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FARMACODINAMIA
2007
INDICE
Farmacodinamia.........................................................................pag 2
Accin y efecto farmacolgico...................................................pag 2
Niveles de accin de frmacos................................................... pag 3
Mecanismos de accin de las drogas..........................................pag 4
Drogas de accin especfica e inespecfica.................................pag 5
Mecanismos de accin inespecfica............................................pag 7
Drogas de accin especfica........................................................pag 13
Curvas dosis-respuesta................................................................pag 19
Interaccin de drogas a nivel del receptor...................................pag 25
Medicin directa de la unin droga-receptor...............................pag 34
Regulacin de receptores.............................................................pag 38
Preguntas para la autoevaluacin.................................................pag 45
1
CAPTULO 3
La farmacologa es la ciencia que estudia, desde todos los puntos de vista, la manera por la
cual, las funciones de los organismos vivientes son afectados por drogas o compuestos
qumicos. En este sentido, la extensin de la disciplina es realmente amplia. Restringiendo
el concepto a la farmacologa como disciplina bsica de la teraputica, podemos definir
droga o frmaco, a todo compuesto, natural (vegetal, animal, o mineral) o sinttico que se
utiliza para tratar, prevenir o diagnosticar las enfermedades de los seres vivos.
Resulta evidente que para comprender la esencia de cmo la introduccin de una sustancia
particular afecta el funcionamiento de una clula dada o de un rgano o sistema, es
fundamental el conocimiento preciso de la maquinaria bioqumica y fisiolgica que resulta
modificada por la accin del frmaco. En ese sentido es fundamental hacer notar que las
drogas no crean funciones nuevas: simplemente aumentan o disminuyen (estimulan o
inhiben) las funciones propias de una clula, tejido u organismo (segn sea el nivel de
accin que se evale).*
Si se considera que las ciencias bsicas en las que se sustenta el conocimiento cientfico de
la farmacologa no tienen ms de 110 aos de desarrollo intensivo, se comprende que la
farmacologa con bases cientficas es una disciplina realmente joven. De los datos
experimentales y clnicos de los ltimos 70 aos referidos a la accin de los frmacos
surgen interpretaciones racionales de los mecanismos por los cuales los frmacos actan y
que conforman las bases conceptuales de la farmacodinamia, dentro de la farmacologa
general.
* La terapia gnica (an en incipiente desarrollo) incorpora conceptos diferentes a esta
definicin de droga.
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FARMACODINAMIA
El proceso por el cual se ejerce la accin farmacolgica que se evala en el rgano efector,
se designa mecanismo de accin; en este caso, la estimulacin de los receptores -
adrenrgicos del msculo liso vascular que al producir una vasoconstriccin generalizada
(nivel funcional o modo de accin) desencadena el efecto hipertensor.
De los conceptos anteriormente desarrollados surgen los niveles de accin de los frmacos
que se describen a continuacin.
Nivel molecular
Comprende el estudio de las interacciones entre las molculas de las drogas y molculas
identificables de sistemas biolgicos: receptores, enzimas, mecanismos de transporte y
componentes moleculares del aparato gentico, todas ellas interacciones especficas. El
sitio en que se verifica la interaccin, esto es, el sitio de la accin molecular de un frmaco,
se designa biofase.
Tambin en la biofase se ejercen las acciones de las drogas inespecficas que actan en
altos valores de saturacin relativa, induciendo alteraciones en las propiedades
fisicoqumicas de las clulas o tejidos blanco (target, en ingls).
Tambin forman parte de la farmacologa molecular las interacciones de los frmacos que
no se vinculan con propiedades farmacodinmicas, entre otras, los mecanismos aceptores
que influencian propiedades farmacocinticas del frmaco.
Nivel subcelular
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FARMACODINAMIA
Nivel celular
Comprende el estudio de la accin del frmaco sobre las clulas que resultan afectadas por
el mismo.
Nivel tisular
Involucra las acciones de las drogas sobre los rganos o tejidos en los que se ejerce la
accin del frmaco. En ciertos casos puede definirse la accin a este nivel y no en los
niveles inferiores por tratarse de estructuras complejas y disponerse de tcnicas limitadas de
investigacin, como es el caso del sistema nervioso central (SNC) o porque la accin de la
que se deriva su utilidad teraputica slo puede ejercerse en una estructura celular
organizada en tejidos u rganos, como el efecto de las drogas diurticas.
Tambin debe tenerse en cuenta que mecanismos autoregulatorios a nivel tisular pueden
modificar el efecto del frmaco apreciado en los niveles anteriormente descriptos.
Nivel organsmico
Implica el anlisis de las acciones en el organismo entero e importa no slo por su propia
relevancia, sino tambin porque mecanismos homeostticos, slo apreciables a este nivel,
pueden generar efectos secundarios tanto o ms importantes que los primarios: ejemplo de
las acciones directas e indirectas de la acetilcolina o el isoproterenol sobre la frecuencia
cardaca.
Nivel sociolgico:
Cualquiera sea el efecto que una droga produzca sobre el organismo, el mismo resulta
siempre de su interaccin con ciertos componentes o constituyentes de las clulas. O, en
otras palabras, las molculas del frmaco debern ejercer alguna influencia qumica sobre
uno o ms de los constituyentes celulares, para producir la respuesta farmacolgica. Por lo
cual, las molculas del frmaco debern aproximarse a las molculas que constituyen las
clulas, lo suficiente como para alterar el funcionamiento de las mismas. Ese sitio al cual
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FARMACODINAMIA
En este sentido, las posibilidades de combinacin de las molculas de frmacos a los tejidos
pueden ser considerablemente diferentes y dos grandes grupos o polos de frmacos pueden
definirse: por una parte, las drogas con accin especfica y por la otra, las que actan
primariamente induciendo cambios en las propiedades fisicoqumicas de las clulas y que
se definen como drogas de accin inespecfica.
Se analizarn a continuacin cuatro criterios que obran como elementos distintivos entre
dos tipos de frmacos.
Potencia
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FARMACODINAMIA
Especificidad biolgica
Especificidad qumica
El etanol, por su parte, es similar, en sus acciones farmacolgicas, a una gran variedad de
compuestos de muy diferente composicin molecular, entre otros, a la mayor parte de los
anestsicos generales inhalatorios, como el ter, cloroformo, halotano, etc. Las potencias de
estos compuestos no se vinculan con sus caractersticas qumicas sino con propiedades
fisicoqumicas, en particular sus solubilidades en lpidos o los coeficientes de particin
lpido-agua. El halotano posee un carbono asimtrico, pero los dos enantimeros no poseen
diferencias significativas en su actividad farmacolgica.
Tenemos pues, un claro contraste entre dos tipos de drogas, unas en que la forma y
distribucin de las cargas en la molcula son las determinantes principales de su actividad y
aquellas en que la potencia es principalmente dependiente de propiedades fsicas.
No hay modo de prevenir o antagonizar de manera especfica los efectos del alcohol. La
depresin del SNC slo es prevenida por la coadministracin de frmacos que -de por s-
tienen efectos despertadores (cafena). Lo mismo vale para los anestsicos generales
inhalatorios que deben ser eliminados del organismo para que sus efectos desaparezcan.
Para las drogas especficas existen, por el contrario, compuestos que, carentes de por s de
efectos evidentes en los tejidos, son capaces de prevenir o bloquear los efectos de los
agonistas. Los bloqueantes - y -adrenrgicos para el caso de la noradrenalina son claros
ejemplos en este sentido.
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FARMACODINAMIA
Si bien los cuatro criterios antes analizados permiten una clara distincin entre los dos
grupos de frmaco, existen drogas que no encajan tan fcilmente en algunos de ellos. Los
barbitricos y otros depresores del SNC, si bien actan de manera no especfica desde un
punto de vista puramente biolgico tienen un grado de potencia y especificidad que sugiere
un modo selectivo o especfico de accin, habindose definido sitios especficos de fijacin
en el complejo receptor a los neurotransmisores inhibitorios. Tambin los anestsicos
locales poseen un sitio discreto de fijacin en el tejido nervioso y an el etanol, tomado
como ejemplo, parece poseer sitios de fijacin.
Otros frmacos que actan selectivamente, no lo hacen sobre receptores en sentido estricto,
sino sobre otros componentes propios de las clulas o tejidos: enzimas, mecanismos de
transporte o componentes moleculares del aparato gentico (molcula del ADN).
SR = CE / CS
Las drogas de accin inespecfica actan en altos niveles de saturacin relativa (SR = 0,01
a 1, o sea, 1% a 100%); los cambios en la estructura qumica no afectan profundamente sus
acciones biolgicas y efectos comunes se obtienen con estructuras qumicas totalmente
diferentes.
Entre los diversos mecanismos de accin inespecfica, los de mayor importancia para la
prctica mdica son (fig. 3-1):
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FARMACODINAMIA
MECANISMOS DE
MODIFICACIN
DE LOS NIVELES DE
ACCIN
RADICALES LIBRES(*) INESPECFICA
Adsorcin
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FARMACODINAMIA
Debe distinguirse este efecto directo sobre el medio interno, del efecto de los diurticos,
que actan sobre sitios especficos en las clulas del nefrn y, como consecuencia
secundaria a su accin celular, modifican el medio interno.
Precipitacin de protenas
Los astringentes, los custicos y varios antispticos actan precipitando protenas de las
clulas. Si la precipitacin se acompaa de modificaciones irreversibles de la estructura
proteica, se habla de coagulacin.
Los astringentes son drogas que, administradas por va bucal (para efecto local en tubo
digestivo) o aplicadas sobre la piel o mucosas, precipitan las protenas ms superficiales,
creando una capa protectora contra la difusin de txicos o irritantes. Son ejemplos de
astringentes, los taninos (en desuso), el acetato de aluminio, soluciones diluidas de alcohol.
Algunos antispticos ( por ejemplo: alcohol al 70%) actan por precipitacin y coagulacin
de protenas.
Un radical libre es una molcula a uno de cuyos tomos le falta un electrn para completar
el octeto de electrones perifricos. Esta estructura lo hace fuertemente electroflico, por lo
que tiende a sustraer un electrn de otra molcula (oxidacin). Son sustancias fuertemente
reactivas y, por este motivo, de existencia efmera. La funcin radical libre se representa
como un punto al lado del tomo correspondiente ( por ejemplo: R-C indica que el tomo
al que le falta un electrn para completar el octeto, es un carbono).
Cuando por accin de las oxidasas o por otro mecanismo, el O2 recibe un electrn, se forma
el anin superxido (fig. 3-2, A). Como puede observarse en la figura, a uno de los 2
tomos de oxgeno le falta un electrn, por lo que es un radical libre ( ver el punto junto al
O2 en la figura); pero, adems, tiene 12 protones y 13 electrones, por lo que tiene una carga
negativa.
Los aniones superxido son degradados por la superxido dismutasa (la ms rpida de
todas las enzimas conocidas), que los transforma en H2O2 y O2 (fig. 3-2, B). El H2O2 puede
ser catabolizada por la catalasa a agua y O2 (fig. 3-2, C), pero si recibe un electrn, se
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FARMACODINAMIA
descompone (fig.3-2, D) en in hidroxilo (HO-) y radical hidroxilo (HO), siendo este uno
de los radicales ms txicos.
Frente a radicales libres y otros metabolitos oxidantes, el glutatin desempea un papel
sumamente importante en la defensa de la integridad celular, actuando por 2 mecanismos:
-Reaccionando con el metabolito oxidante ( u otros fuertemente reactivos, como los agentes
alquilantes) por medio de la glutatin-S-transferasa (fig.3-2, E) y posterior formacin de
cidos mercaptricos. Muchas veces, esta reaccin se produce a velocidad significativa sin
la presencia de un catalizador, pero la velocidad aumenta notablemente si interviene la
enzima.
-Oxidndose (formacin de una unin disulfuro entre dos molculas de glutatin, fig. 3-2,
F). Este compuesto es luego reducido por la glutatin reductasa.
Durante su biotransformacin, muchos frmacos dan origen a radicales libres derivados del
O2. Otros frmacos o sus metabolitos, reaccionan directamente con el O2 generando esos
radicales libres (por ejemplo: bleomicina). Otras veces, es el mismo frmaco el que se
transforma en radical libre, como, por ejemplo, el cloroformo (Cl3CH):
Cl Cl
H C Cl H C
Cl Cl
-
#(e ) METABOLITO
OXIDANTE
METABOLITO
OXIGENO ANION SUPEROXIDO GLUTATION-S-
+
GSH TRANSFERASA GS
# GLUTATION CONJUGACION
REDUCIDO
E CON GLUTATION
-.
F
RADICAL O RADICAL O
O2 A O2 METABOLITO
OXIDANTE
METABOLITO
NO OXIDANTE
+
+
SUPEROXIDO DISMUTASA 2 GSH GSSG
GLUTATION GLUTATION
REDUCIDO OXIDADO
2 O 2-.+ 2 H + H2O2+O2
B
TOXICO
H2O+O2
C H2O2 H2O2+e-
D HO- + HO.
ION RADICAL
HIDRO- HIDRO-
XILO XILO
CATALASA
Figura 3-2. Radicales libres derivados del O2 y mecanismos de proteccin celular contra las
agresiones oxidativas
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FARMACODINAMIA
Otros frmacos, protegen a las clulas de la agresin oxidativa, ya sea aumentando los
niveles de glutatin (por ejemplo: acetilcistena), o disminuyendo directamente los niveles
de radicales libres u otros metabolitos oxidantes (por ejemplo: superxido dismutasa,
vitamina C, vitamina E).
Las drogas que aumentan la produccin de radicales libres y las que forman uniones
covalentes con molculas orgnicas, tienen caractersticas intermedias entre las de accin
especfica y las de accin inespecfica; todas tienen en comn:
-No es posible el antagonismo especfico, ni siquiera cuando los radicales libres ( u otros
metabolitos oxidantes) se generan durante la biotransformacin de los frmacos, pues los
sistemas enzimticos que intervienen tienen escasa especificidad de sustrato.
Los agentes alquilantes no son generadores de radicales libres, sino que forman
uniones covalentes con molculas del medio en que se encuentran. Tienen en comn con
los radicales libres, su inespecificidad de accin a nivel molecular y la importancia del
glutatin como mecanismo de defensa celular (reaccin de la glutatin-S-transferasa, fig.3-
2, E): Reaccionan con lpidos, protenas, ARN y ADN, pero sus efectos citotxicos parecen
estar relacionados solamente con la alquilacin del ADN (menos del 10% del total de
molculas alquiladas). El ADN existe en todas las clulas pero, sin embargo, con las dosis
utilizadas en clnica, no todas las clulas son afectadas. Las diferencias de actividad de
glutatin-S-transferasa y de otros mecanismos de defensa celular, as como las diferencias
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FARMACODINAMIA
El ejemplo ms interesante de estas drogas son los anestsicos generales. Molculas tan
disimiles como el xido nitroso, el ter, el ciclopropano y an el xenn ( un gas inerte) son
capaces de producir efectos muy similares en el SNC.
Ferguson, hace ms de 70 aos, estableci una serie de relaciones entre las propiedades
fisicoqumicas y la actividad biolgica para series de compuestos con efectos biolgicos
comunes. De sus desarrollos experimentales y tericos se derivan dos conceptos que se
conocen como principio de Ferguson:
Alterar el soporte lipdico anular que sustenta las protenas integrales de membrana.
- Concepto farmacocintico: establece que las drogas que actan con alta saturacin
relativa (SR), se distribuyen de manera tal que, en estado estacionario (steady state), sus SR
son iguales en los distintos medios que atraviesa el frmaco, aunque sus concentraciones
absolutas sean diferentes. Por ejemplo: el ter tiene concentraciones absolutas diferentes en
la mscara, en el alvolo, en el suero y en el SNC, pero sus SR son iguales en las 4 fases.
Estos mismos conceptos pueden extenderse a otras drogas de accin inespecfica, como las
que precipitan protenas y los adsorbentes.
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FARMACODINAMIA
Quelacin
Algunos quelantes actan a nivel extracelular ayudando a eliminar metales pesados txicos
para el organismo (por ejemplo. El edetato clcico para el plomo, la desferrioxiamina para
el hierro* y el aluminio, etc.) Si mediante tcnicas especiales se introduce una de estas
sustancias en las clulas ( por ejemplo: desferrioxiamina incluida en glbulos rojos
hemolizados y luego reconstituidos), pueden ejercer su efecto a nivel intracelular.
Al igual que las drogas que generan radicales libres, tienen caractersticas de potencia y
especificidad qumica similares a las de las drogas de accin especfica, pero carecen de
especificidad biolgica y un antagonismo especfico.
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FARMACODINAMIA
ED = k3 [DR]
Como vemos, el efecto de la droga depende de [DR], esto es la cantidad de droga que se
fija al receptor (en relacin con la afinidad qumica de la misma) y de k3, que es una
constante de proporcionalidad que vincula el efecto a la concentracin de complejos droga-
receptor y se llama actividad intrnseca o eficacia intrnseca. Se considera a esta forma de
unin droga-receptor, que es capaz de generar un efecto, forma activada del receptor
(DR*). De ella, en una etapa ulterior, se despega la droga, pudiendo quedar el receptor
activado por un tiempo (R*), para luego, a travs de un estado no-receptivo o de
regeneracin (R), dar paso a la forma receptiva inicial que permiti la combinacin o
fijacin de la droga (R). De todo esto se puede concluir en un modelo de ocupacin-
activacin, condensado en la siguiente ecuacin:
D+R DR DR* D + R* R R
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FARMACODINAMIA
En estado de equilibrio:
[R] . [D] = k2 = kd
[RD] k1
Afinidad qumica = 1 / kd = k1 / k2
Los conceptos antes expuestos resultan de los trabajos fundamentales de Arins (1954) y
Stephenson (1956) quienes, modificando la teora de la ocupacin de los receptores
postulada por Clark (1933), establecen que no es slo la afinidad de la droga por el receptor
la determinante del efecto biolgico, sino que ste depende tambin de la actividad
intrnseca ( o eficacia). A partir de ellos, se visualiza la accin de la droga sobre la clula
como resultante de un fenmeno en dos etapas:
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FARMACODINAMIA
Sus distintas potencias (diferentes afinidades por el receptor) hacen que se ubiquen en
distinta posicin en la escala de las dosis (fig. 3-7). En el caso de los agonistas parciales, al
poseer menor actividad intrnseca que los agonistas completos, las curvas dosis-respuesta
muestra diferencias en la altura mxima alcanzada con concentraciones saturantes.
Si bien la teora de ocupacin de los receptores (Clark) con las modificaciones introducidas
por Arins y Stephenson interpretan de manera adecuada la mayor parte de los fenmenos
vinculados a la interaccin droga-receptor, no alcanzan a explicar todos los casos. Entre
ellos podemos mencionar: la desensibilizacin por exposicin a altas dosis del agonista, la
gradual desaparicin (borramiento o fading) de la respuesta luego de una exposicin
prolongada a las drogas y ciertos casos de irreversibilidad transitoria en la accin de
antagonistas competitivos (anormalidad atropnica).
Trata de explicar la efectividad de una droga para inducir una respuesta biolgica como una
consecuencia del nmero de encuentros o interacciones de la droga con el receptor en la
unidad de tiempo y por consiguiente, de las velocidades relativas de asociacin y
disociacin entre droga y receptor. As, se explica la accin de los agonistas como drogas
con alto grado de asociacin y disociacin. Los antagonistas, por su parte se disocian
lentamente pero se asocian rpido. Esta teora, sin embargo, deja sin explicacin el efecto
de muchos agonistas que se fijan fuertemente y la mayor parte de los resultados obtenidos
en los estudios de aislamiento y caracterizacin de receptores, que se describen ms
adelante. Explica, en cambio, por qu algunos antagonistas (por ejemplo: propranolol)
tienen una duracin de efecto no explicable por sus propiedades farmacocinticas.
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FARMACODINAMIA
Una etapa nueva se inicia, en la evolucin del concepto de receptor, con el postulado de
Changeux y Karlin (1967), quienes postulan una teora del receptor en dos estado, basada
en los modelos tericos de Monod, en el que coexisten, an en ausencia de un frmaco, un
equilibrio entre receptores en dos estado: activo (R*) e inactivo (R).
kDR*
kDR
La eficacia o actividad intrnseca de una droga depende del cociente kDR* / kDR. Dado que
los agonistas prefieren la conformacin activa del receptor ( R*) el cociente para los
mismos ser alto y desvan el equilibrio hacia DR* (R* <---- R). Por el contrario, los
antagonistas competitivos, al preferir la conformacin R del receptor, desvan el equilibrio
hacia DR (R*---->R). Se comprende que los agonistas y los antagonistas competitivos
actan en diferentes sitios de fijacin, a pesar de que una sola poblacin de receptores
exista. Los agonistas parciales, con una estructura qumica intermedia entre agonistas y
antagonistas puros, tienen afinidad por ambos sitios de fijacin, por lo cual, an en concen-
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FARMACODINAMIA
El cambio de una conformacin a otra del receptor ( y por consecuencia, las constantes de
afinidad por agonistas y antagonistas) depende del medio en el cual se encuentra el
receptor, la composicin inica, la polimerizacin o depolimerizacin de las subunidades
del receptor, su fosforilacin, etc. Asimismo, para el caso de los receptores de membrana,
el estado fisicoqumico de la membrana lipdica en las vecindades de la protena receptora
es fundamental en la determinacin de la conformacin preponderante en un momento
determinado. Es justamente por cambios en el medio ambiente circundante al receptor que
en los procedimientos de aislamiento y purificacin de receptores, el equilibrio queda
congelado entre los estados R y R* y se manifiesta como dos poblaciones separadas del
receptor. En este caso, los agonistas slo desplazan a otros agonistas en su fijacin al
receptor, pero no a los antagonistas, y viceversa, dentro de los rangos fisiolgicos de
concentracin.
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FARMACODINAMIA
Fenmenos de cooperatividad
CURVAS DOSIS-RESPUESTA
BARRA DE SOPORTE
HILO
SOPORTE DEL CABLE AL
ORGANO Y AMPLIFICADOR
ENTRADA DE BA O
OXIGENO
APARATO DE
ORGANO REGISTRO
(POLIGRAFO)
ENTRADA SALIDA
DEL LIQUIDO NUTRICIO
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FARMACODINAMIA
Es costumbre representar la escala de los efectos (ordenadas) como porcentaje del efecto
mximo obtenible en el sistema experimental. Del estudio y anlisis cuidadoso de la CDR
(fig. 3-5), se derivan diversos parmetros farmacodinmicos. Se describirn primero los
datos matemticos que pueden obtenerse de la curva y, luego, los parmetros
farmacodinmicos que de ellos derivan.
CONCENTRACION DE DROGA
R
E
S
P
U
E
C
S
T
A
LOGARITMO DE CONCENTRACION
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Si en lugar de CE50 se toma CE20, CE80, etc., los logaritmos decimales de sus inversas se
denominan, genricamente, pCEX (fig. 3-5, escala inferior de las abscisas). Es importante
sealar que no es correcto calcular pCE50 a partir de una DE50 de una concentracin no
molar de la droga.
E80 - E20
b=
log CE80 - log CE20
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FARMACODINAMIA
Potencia
La potencia se puede medir mediante la CE50 o mediante la pCE50. Se elige la CE50 y no
otra concentracin, pues la curva sigmoidea es, aproximadamente, recta entre CE20 y CE80
y la mitad de una recta es la zona de menor error estadstico.
Dado que, cuanto mayor es la potencia, tanto menor es la CE50, a mayor potencia
corresponde una mayor pCE50. Es decir,
-Afinidad aparente. Cuanto mayor sea la afinidad de una droga por su receptor, tanto
mayor ser la potencia.
Si dos drogas tienen idntica Kd, pero son eliminadas del sistema a diferente velocidad, la
droga que se elimina ms rpido ser menos potente. Este hecho puede observarse tanto in
vivo como in vitro, pues los sistemas in vitro pueden contener enzimas inactivadoras de
drogas.
Si dos drogas tienen idntica potencia in vitro, pueden presentar diferente potencia in
vivo, debido a diferencias farmacocinticas.
Una droga (A) puede ser ms potente que otra droga (B) in vitro, pero B puede ser la ms
potente in vivo, debido a la influencia de las variables farmacocinticas.
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A PENDIENTES
100
R 90
E 80
S 70 MAYOR
P 60
U 50 MENOR
E 40
S 30
T 20
A 10
0 -8
10 10-7 10-6 10-5 10-4
[DROGA] (M)
B 100
C 100
R R 90
VARIABILIDAD
90
E E DE EFECTO
80 80
S 70 S 70
P 60 P 60
U 50 U 50
E 40 E 40
S 30 S 30
T 20 VARIABILIDAD T 20
DE DOSIS A 10
A 10
0 -8 0 -8
10 10-7 10-6 10-5 10-4 10 10-7 10-6 10-5 10-4
[DROGA] (M) [DROGA] (M)
Agonista, si = 1
Agonista parcial, si 0 < < 1
Antagonistas, si = 0
Tambin para los efectos existe variabilidad, la que se representa mediante una lnea
vertical (fig. 3-6, C).
Las pendientes no tienen una interpretacin tan clara como la CE50 o la altura mxima.
Estn relacionadas con la cintica de la interaccin droga-receptor y de cada uno de los
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FARMACODINAMIA
Las curvas de drogas que actan por mecanismos idnticos ( o sea, que activan de la
misma manera los mismos receptores) dan segmentos lineales paralelos (pendientes
iguales) en sus respectivas CDR y se pueden medir las relaciones de potencia entre ellas,
como los cocientes de sus respectivas CE50.
La falta de paralelismo entre las pendientes de las CDR, es un fuerte indicio de que las
drogas actan por mecanismos diferentes (activan distintos receptores o a los mismos
receptores, pero de manera distinta).
Grfico de Lineweaver-Burk
Este grfico, utilizado inicialmente para anlisis de cintica enzimtica, resulta muy til
cuando, en un experimento dosis-respuesta, no es posible llegar al efecto mximo debido a
toxicidad del agonista. En este grfico (fig. 3-7, A) se representa la inversa del efecto (1 /
E) en funcin de la inversa de la concentracin ( 1 / C). El punto en el que la recta cruza
la ordenada corresponde a 1 / Emx, mientras que el punto en el que cruza la abscisa
corresponde a 1 / CE50 (fig. 3-7, A). Si dos drogas tienen igual CE50 (control y droga X,
fig. 3-7, B), la de menor actividad intrnseca (X) cruza la ordenada en un punto ms alto
(fig. 3-7, B). Si dos drogas tienen igual Emx (control y Z, fig. 3-7, B), la de menor CE50 (Z)
cruza la abscisa ms a la izquierda (fig. 3-7, B).
A 1/E
B
X CONTROL
Z
1/E m x
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FARMACODINAMIA
A continuacin se har referencia a los efectos combinados de drogas en esta ltima fase,
esto es, en el sitio de accin de las mismas.
INTERACCIONES FARMACODINMICAS
Se estudiarn a continuacin los diversos casos que pueden presentarse en los efectos
combinados de drogas. Se considerar una droga A, agonista, con actividad intrnseca y
una droga B cuya actividad intrnseca se indicar como:
CASO 1: A y B son agonistas del mismo receptor y poseen iguales actividades intrnsecas
( = = 1).
En este caso, se obtienen efectos aditivos, por lo cual se habla de aditividad, sinergismo de
suma o suma de efectos.
Se observa que en presencia de una dosis fija del agonista B, la CDR al agonista A se inicia
en un sitio ms alto (correspondiente al efecto propio de la dosis del agonista B),
alcanzndose iguales efectos mximos. Es importante recalcar este concepto:
El efecto mximo obtenido con las 2 drogas juntas, NO SUPERA al efecto mximo
obtenible con una droga solamente.
La asociacin de dos drogas de este tipo en un paciente, solamente tiene sentido si sus
efectos adversos son diferentes y ello ocurre excepcionalmente.
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FARMACODINAMIA
Este es el caso del antagonismo competitivo. La teora predice que la CDR a la droga A
(agonista completo)en presencia de una dosis fija de B (antagonista competitivo) se
desplaza a la derecha, en paralelo y alcanza el mismo mximo (fig. 3-8, A).
[ANTAGONISTA]
R log (X-1)
E A O 1 2 4 8 B
S
P
U
E
S
T
A
log [AGONISTA] pA X
pA 2
El antagonista, siendo inactivo por s mismo, no puede ser estudiado sino en combinacin
con un agonista especfico. Dado que la interaccin agonista-antagonista por el receptor
responde a la ley de accin de masas, las drogas compiten por el mismo receptor y se
desplazan mutuamente dependiendo de sus concentraciones relativas en la biofase. Esto
explica que la CDR al agonista se inicie desplazada a la derecha ya que en bajas
concentraciones del agonista predomina la ocupacin de los receptores por el antagonista y
alcanza el mismo mximo que en ausencia del antagonista competitivo, ya que las altas
concentraciones del agonista desplazan a las molculas del antagonista de su fijacin al
receptor. Por consiguiente, se dan los fenmenos de: especificidad (ambos compiten por el
mismo receptor), reversibilidad (se desplazan mutuamente) y saturabilidad (se conserva el
efecto mximo a altas dosis del agonista).
Un parmetro similar al valor pCE50 (usado para medir potencia de agonistas) fue
introducido por Schild para los antagonistas competitivos y se denomina pA2:
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FARMACODINAMIA
Si se representa grficamente el log (X-1) en funcin del pAx (grfico de Schild, fig. 3-8,
B), se obtiene una recta de pendiente 1 slo si el antagonismo es competitivo. La
interseccin de la recta experimental con el eje de las abscisas corresponde al pA2.
Merecen destacarse dos aspectos de los efectos in vivo de los antagonistas competitivos:
Las drogas A y B tienen una interaccin competitiva, pero las molculas de B que se fijan
al receptor lo hacen por unin covalente, produciendo un antagonismo irreversible. Se lo
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FARMACODINAMIA
En este caso no se cumple la ley de accin de las masas una vez unido el antagonista, ya
que no hay posibilidad de desplazamiento mutuo entre agonista y antagonista.
Esto indica que si una fraccin del total de receptores es bloqueada de manera irreversible,
los restantes receptores (no ocupados) son suficientes para inducir (por accin del agonista)
una respuesta biolgica mxima; slo cuando la mayor parte del total de los receptores es
bloqueada, el efecto se reduce significativamente.
Las diferencias entre las dosis bajas de un antagonista competitivo irreversible y uno
reversible, puestas en evidencia por el grfico de Schild y por la diferencia entre pA2 y pAx,
se deben a que las molculas del receptor ya unidas al antagonista irreversible han sido,
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FARMACODINAMIA
A+R AR A+R AR
B+R BR B+R BR
Reversible Irreversible
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FARMACODINAMIA
Si bien no hay frmacos en uso clnico que tengan este tipo de interaccin, si hay un
ejemplo experimental: las -carbolinas, al activar al receptor para benzodiazepinas
asociado al receptor GABAA, disminuyen la afinidad de ste por el GABA.
CASO 5: Dos agonistas actuando sobre el mismo receptor, lo activan de manera diferente
y producen efectos contrarios ( =1; = -1)
El ejemplo prctico existente para este tipo de interaccin es el del receptor de tipo central
para las benzodiazepinas, asociado al receptor GABAA. Cuando las benzodiazepinas (
agonistas, = 1) estimulan sus receptores, el receptor GABAA aumenta su afinidad por el
GABA; si, por el contrario, los receptores para benzodiazepinas son estimulados por las -
carbolinas (agonistas inversos, = -1), el receptor GABAA disminuye su afinidad por el
GABA.
Tericamente, las CDR de un agonista en presencia de concentraciones fijas crecientes de
un agonista inverso, debieran correrse a la derecha y su efecto mximo puede disminuir o
no, de acuerdo a los mecanismos receptor-efecto involucrado. En la prctica no es posible
comprobar esto, pues las drogas mencionadas no tienen un efecto nico y no se dispone de
drogas adecuadas.
CASO 6: El agonista A acta sobre un receptor RA. B es agonista de un receptor RB, cuyaB
- Del caso 3, porque B se une a un receptor diferente y no afecta la potencia del agonista A
(no se modifica su CE50). Solamente se observa un descenso del efecto mximo.
A pesar de haber sido formulado hace ya ms de 40 aos, este caso sigue siendo una
posibilidad terica, pues se carece de drogas que posean (exclusivamente) las
caractersticas de B.
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FARMACODINAMIA
En este caso, B es un agonista parcial, es decir, su eficacia es mayor que cero pero menor
que 1. Esta interaccin genera el fenmeno de dualismo competitivo, ya que las CDR al
agonista completo en presencia de concentraciones fijas y crecientes de B (agonista
parcial), muestran para las bajas concentraciones de ambas drogas la apariencia de adicin
o sinergia de suma, mientras que en las altas concentraciones la imagen es la de un
antagonismo competitivo: (fig. 3-10, A).
Las CDR al agonista parcial en presencia de concentraciones fijas y crecientes del agonista
completo (fig. 3-10, B), muestran para las concentraciones ms bajas del agonista completo
un aumento de la respuesta al agonista parcial, pero sin superar el efecto mximos de ste;
mientras que con las concentraciones ms altas del agonista completo, las curvas muestran
disminucin del efecto de ste, convergiendo los trazados hasta el nivel de respuesta
obtenido por la saturacin de los receptores con el agonista parcial solo.
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FARMACODINAMIA
En este caso (antagonismo funcional) dos drogas agonistas actan sobre receptores
diferentes de un mismo efector, produciendo efectos contrarios. Se diferencia de los casos 4
y 6, en que la droga B produce un efecto propio, contrario al de A, pero no modifica la
afinidad de RA ni la capacidad de respuesta celular a A. Por ejemplo, la histamina produce
contraccin del msculo liso bronquial y la adrenalina, relajacin.
Las CDR pueden ser difciles de interpretar. Con dosis bajas de ambas drogas, pueden
confundirse con las de un antagonismo competitivo, pero con distinta pendiente en el
grfico de Schild y distinta diferencia entre pA2 y pAx. Dosis altas, pueden disminuir el
efecto mximo de una de las drogas, dependiendo de la capacidad de respuesta celular.
En este caso, se habla de agonistas funcionales. Puede haber aditividad (suma de efectos o
sinergismo de suma) o potenciacin (sinergismo de potenciacin), dependiendo de los
mecanismos involucrados.
Potenciacin
- Aumento del efecto mximo. Por ejemplo, las tiazidas y la furosemida pueden dar un
efecto diurtico superior al mximo de cada una de ellas, debido a que actan a niveles
distintos del nefrn.
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FARMACODINAMIA
Isobolas
Las isobolas son lneas que unen puntos de igual efecto. Son a los efectos, lo que las
isobaras a la presin atmosfrica. Para obtenerlas se determinan las CE50 (o DE50) de A y
de B solas y luego se repiten los experimentos con diversas mezclas de A y de B,
determinando la CE50 de cada droga cuando se administra en la mezcla (obviamente, ambas
drogas deben producir el mismo tipo de efecto, por ejemplo, la contraccin de un msculo
liso). Luego, se representan (fig. 3-11):
y se unen con una lnea los puntos representados. La suma de efectos da una lnea recta
(fig. 3-11, S):
- Si la lnea es una curva hacia arriba y la derecha (fig. 3-11, A), indica que las CE50 son
mayores que las esperadas para la suma de efectos y, por lo tanto, hay antagonismo.
- Si la lnea es una curva hacia abajo y la izquierda (fig. 3-11, P), indica que las CE50 son
menores que las esperadas para la suma de efectos y, por lo tanto, hay potenciacin.
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FARMACODINAMIA
CE50(B)
A: ANTAGONISMO
B: SUMA DE EFECTOS
DROGA B1 P: POTENCIACION
SOLA
A
S
P
CE50(A)
DROGA A1 SOLA
Figura 3-11. Isobolas. Ver explicacin en el texto.
Existen frmacos que actan sobre varios tipos de receptores con efectos distintos. Pueden
ser agonistas sobre un receptor, antagonistas competitivos sobre otro, agonistas parciales
sobre un tercero. Entre los analgsicos opiceos hay varios ejemplos de este tipo de drogas.
(BINDING DE RADIOLIGANDOS)
Las CDR infieren la interaccin qumica droga-receptor en forma indirecta, a partir de las
consecuencias funcionales (efecto) de esa interaccin. Pero esta se puede estudiar en forma
directa mediante las tcnicas de radioligandos (binding), permitiendo comparar las
constantes de afinidad de la fijacin de radioligandos a fracciones subcelulares (Kd ), con la
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FARMACODINAMIA
CE50 obtenida en las preparaciones vitales (rganos aislados) al estudiar las respuestas
fisiolgicas. Estas tcnicas no discriminan entre agonistas y antagonistas, pues solamente
miden unin qumica de ligandos y no las consecuencias funcionales de esa unin.
En la figura 3-12 se describen las sucesivas etapas que permiten medir la fijacin especfica
de un ligando radioactivo a una preparacin subcelular (por ejemplo: membranas celulares)
que contiene receptores. Las diversas tcnicas se basan en incubar las fracciones
subcelulares con ligando radioactivos apropiados, solos y en presencia de un ligando fro
(no radioactivo), en concentraciones diversas, incluyendo las de saturacin. El binding total
se obtiene de los experimentos con el ligando radiactivo solo. El binding en presencia del
ligando fro corresponde a la fraccin de fijacin inespecfica. La diferencia entre ambos
valores corresponde a la fijacin especfica, a partir de la cual se estima la densidad
(concentracin) de receptores (Bmx) y la afinidad ( 1 / Kd).
En los grficos de saturacin se representan los bindings especficos (U, droga unida) en
funcin de las concentraciones de droga libre (L), obtenindose, en caso de existir un solo
sitio de unin, una hiprbola equiltera (fig. 3-13, A). La pendiente de la parte ascendente
de la hiprbola es inversamente proporcional al Kd (directamente proporcional a la
afinidad): a mayor pendiente, menor Kd-----> mayor afinidad.
La ecuacin de la hiprbola puede ser transformada para dar una relacin lineal. Una de
estas transformaciones es la que se representa en un grfico de Scatchard (fig. 3-13, B), en
el que se grafica U en funcin del cociente U / L. La pendiente es - Kd, y el Bmx es el
intercepto con el eje de las ordenadas y muestra la capacidad de unin mxima (densidad
de sitios receptores).
Otra forma de obtener una recta es con el grfico de Rosenthal (fig. 3-13, C) en el que se
grafica U / L en funcin de U. El Bmx es el intercepto en la abscisa y la pendiente es 1/Kd
( es decir, -KA).
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FARMACODINAMIA
TEJIDO
Figura 3-12. Esquema del mtodo de estudio de la
FRACCIONAMIENTO SUBCELULAR
fijacin de radioligandos.
LIGANDO RADIACTIVO
LIGANDO RADIACTIVO +
LIGANDO NO RADIACTIVO
BINDING ESPECIFICO
Si en una preparacin hay 2 tipos de receptores para un mismo ligando y no hay interaccin
entre esos receptores, los grficos de Scatchard y de Rosenthal dan una curva (fig. 3-14).
La curva obtenida es el resultado de la suma de 2 rectas, una para cada receptor. En el
grfico de Rosenthal, la curva de mayor pendiente representa el sitio de mayor afinidad y
menor capacidad (menor Bmx) mientras que la otra recta corresponde al sitio de menor
afinidad y mayor capacidad.
Otras veces, ambos sitios receptores pueden tener la misma afinidad pero diferente
densidad de receptores, o pueden tratarse de 2 sitios de diferente afinidad y la misma
densidad de receptores. Estos casos no pueden resolverse adecuadamente mediante los
grficos de Scatchard o de Rosenthal.
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FARMACODINAMIA
L
Kd
U
-Kd -1/Kd
U -
L
U/L U
UNION MAXIMA (Bmx)
M A Y O R A F I N I D A D , M E N O R B m x
M E N O R A F I N I D A D , M A Y O R B m x
U
-
L
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FARMACODINAMIA
REGULACIN DE RECEPTORES
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MEMBRANA PLASMTICA
AGONISTA
VESCULA CUBIERTA
RECEPTOR
DEGRADADO
ENDOSOMA
APARATO DE GOLGI
R.E.
SNTESIS DE
RECEPTORES
Figura 3-15: Ciclo biolgico de receptores de membrana (ver texto), R.E (Retculo
endoplsmico).
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FARMACODINAMIA
dad de recambio puede ser lenta o rpida, pero su tasa se mantiene constante en funcin del
tiempo. Este tipo de receptores se llaman constitutivos, y la clula puede disponer todo el
tiempo de un nmero constante de ellos. Por otro lado, estn los receptores de tipo
inducible y su presencia puede variar fuertemente a travs del tiempo. En condiciones
basales puede ser casi nula, pero su sntesis se induce rpidamente ante la presencia de
determinados estmulos.
En lo que se refiere a la densidad, los receptores pueden sufrir una
regulacin que incremente su nmero (up-regulation) o que la disminuya (down-
regulation). Existen numerosos ejemplos de este tipo de regulacin que se describirn ms
adelante. Sin embargo, es importante destacar que la modificacin en el nmero de
receptores no es el nico mecanismo de regulacin ya que aunque no vare la cantidad,
pueden haber modificaciones en la afinidad o, lo que es ms importante, en la capacidad
para convertir la ocupacin del receptor en respuesta biolgica. Muchas veces los
mecanismos moleculares que conducen a variaciones, en definitiva, de las respuestas
mediadas por un determinado receptor son muy complejas e involucran ms de un
mecanismo. Por lo tanto, las variaciones en las respuestas mediadas por receptores celulares
se analizar en un contexto ms amplio, el de Desensibilizacin y Sensibilizacin de
receptores.
1-Variacin en el n de receptores
*regulacin ascendente (up-regulation)
*regulacin descendente (down-regulation)
2-Modificaciones en la afinidad
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FARMACODINAMIA
1-Desensibilizacin
En un sentido amplio, desensibilizacin es la disminucin o prdida
de respuesta de una clula a la accin de un ligando, como resultado de la accin de este
ligando sobre la clula. La desensibilizacin es un componente importante de la capacidad
homeosttica celular y tiene evidentes consecuencias de carcter fisiolgico y patolgico.
La desensibilizacin determina de alguna manera que la clula quede protegida frente a la
estimulacin excesiva o prolongada.
Se habla de desensibilizacin homloga cuando la presencia del
ligando afecta nicamente la capacidad de respuesta del receptor ocupado por dicho
ligando. Los mecanismos intrnsecos que pueden conducir a este tipo de desensibilizacin
pueden ser los siguientes:
1-una disminucin en la afinidad del agonista por el receptor como consecuencia de
modificaciones conformacionales del receptor.
2-una reduccin en el nmero de receptores (down-regulation) ya sea por
degradacin metablica como consecuencia de la inactivacin y secuestro hacia el
interior de la clula del receptor o debido a una reduccin en la sntesis de nuevas
molculas.
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FARMACODINAMIA
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FARMACODINAMIA
Taquifilaxia y tolerancia
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FARMACODINAMIA
2-Sensibilizacin
Es el incremento de respuesta de una clula a la accin de un
ligando. Es un fenmeno fisiolgico de adaptacin que se produce con frecuencia cuando
se desnerva una va nerviosa, se bloquea con frmacos un receptor, o cuando se depleciona
el neurotransmisor de una va nerviosa. Este proceso de sensibilizacin de las respuestas
obedece a la falta temporal de accin de un ligando sobre la clula. Los fenmenos de
adaptacin a concentraciones bajas de ligando endgeno conducen a:
1-un aumento del nmero de receptores (up-regulation) como consecuencia de
un incremento en el proceso de sntesis o una disminucin en la tasa de
degradacin.
2-un aumento en la afinidad del ligando por los receptores debido a cambios
alostricos, transformacin de receptores silenciosos o de reserva en receptores
activos.
3-cambios en los elementos post-receptoriales comunes a diversos tipos de
agonistas.
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PREGUNTAS PARA LA AUTOEVALUACION
FARMACODINAMIA
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Suponga que dicho experimento hubiera sido realizado in vivo en un animal de
experimentacin. Esperara observar alguna respuesta si se administra solo el antagonista
competitivo? Justifique
5. Usted debe indicar un esquema de tratamiento para un paciente. Desea utilizar 200 mg de
la droga X por va oral cada 6 horas. Una vez alcanzada la meseta en un intervalo entre
dosis se eliminan 40 mg de droga. La vida media beta de esta droga es de 6 horas. Se
metaboliza a nivel microsomal heptico.
a) Cul es la fraccin disponible de esta droga? Explique. Cunto tiempo tardar en
alcanzar el 95% del valor de la meseta. Justifique.
b) Qu es una dosis de carga? Calcule la misma para este caso en particular.
c) Suponga que este paciente estaba en tratamiento con fenobarbital (inductor
enzimtico) y usted olvid este detalle. Qu consideraciones debe tener en cuenta
con respecto a su respuesta al primer tem y a la dosis administrada? Explique.
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radioactivo. Luego se vuelve a repetir el mismo experimento pero luego de haber pretratado
el tejido por tiempo prolongado con un antagonista de dichos receptores.
a) Cmo se denomina este estudio? Qu datos le permite obtener? Explique.
b) Realice el grfico correspondiente y grafique los resultados de cada experimento.
Explique las semejanzas y/o diferencias.
c) Puede conocer, a partir de este estudio, cmo variar la potencia del agonista en una
curva dosis respuesta? Explique.
7. Se utilizan dos agonistas A y B en un experimento in vitro para evaluar sus efectos sobre
la frecuencia cardaca. La CE50 de la droga A es de 10 micromoles/l y la de la droga B es
10 nanomoles/l. En ambos casos la eficacia es la misma.
a) Dibuje en un grfico con referencias las curvas correspondientes a cada droga.
Explique los datos que obtiene del mismo.
b) Dibuje el mismo grfico para el agonista A en presencia de concentraciones
crecientes de un antagonista competitivo. Explique.
c) Defina down regulation homloga. Explique con que mtodo bioqumico podra
evaluarse este proceso.
10. Se evala el efecto de dos agonistas sobre la frecuencia cardaca. Se observa que con 20
mg de la droga A se alcanza el mismo efecto que con 10 mg de la droga B. Se representan
los resultados en un grfico concentracin respuesta.
a) Compare la potencia de las dos drogas. Justifique su respuesta.
b) Realice el grfico concentracin respuesta al agonista A en
presencia de concentraciones crecientes de un antagonista
competitivo. Explique el grfico.
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c) Qu hubiese sucedido con la frecuencia cardaca ante la
exposicin por tiempo prolongado al antagonista competitivo
arriba mencionado? Justifique su respuesta
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