METABOLISME UREUM DAN KREATININ

UREUM

Ureum adalah salah satu produk dari pemecahan proteindalam tubuh yang disintesis di hati
dan 95% dibuang olehginjal dan sisanya 5% dalam feses. Secara normal kadarureum dalam
darah adalah 7 25 mg dalam 100 mililiterdarah. Kadar ureum di luar negeri sering disebut
sebagaiBlood Urea Nitrogen (BUN) dan jika akan dikonversi menjadiureum maka rumus
yang digunakan adalah Secara biokimia asam amino yang terlibat dalam sintesis
urea adalahasetilglutamat, aspartat, arginin, ornitin, sitrulin dan argininosuksinat. Manusia
yang mengkonsumsi sekitar 300 gr karbohidrat, 100 gr lemak dan 100gr protein setiap
harinya, harus mengeksresikan sekitar 16,5 gr nitrogen per hari.Sembilan puluh lima
persennya dikeluarkan melalui ginjal dan 5 % sisanya melaluifeses. Lintasan utama
eksresi nitrogen pada manusia adalah sebagai urea yangdisintesis dalam hati,
dilepaskan ke dalam darah dan dibersihkan oleh ginjal. Ureamerupakan 80-90% dari nitrogen
yang dieksresikan.Protein akan dipecah menjadi asam amino. Asam amino akan dipecah
dandipakai untuk energi atau disimpan terutama sebagai lemak. Pemecahan ini terjadihampir
seluruhnya di dalam hati. Dan dimulai dengan proses deaminasi (pengeluarangugus amino
dari asam amino). Amonia yang dilepaskan selama deaminasi dikeluarkandari darah hampir
seluruhnya dengan diubah menjadi ureum (dua molekul amoniadengan satu molekul karbon
dioksida). Sesudah reaksi pembentukan ureum,ureumberdifusi dari sel hati ke dalam cairan
tubuh dan diekskresikan oleh ginjal. ureum = 2,2 X BUN (milligram per desiliter)

Ureum direabsorpsi secara pasif dari tubulus. Bila terjadi kekurangan air, dankonsentrasi
ADH dalam darah tinggi, sebagian besar ureum direabsorpsi secara pasifdari bagian dalam
medula duktus koligentes masuk ke dalam interstitium. Padaumumnya kecepatan
ekskresi ureum terutama ditentukan oleh konsentrasi ureumdalam plasma dan LFG.
Sewaktu ureum memasuki tubulus proksimal, terjadi reabsorpsi sejumlah kecilureum, tetapi
meskipun demikian, konsentrasi ureum cairan tubulus meningkat karenaureum idak
sepermeabel air. Konsentrasi ureum semakin meningkat sejalan denganaliran cairan tubulus
ke segmen tipis ansa henle. Segmen tebal ansa henle, tubulusdistal dan tubulus koligentes
semuanya relatif impermeabel terhadap ureum. Saatureum berada dalam duktus koligentes
bagian dalam medula, konsentrasi ureum yangtinggi menyebabkan ureum berdifusi ke dalam
intestisium medula. Sebagian ureumakan berdifusi ke dalam segmen tipis ansa henle
sehingga terjadi resirkulasi ureum. Resirkulasi tersebut menyediakan suatu mekanisme
tambahan untukpembentukan medula ginjal yang hiperosmotik. Karena ureum adalah
produk buanganyang banyak dan harus dibuang ginjal, mekanisme ini akan melakukan
pemekatanureum sebelum dikeluarkan yang bermanfaat untuk menjaga cairan tubuh bila
suplai airhanya sedikit. Proses sintesis urea melalui beberapa reaksi yaitu :a. Sintesis
karbamoil fosfatSintesis karbamoil fosfat ini terbentuk dari kondensasi ion
amonium,karbondioksida, dan fosfat (berasal dari ATP) dengan bantuan enzim
CarbamoilPhosphat Sintase (CPS).b. Sintesis sitrulinTerjadi pemindahan gugus karbamoil
dari karbamoil fosfat ke ornitin membentukSitrulin + Pi dengan bantuan enzim L-Ornitin
Transcarbamoilase.c. Sintesis argininosuksinatAspartat dan sitrulin diikat bersamaan melalui
gugus amino aspartat denganbantuan enzim argininosuksinat sintase menghasilkan
argininosuksinat.

d. Pembelahan argininosuksinat menjadi arginin dan fumaratProses pembelahan ini

dikatalisis oleh argininosuksinase.e. Pembelahan arginin menjadi ornitin dan ureaReaksi ini
menyempurnakan siklus urea untuk membentuk kembali ornitin,substrat untuk reaksi
kedua.Ureum sebagai petanda LFGKadar BUN normal pada seorang anak dengan gizi
dan hidrasi yang baikdianggap mencerminkan LFG yang normal. Dibandingkan
dengan kreatinin serum,BUN agak kurang akurat dalam menilai LFG, oleh karena beberapa
faktor ekstra renalyang mempengaruhi kadarnya dalam serum. Meskipun bebas filtrasi dalam
glomerulus,urea mengalami reabsorpsi yang bermakna dalam tubulus renal. Sejumlah urea
yangtelah difiltrasi di reabsorpsi dalam tubulus proksimal, loop of henle dan dalam
duktuskoligentes medulla. Reabsorbsi urea di sepanjang tubulus proksimal dan loop of
Henleterjadi secara pasif dan reabsorbsi dalam duktus koligentes sangat bergantung
padavasopressin. Dalam keadaan antidiuresis atau apabila aliran kemih berkurang
makaabsorbsi urea pada nefron distal meningkat. Adanya proses reabsorbsi urea dalam
tubulus ginjal menurunkan kegunaan BUNsebagai indikator LFG . Selain itu nilai ureum baru
meningkat pada keadaan gagalginjal jika kerusakan yang terjadi di ginjal lebih dari 60%
sehingga penilaian gangguanginjal tidak dapat dideteksi lebih dini.Kadar ureum dapat
meningkat pada keadaan : Diet tinggi protein Perdarahan gastrointestinal bagian atas
Peninggian katabolisme protein misalnya akibat luka bakar, infeksi,penggunaan
steroid, dan fase awal dari keadaan starvasi DehidrasiSedangkan kadar ureum yang
menurun dapat ditemui pada keadaan:

Insufisiensi asupan protein dari diet pada malnutrisi Penyakit hati Fase lanjut dari
keadaan starvasi Konsumsi alkohol yang berlebih Pemberian cairan intravena yang
berlebih Nilai normal ureum dan Blood Urea Nitrogen sesuai dengan tabel berikut:Urea
Nitrogen (BUN) mg/dl molurea/LNeonatusBayi / anakAnak besar3 - 125 - 187 201,1
4,31,8 6,42,5 7,2Ureum Serum anak 15 40Tabel Nilai normal Ureum dan BUNProtein
akan dipecah menjadi asam amino. Asam amino akan dipecah dandipakai untuk energi atau
disimpan terutama sebagai lemak. Pemecahan ini terjadihampir seluruhnya di dalam hati.
Dan dimulai dengan proses deaminasi (pengeluarangugus amino dari asam amino). Amonia
yang dilepaskan selama deaminasi dikeluarkandari darah hampir seluruhnya dengan diubah
menjadi ureum (dua molekul amoniadengan satu molekul karbon dioksida). Sesudah reaksi
pembentukan ureum,ureumberdifusi dari sel hati ke dalam cairan tubuh dan diekskresikan
oleh ginjal. Ureum direabsorpsi secara pasif dari tubulus. Bila terjadi kekurangan air,
dankonsentrasi ADH dalam darah tinggi, sebagian besar ureum direabsorpsi secara pasifdari
bagian dalam medula duktus koligentes masuk ke dalam interstitium.
Padaumumnya kecepatan ekskresi ureum terutama ditentukan oleh konsentrasi
ureumdalam plasma dan LFG.Laju filtrasi glomerulus (LFG) mengukur fungsi filtrasi ginjal.
Cara yang palingsering dipakai dalam klinik adalah dengan prinsip klirens. Klirens berarti
volume plasmayang dibersihkan dari suatu zat dalam jangka waktu tertentu.

Rumus klirens adalah:Pada LFG yang akan diukur filtrasi glomerulus, sedangkan yang
ditampung adalah urinyang keluar dari uretra, maka zat yang dipakai harus memenuhi
persyaratan tertentuyaitu:1. Difiltrasi bebas oleh glomerulus2. Tidak boleh direabsorpsi3.
Tidak boleh disekresi di tubulus4. Tidak terikat protein plasmaKlirens ureum juga pada
dasarnya hampir mirip dengan klirens kreatinin, walaupunkeduanya difiltrasi dan
direabsorpsi dan bervariasi dengan keadaan hidrasi dan diet.Klirens urea, bagaimanapun
juga, lebih sedikit dibandingkan dengan laju filtrasiglomerulus. Jika asupan protein
dan metabolismenya konstan, kadar dalam plasmaakan meningkat seiring penurunan laju
filtrasi glomerulus. Jadi tidak ada adaptasitubulus yang mampu memodifikasi kadar ureum
karena ureum diekskresi terutama olehfiltrasi glomerulus.Penggunaan klirens ureum sebagai
pengganti LFG harus berhati-hati, karenaureum mengalami reabsorpsi di tubulus, sehingga
kadar ureum urin lebih kecil daripadaureum urin yang difiltrasi glomerulus. Dengan demikian
hasil klirens ureum hanya +70% daripada LFG yang sebenarnya. Pada keadaan penurunan
fungsi ginjal yangberat, karena klirens kreatinin memberi angka yang melebihi LFG karena
disekresiditubulus dan klirens ureum yang lebih kecil dari LFG karena di reabsorpsi maka
untukKlirens = Ux x V Px Ux = konsentrasi zat x dalam urin
(mg/dl)Px = konsentrasi zat x dalam plasmaVx = volume urin per menit (ml/mnt)

mendapatkan angka yang mendekati LFG hasil klirens ureum dan kreatinin dijumlahkandan
dibagi dua.Kesukaran dalam penampungan urin pada neonatus dan bayi kecil menyebabkan
parapeneliti mencari formula perhitungan LFG dengan kadar kreatinin serum daja.
Daribeberapa penelitian didapat rumus hubungan antara LFG, P kreatinin dan tinggi
/panjang badan anak sebagai rumus Schwartz :KREATININSumber utama kreatinin
dalam plasma adalahmetabolime normal keratin fosfat dalam otot.Sebagian besar
kreatin (94%) ditemukan dalamjaringan otot. Pada laki-laki kecepatan metabolismeLFG =
Klirens ureum + Klirens kreatinin2LFG = konstanta x tinggi badan(cm) Kreatinin
serumAngka konstanta berbeda pada berbagai usia- Pada neonates sampai umur 1 tahun :
k=0,45- Pada anak sampai umur 13 tahun : k=0,55- Pada anak umur 13 21 laki-laki : k=0,7
Perempuan : k=0,57

20-25 mg/kgBB/hari sementara pada perempuan 15-20 mg/kgBB/hari. Pada keadaanstabil,

eksresi kreatinin urin sebanding dengan kecepatan produksinya. Otot tidak tidak memiliki
kemampuan membuat kreatin, kreatin diambil dari darahmelawan gradien konsentrasi
melalui kreatin transporter yang tergantung Na dan Cl.Kebutuhan kreatin didapat dari
absospsi usus dari makanan atau de novo biosintesiskreatin. Biosintesis kreatin terjadi
terutama pada ginjal dimana hati merupakan organyang menyelesaikan metilasi asam
guanidinoasetik (GAA) menjadi kreatin. Kreatin danfosfokreatin otot diubah secara
nonenzimatik menjadi kreatinin yang nantinya akanberdifusi keluar sel dan diekskresikan
oleh ginjal. Gambar Metabolisme biokimia kreatinin Keterangan:1. Reaksi pertama adalah
proses transamidanasi dari arginin menjadi glisin untukmembentuk guanidoasetat
(glikosiamina). Proses ini terjadi di dalam ginjal.2. Reaksi kedua adalah metilasi glikosiamin
oleh metionin aktif dalam hati menjadifosfokreatin (kreatin fosfat).

3. Reaksi terakhir adalah reaksi non enzimatik di dalam otot untuk

merubahfosfokreatin menjadi kreatin. Umumnya kecepatan sintesis kreatinin tetap konstan
dan kadar dalam serummencerminkan kecepatan eliminasi ginjal.Transfer asam amino
arginin dan glisin untuk menghasilkan L-ornitin dan asamguanidinoasetik (GAA)
merupakan tahap pertama biosintesis kreatin. Selanjutnyaproduk dari kedua asam
amino ini akan dikatalisa oleh enzim metiltransferase dankemudian dimetilasi menjadi
keratin. Kreatinin yang terjadi dari proses ini selanjutnyaakan mengalami reaksi non
enzimatik untuk menghilangkan gugus forfornya danmenjadi kreatinin.Beberapa jalur
degradasi yang perlu diketahui: 1) Sekitar 68% kreatinin yang dimetabolisme mungkin
diubah kembali menjadikreatin. Kreatinin dieksresikan ke dalam usus dimana
akan diubah olehkreatinase bakteri menjadi kreatin yang nantinya akan kembali diserap ke
dalamdarah (siklus enterik).2) Degradasi bakteri kreatinin dalam usus tidak hanya
menjadi kreatin tetapidiproses lebih lanjut menjadi 1-metilhidantoin, kreatin, sarcosine,
metilamin danglikolat. 3) Dua jalur degradasi oksidatif kreatinin dengan pembentukan
metilguanidin danmetilurea. Penelitian in vivo dan in vitro menunjukkan kreatinin diubah
menjadimetilguanidin dengan kreatol, kreatone A dan kreatone B.

Gambar Metabolisme kreatinin Sifat kreatinin yang khas ini menjadikannya penanda untuk
mengukur klirensginjal. Beberapa keadaan yang dapat mempengaruhi kadar kreatinin Kadar
kreatinin dapat meningkat pada keadaan: Penurunan kliren kreatinin dan penurunan laju
filtrasi pada gagal ginjal Pelepasan kreatinin dari otot dalam jumlah yang banyak misalnya
karenacrush injury atau rhabdomiolisis Asupan makanan daging matang (well cooked)
dalam jumlah banyak jugaakan meningkatkan kadar kreatinin serum karena terjadi
penambahankreatinin eksogen. Setiap 1 gram daging yang dimakan akan menghasilkan3,5
5 mg kreatin. Proses memasak merubah sekitar 65% kreatin menjadikreatinin yang akan
diabsorbsi dari saluran cerna. Pengaruh obat-obatan misalnya beberapa jenis
antibiotik (trimethoprim),probenesid dan H-2 blocker.Sedangkan kadar kreatinin menurun
dapat ditemukan pada keadaan: Pada orang yang massa ototnya berkurang misalnya karena
malnutrisi Penyakit otot lanjut.Dalam keadaan stabil penurunan LFGsebesar 50% akan
melipatduakan kadarkreatinin. Korelasi antara kreatinin serumdan LFG tidaklah
linear. Misal kenaikan(doubling) kreatinin serum dari 1,0 mg/dLmenjadi 2,0
mg/dL mencerminkanpenurunan LFG sebesar 50%, sementarakenaikan kreatinin
serum dalam jumlah yang

sama (misal 1,0 mg/dL) dari 5,0 mg/dL menjadi 6,0 mg/dL hanya menurunkan LFGsebesar 5
%. Kreatinin serum normalKadar kreatinin serum mengalami perubahan sejalan
dengan usia danpenambahan massa otot anak. Mula-mula kadar kreatinin rendah pada saat
lahir dankemudian mengalami peningkatan. Kadar kreatinin serum normal untuk anak laki-
lakidan perempuan terlihat pada tabel berikut ini:Gambar 5. Korelasi kreatinin dengan
LFGGambar Mean Serum kreatinin pada anak menurut umur

Kreatinin sebagai petanda Laju Filtrasi GlomerulusKreatinin serum dapat

menggambarkan estimasi LFG. Walaupun kreatinin serumdipercaya cukup akurat
untuk menentukan laju filtrasi ginjal tetapi kreatinin mempunyaikelemahan yaitu kreatinin
disekresi oleh tubulus ginjal walaupun sangat sedikit dandapat diabaikan, hanya saja bila
pada keadaan kerusakan ginjal jumlah sekresi ditubulus bertambah sehingga perlu
diperhatikan pada perhitungan klirens kreatinin.Kelemahan lainnya adalah bahwa
kreatinin baru meningkat apabila LFG telah menurundibawah 60-70% dari normal,
sehingga tidak dapat dipakai untuk mendeteksi dinikerusakan ginjal .Gambaran kreatinin
yang lebih tepat dapat dengan memakai salah satu daribeberapa formula dan normogram.
Sebagian besar formula tersebut didasari padakorelasi antara LFG (mL/min/1,73m2)
dengan kadar kreatinin serum yang dapatdiperoleh dari rumus Schwartz sebagai
berikutTabel Kadar kreatinin normal pada anak berbagai usiaLFG = k X L
PCRKeterangan : L = tinggi badan dalam cmk = konstanta proporsional, yang
dihubungkan dengan ekskresikreatinin per unit ukuran tubuhBayi aterm 1 tahun : k =
0,451 tahun 13 tahun : k = 0,5513 tahun 21 tahun (remaja) : k = 0,70 (laki-laki) k =
0,57 (perempuan)Pkr = kreatinin plasma

Schwartz at all dalam penelitiannya menemukan bahwa nilai k bergantung padausia yang
berhubungan dengan perubahan masa otot yang terjadi selama masa kanak-kanak. Dari
rumus tersebut dibuatlah normogram untuk memudahkan pemakaian diklinik.

Prosedur pelaksanaan uji klirens kreatininMetode klirens kreatinin untuk penentuan

LFG membutuhkan pengumpulankemih yang akurat. Meskipun pengumpulan kemih 24
jam dipakai sebagai metodestandar dalam pengukuran klirens kreatinin, pengumpulan kemih
jangka pendek (1-2jam) juga dapat dilakukan. Prosedur pelaksanaannya adalah sebagai
berikut. Anakdiminta untuk miksi dan mengosongkan buli pada pukul 7 pagi. Kemih tersebut
dibuang,dan saat itu dicatat sebagai waktu mulainya pengumpulan kemih. Semua kemih
yangdikeluarkan dalam 24 jam berikutnya ditampung dan disimpan dalam kulkas
atautermos dingin. Pada akhir dari 24 jam pengumpulan (pukul 7 pagi keesokan
harinya),anak diminta kencing dan mengosongkan bulinya dan kemih ditampung. Volume
kemihtampung dicatat dengan seksama lalu kirim ke laboratorium untuk estimasi
kadarkreatinin. Darah untuk estimasi kreatinin sebaiknya diambil pada midpoint
daripengumpulan kemih (lebih kurang 12 jam); apabila pengambilan darah tersebut
tidakmemungkinkan, darah dapat diambil pada akhir dari pengumpulan kemih.
Klirenskreatinin dihitung dengan memakai rumus:LFG = U x V PUntuk
menyeragamkan satuan pengukuran LFG, hasilnya diinterpolasikanterhadap luas
permukaan tubuh (mL/Min/1,73m2) sehingga didapatkan rumus sebagaiberikut:Ccr
(mL/Min/1,73m2) = Ucr (mg/dL) x V (mL) x 1,73 Pcr (mg/dL) x
1440 x SA (m2)Ccr = klirens kreatininUcr = kadar kreatininV = volume kemih yang
dikumpulkan dalam 24 jamGambar Normogram untuk menghitung klirens kreatinin pada
anak

Pcr = kreatinin plasmaSA = luas permukaan tubuh1440 = jumlah waktu dalam menit dimana
kemih ditampung Jumlah menit dimana kemih ditampung (24 jam x 60 menit = 1440 menit)