Seed and soil theory: la llegada a un organo u otro esta

determinada por la provision de un ambiente favorable para
crecimiento tumoral.

Otras fuentes afirman que la llegada a un rgano u otro viene determinada por
predileccin de las clulas a tejidos especficos como se ha demostrado que las
clulas tumorales uniones de tipo especfico en algunos tejidos.

Extravasacin
Una vez en los microvasos del rgano distante las clulas tumorales pueden
iniciar crecimiento intraluminal formando una colonia que romper las paredes del
vaso poniendo en contacto a las clulas tumorales con el tejido parenquimatoso.
Un mtodo alternativo es pasar de la luz del vaso al tejido parenquimatoso
penetrando las clulas endonteliales y pericitos que los separan siendo esto lo
inverso a la Intravasacin sin embargo poseyendo importantes diferencias y en
34

general siendo la extravasacin un proceso mucho ms complejo debido a la

mayor cantidad de obstculos y a la menor ayuda que reciben las clulas
tumorales, por ejemplo mientras los microvasos formados por la angiognesis
facilitaban la entrada de las clulas tumorales al torrente sanguneo debido a las
deficiencias estructurales de estos, los vasos sanguneos de los rganos distantes
se encuentran en estado funcional y por lo tanto con baja permeabilidad. Otros
obstculos son las diferentes barreras propias que tiene cada rgano por ejemplo
clulas tumorales que quieran llegar al cerebro deben atravesar la barrera
hematoencefalica.
Para superar estos obstculos las clulas tumorales tienen la capacidad de
secretar factores que perturben los microambientes e induzcan a la permeabilidad
vascular. Algunos de estos son protenas como Angioprotein-like-4 (Angptl4), o
factores como EREG, COX-2, MMP-1, y MMP-2.
Se estudia adems la necesidad de factores especficos en ciertos rganos para
que se logre la permeabilidad, y como no todos los factores son tiles en todos los
rganos.

Tomado de: http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(11)01085-3 - Tumor Metastasis: Molecular Insights

and Evolving Paradigms.

35

Micrometastasis
Una vez en el rgano distante las clulas tumorales deben aprender a sobrevivir
en el nuevo y extrao microambiente en el que se encuentran, algunas de estas
diferencias microambientales con el sitio de origen pueden ser los tipos de clulas
presentes en el estroma, la constitucin de la matriz extracelular, los factores de
crecimiento disponibles, etc.

Sin embargo se tiene claro que las clulas tumorales liberan complejos
mecanismo de modificacin celular moldendose as el microambiente celular
extrao en su beneficio formando un nido premetastsico que permite a las
clulas sobrevivir inicialmente al nuevo microambiente, se cree adems que estos
cambios que ocurren en el microambiente del rgano distante se dan antes de la
llegada de las clulas tumorales para asi garantizar la supervivencia de estas al
llegar. Algunas molculas relacionadas en estos procesos son las lysil oxidasas,
VEGF-receptor 1- positive, MMp-9 etc.

Colonizacin metastasica
Aunque las clulas tumorales resistan la llegada al nuevo microambiente del
rgano distante no significa que inmediatamente vayan a realizar una proliferacin
celular hasta llegar a un estado macroscpicamente detectable. En realidad la
mayora de estas clulas entran o un estado de lento desgaste por periodos de
semanas o meses, o sobreviven en forma de microcolonias en un estado de
inactividad. Las clulas tumorales diseminadas estn mayormente inactivas con su
proliferacin daada debido a con el microambiente extrao que las rodea.
Alternativamente las clulas ocultas en micrometastasis pueden continuar su
proliferacin sin embargo debido al alto nmero de apoptosis no vern un cambio
sustancial en su poblacin. Lo altos niveles de apoptosis se han asociado a un
incapacidad para desencadenar la angiognesis debido a la expresin de algunas
clulas de factores anti-angiogenicos.
Como afirmaba la teora de seed and soil algunos tejidos son ms adecuados para
el crecimiento y proliferacin de clulas cancergenas, asi como la expresin de
ciertos genes tambin podra ayudar a facilitar esta supervivencia como se
encontr en la colonizacin de clulas cancergenas de mama a huesos con
ayuda de la citoquina IL-11.

36

Estos ltimos avances permiten determinar que la supervivencia de las clulas

tumorales puede estar determinada por:

El rgano donde ocurrir la metstasis.

El tejido de origen de las clulas tumorales.

Otro de los factores que influyen la colonizacin metastsica es la capacidad de

auto renovacin que posean las clulas para as lograr crecimientos malignos. Las
Clulas Iniciadoras de Tumores poseen las capacidades de auto renovacin
necesarias, algunas molculas permiten que las clulas tumorales entren en este
estado como por ejemplo los EMT promoting transcription factors como Snail,
Twist y ZEB1.
Luego de superar todos los obstculos en la proliferacin de la clula cancergena
se llega a la fase final de la metstasis donde se forma el tumor secundario
clnicamente detectable.

37

Tomado de: http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(11)01085-3 - Tumor Metastasis: Molecular Insights

and Evolving Paradigms

MARCADORES TUMORALES.
Muchos canceres estn asociados con produccin anormal de enzimas, protenas
y hormonas que pueden medirse en el suero o en el plasma, a estas sustancias se
les conoce como marcadores tumorales.
Sin embargo estos marcadores no son del todo especficos, se han encontrado
aumento de algunos de ellos en otras enfermedades, por ejemplo el antgeno
especfico para prstata es una glucoprotena que puede encontrarse en
pacientes tanto con cncer de prstata como con prostatitis o hiperplasia
prosttica benigna. Debido a esta baja especificidad por parte de los marcadores
tumorales estos son muy pocos usados en el diagnstico del cncer, sin embargo
si son usados para el seguimiento del tratamiento del paciente y para detectar
recurrencia temprana. Actualmente los investigadores buscan encontrar nuevos
marcadores tumorales mucho mas especficos y sensibles que permitan descubrir
la presencia de canceres en un estadio temprano de su desarrollo.

38

Tomado de: http://www.elsevier.es/es-revista-atencion-primaria-27-articulo-utilidad-clinica-los-marcadorestumorales-13051017 - Utilidad clnica de los marcadores tumorales sricos

MODELOS DE CANCER.
CNCER DE MAMA.
El cncer de seno es un tumor maligno que se origina de las clulas del seno. Es
la neoplasia ms frecuente en la mujer, con una probabilidad cercana al 5 % de
desarrollar la enfermedad antes de los 75 aos. El CM constituye la primera causa
de muerte entre las mujeres de 35 a 64 aos de edad. El riesgo de padecer cncer
de mama aumenta con la edad y llega hasta el 8 % a los 85 aos. El cncer de
mama es una proliferacin maligna de las clulas epiteliales que revisten los
conductos o lobulillos mamarios. Es una enfermedad clonal; donde una clula
individual producto de una serie de mutaciones somticas o de lnea germinal
adquiere la capacidad de dividirse sin control ni orden, haciendo que se
reproduzca hasta formar un tumor. El tumor resultante, que comienza como
anomala leve, pasa a ser grave, invade tejidos vecinos y, finalmente, se propaga
a otras partes del cuerpo.Uno de los principales factores de riesgo es la presencia
39

de cncer de mama en familiares directos. Entre un 5 % y un 10 % de todos los

casos presentan un componente hereditario y el porcentaje se incrementa hasta
un 25 % en las mujeres menores de 35 aos. Teniendo en cuenta la alta
frecuencia de esta neoplasia, el cncer de mama hereditario afecta a un gran
nmero de mujeres en nuestra poblacin.
El seno normal.
Para entender sobre el cncer de seno, resulta til tener cierto conocimiento
bsico sobre la estructura normal de los senos. El seno femenino consiste
principalmente en lobulillos (glndulas productoras de leche), conductos (tubos
lcteos diminutos que llevan la leche desde los lobulillos al pezn) y estroma (el
tejido adiposo y el tejido conectivo que rodean los conductos y los lobulillos, los
vasos sanguneos y los vasos linfticos).
La mayora de los cnceres de seno
comienzan en las clulas que
recubren
los
conductos
(cnceres ductales).
Algunos
cnceres de seno se originan en las
clulas que recubren los lobulillos
(cnceres lobulares), mientras que
un pequeo nmero se origina en
otros tejidos.

(Esquema de estructuras internas del tomado de:

senohttp://www.cancer.org/espanol/cancer/cancerdeseno/guiadetallada/cancer-de-seno)

Papel de las hormonas en el Cncer de mama.

Los estrgenos exgenos, en especial los utilizados en la terapia de sustitucin

hormonal junto a la predisposicin gentica, constituyen los elementos de mayor
peso en la aparicin del cncer de mama. Muchas mujeres toman este tipo de
terapia para reducir los sntomas de la menopausia. Tambin se ha descrito un
ligero aumento del riesgo de cncer de mama en las mujeres que
toman anticonceptivos orales.

40

Entre los factores asociados a hormonas femeninas y una mayor frecuencia de

cncer de mama se incluyen la precocidad en la madurez sexual (antes de los 12
aos), la menopausia despus de los 50 aos, la nuliparidad y el primer embarazo
a trmino logrado despus de los 30 o 35 aos. Por otro lado, si la primera
menstruacin ocurre despus de los 12 aos, la menopausia es antes de los 50
aos, o el primer embarazo ocurre antes de los 10-20 aos que sigue a la primera
menstruacin, el riesgo de cncer de mama es menor.
Los mecanismos por los cuales los estrgenos influyen en cada fase del proceso
carcinognico (iniciacin, promocin y progresin) son complejos. En el resumen
del tema, cuyo desarrollo en extensin puede consultarse en original, los autores
afirman que hay evidencia que indica la participacin de metabolitos estrognicos
con poder genotxico y de accin sobre las seales de los receptores
estrognicos con mediacin genmica y no genmica que afectan la proliferacin
celular y la apoptosis en el tejido mamario.
Y agregan: en qu medida estos dos mecanismos intervienen en la
carcinognesis mediada por estrgenos y las vas por las cuales los factores del
polimorfismo gentico y ambiental modifican los efectos de esas vas requiere
mayor investigacin. Aun as, dicen, el conocimiento del papel central de los
estrgenos en el cncer de mama ya ha dado lugar al desarrollo de intervenciones
preventivas y teraputicas nuevas destinadas a bloquear la funcin del receptor o
reducir en forma drstica los niveles de estrgeno endgeno, derivado de la
inhibicin de sus sntesis.

CLASIFICACIN MOLECULAR DEL CANCER DE MAMA.

El cncer de mama se clasifica con base en el estadio clnico, la morfologa celular

y el anlisis inmunohistoqumico. Son necesarios factores pronsticos ms
precisos que ayuden en las decisiones teraputicas. Utilizando microarreglos de
cADN se determin que existen varios subtipos de cncer de mama con diferentes
patrones de expresin gentica y pronstico. Estos hallazgos confirmaron las
diferencias en el fenotipo y agregaron nuevos conocimientos sobre la biologa del
cncer de mama.
El cncer de mama se divide en dos grupos principales basados en la presencia o
ausencia de expresin del receptor de estrgeno (RE). El perfil de expresin
41

gentica revel que dentro de los tumores RE+ existen dos subtipos: luminal A,
luminal B y luminal C aunque la estabilidad de este ltimo subgrupo an no est
clara. Los tumores RE- comprenden tambin dos subtipos: HER2 y tipo basal y el
tipo normal aunque este ltimo subgrupo podra representar solamente una
extensin del perfil de expresin entre el HER2 y el tipo basal. Es por esto que en
el presente trabajo slo nos referiremos a los tipos luminal A y B, HER2 y basal.

Tumores de receptor estrogenico positivo (subtipos luminales).

Expresan receptores hormonales y tienen un patrn que concuerda con el
componente epitelial luminal de la glndula mamaria.Expresan citoqueratinas
luminales 8/18, RE y genes asociados con su activacin, como LIV1 y CCND1.
Menos de 20 % de los tumores luminales tienen mutacin en el p53 y
frecuentemente son de grado 1.Existen dos subtipos: luminal A y B.

Subtipo luminal A.
El cncer de mama de perfil luminal a (50-60% del total) se caracteriza por la
expresin de genes activados por el Re como factor de transcripcin, que se
encuentran expresados en el epitelio de la luz de los ductos mamarios. Adems,
se caracteriza por presentar una baja expresin de genes relacionados con la
proliferacin celular. A nivel inmunohistoqumico, se ha caracterizado el perfil
luminal a con la expresin de Re, y RPg, Bcl-2 y citoqueratina cK8/18 as como un
bajo ndice proliferativo medido mediante Ki67 y un bajo grado histolgico. El
mejor punto de corte de expresin en Ki67 para diferenciar entre luminal a y B se
estableci en 13.25%; sin embargo, la tcnica para la evaluacin del Ki67 no ha
sido estandarizada, lo que aumenta la variabilidad en la evaluacin de dicho factor.
Por otro lado, estos tumores presentan un mejor pronstico con una menor
incidencia de recadas y con una mayor supervivencia desde el momento del
diagnstico de la recada. Un estudio que ha evaluado de forma sistemtica los
patrones de recada por subtipos intrnsecos, establece que la tasa de recada en
los tumores luminal a es del 27.8%, siendo sta significativamente inferior a la del
resto de subtipos
Subtipo luminal B
Los tumores de este perfil de expresin gnica suponen un 10-20% de los tumores
en total. Presentan un fenotipo ms agresivo, un grado histolgico mayor, un
ndice proliferativo ms elevado (Ki67 superior a 14%) y un peor pronstico que
los luminales a. Tienen un patrn de recadas a distancia diferente, ya que, si bien
42

la localizacin ms frecuente de progresin es el hueso (alrededor de un 30%)

tambin presentan una mayor tasa de recidivas viscerales, sobre todo hepticas
(13.8%) con una supervivencia inferior desde el momento de la recada (mediana
de 1.6 aos). este subtipo tumoral sera clasificado por el oncotype dx y el
mammaprint dentro del grupo de tumores Re positivos con mal pronstico. Si
observamos detenidamente la lista de los 21 genes que componen el oncotype dx,
veremos que el clculo del recurrence score est basado fundamentalmente en
genes implicados en proliferacin celular, por lo tanto se entiende que los tumores
de perfil luminal B tengan un grado histolgico mayor y un ki67 superior. Como
hemos dicho, este subtipo tumoral presenta un peor pronstico al compararlo con
los luminales a pesar del tratamiento con tamoxifeno e ia; por el contrario
responden mejor al tratamiento con quimioterapia neoadyuvante que los luminales
a (17% vs 7% respectivamente), aunque su respuesta es claramente inferior si los
comparamos con las tasas de respuesta completa patolgica (pcR) de los tumores
HeR-2 positivos y basal-like, con un 36% y un 43% respectivamente.
Por este motivo, este subtipo de cncer de mama supone un reto en la actualidad,
dado que presenta muchos interrogantes acerca de las vas de sealizacin que
se encuentran activadas y conducen su proliferacin, supervivencia y capacidad
de metastatizacin como veremos ms adelante,

Tumor de receptor estrogenico negativo.

Subtipo her2:
El cncer de mama HeR2 positivo se caracteriza por una elevada expresin del
gen HeR2 y otros genes asociados a la va de sealizacin de este receptor de
membrana y al amplicn HeR2, localizado en el cromosoma 17q12. Presenta
sobreexpresin de genes relacionados con la activacin de la proliferacin celular.
el estudio de la biologa de este subtipo tumoral y su abordaje teraputico han
presentado los mayores avances en la ltima dcada. el hecho de encontrar una
va de adiccin oncognica que poder inhibir ha revolucionado el campo de la
teraputica en oncologa y as, este subtipo tumoral de mal pronstico, en la
actualidad presenta una clara mejora en la supervivencia tanto en enfermedad
metasttica como en estadios iniciales. Hemos podido comprobar que la inhibicin
a diferentes niveles de la misma diana teraputica supone una mejora en la
respuesta al tratamiento neoadyuvante y un mayor conocimiento en la biologa
molecular que se ha traducido en la puesta en marcha de ensayos clnicos que
combinan drogas que inhiben la misma va de sealizacin pero a diferentes

43

niveles de la cascada, con resultados exitosos en cuanto a aumento de

supervivencia, aumento de tasa de respuestas y tolerancia
Subtipo basal.
Los tumores de mama basal-like suponen alrededor de un 15% de todos los
carcinomas de mama. Sus caractersticas clnicas comprenden su desarrollo en
edades ms tempranas, un predominio en mujeres de origen africano, un tamao
tumoral mayor al diagnstico, un grado histolgico ms elevado y una mayor
frecuencia de afectacin ganglionar. morfolgicamente, los carcinoma de mama
basallike suelen ser carcinomas ductales infiltrantes, presentan un elevado ndice
mittico, necrosis tumoral asociada, mrgenes expansivos y una evidente
respuesta linfoctica estromal. Este subtipo tumoral presenta un peor pronstico
cuando se compara con el subtipo luminal y presentan una mayor tasa de
recadas durante los primeros tres aos.
Las metstasis tienden a ser ms agresivas y de predominio visceral, sobre todo
pulmonares, del sistema nervioso central y ganglionar. La mayor agresividad y
peor pronstico podra ser explicada por el alto ndice de mutaciones en p53 que
presentan estos tumores. adems, los tumores basal-like sobreexpresan
citoqueratinas de alto peso molecular como la cK 5/6 y 17, as como laminina, la pcadherina, caveolinas1 y 2, nestina, cd44 y eGFR. Sin embargo, la caracterstica
ms representativa de este tipo de tumores es la ausencia de expresin de los tres
receptores claves en cncer de mama Re, RPg y HeR2, por lo que en la prctica
clnica se asimila el trmino basal-like al de triple negativo (Tn); en realidad no son
trminos 100% intercambiables puesto que una discordancia del 30% ha sido
descrita entre los dos grupos. Una definicin basada en la ausencia de expresin
de receptores no es la ms adecuada, dado que aumenta la posibilidad de errores
de clasificacin. Por este motivo se ha ampliado el nmero de anticuerpos
utilizados para clasificar este subtipo de neoplasia mamaria y en la actualidad se
utiliza un panel de 5 anticuerpos, Re, RPg, HeR2, eGFR y cK5/6, que clasifica
este subtipo de tumores con una especifidad del 100% y una sensibilidad del 76%.
Por otro lado, las neoplasias mamarias relacionadas con mutaciones en la lnea
germinal de BRca1 tambin caen en el subtipo basallike cuando se utiliza esta
clasificacin por subtipos intrnsecos. Esto 45 indica que una alteracin que
implique una disminucin en la funcin del gen, ya sea por mutacin o por
mecanismos epigenticos de silenciamiento, predispone al desarrollo de tumores
mamarios del tipo basal-like, una falta de expresin de Re y un peor pronstico. La
inactivacin de este gen, fundamental en la reparacin del dna, induce el
desarrollo tumoral gracias a un proceso por el que se van acumulando errores
dando lugar a una inestabilidad gentica. Esta caracterstica ha sido la base para
el uso de citostticos inductores de dao en el dna como las sales de platino.

44

Gentica del cancer de seno.

El 5-10% de los cnceres mamarios son el resultado de la herencia
autosmica dominante de un gen mutado, mientras que el 95% restante es
debido a mutaciones espordicas en las clulas somticas.
Todo cncer tiene un componente gentico aunque slo un 0,1-10%, dependiendo
del cncer, es hereditario. En el caso del cncer de mama, alrededor del 5-10% es
hereditario, es decir, slo una pequea proporcin es consecuencia de uno o ms
genes mutados, heredados de los progenitores, mientras que el 95% restante se
produce de forma espordica.
Los genes mejor conocidos vinculados al cncer de seno son BRCA1 y BRCA2
(del ingls: BReast CAncer genes 1 y 2). Aunque todos tenemos estos genes,
algunas personas han heredado una forma mutada de uno o ambos. Tener una
mutacin en los genes BRCA aumenta el riesgo de tener cncer de seno y de los
ovarios. , parece que por ahora son los genes ms importantes, aunque no se
descartan otros genes BRCA X. Estos dos genes se asocian particularmente con
el cncer de mama hereditario, pero existen otros genes como Rb, p53 y NF-1 que
se pueden encontrar mutados tanto en cnceres de tipo espordico como
hereditario.
BRCA1 y BRCA2
Las primeras evidencias de que exista un gen dominante de la susceptibilidad al
cncer de mama surgieron en 1984 mediante un modelo estadstico utilizado por
Williams y Anderson a partir del estudio de 200 familias2. Este primer estudio,
junto a otros posteriores, puso en evidencia que las mutaciones en el gen BRCA1
daban lugar a la aparicin de sndrome de cncer de mama y ovario en el 90% de
los casos (el 45% slo de mama).
Posteriormente, se localiz otro gen relacionado con esta susceptibilidad que se
identific como BRCA2. Los estudios del gen BRCA2 han puesto en evidencia que
es el responsable del 35% de los cnceres de mama hereditarios en mujeres y de
un 14% del cncer de mama en varones.
Gen BRCA1: Se han descrito alrededor de 600 mutaciones distintas en el gen
BRCA1 y ms del 75% dan origen a una protena truncada, incrementando el
riesgo del desarrollo del cncer de mama entre los 40 y 50 aos, el cncer de
ovario, el cncer de prstata y el cncer de colon.
Este gen se halla ubicado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21) y codifica
para una protena encargada de regular el proceso de reparacin del ADN.

45

La protena BRCA1 interviene en las fases S y G2 del ciclo celular. Cuando se

produce un dao en el ADN, la protena BRCA1 se hiperfosforila y se relocaliza en
los sitios de sntesis de ADN, formando un complejo con otras protenas como la
BRCA2 y la Rad51, encargadas de reparar el dao al ADN asociado a la
replicacin.
El gen BRCA1 parece que regula los genes para encontrar y reconocer el dao del
ADN y se cree que induce la expresin de genes reparadores que trabajan para
reducir el dao y ayudar a la replicacin del ADN 5. Por otro lado, este gen se
expresa en las clulas de los distintos epitelios del organismo durante el
desarrollo. Su expresin se ve aumentada durante el embarazo y disminuye tras el
parto. Se ha observado que BRCA1 es inducido por estrgenos. La inhibicin de
este gen, causa un aumento de la proliferacin de clulas del epitelio mamario.
La expresin normal del gen BRCA1 se ha demostrado en ratas de
experimentacin que puede inhibir el crecimiento de clulas tumorales de mama y
ovario, mientras que una delecin de los 10 ltimos aminocidos de BRCA1 es
suficiente para abolir esta capacidad inhibidora tumoral.
Un gran nmero de tumores de mama y ovario de las pacientes portadoras de
mutaciones presentan la prdida de la copia normal del BRCA1, quedando slo la
forma que contiene la mutacin heredada. Esto es lo que se denomina prdida de
la heterocigosidad (LHO).
Gen BRCA2: Respecto al gen BRCA2, se han descrito unas 450 mutaciones y, al
igual que las mutaciones del BRCA1, muchas son de significado incierto. Las
mutaciones de BRCA2 se hallan asociadas a un riesgo incrementado para el
desarrollo de diversos cnceres, como el de mama femenino y masculino, el de
ovario, de prstata, de pncreas y de laringe.
BRCA2 se halla ubicado en el brazo largo del cromosoma 13 (13q 12-13). Al igual
que BRCA1, el producto gnico de BRCA2 est involucrado en el proceso de
reparacin del ADN, formando un complejo multiproteico con otras protenas como
la Rad 51, BARD1 y BRCA1.
Por otro lado, parece que existe una relacin sinrgica de BRCA2 con el gen p53.
El gen p53, al igual que BRCA1 y BRCA2, es un gen supresor de tumores, pero, a
diferencia de los dos primeros, se encuentra mutado en la mitad de los casos de
cncer en general.
Mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2.
Las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 se distribuyen uniformemente a lo
largo de los dos genes y exceptuando un pequeo grupo de mutaciones
46

recurrentes, las restantes son especficas de cada familia. Mayoritariamente,

consisten en inserciones, deleciones o sustituciones de una o pocas bases, que
provocan la alteracin de la pauta de lectura causando la aparicin prematura de
un codn de terminacin de la traduccin. Las sustituciones de una base tambin
pueden causar un cambio de aminocido, sin alterar la longitud de la protena.
Tambin se dan, aunque con menor frecuencia, variantes de splicing y mutaciones
capaces de alterar la transcripcin, as como grandes deleciones o duplicaciones.
El banco de datos internacional Breast Cancer Information Core (BIC) recoge los
centenares de mutaciones descritas hasta la fecha, la mayora en familias con
mltiples casos de cncer de mama y ovario.
Los cambios en el DNA que causan la sntesis de una protena truncada o
anmala se consideran como mutaciones asociadas al desarrollo de un CM.
La evaluacin del riesgo gentico es ms difcil cuando se trata de sustituciones
de una base nucleotdica que provoca el cambio de un aminocido. Su asociacin
con la enfermedad slo se ha podido establecer en los casos en que se ha
demostrado que la mutacin cosegrega con la enfermedad en mujeres afectadas
de familias de alto riesgo. Las restantes mutaciones de este tipo, se clasifican
como "variantes raras" o "con efecto desconocido". Hasta que no sea posible
realizar estudios funcionales de la protena mutada, slo es posible considerar
como mutaciones patolgicas, aquellos cambios que:
a) no aparecen en un grupo de individuos control;
b) cosegregan con la enfermedad en una familia;
c) causan la sustitucin de un aminocido por otro que posee unas caractersticas
muy diferentes;
d) afectan a aminocidos muy conservados a lo largo de la evolucin, y
e) se localizan dominios potencialmente funcionales de la protena.
Se ha detectado en diversas familias, con ligamiento al BRCA1 la ausencia de
transcripcin del alelo asociado al cncer. Se ha sugerido que entre un 15 % y un
20 % de las mutaciones afecta a la expresin, al splicing o a la estabilidad del
transcrito. Se ha documentado, tambin, la existencia de deleciones de gran
tamao que originan la prdida de algn exn o de la regin promotora del gen13,
como resultado de la recombinacin no homloga entre secuencias Alu , as como
duplicaciones de fragmentos que contienen exones enteros.

CNCER COLORRECTAL
47

Es una generalizacin etimolgica de los canceres ubicados en el colon o el recto,

se agrupan por presentar muchas caractersticas comunes.
El cncer colorrectal es el tercer cncer que se diagnostica con ms frecuencia
tanto en los hombres como en las mujeres en los Estados Unidos. Para el ao
2016, los clculos de la Sociedad Americana Contra El Cncer para este cncer
en los Estados Unidos son: 95,270 casos nuevos de cncer de colon y 39,220
casos nuevos de cncer de recto. Es la segunda causa de muerte por cncer en
los Estados Unidos De Amrica.
Algunos factores de riesgo modificables son la obesidad, sedentarismo, alto
consumo de carnes procesadas, tabaquismo, consumo de alcohol en
cantidades altas; otros no modificables como la edad >50, antecedentes
familiares de cncer, antecedente de enfermedad inflamatoria del colon,
sndromes heredados, entre otros.
La pared del colon y del recto est compuesta por varias capas. El cncer
colorrectal se origina en la capa mucosa y puede crecer a travs de algunas o de
todas las dems capas. Cuando las clulas cancerosas se encuentran en la pared,
stas pueden crecer hacia los vasos sanguneos o los vasos linfticos. Desde all,
las clulas cancerosas pueden desplazarse a los ganglios linfticos cercanos o a
partes distantes del cuerpo.
La etapa de un cncer colorrectal depende de cun profundamente crece en la
pared y si se ha extendido fuera del colon o del recto.
Mutaciones genticas hereditarias
La poliposis adenomatosa familiar (FAP) y sndrome de Gardner son causados por
cambios hereditarios en el APC gen. El gen APC es un gen supresor de tumores
(normalmente ayuda a mantener el crecimiento celular bajo control). En las
personas con cambios hereditarios en el gen APC, este freno del crecimiento
celular se desactiva, causando que se formen cientos de plipos en el colon. Con
el pasar del tiempo, el cncer casi siempre se forma en uno o ms de estos
plipos debido a nuevas mutaciones genticas en las clulas de los plipos.
El sndrome de Lynch, cncer de colon hereditario sin poliposis, o HNPCC, es
causado por cambios en los genes que normalmente ayudan a una clula a
reparar un ADN deficiente. Una mutacin en uno de los genes de las enzimas
reparadoras del ADN, como MLH1, MSH2, MLH3, MSH6, PMS1, o PMS puede
evitar que se corrijan algunos errores del ADN. Estos errores algunas veces
afectarn los genes reguladores del crecimiento, lo cual puede ocasionar la
formacin del cncer. Una mutacin en uno de los genes de las enzimas
reparadoras del ADN, como MLH1, MSH2, MLH3, MSH6, PMS1, o PMS, puede
evitar que se corrijan algunos errores del ADN. Estos errores algunas veces
48

afectarn los genes reguladores del crecimiento, lo cual puede ocasionar la

formacin del cncer. El TGFBR2 es otro gen relacionado con el HNPCC que
ayuda a regular el crecimiento celular.
Mutaciones en genes como el STK1, MUTYH, STK11, KRAS, TP53, TP53y
SMAD4 son causantes de cncer de colon. De estos KRAS y APC (30-50% de los
casos) son de los que ms se han encontrado en canceres de colon.

EFGR/K-RAS
Subyacente a este receptor y tras la activacin del mismo la seal puede dirigirse
por tres vas: RAS-BRAK-MAPK, PI3K-PTEN-mTOR y KRAS-B RAF-PIK3CA,
PTEN-ERK hasta el ncleo de la clula.
Dentro de la familia RAS se conoce tres genes H-RAS, N-RAS Y KRAS, en
condiciones normales estos codifican protenas ras que transmiten la sealizacin
de los receptores de la membrana. La protena ras inactiva est unida a GDP y al
estimularse forma GTP-ras y este GTP es hidrolizado de vuelta GDP cuando no
est activa por la actividad intrnseca de GTPasa de ras. En mutaciones de KRAS,
la actividad GTPasa queda bloqueada y la protena ras permanece activa y unida
a GDP; de esta manera la clula recibe est siendo estimulada todo el tiempo a
proliferar causando los tumores clsicos del cncer.

Tomado de: http://www.nature.com/nrc/journal/v9/n7/fig_tab/nrc2645_F2.html - The epidermal growth factor

receptor signalling pathway

49

Tomado de: scielo.isciii.es resvis1

El camino general de un cncer de colon, vemos genes APC y KRAS previamente

mencionados y como un grupo adicionales de supresores tumorales y factores de
crecimiento hacen que la clula de tenga control adecuado de ella misma
creciendo en forma de carcinoma.

Etapas del cncer de colon

Tomado de: https://www.euroresidentes.com/salud/cancer-colon/estadios-del-cancer-de-colon-ii Conoces los

distintos estadios del cncer de colon?

50

Los adenocarcinomas representan ms del 95% de los cnceres colorrectales.

Estos cnceres se originan de las clulas glandulares que producen mucosidad
para lubricar el interior del colon y del recto. Cuando los mdicos hablan de cncer
colorrectal, casi siempre se refieren a este tipo de cncer.El otro 5% son los
tumores carcinoides, tumores estromales gastrointestinales, y linfomas (ganglios
linfticos).

Estadio 2 y 4 respectivamente.
Tomado de: http://www.revistasbolivianas.org.bo/scielo.php?pid=S999999992008000100011&script=sci_arttext Poliposis adenomatosa familiar. Los canceres ms
comunes.http://marcelita9910.blogspot.com.co/2013/10/el-cancer-es-una-enfermadad-mortal.html

51

RETINOBLASTOMA
El retinoblastoma es la neoplasia intraocular ms frecuente en nios menores de 7
aos de edad, esta neoplasia puede expresarse de 2 maneras: la forma
espordica o no heredada y la forma heredada. El desarrollo tumoral puede
afectar a un ojo (unilateral) o ambos ojos (bilateral). Se ha demostrado que en los
casos espordicos, el tumor es unilateral de manera unifocal; generalmente se
presenta a los dos aos de edad y representa 60% de todos los casos de
retinoblastoma. Por el contrario, los casos hereditarios aparecen a una edad ms
temprana. stos representan 40% de todos los casos de retinoblastoma, en donde
10% son trasmitidos de algn padre afectado y el restante 30% originado por una
mutacin germinal de novo en alguno de los progenitores no afectados. En los
casos heredados la enfermedad se expresa como una enfermedad clsica
mendeliana autosmica dominante.
El retinoblastoma se presenta clnicamente con leucocoria (mancha blanca en la
regin pupilar) y estrabismo y ms raramente con glaucoma, celulitis orbital,
uveitis y hemorragia vtrea.

52

Tomado de: www.inminutes.com - Shocking Eye Disorders

Para explicar la heredabilidad del retinoblastoma se sigue usando la hiptesis de

Knudson propuesta en los aos 70 y en la que se afirma que la enfermedad
necesita 2 mutaciones para desarrollarse es decir, debe perder la heterocigocidad.
En la forma heredada, la primera mutacin se encuentra en todas las clulas del
individuo (de manera germinal), en donde el alelo mutado se hereda de uno de los
progenitores. La segunda mutacin es somtica y afecta clulas de la retina que
tienen la primera mutacin, generando la homocigocidad de alelos mutados. En la
forma no heredada ambas mutaciones somticas ocurren en la misma clula de la
retina.

53

Tomado de: www.intechopen.com - Breast Cancer It's all in the DNA.

Cuando se habla del retinoblastoma es necesario hablar de un gen

extremadamente relacionado a esta patologa, el gen RB1. Este se localiza en el
cromosoma 13 en la regin q 14.2, tiene una de 180,388 pares de bases (pb) y
est formado por 27 exones. Adems codifica para un cido ribonucleico
mensajero (RNAm) de 4.7 kb que se traduce en una fosfoprotena nuclear (pRB)
constituida por 928 aminocidos con un peso de 105-110 kDa. Se ha indicado que
del 17 al 80% de pacientes con retinoblastoma tienen algn tipo de alteracin en el
gen RB1 sin embargo es importante recordar que esta no ser la nica alteracin
cromosmica que se encontrara en el retinoblastoma, otras estarn ms
asociadas al desarrollo del tumor ms que a la iniciacin del mismo.

54

Perspectivas en la genmica del retinoblastoma: Implicaciones del gen supresor de tumor RB1. Tomado de:
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-83762005000400011 -

Se han reportado ms de 200 diferentes tipos de mutaciones tanto somticas

como germinales en el gen RB1 que causan retinoblastoma: eliminaciones,
inserciones, duplicaciones, inversiones, transiciones en regiones CpG y
mutaciones puntuales. De todas estas las mutaciones puntuales son las ms
probables, representando un 50% de las alteraciones en el RB1. Se demostrado
que los exones 3, 8, 18,19 y 20 son sitios de preferencia para mutaciones o hot
spots. Cabe resaltar que los exones 18-20 se encuentran en el dominio B cerca de
una de las regiones reguladoras de pRB, esto podra tener algn tipo de relacin
con la formacin del retinoblastoma sin embargo no ha sido estudiado de forma
concreta.
La identificacin del tipo de mutacin causante en cada familia es esencial para la
prediccin del riesgo en pacientes y para proporcionar consejo gentico. Uno de
los objetivos asistenciales que representa mayor dificultad en el estudio gentico
molecular de pacientes con retinoblastoma se relaciona con el establecimiento del

55

carcter hereditario o no del trastorno en pacientes con retinoblastoma unilateral

espordico.
Diversos estudios indican que los islotes CpG son regiones hipermetiladas
susceptibles a mutaciones debido a la desaminacin de las 5-metil-citosina
metiladas originando un cambio citosina por timina. Esto conduce a la formacin
de un codn de terminacin UGA dando lugar a una protena truncada,
alteraciones de este tipo pueden encontrarse en las regiones codificantes del gen
RB1, por lo que estas citosinas hipermetiladas son puntos calientes para
mutaciones. As que, la desaminacin de las citosinas pudiera ser uno de los
principales mecanismos que generan las mutaciones en RB1 en cualquiera de las
formas de presentacin del retinoblastoma. Se ha reportado adems que son ms
frecuentes las alteraciones C-T germinales que somticas.
Estas mutaciones dan como resultado un snp, esto se present en el 95% de las
mutaciones puntuales reportadas lo que llevo a favorecer la aparicin del aminocido
treonina susceptible a ser fosforilado, lo que sugiere una mayor tasa de fosforilacion
alterndose as la funcionalidad de la pRB. Debe tomarse en cuenta que la alteracin del
gen RB1 no es el nico mecanismo que predispone al desarrollo del retinoblastoma. De
manera que en los casos en que el gen RB1 se encuentra normal, es probable que otros
factores o protenas (factores de transcripcin como la familia E2F, desacetilasas de
histonas, desaminasas, cinasas, ciclinas, etc.) que regulan la funcin de la protena pRB,
sean los que estn alterados favoreciendo de manera indirecta el desarrollo de
retinoblastoma. Actualmente se conocen otras dos protenas que pertenecen a la familia
de la pRB, la p107 y la p130. Todos los miembros de esta familia comparten el dominio
funcional que es muy importante para el control de la divisin celular. Se desconoce si la
alteracin en estas protenas pudiera relacionarse con el origen de esta neoplasia.

56

Modo de accin de Genes Supresores de Tumores. Tomado de:

https://voladoresbasesmolecularesdelcancer.files.wordpress.com/2014/03/elsi-7.jpg- -

La protena pRB est formada por 6 dominios: Dominio A, Dominio B, Dominio AB

o Bolsa, Dominio ID o Inserto, Dominio aminoterminal y Dominio carboxiloterminal.
Factores de transcripcin como E2F pueden unirse a los dominios de la pRB en
este a la bolsa secuestrando asi a E2f e inactivando a los genes dependientes de
este como timidina cinasa, myc, myb, reductasa de ribonucletido, reductasa del
dihidrofolato y DNA polimerasa , los cuales estn involucrados en la progresin
de la clula hacia la fase de sntesis. Actualmente, se acepta que la protena pRB
es una protena reguladora del ciclo celular, en donde su forma hipofosforilada
suprime la transcripcin de genes que regulan la divisin celular.
La familia de protenas pRB es regulada por mecanismos de fosforilacin. As, en
la fase G1 las prote- nas estn activas (hipofosforiladas) y unidas a E2F. La
protena pRB es fosforilada (110-116 kDa) al final de la fase G1 por cinasas
dependientes de ciclinas. En esta etapa, la pRB fosforilada libera a E2F, el cual
activa la transcripcin de genes que regulan el ciclo celular y la clula entra a la
fase S; la protena pRB permanece fosforilada en las fases G2 y M. Se ha
sugerido que el mecanismo molecular de la pRB para regular el ciclo celular es
formar un puente entre el factor E2F y una desacetilasa de histonas (HDAC1);
este complejo evita la expresin de promotores dependientes de E2F
Utilizando la tcnica inmunohistoquimica se ha logrado comprobar que la pRB se
expresa en todos los tejidos del organismo, Por otro lado, algunos estudios
57

sugieren que los patrones alterados de la expresin de la pRB se asocian con

formas diferentes de cncer humano. Tal es el caso de algunos tumores benignos
y en etapas tempranas de invasin de diversas neoplasias donde se expresan
altos niveles de la pRB. Tambin se ha reportado que en algunas neoplasias
malignas (sarcomas, cncer de clulas pequeas de pulmn, carcinomas
primarios de clulas no pequeas de pulmn, carcinoma hepatocelular y cncer de
mama) los niveles de la pRB fluctan en un rango de niveles bajos a no
detectables. Los investigadores afirman que la ausencia de esta protena en los
casos de retinoblastoma podra ser una causa de la aparicin de esta neoplasia.

58

EPIDEMIOLOGIA DEL CANCER.

El cncer es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en

todo el mundo; en 2012 hubo unos 14 millones de nuevos casos y 8,2
millones de muertes relacionadas con el cncer.
Se prev que el nmero de nuevos casos aumente en aproximadamente
un 70% en los prximos 20 aos.
En 2012, los cnceres diagnosticados con ms frecuencia en el hombre
fueron los de pulmn, prstata, colon y recto, estmago e hgado.
En la mujer fueron los de mama, colon y recto, pulmn, cuello uterino y
estmago.
Aproximadamente un 30% de las muertes por cncer son debidas a
cinco factores de riesgo conductuales y dietticos: ndice de masa
corporal elevado, ingesta reducida de frutas y verduras, falta de actividad
fsica, consumo de tabaco y consumo de alcohol.
El consumo de tabaco es el factor de riesgo ms importante, y es la
causa ms del 20% de las muertes mundiales por cncer en general, y
alrededor del 70% de las muertes mundiales por cncer de pulmn.
Los cnceres causados por infecciones vricas, tales como las
infecciones por virus de las hepatitis B (VHB) y C (VHC) o por
papilomavirus humanos (PVH), son responsables de hasta un 20% de
las muertes por cncer en los pases de ingresos bajos y medios. 1
Ms del 60% de los nuevos casos anuales totales del mundo se
producen en frica, Asia, Amrica Central y Sudamrica. Estas regiones
representan el 70% de las muertes por cncer en el mundo
Se prev que los casos anuales de cncer aumentarn de 14 millones
en 2012 a 22 millones en las prximas dos dcadas

59

60

CONCLUSION

El cncer determina un sndrome multifactorial que se desarrolla en el organismo

humano bajo diferentes factores, ya sean por medios exgenos de exposicin
ambiental o producto de una concomitante gentica que determina la expresin o
predisposicin a la enfermedad. El proceso de carcinognesis representa la
progresin de la enfermedad en la medida que avanzan los eventos celulares que
llevan hasta la metstasis y en instancias crticas a la muerte.
Existen a la vez una lnea genmica implicada en la aparicin del cncer, en la
medida que se presentan oncogenes, proto-oncogenes, y diversas mutaciones en
el genoma que pueden generar las alteraciones cancergenas. Un buen ejemplo
de estas seran las alteraciones en el gen p53, que pueden en determinadas
ocasiones generar eventos de carcinognesis, es importante a la vez entender
que el cncer a pesar de regirse por un mecanismo bsico de alteracin o
predisposicin gentica, seguida de una anomala en la comunicacin intercelular
que determina a la vez una proliferacin descontrolada de clulas en un tejido en
particular. Puede presentar variaciones dependiendo del tipo de clulas que
afecte, lo cual a la vez representara una diferenciacin de la expresin de la
enfermedad en los diferentes tejidos del cuerpo, a pesar de que el mecanismo
general sea global.

Es importante a su vez entender al cncer como un fenmeno que afecta a la

sociedad siendo este un problema de salud pblica, que a su vez es una de las
principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Esta enfermedad
tambin representa un foco de estudio clnico y cientfico que se mantiene en
constante avance y a un ritmo de estudio acelerado con el fin de encontrar
respuestas que puedan determinar soluciones a la carcinognesis, entender el
proceso por el cual se genera un cancer a la vez nos permite inferir en nuevas
estrategias tanto diagnosticas como de tratamiento.

61

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