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Journal of
Epilepsy and
Clinical
Neurophysiology
J Epilepsy Clin Neurophysiol 2008; 14(4):184-192
RESUMO
As epilepsias constituem a doena neurolgica crnica grave mais comum e tm implicaes teraputicas
relacionadas ao sexo. As informaes sobre os riscos do uso das drogas antiepilpticas clssicas e novas durante
a gestao so muito importantes tanto para a sade da mulher quanto para a do feto. Objetivo: Realizar uma
reviso da literatura referente aos aspectos teraputicos das gestantes com epilepsia. Mtodo: Reviso da literatura
com o uso das palavras chave: epilepsia/crises/convulses e gestao, drogas antiepilpticas, farmacocintica,
teratognese, malformaes e uso de folato/cido flico. Discusso e concluso: As metodologias utilizadas so
muito variveis alm de ocorrerem complicaes decorrentes do uso das novas drogas. A contribuio do uso das
DAE novas e tradicionais, sua farmacocintica e a ocorrncia de epilepsia/crises na gestao podem prejudicar a
evoluo da gravidez e no tm sido claramente delineadas. Os autores enfatizam a necessidade de estudos para
avaliar o impacto da epilepsia e seu tratamento na vida reprodutiva, a fim de otimizar seu tratamento, alm da
necessidade de estudos farmacocinticos durante a gestao para obteno de melhores resultados teraputicos
e tambm para a diminuio dos efeitos nocivos das drogas sobre a me e o feto.
Unitermos: Epilepsia, gravidez, malformaes, medicamentos antiepilpticos, crises epilpticas.
SUMMARY
Treating women with epilepsy during pregnancy The role of traditional and new antiepileptic drugs
Epilepsy is a common neurological condition with gender-related management implications. The potential risk
of using antiepileptic drugs (AEDs) is a major concern for women with epilepsy who are considering pregnancy.
Traditional AEDs are associated with an at least twofold risk of fetal malformation compared with the general
population. The risks with the newer AEDs are still unclear and there is an urgent need for further kinetic
data from pregnancy. Objective: A review of literature referable to management issues for women with epilepsy
(WWE) was undertaken for the discussion of treatment approach. Methods: A literature search was conducted
using the following key words/phrases: epilepsy/seizures and pregnancy, antiepileptic drugs, pharmacokinetics,
teratogenesis, birth defects, malformations, and use of folate/folic acid. Discussion: Pregnancy outcome
literature for WWE spans several decades. Methodology varies and interpretation is complicated by modern
management strategies. Contributions of the use of antiepileptic drugs, their pharmacokinetics, occurrence
of maternal epilepsy, and seizures during pregnancy to adverse pregnancy outcomes have not been clearly
delineated. Conclusions: WWE face health issues for which there are no available outcome literature to guide
decision-making.
Key words: Epilepsy, pregnancy, malformations, antiepileptic drugs, seizures.
** Alunas da Disciplina de Neurologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Mogi das Cruzes (FMUMC).
** Professora Adjunta da Disciplina de Neurologia da FMUMC.
Received May 20, 2008; accepted Aug. 15, 2008.
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INTRODUO
Planejar a gravidez muito importante para a sade
fsica, mental e social das mulheres e suas famlias. Para
aquelas que apresentam doenas crnicas, a gestao
assume ainda maior importncia, pois ter filhos saudveis
se torna ainda mais desafiador. A gravidez pode piorar
algumas condies mdicas e, mesmo com os tratamentos
adequados, algumas doenas podem comprometer o
desenvolvimento fetal pela exposio aos medicamentos
potencialmente teratognicos, ou em decorrncia de
condies intrauterinas hostis.1
Aps as migrnias, as epilepsias constituem a condio
neurolgica crnica mais freqentemente observada nas
gestantes e aproximadamente de 0,3 a 0,5% de todos os
nascimentos so de mes que tm epilepsia.2 As pacientes
com epilepsia diferem da populao geral no apenas
pela epilepsia per se, mas tambm pelas co-morbidades,
pelo uso de outros medicamentos e pela situao scioeconmica.3 Assim, os principais objetivos das gestantes
com epilepsia so: conseguir o controle total das crises e ter
gestaes e bebs saudveis. Embora o risco de ocorrncia
de malformaes maiores (fenda palatina e lbio leporino,
anomalias craniofaciais, defeitos cardacos e do tubo
neural, como espinha bfida) seja duas ou trs vezes maior
do que em gestantes normais, mais de 90% das gestaes
de mulheres com epilepsia resulta em bebs saudveis.
Embora se acredite que o risco de malformaes se aplique
para todas as mulheres com epilepsia, atualmente tem sido
sugerido que a epilepsia per se no tem efeito teratognico.4
Portanto, com uma assistncia pr-natal adequada, com
a monitorao cuidadosa durante a gravidez e com a
suplementao de cido flico geralmente ocorrem menos
complicaes maternas e fetais.5
FARMACOCINTICA DAS DROGAS
ANTIEPILPTICAS (DAEs)
A farmacocintica de muitas DAEs clssicas sofre
importantes modificaes durante a gestao decorrente
da combinao de mltiplos fatores tais como: modificao
do pH gstrico, da taxa de esvaziamento gstrico, da
mobilidade intestinal, do aumento do fluxo renal e da taxa
de filtrao glomerular, do peso corporal, da composio
plasmtica (aumento do volume plasmtico), de alteraes
hemodinmicas, da diminuio das protenas plasmticas e
competio por stios receptores, de influncias hormonais
e da contribuio da unidade feto-placentria para a
distribuio da droga.6,7
O modo pelo qual a gestao pode afetar a absoro
da DAE, a sua ligao com as protenas plasmticas, a
sua distribuio, o seu metabolismo e a sua eliminao
deve ser levado em considerao, com vistas a otimizar
o tratamento durante a gestao, onde o objetivo maior
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2. Levetiracetam
DROGAS NOVAS
1. Lamotrigina
A lamotrigina atravessa a barreira placentria e a me e
o feto tm concentraes sanguneas semelhantes, embora
a eliminao nas crianas seja mais lenta.
O metabolismo da lamotrigina aumenta durante a
gestao e existem relatos que as concentraes sricas
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DAEs TRADICIONAIS
4. Gabapentina
A gabapentina uma DAE solvel em gua e, desde
seu lanamento, sua eficcia, tolerabilidade e segurana
vem sendo relatadas em todas as faixas etrias. Nos EUA
seu uso foi liberado como terapia adjuntiva para pacientes
adultos com epilepsia, para crianas com epilepsia acima
dos trs anos de idade e para o tratamento da neuralgia
ps-herptica. Em outros pases foi aprovado seu uso em
monoterapia para o tratamento de pacientes com crises
parciais e para o tratamento de dores neuropticas,
como a diabtica. Alm disso, tambm existem estudos
da segurana, tolerabilidade e eficcia da gabapentina no
tratamento dos distrbios do humor.45,46
Estudos experimentais com a gabapentina tm
mostrado toxicidade para os fetos de roedores, com atraso
na ossificao de ossos cranianos, vrtebras e membros, alm
de aumento da incidncia de hidronefrose. Existem poucos
estudos controlados do uso da gabapentina em gestantes,
e Montouris47 avaliou 39 gestantes com epilepsia, dor ou
distrbio do humor que usaram gabapentina na gravidez e
relatou que as complicaes maternas e fetais ocorreram
em porcentagem igual ou menor quelas observadas na
populao geral.
2. Fenobarbital
O fenobarbital tem sido associado com malformaes
cardacas, fenda palatina e padres especficos de malformaes menores e dismorfismos.59
3. Fenitona
5. Topiramato
O topiramato atravessa livremente a barreira hematoenceflica e, portanto, os nveis sricos maternos e fetais
so equiparveis no momento do parto.48 Perucca e
colaboradores49 no relataram nenhum caso de malformao
em dez gestantes tratadas em monoterapia com topiramato.
O topiramato afeta diferentes alvos moleculares, inclusive os
canais voltagem-dependentes de sdio e clcio, receptores
GABA, AMPA e cainato, todos modulados pela protena
quinase.50 Tem sido relatada a ocorrncia de malformaes
maiores e menores em neonatos expostos in tero ao
topiramato, sendo que as malformaes maiores ocorreram
principalmente naqueles nos quais as mes estavam em uso
de topiramato em regime politeraputico.51
Os relatos referentes ao uso do topiramato na gravidez
ainda so escassos e h a necessidade de estudos maiores.
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4. Valproato
O valproato tem sido associado a um risco de 1 a 2%
para o desenvolvimento de defeitos do tubo neural, assim
como doses superiores a 1000 mg aumentam ainda mais o
risco de ocorrncia de spina bfida e outras malformaes62
provavelmente devido aos picos de concentrao sangunea.
O fracionamento das doses (3 a 4 vezes por dia) ou o uso
de preparaes de liberao lenta poderiam minimizar esses
riscos, embora Morrow e Craig58 no tenham conseguido
mostrar qualquer benefcio com o uso das preparaes de
liberao lenta. Tambm tem sido descrita uma incidncia
maior de malformaes cardiovasculares e urogenitais com
o uso do valproato.59
Como o valproato um medicamento bastante efetivo
para o tratamento de pacientes com crises generalizadas,
os riscos e benefcios de seu uso em mulheres com
epilepsia devero ser cuidadosamente considerados. As
malformaes maiores aps a exposio fetal s DAE
clssicas so estabelecidas em aproximadamente 4 a 6%
para a carbamazepina e fenitona respectivamente e 8%
para o valproato.64
FOLATOS E NEUROPROTEO
O folato uma coenzima hidrossolvel encontrada
naturalmente nos alimentos, especialmente nos vegetais
de folhas verdes, gros, frutas e alguns alimentos prontos e
cereais so enriquecidos com folatos. Mesmo assim, muitas
mulheres no consomem doses suficientes em suas dietas.
O folato ajuda na produo e manuteno de novas clulas
sanguneas e ajuda no desenvolvimento normal do sistema
nervoso central, sendo especialmente importante durante
perodos de rpida diviso celular e crescimento, como o
que ocorre no primeiro trimestre da gestao.
Os defeitos do tubo neural so malformaes raras,
que ocorrem em 6 a cada 10.000 gestaes. Spina bfida
e anencefalia so as alteraes mais freqentemente
relatadas. Os tipos de defeitos do tubo neural associados
ao uso de DAE so a meningomielocele e a anencefalia,
ambos resultantes do fechamento anormal do tubo neural
entre a terceira e quarta semana de gestao.73
Desde 1990 a deficincia de folato vem sendo
relacionada aos defeitos do tubo neural,74,75,76 entretanto
ainda no se sabe se o gene envolvido no metabolismo
do cido flico tambm est envolvido na diminuio dos
nveis sricos desse cido, ou seja: o mecanismo exato da sua
atuao na formao do tubo neural ainda desconhecido,
mas vale lembrar que ele est diretamente relacionado
sntese de purina e pirimidinas e, conseqentemente,
do DNA e RNA que atuam na diviso celular e sntese
protica.
O fechamento do tubo neural ocorre aproximadamente
no 26 dia da gestao, geralmente antes que a mulher saiba
que est grvida. Os defeitos cardacos e do tubo neural
ocorrem nos primeiros 28 dias aps a concepo, portanto
a suplementao de folato dever ser iniciada antes da
concepo e continuar at seu final. Se a suplementao
MONOTERAPIA E POLITERAPIA
A droga antiepilptica de escolha para mulheres com
epilepsia dever ser a mais apropriada para o tipo de crise,
a mais eficaz para o controle das crises com poucos efeitos
adversos 65. Alm disso, devero ser avaliadas as respostas
prvias ao uso de outros antiepilpticos e a histria familiar
para defeitos congnitos.
O risco de malformaes substancialmente maior
com o uso de valproato em mono ou politerapia e esse risco
parece ser dose dependente.3,24,66,67 Crianas de mes em
regime politeraputico parecem apresentar um risco maior
para malformaes congnitas e atraso no desenvolvimento
neuro-psico-motor.68 A mdia de malformaes maiores
na exposio s DAE varia de 3,1 a 9%, ou seja:
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CONSIDERAES FINAIS
H registros regionais e nacionais de gestantes em uso
de DAE na Europa (European Registry of Antiepileptic
Drugs and Pregnancy EURAP), Estados Unidos (North
American Registry for Epilepsy and Pregnancy NAREP),
Austrlia, ndia e Inglaterra. Muitos so operantes h pouco
tempo e tm nmero insuficiente de casos para a anlise
estatstica.87 Todos eles realizam estudos prospectivos
e coletam informaes relativas a todas as DAE, porm
diferem na escolha dos grupos de estudo. Apesar disso
coletam informaes importantes, como idade materna,
raa, histria gestacional prvia, tipo e freqncia de crises
e exposio a outros medicamentos.
VITAMINA K
As doenas hemorrgicas do recm-nascido ocorrem
mais freqentemente em crianas cujas mes fizeram uso
de DAE indutoras enzimticas microssomais hepticas.80
Tal fato decorrente da deficincia de vitamina K em
neonatos e, embora a patognese ainda no seja clara,
tem sido sugerido que essas DAE atravessam a barreira
placentria e induzem as enzimas microssomais de fgado
fetal a promover a degradao dessa vitamina.
H pouco ou nenhum risco relacionado administrao
oral pr-natal para mulheres com epilepsia. A vitamina K
poder ser administrada via oral numa dose de 10 a
20 mg/dia no ltimo ms da gestao e os neonatos devero
receber 1 mg intramuscular no nascimento.59,68
COMPLICAES GESTACIONAIS
Mulheres com epilepsia tm um risco maior de
abortamentos espontneos, o que pode estar associado ao
uso de DAE.20,81 O risco de complicaes na gestao e
no parto (sangramento vaginal, parto prematuro, placenta
prvia, descolamento prematuro de placenta, preclmpsia, partos cirrgicos e contraes uterinas fracas)
tem sido relatado com freqncia maior em mulheres com
epilepsia.82 Alm disso, embora no se saiba se h uma
relao causal, a freqncia de cesarianas pelo menos o
dobro nas mulheres com epilepsia.26,83
ECLMPSIA E EPILEPSIA
O substrato patolgico mais comumente associado
epilepsia do lobo temporal refratria a esclerose
hipocampal, definida por um padro caracterstico de
perda neuronal, gliose e reorganizao sinptica. A
eclampsia conceituada como a ocorrncia de crises e/ou
coma durante a gravidez ou puerprio em pacientes com
pr-eclmpsia83 em gestantes sem histria prvia de
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CONCLUSES
Apesar de que mais de 90% das gestaes de mes com
epilepsia resultem em bebs normais, que a freqncia de
crises no se altere e estudos sugiram que a epilepsia per se
no teratognica, importante lembrar que uma gestao
de alto risco e, portanto, deve ser feito acompanhamento
peridico no pr-natal, alm da complementao de cido
flico, vitamina K e da monitorao das crises. Alm disso,
a cooperao estreita entre o neurologista e o obstetra
fundamental.
Prescrever DAE para mulheres em fase reprodutiva
dever incluir a constante considerao da possibilidade
de gravidez, seja ela planejada ou no, o incentivo
aderncia, alm de que os mdicos devero ser sensveis
com a ansiedade das pacientes e devero estar preparados
para tratar no apenas as crises, mas tambm os aspectos
emocionais a elas relacionados.
Deve-se sempre considerar o risco-benefcio da
necessidade do tratamento com as DAEs para o controle das
crises, mesmo com o risco da ocorrncia de malformaes
fetais, alm da utilizao de monoterapia com dose mnima
efetiva e mnima concentrao sangnea.
A contribuio do uso das DAE novas e tradicionais,
sua farmacocintica e a ocorrncia de epilepsia/crises
na gestao podem prejudicar a evoluo da gravidez e
no tm sido claramente delineadas, por isso enfatizamos
a necessidade de estudos para avaliar o impacto da
epilepsia e seu tratamento na vida reprodutiva, a fim de
otimizar seu tratamento, alm da necessidade de estudos
farmacocinticos durante a gestao para a obteno
de melhores resultados teraputicos e tambm para a
diminuio dos efeitos nocivos das drogas sobre a me e
o feto.
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