Professional Documents
Culture Documents
PENDAHULUAN
Transient ischemic attack (TIA) dan stroke iskemik akut ringan umum dan
sering terjadi. Di Cina, ada sekitar 3 juta kasus stroke baru setiap tahun dan sekitar
30% adalah stroke iskemik ringan1,2. Insidensi TIAdi Cina sendiri belum
ditentukan, tetapi berdasarkan dari negara lain, insidensi TIA di Cina mungkin
terdapat lebih dari 2 juta per tahun3-5. Risiko stroke lain yang terjadi setelah TIA
atau stroke ringan termasuk tinggi, dengan sekitar 10 sampai 20% dari pasien
yang mengalami stroke dalam waktu 3 bulan setelah TIA tersebut; sebagian besar
stroke ini terjadi dalam 2 hari pertama5-8.
Peran terapi antiplatelet untuk pencegahan stroke sekunder telah ada dan
tidak dapat dipungkiri. Aspirin adalah satu-satunya agen antiplatelet yang telah
diteliti untuk fase akut stroke namun manfaat atau keuntungannya ringan9,10.
Aspirin dan clopidogrel secara sinergis menghambat agregasi platelet 11,12 dan
terapi kombinasi seperti ini dapat mengurangi risiko kejadian iskemik berulang
pada pasien dengan sindrom koroner akut13,14. Percobaan skala besar terapi
kombinasi clopidogrel dan aspirin terhadap pencegahan sekunder kejadian
iskemik pasca stroke belum menunjukkan manfaat atau keuntungan 15-17. Namun,
percobaan ini dipelajari di awal, risiko tinggi kejadian setelah stroke, termasuk
beberapa pasien dengan stroke berat, dan termasuk beberapa pasien dengan TIA.
Tiga uji coba skala kecil ini menunjukkan kecenderungan manfaat dari terapi
kombinasi dan keamanan minimal pada pasien dengan stroke ringan atau TIA18-20.
Kami (peneliti) mengadakan penelitian clopidogrel pada pasien risiko
tinggi dengan kecacatan/tidak aktifnya serebrovaskular akut/ Acute Nondisabling
Cerebrovascular Events (CHANCE) untuk menguji hipotesis bahwa 3 bulan
pengobatan dengan kombinasi clopidogrel dan aspirin akan mengurangi risiko
stroke berulang, dibandingkan dengan aspirin saja, yang mana penelitian ini
dilakukan di antara pasien dengan risiko tinggi akut TIA atau stroke iskemik
ringan.
METODE
PENGAWASAN PENELITIAN
Kami melakukan penelitian ini sesuai dengan protokol dan rencana
analisis statistik, yang tersedia dengan teks lengkap dalam artikel ini di
NEJM.org. Penelitian ini dirancang oleh tiga penulis dan diawasi oleh komite
eksekutif, yang memiliki akses data penuh. Pengumpulan data dan pengolahan
data dilakukan oleh staf di Tiantan Clinical Trial and Research Center for Stroke,
N ENGL J MED 369 ;1 NEJM.ORG JULY 4, 2013
di mana tempat analisis data juga dilakukan. Salah satu penulis memiliki akses
penuh ke database independen untuk pertanyaan tentang analisis. Semua anggota
komite menulis berkontribusi dan menyetujui draf awal naskah ini, yang
disiapkan tanpa bantuan editorial profesional. Yang pertama dan terakhir penulis
membuat keputusan untuk mengirimkan naskah untuk publikasi. Semua penulis
bertanggung jawab atas akurasi dan kelengkapan data dan keabsahan laporan
tersebut kepada protokol penelitian. Tidak ada perjanjian kerahasiaan antara
sponsor penelitian (Departemen Ilmu dan Teknologi dari Republik Rakyat Cina)
dengan para peneliti. Tidak ada iklan dukungan untuk penelitian ini.
Semua peserta atau kuasa mereka yang sah yang memiliki informed
consent tertulis. Protokol kesempatan/peluang telah disetujui oleh komite etik di
setiap pusat studi. Clopidogrel dan plasebo yang cocok dibeli dari Sanofi-Aventis,
yang tidak memiliki peran lain dalam penelitian ini.
POPULASI PENELITIAN
Pasien yang memenuhi kriteria inklusi adalah yang memenuhi syarat
sebagai berikut: usia 40 tahun atau lebih; didiagnosis stroke iskemik ringan akut
atau TIA; dan kemampuan untuk memulai studi pengobatan dalam waktu 24 jam
setelah onset gejala, yang didefinisikan sebagai titik di mana pasien melaporkan
tidak lagi berada dalam kondisi normal. Stroke ringan akut didefinisikan dengan
skor 3 atau kurang pada The National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS,
skor berkisar dari 0 sampai 42, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan defisit
yang lebih besar). TIA didefinisikan sebagai iskemia otak fokal dengan resolusi
gejala dalam waktu 24 jam setelah onset ditambah risiko stroke kekambuhan
sedang hingga tinggi (didefinisikan sebagai skor 4 pada saat pengacakan pada
ABCD,2 yang menilai risiko stroke atas dasar usia, tekanan darah, gejala klinis,
durasi TIA, dan ada tidaknya diabetes; skor berkisar 0-7, dengan tinggi skor
menunjukkan risiko jangka pendek yang lebih besar).
Semua pasien dengan kemungkinan gangguan klinis neurologis klinis
menjalani pemeriksaan computed tomography (CT) atau magnetic resonance
imaging (MRI) kepala. Pasien dieksklusikan jika memiliki salah satu dari berikut:
perdarahan; kondisi lain, seperti malformasi vaskular, tumor, abses, atau penyakit
noniskemik otak lainnya; gejala gamgguan sensorik (misalnya, mati rasa),
perubahan visual, atau pusing atau vertigo tanpa bukti infark akut pada awal CT
atau MRI kepala; skor lebih dari 2 pada Rankin scale yang dimodifikasi (skor
berkisar dari 0 [tidak ada gejala] sampai 6 [kematian]) sesaat sebelum terjadinya
stroke iskemik atau TIA, menunjukkan cacat sedang atau buruk pada awal; skor
NIHSS dari 4 atau lebih; indikasi yang jelas untuk terapi antikoagulan
(jantung/cardiac sebagai sumber embolus, seperti fibrilasi atrium atau prostetik
katup jantung) atau kontraindikasi untuk clopidogrel ataupun aspirin; riwayat
perdarahan intrakranial.
Persyaratan yang diantisipasi jangka panjang: obat antiplatelet lain yang
tidak diteliti atau obat antiinflamasi nonsteroidal yang mempengaruhi fungsi
trombosit; terapi heparin atau terapi antikoagulan oral dalam waktu 10 hari
sebelum penelitian; perdarahan gastrointestinal atau operasi besar dalam 3 bulan
N ENGL J MED 369 ;1 NEJM.ORG JULY 4, 2013
HASIL PENELITIAN
Hasil efikasi primer adalah stroke baru (iskemik atau hemoragik) pada 90
hari. Stroke iskemik didefinisikan sebagai infark fokal akut otak atau retina
dengan salah satu dari berikut ini: tiba-tiba defisit neurologis fokal baru, dengan
bukti klinis atau pencitraan infark berlangsung 24 jam atau lebih, bukan
disebabkan penyebab nonischemic (yaitu, tidak terkait dengan otak infeksi,
trauma, tumor, kejang, penyakit metabolik yang parah, atau penyakit neurologis
degeneratif); defisit neurologis fokal baru berlangsung selama kurang dari 24 jam,
bukan disebabkan oleh non iskemik menyebabkan tapi disertai bukti
neuroimaging infark otak baru; atau cepat memburuk dari ada defisit neurologis
fokal yang berlangsung lebih dari 24 jam, bukan disebabkan oleh non iskemik
N ENGL J MED 369 ;1 NEJM.ORG JULY 4, 2013
Penyebab, disertai dengan perubahan iskemik baru MRI atau CT otak dan jelas
berbeda dari indeks acara iskemik. Stroke hemoragik adalah didefinisikan sebagai
ekstravasasi akut dari darah ke dalam parenkim otak atau ruang subarachnoid
dengan gejala neurologis terkait. stroke berulang itu dianggap menonaktifkan jika
skor pada skala Rankin yang dimodifikasi adalah 2 atau lebih.
Hasil keselamatan utama adalah moderat sampai berat acara perdarahan,
menurut Global Pemanfaatan Streptokinase dan Tissue Plasminogen Activator
untuk Arteri Koroner Occluded (GUSTO) definisi. 22 Perdarahan parah adalah
didefinisikan sebagai perdarahan fatal atau intracranial atau perdarahan lain yang
menyebabkan hemodinamik kompromi yang diperlukan darah atau cairan
pengganti, dukungan inotropik, atau intervensi bedah. Perdarahan Moderat
didefinisikan sebagai perdarahan yang diperlukan transfusi darah tapi tidak
menyebabkan hemodinamik kompromi yang memerlukan intervensi. 22 Hasil
efikasi sekunder Key termasuk acara baru klinis vaskular (stroke iskemik, stroke
hemoragik, infark miokard, atau kematian vaskular), dianalisis sebagai hasil
komposit dan juga hasil sebagai individu. Kematian pembuluh darah adalah
didefinisikan sebagai kematian akibat stroke (iskemik atau hemoragik),
perdarahan sistemik, infark miokard, gagal jantung kongestif, emboli paru,
kematian mendadak, atau aritmia. Khasiat Hasil juga dianalisis menurut
subkelompok ditentukan. Semua dilaporkan efikasi dan keamanan hasil yang
dikonfirmasi oleh panitia ajudikasi sentral yang menyadari tugas studi-kelompok.
Para anggota komite diklasifikasikan ischemic- subtipe stroke yang
berdasarkan studi diagnostik yang tersedia. Sebuah data dan pemantauan
keamanan papan yang anggotanya dipilih oleh sponsor itu untuk memastikan
keselamatan pasien selama penelitian, dengan penilaian periodik yang telah
ditentukan keselamatan dan aturan berhenti.
ANALISIS STATISTIK
Kami menghitung bahwa sampel 5100 pasien akan memberikan daya 90%
untuk mendeteksi risiko relatif pengurangan 22% pada kelompok clopidogrelaspirin, dengan tipe yang Error dua sisi dari 0,05, dengan asumsi tingkat kejadian
dari 14% pada kelompok aspirin dan Tingkat 5% keseluruhan penarikan
(didefinisikan sebagai obat ketidakpatuhan). 21 Tidak ada pasien menarik diri
antara waktu pengacakan dan administrasi dosis pertama obat studi; semua
analisis yang berdasarkan populasi pasien yang mengalami pengacakan. Kami
membandingkan baseline karakteristik pasien dalam dua studi kelompok. Proporsi
digunakan untuk kategoris variabel, dan median dengan range interkuartil
digunakan untuk variabel kontinyu. Waktu untuk pengacakan dihitung sebagai
rata-rata kelompok. Perbedaan antara kelompok belajar di tingkat stroke (iskemik
atau hemoragik) selama periode follow-up 90 hari dinilai dengan penggunaan dari
Cox proportional hazard model dengan pooled pusat studi (20 pasien) sebagai
efek acak. Rasio hazard dengan interval kepercayaan 95% dilaporkan. Ketika ada
beberapa peristiwa jenis yang sama, waktu untuk acara pertama adalah digunakan
dalam model. Data dari pasien yang memiliki ada kegiatan selama penelitian
disensor pada waktu pemutusan studi atau kematian. Kami menggunakan ini
Pendekatan untuk memaksimalkan informasi tergantung waktu dalam persidangan
N ENGL J MED 369 ;1 NEJM.ORG JULY 4, 2013
KESELAMATAN
Efek samping terjadi dalam proporsi yang sama pasien pada kedua
kelompok 5,8% dalam clopidogrel-aspirin kelompok dan 5,0% pada kelompok
aspirin). Proporsi pasien dengan efek samping yang serius juga serupa (1,0% dan
0,8% di clopidogrel-aspirin dan aspirin kelompok, masing-masing) (Tabel S4
dalam Lampiran Tambahan).
DISKUSI
Hasil uji coba kami berbeda dari uji coba lain dari terapi kombinasi
dengan clopidogrel dan aspirin setelah iskemik serebral peristiwa. 7,8,17 Satu
penjelasan yang mungkin adalah bahwa, tidak seperti uji coba sebelumnya,
percobaan kami menargetkan populasi yang berisiko sangat tinggi untuk iskemia
berulang dan beresiko rendah untuk perdarahan.
Percobaan sebelumnya termasuk pasien dengan stroke yang lebih parah
dari percobaan kami lakukan, dan mereka tidak mendaftarkan pasien dalam jam
N ENGL J MED 369 ;1 NEJM.ORG JULY 4, 2013
pertama setelah indeks stroke ringan atau TIA, di mana risiko iskemia berulang
sangat tinggi. Ini mungkin menjelaskan mengapa uji coba lain tidak menunjukkan
pengurangan risiko kejadian iskemik tetapi tidak menunjukkan peningkatan risiko
perdarahan. Dalam penelitian kami, kurva untuk kelangsungan hidup bebas Stroke
yang sangat curam di beberapa pertama hari, di mana kurva mewakili kelompok
perlakuan berbeda secara dramatis. Selanjutnya, tingkat stroke adalah serupa. Ini
menunjukkan bahwa persyaratan untuk pengacakan dalam waktu 24 jam setelah
timbulnya gejala, dengan hampir setengah pasien yang terdaftar dalam waktu 12
jam (dan diperlakukan tak lama kemudian), sangat penting. Meskipun kita tidak
melihat perbedaan relatif pada hasil efikasi antara pasien secara acak ditugaskan
untuk studi kelompok dalam waktu 12 jam dan mereka ditugaskan setelah interval
yang lebih panjang, angka kejadian absolut yang lebih tinggi di antara orangorang yang terdaftar dalam 12 jam. Dalam praktek klinis, pengobatan dengan
clopidogrel dan aspirin sesegera mungkin setelah onset gejala kemungkinan akan
menghasilkan manfaat mutlak terbesar, karena acara iskemik Tarif tertinggi di jam
awal setelah gejala muncul. Percobaan kami dilakukan sepenuhnya di Cina,
sebuah negara dengan sekitar 150 sampai 250 kematian stroke per 100.000 orang
per tahun, yang lima kali lebih tinggi tingkat dalam Amerika Serikat. 23 Meskipun
alat diagnostik dan terapi yang umum digunakan di Amerika Serikat dan Eropa
tersedia di sebagian besar rumah sakit di China, beberapa pasien tidak mampu
tingkat peduli. 24,25
Praktek pencegahan sekunder juga kurang ketat di Cina, di mana tingkat
pengobatan hipertensi, diabetes, dan hiperlipidemia rendah, seperti yang
ditunjukkan pada populasi penelitian kami (Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan).
Selain itu, distribusi stroke subtipe di China berbeda dengan lebih negara-negara
maju; Cina memiliki insiden yang lebih tinggi dari besar-arteri aterosklerosis
intrakranial25 dan prevalensi yang lebih tinggi dari polimorfisme genetik yang
mempengaruhi metabolisme clopidogrel.26