Fisiologa y fisiopatologa de los lpidos, es til la electroforesis de lipoprotenas

y/o medicin de la apo A, apo B?

Jorge Castillo Barcias MD.

Fisiologa y fisiopatologa de los lpidos,

Captulo
01
es til la electroforesis de lipoprotenas
y/o medicin de la apo A, apo B?
Jorge Castillo Barcias MD.
Internista Endocrinlogo, Universidad Nacional de Colombia.
Jefe de la Unidad de Metabolismo y Hormonas de Compensar EPS.

Introduccin
Las lipoprotenas son partculas complejas compuestas por protenas y grasas que transportan
los lpidos en nuestro organismo. Adoptan una forma esfrica y, funcionalmente, permiten que los
lpidos se hagan hidrosolubles, al estar formadas por un ncleo de lpidos apolares (colesterol es-
terificado y triglicridos) cubiertos con una capa externa polar, formada a su vez por apoprotenas,
fosfolpidos y colesterol libre.
Las lipoprotenas se clasifican segn su densidad, a mayor densidad mayor contenido de pro-
tenas: quilomicrones, lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL*), lipoprotenas de densidad
intermedia (IDL*), lipoprotenas de baja densidad (LDL*) y lipoprotenas de alta densidad (HDL*).
Desde el punto de vista fisiopatolgico de la enfermedad arterioesclertica, las ms importantes
son las LDL, ya que transportan un gran porcentaje de colesterol. Son productos del metabolismo
de las VLDL, las cuales a su vez son producidas en el hgado; estas ltimas son molculas ricas
en triglicridos (TG), pero en la medida en que los cidos grasos son utilizados por el organismo
por accin de la lipoprotena lipasa endotelial, las VLDL van perdiendo TG, y proporcionalmente
aumenta la concentracin de colesterol, convirtindose en LDL.
Tanto VLDL como LDL tienen en su corteza una apoprotena B100 (apo B100), la cual le permite
su reconocimiento por el receptor de LDL en los tejidos perifricos. En las partculas pequeas de
LDL, la apo B100 alcanza a recubrir prcticamente toda la molcula, mientras que slo recubre
parcialmente a la VLDL (figura 1)(1).
Clnicamente, un aumento de la apo B100 es equivalente a un mayor nmero de partculas de
LDL, pero no necesariamente de colesterol, ya que una partcula grande puede transportar ms
colesterol, pero slo tiene una apo B100, dos molculas pequeas transportarn el colesterol de
una grande pero cada una con una molcula de apo B100.
La funcin de las molculas LDL es la de transportar colesterol desde el hgado hacia otros teji-
dos encargados de la sntesis de esteroides, a linfocitos, al rin y a los propios hepatocitos. Al
aumentarse las LDL, que es equivalente a tener un exceso de colesterol, empiezan a depositarse
en la capa de la ntima arterial en donde son retenidas por los glucosaminoglicanos, que son
molculas constituivas de la pared arterial y que fisiopatolgicamente retienen el colesterol en la
pared del vaso(2); en este microambiente de la ntima-media, las LDL son oxidadas lo que favorece
los procesos inflamatorios, atrayendo a los monocitos, que se transforman en macrfagos. stos,
a su vez, luego de fagocitar las LDL oxidadas, se transforman en clulas espumosas que consti-
*por sus siglas en ingls
7
Recomendaciones de la Asociacin Colombiana de Endocrinologa, Diabetes y
Metabolismo para el manejo de la dislipidemia

Figura 1. Partculas VLDL y LDL.

Triglicrido

EC

Remanente de
Partculas VLDL partculas VLDL
apo B100

Partculas LDL EC= steres de colesterol

Modificado de referencia 1

tuyen la base fisiopatolgica de la placa ateroesclertica, pues al lisarse, se liberan una serie de
enzimas que afectan el endotelio arterial.
Partculas ms pequeas de LDL, atravesarn ms fcilmente el endotelio y sern ms fcilmente
oxidadas(3). Por lo tanto, a un nivel dado de colesterol srico, una mayor concentracin de apo
B100 es un indicativo de mayor nmero de partculas pequeas de LDL.
Las HDL son un tipo de lipoprotenas sintetizadas en el hgado, cuya protena constitutiva principal
es la apolipoprotena A (apo A)(4). Una vez que la HDL llega al espacio endotelial, apo A interacta
con un transportador ubicado en el macrfago llamado ABCA1 (ATP-binding cassette transporter
A1), lo que permite que la HDL vaya robando colesterol de las clulas espumosas, formando
HDL discoides; gracias a la enzima LCAT (lecithin cholesterol acyl transferase), el colesterol es
esterificado, pasando a conformar parte, ya no de la periferia, sino de la parte interior de la HDL,
adoptando una forma esfrica. Una vez en circulacin, el receptor heptico SR-BI (scavenger
receptor class B-type I) reconoce estas formas esfricas, captando el colesterol de las HDL,
incorporndolo al heptico para su posterior catabolismo.
Debido a que las HDL pueden retirar el colesterol de las clulas espumosas se le conoce como
colesterol bueno.
Entendido todo lo anterior, a mayor concentracin de apo B100 y menor concentracin de apo A,
mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), por lo que la relacin aumentada de apo B/apo
A, es actualmente el mejor predictor de enfermedad coronaria en el mundo(5).

Fisiopatologa de las apo B100

Como las apo B100 son sintetizadas en el hgado en conjunto con las VLDL, un incremento de la
apo B100 est ligado necesariamente a un incremento de la produccin de VLDL y, por lo tanto,
de TG.
La hipertrigliceridemia es componente bien conocido del sndrome metablico (SM), producto de
la resistencia a la insulina (RI) a nivel heptico(6).
Hoy sabemos que la presencia de cidos grasos a nivel heptico produce bloqueo del substrato
del receptor de la insulina (IRS), o segundo mensajero, pero adicionalmente la oxidacin del co-

8
 Fisiologa y fisiopatologa de los lpidos, es til la electroforesis de lipoprotenas
y/o medicin de la apo A, apo B?
Jorge Castillo Barcias MD.

Figura 2. Metabolismo de las VLDL.

VLDL

TG EC

CETP
LDL HDL2
grande A
B
lipasa heptica

LDL HDL3
pequea A
B

lesterol genera a nivel mitocondrial un estado de alto estrs oxidativo, bloqueando tambin el IRS,
potenciando la RI(6).
La RI estimula las protenas reguladoras de la produccin de TG en el hgado, llamadas SERBPS
(Sterol Regulatory Element Binding Proteins*)(7): la RI genera mayor produccin de TG y de apo B
para ser ensambladas en las VLDL.
Al mismo tiempo, a nivel circulatorio se encuentra una enzima llamada CETP (Colesteryl Ester
Transfer Protein*)(9), la cual se sobreexpresa en condiciones de RI, por estar presente en el tejido
adiposo. La CETP cataliza el transporte de TG desde las VLDL hacia las HDL y el paso de co-
lesterol desde las HDL hacia las VLDL (figura 2), ocasionando dos fenmenos; el primero es la
ganancia de TG de las HDL, aumentando su tamao, hacindose susceptibles a la degradacin
heptica al ser reconocidos por los SR (scavenger receptors*)(8); el segundo tiene que ver con un
continuo en la disminucin del tamao de las VLDL, generando inicialmente partculas IDL y, en la
medida que el proceso contina, partculas LDL cada vez ms pequeas.
La RI, aumentando los niveles de TG/VLDL en el hgado, y regulando de manera positiva la CETP,
genera un ambiente de LDL pequeas y densas, que se traduce clnicamente en concentraciones
elevadas de apo B100 y, por lo tanto, de una dislipidemia aterognica, propia del SM y del paciente
diabtico.

El concepto del colesterol no-HDL

El 90% de la apo B100 srica deriva de las LDL. Sin embargo, otras partculas tambin contienen
apo B100, como son las IDL, la lipoprotena (a) y las VLDL (figura 3). Recientemente, la Asocia-
cin Americana de Endocrinlogos Clnicos (AACE)(10) rescata el concepto de colesterol no-HDL,
como todo aquel colesterol que porta apo B100, que en condiciones patolgicas como en la obe-
sidad, aumentar ms all del 10%. Al restarle al colesterol total el HDL (CT - HDL) se obtiene
el colesterol no HDL (no-HDL), el cual involucra todas las partculas con apo B100; el colesterol
no-HDL se correlaciona altamente con la apo B, y provee una va simple de estimar el riesgo que
proviene de las VLDL, de las IDL y de la Lp (a).
La meta de tratamiento para el colesterol no-HDL es la misma del LDL sumndole 30 mg/dL; para
un paciente de bajo riesgo la meta de tratamiento de LDL es 160 mg/dL, y la de no-HDL ser de
190 mg/dL.

9
Recomendaciones de la Asociacin Colombiana de Endocrinologa, Diabetes y
Metabolismo para el manejo de la dislipidemia

Figura 3. Apolipoprotenas - lipoprotenas.

c-IDL
B
B
B
B
B B
B B c-LDL B B
A A B B
B
A B
B c-VLDL
c-HDL
A B
A Lp-(a)

En un metanlisis reciente(11) se evalu la asociacin de LDL, no-HDL y apo B con el riesgo de

ECV en pacientes tratados con estatinas. Los datos se obtuvieron de 62.154 pacientes incluidos
en ocho estudios publicados entre 1994 y 2008. Entre los 38.153 pacientes que recibieron estati-
nas, se encontr que el colesterol no-HDL fue mejor factor predictivo que el LDL (p=0,002) y que
apo B (p=0.02) para ECV (figura 4).
En otro metanlisis(12) se evalu la relacin entre la disminucin de la apo B y la enfermedad car-
diaca coronaria, accidente cerebrovascular, y el riesgo de enfermedad cardiovascular. El anlisis
incluy 25 ensayos (n = 131.134): 12 de estatinas, 4 de fibratos, 5 de niacina, 2 de simvastatina-
ezetimiba, 1 en la ciruga de derivacin ileal y 1 de disminucin agresiva vs estndar de c-LDL.
Cada disminucin de 10 mg/dL en la apo B se asoci con una disminucin de 9% en la enferme-
dad cardiaca coronaria, ninguna disminucin en el accidente cerebrovascular, y una disminucin
del 6% en el riesgo de enfermedad cardiovascular. El colesterol no-HDL super la apo B para la
prediccin de la enfermedad cardaca coronaria y la enfermedad cardiovascular.
Concluyen los autores que en todas las clases de medicamentos, la disminucin de apo B no
mejor consistentemente la prediccin aportada por la disminucin de c-LDL y el no-HDL. Espe-
cficamente para las estatinas, la disminucin de apo B adicion informacin respecto al LDL y no-
HDL para prediccin de enfermedad coronaria, pero no para riesgo de enfermedad cardiovascular
general y accidente cerebrovascular.

Figura 4. Riesgo de ECV en pacientes tratados con estatinas, datos de un estudio.

Nivel objetivo

c-LDL c no HDL
100 mg/dL 130 mg/dL
100 mg/dL <130 mg/dL
<100 mg/dL 130 mg/dL
<100 mg/dL <130 mg/dL

0,5 1,0 Riesgo 2,0

cardiovascular
elevado

10
 Fisiologa y fisiopatologa de los lpidos, es til la electroforesis de lipoprotenas
y/o medicin de la apo A, apo B?
Jorge Castillo Barcias MD.

Conclusiones
Fisiopatolgicamente, el colesterol es el protagonista, pero la sola medicin del colesterol
podra subestimar su riesgo aterognico, por lo que es necesario calcular la fraccin mala
o colesterol LDL. Adicionalmente, hay subgrupos de LDL, siendo las ms aterognicas las
de c-LDL pequeo y denso, situacin que se hace ms relevante en condiciones de RI, y que
clnicamente se acompaa de un incremento de los niveles de apo B.
En nuestro pas, la medicin de apo B todava no es una realidad; sin embargo, sus niveles
se correlacionan con el colesterol no-HDL fcilmente calculable a partir del colesterol total y
del HDL.
Segn la AACE, adicional al clculo del LDL, el colesterol no-HDL debe ser tenido en cuenta
como marcador de riesgo cardiovascular, en pacientes con TG entre 200-500 mg/dL, en
pacientes con signos de RI, pacientes con sndrome de ovario poliqustico, o en pacientes
que hayan desarrollado un evento cardiovascular(10).
La AACE considera al colesterol no-HDL como un factor mayor de riesgo cardiovascular,
mientras que las apo B las considera como un factor adicional de riesgo.
La medicin de apo A, es un punto menos explorado; una apo A I normal, en pacientes con
HDL bajo sugiere un adecuado nmero de partculas de HDL y puede ser un estimativo de
menor riesgo cardiovascular.
Al da de hoy recomendamos como objetivo de intervencin teraputica el clculo tanto del
c-LDL como del colesterol no-HDL; la medicin de apo B, debe reservarse para casos espe-
cficos de ECV temprana sin factores de riesgo aparentes.

Recomendaciones
Desde el punto de vista fisiopatolgico, los niveles de c-LDL son el factor ms importante
para iniciar y perpetuar la inflamacin endotelial y, por ende, el paso a la enfermedad ateros-
clertica, razn por la cual la meta de tratamiento primaria debe ser el c-LDL.
El tamao de las partculas de c-LDL es tambin importante; una elevacin de los niveles de
apo B se correlaciona con un aumento del nmero de partculas pequeas y densas de c-LDL
Hay una muy buena correlacin entre apo B y colesterol no-HDL, por lo que recomendamos
el clculo del colesterol no-HDL antes que la medicin del apo B.
La medicin de las apo B debe limitarse a pacientes con enfermedad aterosclertica sin
factores de riesgo asociados.

Referencias
1. Sniderman A, Couture P, de Graaf J. Diagnosis and treatment of apolipoprotein B dyslipoproteinemias. Nat
Rev Endocrinol. 2010 Jun;6(6):335-46.
2. Nakashima Y, Wight TN, Sueishi K. Early atherosclerosis in humans: role of diffuse intimal thickening and
extracellular matrix proteoglycans. Cardiovasc Res. 2008 Jul 1;79(1):14-23.
3. de Graaf J, Hak-Lemmers HL, Hectors MP, et al. Enhanced susceptibility to in vitro oxidation of the dense
low density lipoprotein subfraction in healthy subjects. Arterioscler Thromb. 1991 Mar-Apr;11(2):298-306.
4. deGoma EM, deGoma RL, Rader DJ. Beyond high-density lipoprotein cholesterol levels evaluating high-
density lipoprotein function as influenced by novel therapeutic approaches. J Am Coll Cardiol. 2008 Jun
10;51(23):2199-211.
5. Lanas F, Avezum A, Bautista LE, Diaz R, et al; INTERHEART Investigators in Latin America. Risk factors for
acute myocardial infarction in Latin America: the INTERHEART Latin American study. Circulation. 2007
Mar 6;115(9):1067-74.
6. Stefan N, Hring HU. The metabolically benign and malignant fatty liver. Diabetes. 2011 Aug;60(8):2011-7.

11
Recomendaciones de la Asociacin Colombiana de Endocrinologa, Diabetes y
Metabolismo para el manejo de la dislipidemia

7. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metfor-
min action. J Clin Invest. 2001 Oct;108(8):1167-74.
8. Kozyraki R, Fyfe J, Kristiansen M, Gerdes C, et al. The intrinsic factor-vitamin B12 receptor, cubilin, is a
high-affinity apolipoprotein A-I receptor facilitating endocytosis of high-density lipoprotein. Nat Med.
1999 Jun;5(6):656-61.
9. Shah PK, Kaul S, Nilsson J, Cercek B. Exploiting the vascular protective effects of high-density lipo-
protein and its apolipoproteins: an idea whose time for testing is coming, part I. Circulation. 2001 Nov
6;104(19):2376-83.
10. Jellinger PS, Smith DA, Mehta AE, Ganda O, et al; AACE Task Force for Management of Dyslipidemia and Pre-
vention of Atherosclerosis. American Association of Clinical Endocrinologists Guidelines for Management
of Dyslipidemia and Prevention of Atherosclerosis. Endocr Pract. 2012 Mar-Apr;18 Suppl 1:1-78.
11. Boekholdt SM, Arsenault BJ, Mora S, Pedersen TR, et al. Association of LDL cholesterol, non-HDL choles-
terol, and apolipoprotein B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins:
a meta-analysis. JAMA. 2012 Mar 28;307(12):1302-9.
12. Robinson JG, Wang S, Jacobson TA. Meta-analysis of comparison of effectiveness of lowering apolipopro-
tein B versus low-density lipoprotein cholesterol and nonhigh-density lipoprotein cholesterol for cardio-
vascular risk reduction in randomized trials. Am J Cardiol. 2012 Nov 15;110(10):1468-76.

12