Accidents Des Anticoagulant PDF

Question mise jour le 11 fvrier 2005
INSTITUT
LA
CONFRENCE
H I P P O C R AT E
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La Collection Hippocrate
preuves Classantes Nationales
CARDIOLOGIE
PHARMACOLOGIE
REANIMATION - URGENCES
Prescription et surveillance
dun traitement antithrombotique
Accident des anticoagulants
I-11-175 I-11-182
Dr Alain COMBES
Praticien Hospitalier Universitaire
Linstitut la Confrence Hippocrate, grce au mcnat des Laboratoires SERVIER, contribue la formation des jeunes mdecins depuis 1982. Les rsultats obtenus par nos tudiants
depuis plus de 20 annes (15 majors du concours, entre 90 % et 95 % de russite et plus de 50%
des 100 premiers aux preuves Classantes Nationales) tmoignent du srieux et de la valeur de
lenseignement dispens par les confrenciers Paris et en Province, dans chaque spcialit
mdicale ou chirurgicale.
La collection Hippocrate, labore par lquipe pdagogique de la Confrence Hippocrate,
constitue le support thorique indispensable la russite aux preuves Classantes Nationales
pour laccs au 3me cycle des tudes mdicales.
Lintgralit de cette collection est maintenant disponible gracieusement sur notre site
laconferencehippocrate.com. Nous esprons que cet accs facilit rpondra lattente des tudiants, mais aussi des internes et des praticiens, dsireux de parfaire leur expertise mdicale.
A tous, bon travail et bonne chance !
Alain COMBES, Secrtaire de rdaction de la Collection Hippocrate
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Prescription et surveillance
dun traitement antithrombotique
Objectifs :
Prescrire et surveiller un traitement antithrombotique titre
prventif et curatif, court et long terme (P).
Adopter lattitude pratique approprie en fonction des signes
et de la gravit dun accident hmorragique et dun accident
sous antivitamine K.
Dduire les mesures prventives en fonction des pathologies
et des malades traits par anticoagulants.
INTRODUCTION
Les mdicaments antithrombotiques et anticoagulants sont dun usage extrmement frquent dans un nombre sans cesse croissant de disciplines mdicales et chirurgicales.
Dans ce chapitre, nous tudierons successivement :
le schma gnral de lhmostase, de la coagulation et de la fibrinolyse ;
les hparines ;
les antivitamines K ;
les fibrinolytiques ;
les anticoagulants non hpariniques ;
les thrapeutiques antiplaquettaires.
Les modes daction de ces diffrents antithrombotiques doivent tre connus pour comprendre les modalits de leur surveillance, le dpistage et le traitement de leurs complications (hmorragiques, en particulier).
De plus, ces mdicaments sont souvent associs pour un maximum defficacit, mais au prix
dune complexit accrue concernant leur pharmacocintique et leur surveillance et dune frquence galement majore deffets secondaires.
Enfin, les accidents de ces diffrents traitements seront exposs au sein de chaque chapitre.
Le pronostic vital du patient est souvent engag lors de la survenue dune de ces complications (en particulier hmorragique). Larrt immdiat des mdicaments antithrombotiques
simpose en cas de syndrome hmorragique.
LES HPARINES
A/ Gnralits
Les hparines sont des inhibiteurs indirects de la thrombine, en agissant par lintermdiaire
dun cofacteur plasmatique, lantithrombine III (AT III).
Prescription et sur veillance dun traitement antithrombotique

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Altration de la paroi vasculaire

Vasoconstriction rflexe
Exposition
facteur tissulaire
thromboplastine tissulaire
Sous-endothlium
(collagne, membrane basale)
Voie exogne
Agrgation plaquettaire
Voie endogne
Thromboplastine tissulaire
(facteur III)
VII
Ca++
XII
XIIa
COAGULATION
XI
IXa
VIII
Ca++
IX
Prot. S
Xa
Va
Ca++
PCa
Prot. C
AT
III
IIa
Fibrinogne
FIBRINOLYSE
XIa
II
XIIIa
Monomres
et polymres de fibrine
Caillot de fibrine
Plasmine
PAI
tPA
D-dimres
PDF
Kallicrine
Plasminogne
LGENDES
XII : facteur XII.
XIIa : facteur XII activ.
Ca++ : calcium.
Prot. C : protine C.
Prot. S : protine S.
PCa : protine C active.
AT III : antithrombine III.

PDF : produits de dgradation
de la fibrine.
PAI : inhibiteur de lactivateur

tissulaire de plasminogne.
tPA : activateur tissulaire
de plasminogne.
activation.
inhibition.


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LAT III est un inhibiteur physiologique de la coagulation qui provoque linactivation progressive de certains facteurs activs de la coagulation. En prsence dhparine, lAT III
acquiert une activit inhibitrice immdiate.
Laction du complexe AT III-hparine est dirige contre la thrombine et contre le facteur Xa
(facteur Stuart activ).
Lactivit antithrombine (IIa) empche lextension de la thrombose en agissant contre la
thrombine forme au voisinage du caillot.
Lactivit anti-Xa prvient lapparition de la thrombose en empchant lapparition de thrombine circulante.
Ce mode daction explique linefficacit de lhparine chez les patients ayant un dficit
congnital ou acquis en AT III.
Les hparines non fractionnes possdent une activit la fois anti-Xa et anti-IIa, tandis que
les hparines de bas poids molculaire ont une activit anti-Xa prdominante.
B/ Les hparines non fractionnes

1. Pharmacocintique de lhparine
a) Rsorption
Lhparine nest pas rsorbe aprs administration digestive, perlinguale. Elle ne peut tre
administre que par voie sous-cutane ou intraveineuse.
Lhparine ne doit pas tre associe dautres substances dans les flacons de perfusion ou
dans les seringues dinjection (risque de formation de complexes insolubles).
b) Diffusion
Lhparine ne franchit ni le pritoine, ni la plvre, ni les mninges, ni le placenta.
c) limination
Lhparine est dgrade par le foie et limine par le rein sous forme inactive. Sa demi-vie
est de 60 90 minutes.
2. Formes pharmaceutiques, prsentation

Il existe des sels dhparinate de sodium, de calcium et de magnsium.
a) Sels de sodium : hparine sodique
Rservs la voie intraveineuse.
Titrs 5 000 UI/ml.
b) Sels de calcium : hparine calcique, Calciparine
Rservs la voie sous-cutane.
Titrs 25 000 UI/ml.
3. Modes dadministration, posologies

a) Traitement curatif
Lobjectif du traitement est de maintenir une concentration dhparine circulante efficace.
Lhparine peut tre administre selon trois modalits.
Perfusion intraveineuse continue (hparine sodique) :
* elle assure une hparinmie constante et reprsente la meilleure mthode ;
* la dose de charge initiale est de 50 UI/kg, suivie dune perfusion de 15 25 UI/kg/h, adapte en fonction des rsultats biologiques, soit environ 500 UI/kg/24 h ;
* le premier contrle est fait 4 6 heures aprs le dbut de la perfusion, puis nimporte
quel moment.

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Injections sous-cutanes (hparine calcique) :

* elles sont faites toutes les huit heures ou toutes les 12 heures, soit 0,4 ml trois fois par jour
pour un adulte de 70 kg, quilibres selon les examens.
b) Traitement prventif
Lhparine calcique est administre par voie sous-cutane toutes les huit heures ou
douze heures raison de 5 000 UI par injection, soit 0,2 ml trois fois par jour.
4. Surveillance biologique
Elle ne seffectue que lorsque lhparine est utilise doses curatives. Elle repose sur deux
types de tests.
a) Temps de cphaline + activateur (TCA)

Trs utilis, sensible et reproductible.
Explore lensemble de la coagulation partir de la voie endogne.
Doit tre 1,5 trois fois le temps du tmoin.
Si lactivateur est le kaolin, on parle de TCK.
b) Hparinmie
Reflte la sensibilit in vivo dun individu lhparine.
Doit se situer entre 0,3 et 0,6 UI/ml de plasma.
5. Indications
Thromboses veineuses et embolies pulmonaires :
traitement prventif : administration de 5 000 UI par voie sous-cutane toutes les
huit heures (actuellement, les hparines de bas poids molculaire sont prfres dans cette
indication) ;
traitement curatif : hparinothrapie intraveineuse initialement, puis sous-cutane avec
relais par les antivitamines K (les HBPM sont prfres pour le traitement curatif des
thromboses veineuses).
Infarctus du myocarde la phase aigu.
Oblitration artrielle aigu des membres.
Accident vasculaire crbral dorigine embolique.
Substitution aux AVK lors de la grossesse.
6. Contre-indications
a) Contre-indications absolues
Pricardite, dissection aortique.
Endocardite.
AVC hmorragique.
Ulcre gastro-duodnal rcent.
Rtinopathie diabtique.
Syndrome hmorragique majeur.
Antcdents de thrombopnie lhparine.
b) Contre-indications relatives (imposant une adaptation des doses)
Insuffisance hpatique ou rnale modre.
Grand ge.
HTA svre.

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C/ Les hparines de bas poids molculaire (HBPM)

1. Caractristiques biologiques
Les hparines de bas poids molculaire (PM) se caractrisent par :
une forte activit antifacteur Xa ;
une faible activit antifacteur IIa.
Ces caractristiques expliquent :
leur activit antithrombotique ;
leur faible activit anticoagulante.
Elles ont galement une activit antithrombolytique indirecte.
Ces hparines ne modifient pas les tests de coagulation globaux. Leur activit biologique est
mesure par lactivit anti-Xa circulante :
0,2 0,3 UI anti-Xa/ml en cas de traitement prophylactique ;
0,5 1 UI anti-Xa/ml en cas de traitement curatif.
La mesure de lactivit anti-Xa nest en fait ralise que dans certains cas particuliers :
insuffisance rnale modre ;
obsit ;
patient risque hmorragique ou utilisation de doses trs leves dHBPM.
La dure de vie de lactivit biologique anti-Xa permet une seule injection par 24 heures.
2. Caractristiques prsentation
Cinq produits sont actuellement sur le march.

Injection sous-cutane.
a) Nadroparine = Fraxiparine, Fraxodi

Pour Fraxiparine :
* 2 850 UI/jour en traitement prventif.
* 85 UI/kg 3 2 par jour en traitement curatif.
Pour Fraxodi :
* 170 UI/kg/24 h, en une injection sous-cutane, uniquement en traitement curatif.
b) Daltparine = Fragmine
Traitement prventif : 2 500 5 000 UI/j en une injection.
Traitement curatif : 100 UI/kg 3 2 par jour.
c) noxaparine : Lovenox
Traitement curatif : 100 UI/kg 3 2 par jour.
d) Reviparine = Clivarine
Traitement curatif : 71 UI/kg, 3 2 par jour.
e) Tinzaparine = Innohep
Traitement curatif : 175 UI/kg/24 h en une injection.
3. Indications
Prophylaxie de la maladie thromboembolique.
Traitement curatif des thromboses veineuses.
Embolies pulmonaires de faible ou moyenne gravit.
Angor instable et infarctus sans ondes Q.
Prvention de la coagulation du circuit dhmodialyse.


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Idem hparines non fractionnes, plus clairance de la cratinine < 30 ml/minute.
D/ Accidents des traitements par hparine

1. Thrombopnie lhparine de type 2
Mcanisme immunoallergique (anticorps srique antiplaquette hparine-dpendant reconnaissant les complexes hparine-facteur 4 plaquettaire, de type IgG), non dose-dpendant.
Cet IgG induit la synthse de thromboxane A2 et la libration de srotonine responsable de
lagrgation plaquettaire.
Plus rare avec les HBPM.
Thrombopnie parfois profonde, trs grave par la menace thrombotique (par formation
dagrgats plaquettaires) plus quhmorragique. Les thromboses artrielles proximales sont
particulirement frquentes et engagent le pronostic vital.
Survient classiquement au cours de la deuxime semaine de traitement.
diffrencier de la thrombopnie bnigne (et plus frquente) survenant plus prcocement
(avant le cinquime jour). (TIH de type I).
a) Conduite tenir en cas de thrombopnie induite par lhparine de type 2

Arrter immdiatement lhparine ; le relais par les HBPM est contre-indiqu.
Prlvement pour la mise en vidence dans le srum du malade dun facteur agrgeant les plaquettes en prsence de lhparine utilise et pour le dosage par ELISA des anticorps anti-PF4.
Lintroduction (ou la poursuite) dun traitement par AVK est formellement contre-indique,
car peut-tre responsable daggravation des phnomnes thrombotiques avec en particulier
des ncroses cutanes extensives. Il faut attendre que le taux de plaquettes dpasse 150 000
pour introduire les AVK.
Si le patient doit tre anticoagul, il faut introduire soit un hparinode (Danaparode :
ORGARAN) ou un antithrombine direct (hirudine).
La prvention de cet accident est la surveillance bi- ou trihebdomadaire du taux de plaquettes, avec arrt immdiat de lhparine en cas de thrombopnie et le relais hparine-AVK
trs prcoce (introduction des AVK en mme temps que lhparine).
b) La survenue dune thrombose sous hparine peut tre due :

une thrombopnie lhparine ;
un sous-dosage hparinique ;
un dficit congnital en antithrombine III.
2. Accidents hmorragiques
Gnralement lis un surdosage (mais une cause locale de saignement est rechercher).
Si laccident est mineur : contrle biologique immdiat et rajustement de la dose dhparine.
Si laccident est majeur (hmorragie crbro-mninge, digestive, syndrome hmorragique diffus) :
arrt de lhparine ;
contrle biologique immdiat (hmostase + NFS-plaquettes) ;
parfois ncessit de transfuser des concentrs globulaires.
On peut aussi utiliser un antidote : le sulfate de protamine (1 mg neutralise 100 units dhparine) en injection intraveineuse lente.
utiliser dose pour dose, en tenant compte de lheure et de la dernire injection dhparine ;
en cas dhparinothrapie sous-cutane, on peut tre amen rpter les injections.
3. Autres complications (surtout avec les hparines non fractionnes)

Allergie : ruption prurigineuse, hyperosinophilie.
Ostoporose avec un traitement hparinique de plusieurs mois.
Alopcie si traitement prolong.


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Cytolyse hpatique (rare).

Hypoaldostronisme avec hyperkalimie (trs rare).
ANTIVITAMINES K
Les antivitamines K (AVK) sont des anticoagulants indirects parce quils interviennent
dans la synthse hpatique de plusieurs protines plasmatiques responsables de la coagulation.
A/ Modes daction
Les antivitamines K agissent par inhibition comptitive de la synthse hpatique de certains
facteurs de la coagulation vitamine K- dpendants :
la prothrombine (II) ;
la proconvertine (VII) ;
le facteur antihmophilique B (IX) ;
le facteur Stuart (X).
Ce mode daction explique :
le temps de latence entre la premire administration et lapparition de leffet thrapeutique ;
le temps de latence entre larrt du traitement et la disparition de leffet anticoagulant.
Les AVK induisent de plus lapparition dans le srum des prcurseurs inactifs des facteurs
vitamino-K-dpendants, dnomms PIVKA (protines induites par labsence de vitamine
K).
La protine C et la protine S, qui sont des inhibiteurs physiologiques de la coagulation, sont
galement vitamine-K-dpendantes.
B/ Formes pharmaceutiques
Deux familles dantivitamines K sont commercialises :
Les drivs de lindandione
phnindione (Pindione) ;
fluindione (Prviscan).
Les coumariniques
acnocoumarol (Sintrom) ;
warfarine (Coumadine) ;
tioclomarol (Apegmone).
Ces diffrentes substances ont des dlais et des dures daction variables, courte, moyenne ou
longue. La dure daction indique le mode dadministration en 1 ou 2 prises quotidiennes
selon le mdicament utilis (tableau I).
C/ Pharmacocintique des antivitamines K

1. Rsorption
Rsorption digestive presque complte et rapide.
2. Diffusion
Forte fixation (90 99 %) lalbumine plasmatique ; seule la forme libre est active.
3. limination
Mtabolisme hpatique avec excrtion urinaire de mtabolites inactifs directement ou aprs
un cycle entro-hpatique.
Demi-vie variable selon lantivitamine K utilise.


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Tableau I. Principales antivitamines K utilises

Action
Dnomination
commune
Nom
de spcialit
Dbut
daction (h)
Dure
daction (h)
Nbre de
prises/24 h
Courte
Phnindione
Pindione
18-24
48-96
12
Moyenne
Acnocoumarol
Fluindione
Tioclomalol
Sintrom
Prviscan
Apegmone
24-48
48-96
48-72
48-96
Longue
Warfarine
Coumadine
36
96-120
N.B. : La prfrence va actuellement aux AVK demi-vie longue (fluindione, warfarine) qui
permettent dobtenir des concentrations plus stables sur le nycthmre et une seule prise quotidienne.
D/ Surveillance biologique dun traitement par les AVK

1. Temps de Quick (TP)
Explore les facteurs II, VII, X mais aussi le facteur V, non sensible aux antivitamines K ;
nexplore pas le facteur IX (antihmophilique B).
Exprim en pourcentage du temps normal de coagulation (11 13 s).
Doit tre compris entre 25 et 35 % pour assurer une hypocoagulation efficace.
Ne doit plus tre utilis aujourdhui, lINR devant tre la rfrence.
2. INR (International Normalized Ratio)
Les thromboplastines utilises comme ractifs pour dterminer le TP sont diffrentes dun
laboratoire lautre, ce qui conduit parfois des rsultats trs diffrents pour un mme srum
entre deux laboratoires.
INR =
(Temps de Quick du malade)
ISI
(Temps de Quick du tmoin)

ISI : International Standardized Index
LINR est dfini comme le rapport du TP du malade sur le TP du tmoin, lev la puissance
ISI.
ISI est par dfinition gal 1 pour la thromboplastine officielle, rfrence internationale.
Chaque laboratoire fournit lISI correspondant sa propre thromboplastine.
LINR permet donc de standardiser les rsultats du TP et de supprimer les variations dues
aux diffrents ractifs.
Zones thrapeutiques :
INR entre 2 et 3 : prvention des embolies artrielles en cas de AC/FA, thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires ;
INR entre 3 et 4,5 : prothses valvulaires cardiaques mcaniques.
LINR, permettant un contrle plus rigoureux du traitement hypocoagulant, doit tre utilis
de prfrence au TP.
3. Autres tests (peu utiliss en pratique)
Thrombotest dOwren :
explore tous les facteurs vitamine K-dpendants ;

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valeurs thrapeutiques entre 6 et 13 %.

Le TCA est allong par la prise dAVK.
E/ Interactions mdicamenteuses
Les interactions mdicamenteuses sont nombreuses. Les principales sont indiques dans le
tableau ci-dessous.
1. Potentialisateurs des antivitamines K
Ils peuvent agir :

en diminuant la synthse de la vitamine K par la flore intestinale (antibiotique) ou en diminuant sa rsorption intestinale (huile de paraffine) ;
en dplaant lantivitamine K lie sa protine vectrice (albumine), donc en augmentant la
fraction libre active (clofibrate-sulfamide-AINS) ;
en inhibant le mtabolisme hpatique des antivitamines K (azols) ;
en agissant un autre niveau de la coagulation, par exemple en inhibant lagrgation plaquettaire, induisant un trouble de lhmostase primaire qui sajoute celui de la coagulation
(aspirine).
2. Inhibiteurs des antivitamines K
Ils peuvent agir :

en diminuant leur rsorption intestinale (antiacides, laxatifs, Questran) ;
en augmentant leur mtabolisme hpatique, par induction enzymatique (barbituriques,
Tgrtol, carbamates, grisofulvine, rifampicine) ;
une alimentation riche en vitamine K (foie, choux, pinards) diminue lefficacit des
AVK.
F/ Indications
N.B. : En pratique, il convient de vrifier dans le dictionnaire Vidal sil nexiste pas dinterfrence lors de tout traitement concomitant aux AVK.
Le traitement par les antivitamines K est prventif ; les indications sont extrmement dbattues et affaire dcole.
1. Principale indication
Cest la prvention de la maladie thromboembolique ; thromboses veineuses et embolies pulmonaires.
2. Autres indications
Cardiopathies valvulaires (rtrcissement mitral).
Troubles du rythme auriculaire.
Certaines prothses valvulaires.
Dficit acquis en antithrombine III, en protine C.
G/ Contre-indications
Tous les troubles de lhmostase.
Toute lsion hmorragique : ulcre volutif, tumeurs digestives ou rnales, angiomes, anvrisme intracrbral.
Accident vasculaire crbral rcent hmorragique.
Pricardite liquidienne.
Femme enceinte ou allaitante (effet tratogne).
Les autres contre-indications sont relatives (sujet g, antcdent dulcre, HTA, cirrhose, etc.) et doivent tre discutes en fonction du rapport risque/bnfice potentiel.

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Principales interactions mdicamenteuses avec les antivitamines K (liste non exhaustive)

Potentialisation
Inhibition
Antifungiques azols (Fluconazole,

Itraconazole, Ktoconazole, Voriconazole)
Colestyramine (Questran)
Sucralfate
Amiodarone (Cordarone)
Barbituriques
Allopurinol (Zyloric)
Rifampicine
Fluoroquinolones
Carbamazpine (Tgrtol)
Phnylbutazone et drivs, AINS
Grisofulvine
Aspirine
Phnytone
Sulfamides hypoglycmiants
Aliments riches en vitamine K
Sulfamides antibactriens
Fibrate (Lipanthyl)
Statines
H/ Accidents des AVK
Les accidents hmorragiques sont les plus frquents (5 10 % des sujets traits).
1. Complications hmorragiques
Elles peuvent tre dues une hypocoagulabilit excessive, mais aussi une lsion locale quil
faut chercher en dehors de toute hypocoagulabilit excessive.
a) Accidents mineurs
Ils ont une valeur dalarme :
* gingivorragies ;
* pistaxis ;
* ecchymoses spontanes.
b) Accidents majeurs
Leur gravit dpend de leur sige et de leur abondance.
Hmorragies du systme nerveux central :
* ce sont essentiellement les hmorragies sous-arachnodiennes, les hmorragies crbrales
ou crbro-mninges, les hmatomes intracrbraux ou sous-duraux. Ce sont les localisations les plus graves.
Hmorragies oculaires :
* elles sont graves galement, car elles compromettent le pronostic fonctionnel.
Hmorragies digestives :
* elles sont surtout gastro-duodnales ; elles doivent faire rechercher une cause locale et la
prise de mdicaments associs (aspirine et corticodes).
Hmatomes :
* ils peuvent tre de sige vari : gaine du psoas ou des droits, prirnaux, sous-cutans.
Autres accidents majeurs :
* hmorragies surrnaliennes gravissimes, hmarthrose, hmorragies du plancher de la
bouche ou pharyngo-larynges, rtropritoine, hmopricarde, pistaxis grave.
2. Complications non hmorragiques des AVK
Peu frquentes, surtout lies aux drivs de lindandione : rashs cutans, diarrhes, ractions fbriles ; surtout manifestations immuno-allergiques avec insuffisance rnale aigu,
insuffisance hpatique et/ou mdullaire.
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3. En cas de surdosage en antivitamines K

On utilise la fraction PPSB (Kaskadil) la dose de 10 20 UI/kg en injection intraveineuse
lente.
On utilise la vitamine K en injection intraveineuse (1 2 mg IV), en cas daccidents mineurs.
I/ Relais du traitement hparinique par les AVK

Il est fondamental de maintenir lhypocoagulabilit pendant le relais hparine-AVK.
Lhparine ne peut tre arrte que lorsque lINR est dans les zones thrapeutiques.
Exemple :
J1 :
* mise en route Prviscan, 1 cp/j ;
* hparine pleine dose.
J2 ou J3 : INR
INR trop bas (< 2) :
poursuivre hparine mme dose ;
Prviscan, 1 cp 1/4 ;
nouveau test J5.
INR trop haut (> 4 ou 5) :
arrt hparine ;
arrt de Prviscan 24 h, puis reprise 1/2 ou 3/4 cp ;
Nouveau test J5.
INR dans la zone voulue :
arrt de lhparine ;
continuer Prviscan, 1 cp/j ;
nouvel INR dans trois semaines.
Un carnet de surveillance du traitement par AVK est remis au malade ; on insiste particulirement sur la surveillance rgulire de lINR (toutes les deux trois semaines tout au long
du traitement).
FIBRINOLYTIQUES
A/ Mcanisme daction des agents thrombolytiques
Ce sont des enzymes activatrices du plasminogne qui convertissent le plasminogne en plasmine.
La plasmine a une action protolytique la fois sur la fibrine et le fibrinogne.
La lyse de la fibrine et du fibrinogne entrane un effondrement progressif du fibrinogne
srique, une augmentation des produits de dgradation de la fibrine (PDF), ainsi quune
chute partielle des facteurs V et VIII.
B/ Indications
Infarctus du myocarde la phase aigu (QS).
Embolie pulmonaire massive (QS).
Ischmie aigu des membres infrieurs.
C/ Les diffrents produits disponibles
Il existe deux familles de thrombolytiques (premire et deuxime gnration). Cependant, le

thrombolytique idal nexiste pas, et les produits disponibles obtiennent une efficacit et des
effets secondaires trs voisins dans les diffrentes tudes pratiques.
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1. Thrombolytiques de premire gnration

Streptokinase : streptase, kabikinase.
Urokinase (moins utilise).
2. Thrombolytiques de deuxime gnration

rt-PA : Actilyse (produit recombinant activateur du plasminogne).
tPa-TNK : Mtalyse (sadministre en bolus unique).
Rapilysin : rtplase.
Les produits sont employs par voie intra-veineuse.
La streptase est obtenue partir denzymes dorigine streptococcique et est donc immunogne.
D/ Contre-indications lutilisation des thrombolytiques

1. Contre-indications absolues
Pathologie intracrnienne : noplasie, anvrisme, chirurgie ou traumatisme rcent, AVC < 2
mois.
Pricardite.
Endocardite.
HTA non contrle.
Rtinopathie prolifrante, chirurgie oculaire rcente.
Intervention chirurgicale < 10 jours (chirurgie crbro-mdullaire < 2 mois).
Ulcre gastro-duodnal volutif.
Ponction rcente (< 24 48 h) dune artre ou dun organe sans possibilit de compression.
Prsence dune hmorragie extriorise.
Tumeur maligne.
Dissection aortique.
Insuffisance hpato-cellulaire svre.
Troubles importants de la crase sanguine.
Post-partum immdiat, grossesse.
Spcifiques la streptokinase :
traitement par la mme molcule , 6 mois ;
infection streptococcique , 6 mois ;
allergie connue.
2. Contre-indications relatives
ge > 75 80 ans : en fait, on juge surtout le terrain et ltat physique du patient.
Chirurgie assez rcente (15 jours).
Ponction assez rcente (< 24 48 h) dans un territoire compressible.
Antcdent dhmorragie digestive ou dulcre gastro-duodnal.
Massage cardiaque externe vigoureux.
Prothse vasculaire en Dacron.
Dysfonction hpatique.
E/ Complications
Le risque est essentiellement hmorragique avec saignements aux points de ponction (parfois hmatomes trs importants), hmatmse, hmorragies intracrniennes.
En cas dhmorragie grave, le traitement fibrinolytique peut tre neutralis en utilisant les
antifibrinolytiques :
Aprotinine (106 U/10 kg de poids).
Acide tranexamique (10 mg/kg en IV).

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ANTICOAGULANTS NON HPARINIQUES

A/ Hirudine
1. Mcanisme daction pharmacologie
Anticoagulant inhibiteur direct et spcifique de la thrombine.
Demi-vie courte, administration IV uniquement.
Mtabolisme rnal.
2. Les produits
Lepirudine : Refludan.
Desirudine : Revasc.
3. Indications
Anticoagulation des malades avec thrombopnie de type II lhparine.
4. Surveillance du traitement
Par le TCA : cible 1,5 3 fois le temps du tmoin.
Situations risque hmorragique majeur.
Endocardite, pricardite.
Insuffisance rnale svre.
6. Accidents
Ce sont les hmorragies, parfois gravissimes (crbrales).
Il nexiste pas dantidote. En cas dhmorragie grave : arrter la perfusion, traitement symptomatique.
Autres complications : fivre, allergies (dont choc anaphylactique), insuffisance rnale.
B/ Danaparode (Orgaran)
1. Mcanisme daction
Cest un hparinode de faible poids molculaire forte activit anti-Xa.
2. Indications
Traitement prventif et curatif des patients ayant des antcdents ou atteints de thrombopnie induite par lhparine de type II.
3. Surveillance du traitement
Activit anti-Xa (entre 0,5 et 1 unit anti-Xa/ml en traitement curatif).
Situations haut risque hmorragique.
Pricardite, endocardite.
Insuffisance hpatique ou rnale svre (sauf si pas dalternative thrapeutique).
Test dagrgation plaquettaire positif en prsence de danaparode (5 10 % des cas de TIH de
type II).
5. Accidents
Hmorragies parfois gravissimes.
Arrter le traitement en cas dhmorragie importante. Discuter des transfusions (plaquettes,
globules rouges, PFC).
Allergie.
Thrombopnies (rares).

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C/ Pentasaccharide
Fondaparinus : ARIXTRA.
Analogue structural du site actif de lhparine sur la thrombine.
Administration sous cutane.
Indications : traitement prventif des vnements thrombo-emboliques en chirurgie orthopdique.
INHIBITEURS DES FONCTIONS

PLAQUETTAIRES
A/ Aspirine et AINS
Voir question spcifique.
B/ Clopidogrel : Plavix
1. Antagoniste spcifique de ladnosine diphosphate, antiagrgeant plaquettaire
2. Indications
Artriopathie des membres infrieurs svre.
AVC ischmique de plus de sept jours.
Angor instable, infarctus.
Mise en place dun stent coronaire (traitement de trois quatre semaines).
3. Effets secondaires
Hmorragies.
Thrombopnie, neutropnies (rares).
Troubles digestifs, diarrhe.
Cphales, vertiges.
Allergie.
Hypersensibilit connue.
Hmorragie.
Insuffisance hpatique svre.
Grossesse, allaitement.
N.B. : la ticlopidine (Ticlid) est remplace par le Plavix dans toutes ses indications (nombreux
effets secondaires avec le Ticlid).
C/ Dipyridamole : Clridium, Persantine

1. Antiagrgeant plaquettaire, inhibant la recapture de ladnosine
2. Indications
Prvention de lAVC.
Adjuvant du traitement de la maladie coronaire.

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Vasodilatation, flush.
Allergie cutane.
Calculs biliaires.
Crises angineuses par vol coronaire .
Cphales, troubles digestifs.
Hypersensibilit.
Antcdent de lithiase biliaire due au produit.
D/ Antagonistes des rcepteurs GP IIb/IIIa

1. Les produits
Abciximab : RoPro.
Eptifibatide : Integrelin.
Tirofiban : Agrastat.
2. Mcanisme daction
Antiagrgeants plaquettaires, en empchant la liaison du fibrinogne, du facteur Von

Willebrand aux rcepteurs IIb/IIIa des plaquettes.
3. Indications
Infarctus du myocarde (RoPro).
Syndrome coronarien aigu, dont infarctus non Q (Integrelin, Ropro).
Angioplasties coronaires.
Hmorragies graves.
Thrombopnies svres.
Allergie.
N.B. : Une hmorragie ou une thrombopnie svres doivent faire arrter le traitement immdiatement. Le traitement est symptomatique.
Hypersensibilit connue.
Syndrome hmorragique.
Tumeur.
Processus expansif intracrnien.
Thrombopnie.
Insuffisance hpatique ou rnale svre.

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Question mise jour le 11 fvrier 2005

Alain COMBES, Secrtaire de rdaction de la Collection Hippocrate

Toute reproduction, mme partielle, de cet ouvrage est interdite.

Prescription et sur veillance dun traitement antithrombotique

Altration de la paroi vasculaire

AT III : antithrombine III.

PAI : inhibiteur de lactivateur

2003-2005 - Association Institut La Confrence Hippocrate - Tous droits rservs

Prescription et sur veillance dun traitement antithrombotique

B/ Les hparines non fractionnes

2. Formes pharmaceutiques, prsentation

3. Modes dadministration, posologies

Prescription et sur veillance dun traitement antithrombotique

Injections sous-cutanes (hparine calcique) :

a) Temps de cphaline + activateur (TCA)

Prescription et sur veillance dun traitement antithrombotique

C/ Les hparines de bas poids molculaire (HBPM)

Cinq produits sont actuellement sur le march.

a) Nadroparine = Fraxiparine, Fraxodi

2003-2005 - Association Institut La Confrence Hippocrate - Tous droits rservs

Prescription et sur veillance dun traitement antithrombotique

Idem hparines non fractionnes, plus clairance de la cratinine < 30 ml/minute.

D/ Accidents des traitements par hparine

a) Conduite tenir en cas de thrombopnie induite par lhparine de type 2

b) La survenue dune thrombose sous hparine peut tre due :

3. Autres complications (surtout avec les hparines non fractionnes)

2003-2005 - Association Institut La Confrence Hippocrate - Tous droits rservs

Prescription et sur veillance dun traitement antithrombotique

Cytolyse hpatique (rare).

C/ Pharmacocintique des antivitamines K

Rsorption digestive presque complte et rapide.

2003-2005 - Association Institut La Confrence Hippocrate - Tous droits rservs

Prescription et sur veillance dun traitement antithrombotique

Tableau I. Principales antivitamines K utilises

D/ Surveillance biologique dun traitement par les AVK

2. INR (International Normalized Ratio)

(Temps de Quick du malade)

(Temps de Quick du tmoin)

3. Autres tests (peu utiliss en pratique)

Prescription et sur veillance dun traitement antithrombotique

valeurs thrapeutiques entre 6 et 13 %.

1. Potentialisateurs des antivitamines K

Ils peuvent agir :

2. Inhibiteurs des antivitamines K

Ils peuvent agir :

Cest la prvention de la maladie thromboembolique ; thromboses veineuses et embolies pulmonaires.

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Prescription et sur veillance dun traitement antithrombotique

Principales interactions mdicamenteuses avec les antivitamines K (liste non exhaustive)

Antifungiques azols (Fluconazole,

Phnylbutazone et drivs, AINS

Aliments riches en vitamine K

H/ Accidents des AVK

2. Complications non hmorragiques des AVK

Prescription et sur veillance dun traitement antithrombotique

3. En cas de surdosage en antivitamines K

I/ Relais du traitement hparinique par les AVK

C/ Les diffrents produits disponibles

Il existe deux familles de thrombolytiques (premire et deuxime gnration). Cependant, le

Prescription et sur veillance dun traitement antithrombotique

1. Thrombolytiques de premire gnration

2. Thrombolytiques de deuxime gnration

D/ Contre-indications lutilisation des thrombolytiques