Kliniki vodi za

mikrocelularni
karcinom plua
Kliniki vodi za
mikrocelularni
karcinom plua
dr Lora Novakovi Lackovi pneumoftiziolog - onkolog
Prof dr med Mirko Staneti pneumoftiziolog

Banja Luka, maj 2011.

SADRAJ:
 PREDGOVOR:
Potovane koleginice i kolege,
Bavei se ovom problematikom uoili smo da je, pored postojeeg
vodia za nemikrocelularni karcinom plua, neophodno nainiti i praktian
vodi za dijagnostiku, praenje i tretman mikrocelularnog karcinom plua.
Osnovni cilj je bio usaglaavanje dijagnostikog i terapijskog pristupa,
preko praktinog potsjetnika za svakog ljekara koji se u svojoj praksi sree sa
ovom boleu. U izradi prirunika koritena je dostupna literatura, ali su
ugradjena i neka lina iskustva i stavovi.
Jasno je da ovaj vodi nije trajnog karaktera. On treba biti dopunjavan
paralelno sa novim saznanjima o mikrocelularnom karcinomu plua.
4 5
UVOD:
Mikrocelularni karcinom (carcinoma microcellulare) je najmaligniji
tumor, vodi porijeklo iz elija APUD sistema a sagraen je od uniformnih
sitnih, ovalnih elija slinih zrnu ovsa (oat cell) ili slinih limfocitima, zbog
vrlo malog, okruglog ili ovalnog jedra i vrlo oskudne citoplazme.
U 3% sluajeva moe se javiti u kombinaciji sa skvamoznim ili
adenokarcinomom.
Mikrocelularni karcinom ini 16% od ukupnog broja karcinoma
plua.
Veina sluajeva je u vezi sa navikom konzumiranja duvana.
Kada poredimo SCLC i NSCLC, mikrocelularni karcinom ima bre
vrijeme udvostruavanja i raniji razvoj metastaza. Veina pacijenata sa SCLC
u vrijeme dijagnostikovanja ima hematogene metastaze, dok je samo oko
jedne treine bolesnika sa ogranienom bolesti.
SCLC je visoko senzitivan na inicijalnu hemoterapiju i radioterapiju,
meutim veina pacijenata umire zbog rekurentne bolesti.
Cilj tretmana pacijenata sa ogranienom bolesti (LD) je izljeenje
hemo i radioterapijom.
Cilj tretmana pacijenata sa proirenom bolesti (ED) je umanjenje
simptoma bolesti te produenje preivljavanja, iako je dugorono preivljenje
ovakvih pacijenata vrlo rijetko. 4
Hirurki tretman je mogu kod malog broja pacijenata (2-5%) u
hirurki resektabilnom I stadijumu bolesti SCLC.
Preporuuje se edukacija i poticanje pacijenata u odvikavanju od
puenja. Pacijenti koji nastave sa puenjem imaju vee toksine efekte same
hemoterapije kao i krae preivljenje.5
 PATOLOGIJA:
Iako 95% mikrocelularnih carcinoma potiu iz plua, oni mogu
poticati i iz ekstrapulmonalnih lokalizacija, ukljuujui nazofarigs,
gastrointestinalni i genitourinarni trakt.7-9 I pluni i vanpluni mikrocelularni
karcinom imaju sline klinike i bioloke karakteristike kao i visok potencijal
metastaziranja. Meutim, za razliku od plunog mikrocelularnog karcinoma,
elije pacijenata sa vanplunim mikrocelularnim karcinomom, ne pokazuju
3p deleciju, to sugerie drugaiju patogenezu.
Gotovo svi mikrocelularni karcinomi su imunoreaktivni na keratin,
epitelni membranski antigen i TTF1. Veina mikrocelularnih karcinoma se
pozitivno boji na markere neuroendokrine diferencijacije, ukljuujui
hromogranin A, neuron-specifinu enolazu (NSE), NCAM, CD 56 i
sinaptofisin.
Meutim, upotreba samo ovih markera ne moe se koristiti za
diferencijaciju mikrocelularnog od nemikrocelularnog carcinoma, jer e oko
10% nemikrocelularnih karcinoma biti imunoreaktivno na najmanje jedan od
ovih neuroendokrinih markera.
Problem se javlja u onim sluajevima mikrocelularnog karcinoma koji
ne pokazuju ekspresiju nijednog od navedenih markera ili samo ponekog.
Tada se diferencijacijalno dijagnostiki teko razlikuje od malignih limfoma,
neuroblastoma, slabo diferenciranog skvamoznog karcinoma i
adenokarcinoma kao i velike grupe sitnoelijskih malignih tumora.
6 7
Klinike manifestacije, stadiranje i prognostiki faktori:
Tipini mikrocelularni karcinom se prezentuje kao velika tumorska
masa u proekciji hilusa uz medijastinalnu limfadenopatiju, koji uzrokuju
kaalj i dispneu. Vrlo esto, pacijenti se javljaju sa simptomima metastatske
bolesti, kao to su gubitak u tjelesnoj teini, opta slabost, bolovi u kostima i
neurolokim ispadima. Prisustvo pojedinanih perifernih vorova bez
centralne adenopatije je neuobiajeno. U ovoj situaciji, iglena aspiraciona
punkcija nije dovoljna, jer se ne moe izvriti adekvantno razlikovanje
mikrocelularnog karcinoma od tipinog (low-grade) i atipinog karcionida ili
large cell neuroendokrinog karcinoma.
Mnogi neuroloki i endokrini paraneoplastini sindromi su udrueni
sa mikrocelularnim karcinomom. Neuroloki sindromi ukljuuju Lambert-
Eaton miastenini sindrom, encefalomijelitis i senzornu neuropatiju.
Lambert-Eaton-ov sindrom se manifestuje slabou u nogama koju uzrokuju
antitijala usmjerena protiv blokatora kalcijumovih kanala.12 Paraneoplastini
encefalomijelitis i senzorna neuropatija su uzrokovani produkcijom antitijela
(anti-Hu) koji ukrteno reaguju sa antigenima mikrocelularnog karcinoma i
proteinima omotaa humane neuronske RNA.
elije mikrocelularnog karcinoma produkuju brojne polipeptidne
hormone, ukljuujui adrenokortikotropni hormon (ACTH) i vazopresin
(ADH), koji uzrokuju pojavu Chushing-ovog sindroma, odnosno malignu
hiponatriemiju.
Uobiajeno se za definisanje stepena bolesti kod bolesnika sa
mikrocelularnim karcinomom koristi podjela na ogranienu i proirenu
bolest.
Ograniena bolest (LD) se definie kao bolest ograniena na
ipsilateralni hemitoraks, koja se moe bezbjedno obuhvatiti podnoljivim
poljem zraenja.
Proirena bolest (ED) se definie kao bolest izvan ipsilateralnog
hemitoraksa, ukljuujui maligni pleuralni i/ili perikardni izliv ili
hematogene metastaze.17
 Kontralateralna medijastinalna i ipsilateralna supraklavikularna
limfadenopatija generalno se klasifikuje kao ograniena bolest, a zahvaenost
kontralateralnih hilarnih i supraklavikularnih limfnih vorova se definie kao
proirena bolest.
Priblino 2/3 pacijenata je sa hematogenim metastazama, koje obino
zahvataju kontralateralno plue, jetru, nadbubrene lijezde, mozak, kosti i/ili
kotanu sr.
Potpuno stadiranje bolesti ne podrazumjeva samo dijagnostiku
zahvaenog organa, ve iziskuje detaljnu istoriju bolesti, medicinski pregled,
CT grudnog koa i gornjeg abdomena, CT i/ili MRI endokranijuma i
scintigrafiju skeleta.
Scintigrafija skeleta je pozitivna u vie od 30% asimptomatskih
pacijenata (bez bola i poviene vrijednosti alkalne fosfataze). CT ili MRI
endokranijuma mogu identifikovati metastaze u CNS-u u 10-15% pacijenata,
od kojih je preko 30% bez simptoma. PET sken nije adekvatna dijagnostika
procedura za detekciju modanih metastaza.21 Rani tretman modanih
metastaza rezultuje manjim hroninim neurolokim tegobama, to govori u
prilog rane dijagnostike i u asiptomatskih bolesnika.
Punkcija kotane sri je indikovana u pacijenata sa nalazom nakupina
crvenih krvnih zrnaca u perifernom razmazu krvi, neutropenijom ili
trombocitopenijom te bez drugih dokaza metastatske bolesti. Zahvaenost
kotane sri je jedina lokalizacija u proirenoj bolesti koja se u proirenoj
bolesti javlja u manje od 5% pacijenata.
U skladu sa agresivnom prirodom mikrocelularnog karcinoma, nakon
sprovedene dijagnostike i stadiranja bolesti, ne treba odlagati poetak
lijeenja vie od sedam dana, u suprotnom, mnogi pacijenti u tom periodu
mogu postati znatno loiji sa padom PS.
Svi pacijenti sa SCLC sa radioloki ogranienom bolesti iziskuju
sistemsku hemoterapiju. Prema terapijskom vodiu, pacijenti sa ogranienom
bolesti su i kandidati za sprovoenje radioterapije.
Prisustvo pleuralnog izliva uoljivog na preglednoj snimci srca i
8 9
plua, indikacija je za torakocentezu. Ako se torakocentezom ne dokae
postojanje malignih elija u pleuralnom punkatatu, indikovana je
torakoskopija koja e dokazati zahvaenost pleure, to bi bio znak za
definisanje bolesti kao proirene.
Pacijenti sa malim pleuralnim izlivom, koji se ne uoava na preglednoj
snimci srca i plua; ako citolokom pretragom ne dokaemo prisustvo
malignih elija u pleuralnom punkatatu; ako pleuralni izliv nije krv ili
eksudat; ako klinika procjena sugerie da izliv nije u vezi sa malignom
bolesti, se definiu kao ograniena bolest.
Lo PS (3-4), proirena bolest, gubitak u tjelesnoj teini te biohemijski
markeri udrueni sa velikom tumorskom masom (LDH), vani su i nepovoljni
prognostiki faktori.
Pacijenti sa ogranienom bolesti, dobar PS (0-2), enski pol, starost
<70 godina, normalne vrijednosti LDH kao i I stadijum bolesti, dobri su
prognostiki faktori.
U pacijenata sa proirenom bolesti, normalan LDH uz postojanje jedne
metastatske lokalizacije, takoe su povoljni prognostiki faktori.
U determinisanju prognostikih faktora karcinoma bronha, provode se
ispitivanja u smjeru pronalaenja biolokih markera kao prediktora ishoda
bolesti. Samo odreivanje koncentracije tumorskih markera nije dovoljno za
dijagnostikovanje tumora, a korisno je samo ako se koristi uz druge
dijagnostike metode. Limitirajui faktor je niska koncentracija tumorskih
markera u poetnoj fazi bolesti, kada se bolesniku moe najvie pomoi.
Meutim, na osnovu dobijenih vrijednosti tumorskih markera moemo pratiti
razvoj tumora, djelovanje terapije, pojavu eventualnih recidiva i metastaza.
Utvreno je da postoji linearna povezanost izmeu proliferativne
aktivnosti tumora i nivoa tumorskih markera. Aktivni tumori izluuju velike
koliine markera za razliku od inaktivnih koji to ne ine ili ih produkuju sa
niskim intenzitetom. Dinamikim praenjem njihove koncentracije prije, za
vrijeme i poslije terapije mogue je dobiti uvid u efekat lijeenja.
 Dijagram 1: Dijagnoza SCLC
NSE (neuron specifina enolaza) je vrlo pouzdan tumorski marker za
mikrocelularni karcinom plua, ija koncentracija je direktno proporcionalna
sa koliinom tumorske mase. Kada se tok bolesti prati istovremenim
odreivanjem NSE i CEA, relaps bolesti moe se registrovati i do dva mjeseca
prije promjene klinike slike bolesti.

Progastrin-oslobaajui peptid (ProGRP) je nedavno identifikovan POETNE KLINIKI

DIJAGNOZA
biomarker, visoko specifian za mikrocelularni karcinom plua. ProGRP se PROCEDURE STADIJUM
oslobaa u mjerljivim koliinama u ranim stadijumima razvoja
mikrocelularnog karcinoma plua i nezavisan je od veliine tumora. Gornja
normalna granica ProGRP je 50 pg /ml. ProGRP je osetljiviji biomarker od
NSE za SCLC. Preliminarna istraivanja sugeriu praenje vrijednosti
ProGRP-a zajedno sa vrijednostima NSE u praenju terapije SCLC. Patoloki pregleda
H&P LDd
Zbog najboljeg iskoritavanja prognostike vrijednosti TM potrebno PS + gubitak u teini
je njihovo odreivanje tokom postavljanja dijagnoze (bazina vrijednost), a KKS, Tr vidjeti dodatak SCL-2
zatim tokom prve godine bolesti svaka dva mjeseca, a u drugoj godini svaka tri SCLC
ili biohemija
mjeseca, a tokom tree do pete godine bar dva puta godinje. Ukoliko se vri
SCLC/NSCLC RTG PA
hirurki zahvat, vrijednosti se ispituju neposredno prije i tri nedelje nakon
dokazano CT grudnog koa I
intervencije, a zatim 1-2 puta mjeseno u narednih est mjeseci.
biopsijom ili gornjeg abdomena
Takvim protokolom, pored klinikog pregleda i ostalih relevantnih citologijom CT i/ili MRI
dijagnostikih metoda, relapsi bolesti mogu se znatno ranije otkriti nego to se primarne ili endokranijuma
pojavljuju pogoranja klinike slike bolesnika, a bolest se daleko lake i metastaske lezije Scintigrafija skeleta
uspjeniije dri pod kontrolom. PET
EDd
Preporuke o
prestanku puenja vidjeti dodatak SCL-4

a Ako je bolest osnovano proglaena proirenom, daljnje izvoenje testova je opcionalno

b MRI endokranijuma je senzitivniji u poreenju sa CT-om za identifikaciju modanih
metastaza
c PET se moe koristiti kao dio inicijalne evaluacije uz ostale preporuene procedure
d vidi stadiranje na strani 1

10 11
 Dijagram 2: SCL-2

STADIJUM DIJAGNOSTIKE KLINIKI

PROCEDURE STADIJUM

postojanje pleuralnog PET skeng medijastinoskopijah Inicijalni tretman

STADIJUM T1-2,N0
izliva zahtjeva ili endoskopsko ili (SCL-3)
pleuralnu punkciju ili hirurko stadiranje
torakoskopiju medijastinumah,i
test plune funkcije
RTG snimak kostiju
kod kojih je Ogranieno proirena Inicijalni tretman
scintigrafijom ili bolest T1-T2,N0 (SCL-3)
PET-om uoen
LD patoloki nalaz
MRI kotanih lezija
ako je RTG
neubjedljiv Biopsija kotane sri, Pratiti vodi za ED
jednostrana aspiracija pleuralna punkcija, (SCL-4)
ili biopsija kotane dijagnostika kostiju u
sri kod izabranih svrhu dokaza
pacijenataf postojanja malignosti e Veina pleuralnih izliva u pacijenata sa karcinomom plua su maligni. Ukoliko je
citologija izliva negativa a izliv nije hemoragian ili eksudat, uz kliniku procjenu
koja ukazuje da izliv nije u vezi sa malignitetom, onda postojanje izliva ne moe biti
kriterijum za proirenu bolest.
f Kriterijumi za izbor su: grozdovi eritrocita u razmazu periferne krvi, neutropenija ili
trombocitopenija
g PET za identifikaciju udaljenih metastaza i za evaluaciju medijastinuma, ako nije
ranije uraen

12 13
 Dijagram 3: STADIJUM T1-2,N0

INICIJALNI
TRETMAN

STADIJUM Pozitivan nalaz Lobektomijah

medijastinoskopije (prvenstveno) uz N0 Hemoterapijaj
T1-2,N0
disekciju
medijastinalnih Konkurentna HTj +
limfnih vorova N+
RT medijastinumak

Negativan nalaz Dobro opte stanje

(PS 0-2) Konkurentna HTj +
medijastinoskopije RT grudnog koak
Loe opte stanje
(PS 3-4) u vezi sa HTj RTk
SCLC

Loe opte stanje Individualni tretman,

(PS 3-4) nije u vezi sa ukljuujui potpornu
SCLC njegul

Konkurentna HTj +
OGRANIENO Dobro opte stanje (PS RTk
PROIRENA 0-2) h Pratiti principe hirurkog tretmana (SCL -A)
BOLEST HTj RTk
T1-2,N0 Loe opte stanje (PS 3- j Pratiti principe hemoterapije (SCL B)
4) u vezi sa SCLC Individualni tretman, k Pratiiti principe radioterapije (SCL C)
ukljuujui potpornu
Loe opte stanje (PS 3- l Pratiti principe potporne njege (SCL D)
4) nije u vezi sa SCLC

14 15
 Dijagram 4: STADIJUM

STADIJUM INICIJALNI
TRETMAN

Kombinovana HTj,m ukljuujui i

potpornu njegul

ED Kotane metastaze ED bez lokalizacije loe opte stanje (PS 3-4) Individualni tretman, ukljuujui
prikazane metastaza ili modanih ozbiljna iznurenost potpornu njegul ili HT
radiografijom, metastaza
scintigrafijom skeleta
ili ED sa lokalizacijom Sindrom VCS HTj RT za simptomatske lezije
PET-om metastaza lobarna kotanih promjena
opstrukcija/atelektaza
kotane metastaze
RT za simptomatske lezije prije HT,
Kompresija kimene ukoliko sistemska HT nije
modine zahtjevana odmah

ED sa modanim Bez simptoma HT sa potpunom RT endokranijuma

metastazama nakon HTj
RT endokranijuma prije HTj,
Sa simptomima ukoliko HT nije zahtjevana odmah

j Pratiti principe hemoterapije (SCL B)

l Pratiti principe potporne njege (SCL D)
m Sekvencijalna RT grudnog koa, u izabranih pacijenata sa manjom masom
metastatske bolesti i kompletnim odgovorom, nakon sistemske HT

16 17
 Dijagram 5: procjena odgovora nakon inicijalne terapije

PROCJENA ODGOVORA
ADJUVANTNA
NAKON INICIJALNE KONTROLA
TERAPIJA
TERAPIJE

Kompletan ili Ograniena Nakon oporavka od inicijalne terapije: Relaps bolesti,

RTG PA
CT grudnog koa i gornjeg
abdomena
MRI ili CT endokranijuma,
ako se planira PCI
Druge imging procedure za
procjenu zahvaenosti
drugih organa ako je kliniki
opravdano
KKS
biohemija
II linija HT,
parcijalni ili proirena
odgovor bolest PCIk,n - kontrole onkologa vidjeti SCL -6
svaka 2-3mj tokom1 godine,
svakih 3-4mj tokom 2-3 godine,
Stabilna bolest svakih 4-6mj 4-5 godine,
zatim jednom godinje
- RTG PA, laboratorijski
nalazi
- Novi pluni nodusi poslije
2 godine su indikacija za
ponovnu dijagnostiku
- Preporuke o prestanku
puenja

Progresija Palijativna terapija

bolesti

k Pratiti principe RT (SCL C)

n Ne preporuuje se u pacijenata sa loim PS ili oteenim mentalnim

funkcijama

18 19
 Dijagram 6: PRINCIPI HIRURKOG LIJEENJA

PROGRESIJA I stadijum bolesti u pacijenta sa SCLC dijagnostikuje se u <5%

TERAPIJA/PALIJACIJA bolesnika
BOLESTI
pacijenti sa klinikom procjenom I stadijuma bolesti (T1-2,N0) nemaju
benefit od operativnog tretmana

u pacijenta sa SCLC u I stadijumu (T1-2,N0) nakon standardne evaluacije

(ukljuujui CT grudnog koa i gornjeg abdomena, scintigrafiju skeleta,
RELAPS II linija HTj ili kontinuirano klinika CT ili MRI endokranijuma, PET ) moe se razmotriti hirurki tretman
klinika studija ili do studija ili
palijativna terapija maksimalnog palijativna
prije resekcije, svi pacijenti se moraju podvri medijastinoskopiji ili
uz RT benefita terapija uz RT
drugom hirurkom stadiranju medijastinuma radi iskljuivanja
simptomatskih simptomatskih
zahvaenosti medijastinalnih limfnih vorova. Mogu biti od koristi i
lokalizacija lokalizacija
endoskopske dijagnostike procedure.

pacijenti koji se podvrgnu hirurkom tretmanu (preferira se lobektomija

PRIMARNO palijativna sa disekcijom medijastinalnih limfnih vorova ili uzorkovanje) treba
PROGRESIVNA terapija ili postoperativno tretirati hemoterapijom. Pacijenti bez metastaza u
BOLEST klinika studija medijastinalnim limfnim vorovima trebaju se tretirati samo
ili II linija HTj PS hemoterapijom. Pacijenti sa metastazama u medijastinalnim limfnim
(0-2) vorovima trebaju se tretirati adjuvantnom konkurentnom hemo i
radioterapijom medijastinuma.

Profilaktika iradiacija endokranijuma (PCI) moe produiti period bez

bolesti kao i sveukupno preivljenje u pacijenata koji su postigli potpunu
remisiju (CR). PCI treba sprovesti nakon adjuvantne hemoterapije u
pacijenata koji su podvrgnuti kompletnoj hirurkoj resekciji.
j Pratiti principe hemoterapije (SCL -B)

20 21
 PRINCIPI HEMOTERAPIJSKOG LIJEENJA PRINCIPI ZRANE TERAPIJE

I linija HT II linija HT Zrana terapija za LD:

LD: preferiraju se klinike studije radioterapija se daje ili kao 1,5Gy dva puta dnevno do ukupne doze od
cisplatin 60mg/m2 1 dan i relaps bolesti <2-3 mjeseca: 45Gy ili 2,0Gy jednom dnevno do 60-70Gy.1-6 Ako je mogue dva puta
etoposid 120mg/m2 1,2,3 dan 4 ifosfamid, paklitaksel, dnevno frakcionisanje, interval izmeu frakcija treba biti najmanje 6 sati,
ciklusa radi oporavka normalnog tkiva.
docetaxel, gemcitabin,
cisplatin 80mg/m2 1 dan i zranu terapiju zapoeti uporedo sa HT , tokom 1 ili 2 ciklusa.
irinotekan, topotekan.
ciljni radiacioni volumen se definie CT-om uinjenim u vrijeme planiranja.
etoposid 100mg/m2 1,2,3 dan 4 relaps bolesti >2-3 mjeseca do CT uraen prije hemoterapije se revidira, ukljuujui i limfne lijezde
ciklusa 6 mjeseci: topotekan, regiona u oblasti lijeenja.7-9
karboplatin AUC 5-6 1 dan i irinotekan, CAV, gemcitabin, konkurentna (uporedna) hemoradioterapija se preferira u odnosu na
etoposid 100mg/m2 1,2,3 dan 4 paklitaksel, docetaxel, etoposid sekvencijalnu (HT pa RT), kod pacijenata sa dobrim optem stanjem.
ciklusa 3D konformalna radioterapija ili IMRT se preferiraju (kategorija 1).
per os, vinorelbin. Ako se IMRT koristi, etiri-dimenzionalno snimanje treba da obuhvati i
relaps >6mjeseci: I linija mogue kretanje tumora manje od 1 cm.
hemoterapije.
Granino normalno tkivo:10-11
ED (maksimum 4-6 ciklusa): Zahvaenost okolnog normalnog tkiva e zavisiti od veliine i lokacije tumora.
cisplatin 75mg/m2 1 dan i etoposid 100mg/m2 1,2,3 dan3 - Ako se koristi ema ubrzanog hiperfrakcionisanog zraenja ( 45Gy;
cisplatina 80mg/m2 1 dan i etoposid 80mg/m2 1,2,3 dan4 tretman dva puta dnevno), maksimalna doza za kimenu modinu treba da
cisplatin 25mg/m2 1,2,3 dan i etoposid 100mg/m2 1,2,3 dan5 bude ograniena 41Gy (ukljuujui i rasipanje zraenja). Ako se
primjenjuje standardno dozno zraenje, maksimalna doza za kimenu
karboplatina AUC 5-6 1 dan i etoposid 100mg/m2 1,2,3 dan6
modinu treba da bude ograniena 50Gy (ukljuujui i rasipanje
cisplatin 60mg/m2 1 dan i irinotekan 60mg/m2 1,8,15 dan7 zraenja).
cisplatina 30mg/m2 i irinotekan 65mg/m2 1 i 8 dan na 21 dan - Zapremina plua (ukupno zapremina plua minus ciljna klinika
karbopaltin AUC 5 i irinotekan 50mg/m2 1,8,15 dan9 zapremina) koja prima >20Gy (V20) treba da bude <40%. Alternativno,
ciklofosfamid 1000mg/m2 1dan doksorubicin 45mg/m2 1 dan doza za totalni pluni volumen treba da bude <34 Gy.
- Srednja doza za jednjak treba da bude <34Gy.
vinkristin 1,4mg/m2 1 dan 10
- Srce: 60Gy za <1/3, 46Gy<2/3, 40Gy za <100%.
12-13
Razmotriti mogunost redukcije doze u odnosu na upotrebu trenutno Preporuena PCI doza je 25Gy u 10 frakcija ili 30Gy u 15 frakcija.
Paralelno razliku polja bi trebalo iskoristiti da se obuhvati ceo mozak. Ivice
dosupnih faktor rasta(npr. GM-CSF i G-CSF) u pacijenata sa slabim
polja treba da bude najmanje 1 cm od spoljne margine lobanje.
optim stanjem (PS).

22 23
 Dijagram 7: NEUROENDOKRINI TUMORI PLUA

STADIJUM/ ADJUVANTNI
MORFOLOGIJA DIJAGNOSTIKA KLINIKI TRETMAN
PATOLOGIJA
TRETMAN

LARGE-CELL Tretirati prema

NEUROENDOKRINI vodiu za
KARCINOM NSCLC

- CT grudnog koa i I HIRURKO

TIPINI gornjeg abdomena STADIJUM TIPINI
KARCINOIDa LIJEENJE:c KARCINOID I, II, III POSMATRANJE
- medijastinalna -lobektomija ili druga
II
BIOPSIJA limfadenopatija anatomska resekcija
STADIJUM
zahtjeva uz disekciju ili I POSMATRANJE
ATIPINI medijastinoskopiju uzorkovanje ATIPINI
IIIa
KARCINOID medijastinalnih KARCINOID
- oktreoid testiranje STADIJUM II, III HTd/RT
limfnih lijezda
IIIb, IV
- PET (ako je STADIJUM ili
dostupan)b NERESEKTABILNI HEMOTERAPIJA,d
KOMBINOVANI uz oktreoid ukoliko
SCLC/NSCLS je oktreoid testiranje
pozitivno ili postoje
simptomi
karcinoidnog
sindroma

a indikovana je kontrola endokrinih simptoma

b u evaluaciji u klinikim studijama
c za III stadijum, tipini karcinoid: preporuuje se RT ako je hirurko lijeenje
neizvodljivo za III stadijum, atipini karcinoid: preporuuje se RT/HT ako je hirurko
lijeenje neizvodljivo
d ne postoje vrsti dokazi za najee koritene reime. Cisplatin/etoposid je najee
koriteni reim u NCCN institucijama.

24 25
 Dijagram 8: Revidirana TNM klasifikacija

Primarni tumor (T)

Primarni tumor se ne moe odrediti, ili tumor se moe dokazati citoloki u

Tx sputumu ili BAL, ali se ne moe vidjeti bronhoskopskim i rendgenskim

T0 Ne postoji dokaz o primarnom tumoru

Tis Carcinoma in situ

Tumor od 3cm ili manjih dimenzija, obuhvaen pluima ili visceralnom T1a Tumor manji od 2cm
pleurom, bez bronhoskopske potvrde o invaziji proksimalno od lobarnog
bronha (tj. ne u glavnom bronhu) (rijetki superficijalni tumor bilo koje veliine
T1
sa svojiom invazivnom komponentom ogranienom na bronhalni zid, koji
moe biti proiren na glavni bronh, klasifikuje se kao T1) T1b Tumor veliine od 2-3cm

Tumor sa bilo kojom prateom karakteristikom za veliinu ili proirenost:

Tumori veliine izmeu 3- 7cm, T2a Tumor veliine od 3-5cm
smjeteni u glavnom bronhu, distalno od glavne karine 2cm i vie
T2 koji zahvataju visceralnu pleuru,udrueni sa atelektazom ili
opstruktivnim pneumonitisom koji se iri do hilusa ali ne zahvata cijelo
pluno krilo T2b Tumor veliine od 5-7cm

Tumor vei od 7cm ili koji zahvata grudni zid (ukljuujui sulcus superior
tumore), dijafragmu, medijastinalnu pleuru, parijetalni perikard; ili tumori u
T3 glavnom bronhu udaljeni manje od 2cm distalno od glavne karine koji ne
zahvata karinu; ili udruen sa atelektazom ili opstruktivnim pneumonitisom

Tumor bilo koje veliine koji zahvata medijastinum, srce, velike krvne sudove,
T4 dunik, jednjak, rekurentni nerv, kimeni prljen, karinu ili pojedinani
tumorski vorovi u drugom renju istostranog plua.

26 27
 Regionalni limfni vorovi (N) Stadijumi rairenosti nemikrocelularnog karcinoma plua

Nx Regionalni limfni vorovi se ne mogu procjeniti Okultni karcinom Tx N0 M0

N0 Bez metastaza u regionalnim limfnim vorovima

Stadijum 0 Tis N0 M0
Metastaze u istostranim peribronhijalnim i/ili istostranim hilarnim
N1 limfnim vorovima, i intrapulmonalni vorovi zahvaeni direktnom Stadijum IA T1 N0 M0
invazijom primarnog tumora

Metastaze u istostranim medijastinalnim i/ili subkarinalnim limfnim Stadijum IB T2a N0 M0

N2
vorovima

Metastaze u kontralateralnim medijastinalnim, kontralateralnim Stadijum IIA T1 N1 M0

N3 hilarnim limfnim vorovima, istostranim ili kontralateralnim T2a N1 M0
skalenskim ili supraklavikularnim limfnim vorovima T2b N0 M0

Stadijum IIB T2b N1 M0

Udaljene metastaze (M) T3 N0 M0

Bez udaljenih metastaza Stadijum IIIA T1-2 N2 M0

M0
T3 N1-2 M0
Pojedinani tumori u kontralateralnom lobusu sa T4 N0-1 M0
Ukljuuje pleuralnim voriima ili maligni pleuralni i/ili perikardni
postojanje izliv (Veina pleuralnih izliva u pacijenata sa
M1 karcinomom plua su maligni. Ukoliko je citologija Stadijum IIIB T1-2 N3
metastaza M0
M1a izliva negativa a izliv nije hemoragian ili eksudat, uz
kliniku procjenu koja ukazuje da izliv nije u vezi sa T3 N3 M0
malignitetom, onda postojanje izliva ne moe biti
kriterijum za proirenu bolest. U sluaju negativnog T4 N2-3 M0
nalaza, potrebna je torakoskopija i patohistoloka analiza
pleure.)
Stadijum IV bilo koji T bilo koji N M1a,
Udaljene metastaze M1b
M1b

28 29
 HEMOTERAPIJA
Hemoterapija je esencijalna komponenta tretmana za sve pacijente sa
SCLC.
Za pacijente koji su proli uspjenu hirurku resekciju (operativni
zahvat), preporuuje se adjuvantna polihemoterapija. Za veinu pacijenata sa
ogranienom bolesti4 i dobrim PS (0-2), preporuuje se tretman
hemoterapijom sa istovremenom torakalnom radioterapijom (kategorija
1).24,25
Za pacijente sa proirenom bolesti, samostalna hemoterapija je
preporueni tretman. Kod pacijenta sa proirenim stadijumom bolesti i
metastazama na mozgu, hemoterapija se moe dati prije ili nakon potpune RT
mozga u zavisnosti od toga da li pacijent ima ili nema neuroloke simptome.
Lijeenje hemoterapijom, bilo da se radi o monoterapiji ili
kombinovanoj hemoterapiji, je djelotvorno kod SCLC. 3,26,27 Najee
koriteni inicijalni reim kombinovane hemoterapije je cisplatina i etopozid
(PE). 4,28,29 Ovaj protokol (cisplatin-etopozid) uz istovremenu torakalnu
radioterapiju, danas se preporuuje kao standardna terapija za pacijente sa
ogranienim stadijem bolesti (kategorija1).24,25,31
U kombinaciji sa sa torakalnom radioterapijom, protokol PE uzrokuje
povean rizik od ezofagitisa i plune toksinosti. Hematoloka toksinost se
moe kontrolisati redukcijom doze ili suportivnom terapijom. U klinikoj
praksi, karboplatin je esta zamjena za cisplatinu u svrhu smanjenja rizika od
povraanja, neuropatije i nefropatije. Meutim, terapija karboplatinom nosi
vei rizik nastanka mijelosupresije.32 Upotreba karboplatine kod pacijenata
sa ogranienim stadijumom bolesti nije u potpunosti procijenjena i trebala bi
se sprovoditi samo u sluaju postojanja kontraindikacije ili nepodnoljivosti
cisplatine.33,34 Zamjenska upotreba karboplatine je prihvatljivija kod
pacijenata sa proirenim stadijem bolesti, zbog postojanja dovoljno podataka
u vezi terapijske ekvivalence lijeka u ovom terapijskom okviru. 33,35
Mnoge druge kombinacije su procijenjene kod pacijenata sa
proirenim stadijumom bolesti ali uz manju dosljednost dokaza o benefitu
terapije u poreenju sa PE. Kombinacija platine sa irinotekanom je postigla
znaajne rezultate, te je uvrtena u vodi kao opcija za lijeenje pacijenata sa
proirenim stadijumom bolesti.
30
Kod pacijenata sa ogranienim stadijumom bolesti se oekuje stopa
odgovora od 70% do 90%, nakon tretmana sa cisplatina-etopozidom uz
torakalnu radioterapiju. U proirenom stadijumu bolesti, stopa odgovora na
terapiju od 60% do 70% se moe postii samo kombinovanom
hemoterapijom.3
Naalost, mediana preivljavanja je samo 14 do 20 mjeseci za
pacijente sa ogranienim stadijumom bolesti, odnosno 9 do 11 mjeseci za
pacijente sa proirenim stadijumom bolesti.
Nakon adekvatnog tretmana, stopa dvogodinjeg preivljavanja iznosi
oko 40% kod pacijenata sa ogranienim stadijumom bolesti, meutim manje
od 5% kod pacijenata sa proirenom fazom bolesti.41
Radioterapija poboljava stopu lokalne kontrole za 25% kod
pacijenata sa ogranienim stadijumom bolesti, to je povezano sa
poboljanjem u preivljavanju.24,25,42
Podaci ukazuju da hemoterapija moe biti indikovana kod pacijenata
sa ogranienim stadijumom bolesti koji imaju citoloki negativan ili
nedeterminisan pleuralni izljev, ne ukljuujui one sa perikardnim izlivom. 42,
43
Ukljuenje terapije odravanja ili konsolidacione hemoterapije preko
4 do 6 ciklusa standardnog lijeenja dovodi do manjeg produenja trajanja
odgovora bez poboljanja u preivljavanju i nosi vei rizik od kumulativne
toksinosti.48
Nemogunost unitenja rezidualnih elija, bez obzira na poetnu
hemosenzitivnost SCLC, sugerie postojanje matinih elija tumora koje su
relativno otporne na citotoksine terapije. Da bi se prevazila otpornost na
terapiju, izmjenina ili sekvencijalna kombinacija terapije je osmiljena tako
da izloi tumor to veem broju aktivnih citotoksinih agenasa tokom
inicijalnog tretmana.49 Meutim, randomizovana ispitivanja nisu uspjela da
dokau poboljanje vremena bez progresije bolesti ili poboljanje ukupnog
preivljavanja ovakvim pristupom.50, 51
Kombinovana terapija sa sedminim ciklusima osmiljena je kako bi
se poveao intenzitet doze. Iako je odabir bolesnika predstavljao brigu,
rezultati studije rane faze II su obeavajui.52,53 Poboljano preivljavanje u
ovoj studiji, nije dokumentovano. Tokom reima kombinovane terapije sa
sedminim ciklusima zabiljeena je prekomjerna smrtnost. 54, 57
31
 Uloga poveanja doze u terapiji za pacijente sa SCLC ostaje
kontraverzna.58 Via stopa potpunog i djeliminog odgovora, i skromno
produenje mediane preivljavanja je zabiljeeno kod pacijenata koji primaju
visoke doze u odnosu na konvencionalne doze istog lijeka.59 Meutim,
randomizovane studije koje su poredile konvencionalne doze sa poveanim
dozama (do dvostrukog poveanja doze od konvencionalnog) nisu pokazale
dosljedno poveanje u stopi odgovora niti u preivljavanju.60,63 Pored toga,
meta-analiza studija koje su poredile varijacije CAV i PE reima pri primjeni
standardnih doza i poveanih doza, dokazale su da je poveanje doze
rezultovalo samo malim, kliniki nesignifikantnim unaprijeenjem medijane
preivljavanja kod pacijenata sa proirenim stadijumom bolesti.64
Trenutno dostupni citokini (npr. GM-CSF i G-CSF) mogu poboljati
hemoterapijom indukovanu mijelosupresiju i smanjiti incidencu febrilne
neutropenije, ali kumulativna trombocitopenija ostaje dozno ograniena. Iako
su studije koje ukljuuju SCLC pacijente bile predmet razmatranja Food and
Drug Administration (FDA) za odobrenje citokina u klinikoj praksi,65 malo
je dokaza koji sugeriu da odravanje intenziteta doze sa faktorima rasta
produuje vrijeme bez progresije bolesti ili ukupno preivljavanje.
Sveukupno, pokuaji da se dugorono pobolja stopa preivljavanja
kod pacijenata sa SCLC dodavanjem vie lijekova ili koritenjem intenzivnije
doze hemoterapije, terapije odravanja, ili izmjeninog hemoterapijskog
reima, nije donio znaajnije prednosti kada se poredi sa standardnim
pristupima.
Incidenca karcinoma plua raste sa godinama: 66% pacijenata sa
karcinomom plua su iznad 65 godina starosti. Meutim, stariji pacijenti su
nedovoljno zastupljeni u klinikim studijama.66
Iako visoka starosna dob nepovoljno utie na toleranciju u tretmanu,
individualni funkcionalni status pacijenta je mnogo korisniji nego godine
starosti pri donoenju klinikih odluka. Ako je starija osoba vitalna u pogledu
sposobnosti obavljanja aktivnosti svakodnevnog ivota (activities of daily life
- ADL), njega/nju treba tretirati sa standardnom kombinacijom hemoterapije
(ili radioterapija, ukoliko je indikovana).
Mijelosupresija, umor i oslabljena funkcija pojedinih organa, ee se
javljaju kod starijih bolesnika, pa je kod njih potrebno vie panje posvetiti
suportivnoj terapiji. Stariji pacijenti imaju sline prognoze u poreenju s
mlaim bolesnicima.
32
Randomizovane studije su pokazale da je manje intenzivan tretman
(npr., monoterapija etopozidom) inferiorniji od kombinovane hemoterapije
(npr. platina plus etopozid) kod starijih bolesnika s dobrim PS (0-2).67,68
Nekoliko drugih strategija su procjenjene kod starijih bolesnika s
SCLC.34,35,69,70 Upotreba 4 ciklusa karboplatina-etopozida se ini da donosi
dobre rezultate, jer AUC karboplatina je uzela u obzir smanjenje bubrene
funkcije. Korist kratkorone hemoterapije, punog-intenziteta takoer je
istraena kod starijih ili nemonih bolesnika, a rezultati samo 2 ciklusa
hemoterapije se ine vrlo prihvatljivim.72 Meutim, nijedan od ovih novijih
pristupa nije direktno poreen sa standardnom terapijom.
Veina pacijenata sa SCLC e doivjeti relaps ili progresiju nakon
inicijalnog tretmana. Medijana preivljavanja ovih pacijenta je samo 4 do 5
mjeseci. Druga linija hemoterapije prua znaajno olakanje kod mnogih
pacijenata, iako vjerovatnoa odgovora uveliko zavisi od proteklog vremena
izmeu poetne terapije do pojave recidiva. Ako je ovaj interval manji od 3
mjeseca, odgovor na veinu terapija ili reima je lo (10% ili manje), te
ukazuje na refraktorni SCLC. Ukoliko je prolo vie od tri mjeseca, oekivana
stopa ogovora isnosi oko 25%.
U drugu liniju terapije ukljuuju se docetaksel, oralni etopozid,
gemicitabin, ifosfamid, paklitaksel, topotekan i vinorelbin.29,73-75
Topotekan je pokazao manju toksinost, pa se sada preporuuje kao druga
linija terapije za pacijente sa relapsom SCLC (nivo dokaza 1 za relaps > 2-3
mjeseca do 6 mjeseci).77 Topotekan je odobren od strane U.S.FDA kao
nastavak terapije za pacijente sa SCLC koji su inicijalno odgovorili na
hemoterapiju ali su progredirali nakon 2-3 mjeseca.
Studija faze II je pokazala da pikoplatin moe biti koristan kao druga linija
terapije kod bolesnika sa proirenim stadijem bolesti.82
Narednu terapiju treba davati sve dok pacijent ne dostigne
maksimalnu korist od terapije, ne postane refraktoran na terapiju ili razvije
nedopustivu toksinost. Kod pacijenata sa lokalizovanom simptomatskom
boleu (kao to su bolne kotane lezije, opstruktivne atelektaze ili metastaze
na mozgu) radioterapija moe pruiti izuzetne rezultate. U sluaju,
kompresije medule spinalis, RT se moe primjeniti na simptomatskim
mjestima prije hemoterapije ukoliko nije neophodna hitna sistemska
hemoterapija. Hemoterapija sa ili bez radioterapije je korisna za pacijente sa
sindromom vene cave superior. 83,84
33
 Radioterapija
Torakalna radioterapija
Dodatak torakalne radioterapije je poboljalo preivljavanje kod
pacijenata sa ogranienim stadijumom bolesti.2 Meta-analiza u kojoj je
uestvovalo vie od 2000 pacijenata pokazuje da torakalno zraenje kod
ogranienog stadija bolesti dovodi do smanjenja lokalnog neuspjeha za 25%
do 30% i odgovarajuih 5%-7% poboljanja u 2-godinjem preivljavanju.24, 25
Meutim, postizanje dugorone lokalne kontrole upotrebom konvencionalne
hemoradioterapije za pacijente sa ogranienim stadijumom SCLC ostaje
izazov.
Primjena torakalne radioterapije zahtjeva procjenu nekoliko faktora
ukljuujui: vrijeme hemoterapije i radioterapije (konkurentna u odnosu na
sekvencijalnu), tajming radioterapije (rana u odnosu na kasnu), obim
zraenja, dozu zraenja i frakcionisanje radioterapije. Na osnovu
randomizovanih ispitivanja preporuuje se rana, istovremena radioterapija sa
hemoterapijom kod pacijenata sa ogranienim stadijumom bolesti.
Randomizovano istraivanje Japanese Cooperative Oncology Group
ocenjivalo je sekvencijalnu terapiju (HT pa RT) i istovremenu torakalnu
radioterapiju u kombinaciji sa PE u pacijenata sa ogranienim stadijumom
bolesti. Zakljueno je da su bolesnici lijeeni istovremenom radioterapijom
ivjeli due od onih tretiranih sekvencijalnom radioterapijom.85Druga
randomizovana studija faze III Kanadskog Nacionalnog institutu za kancer
poredila je radioterapiju poinjui od 2 ili 6 ciklusa hemoterapije. Oni su
dokazali da je rana radioterapija povezana sa poboljanjem lokalne i
sistemske kontrole i sa duim preivljavanjem.86 Sistematskim uvidom u
vrijeme poetka radioterapije toraksa kod ogranienog stadijuma bolesti,
dolo se do zakljuka da rana, uporedna radioterapija rezultuje malim ali
znaajnim poboljanjem sveukupnog preivljenja u poreenju sa kasnom
87
upotrebom ili sekvencijalnom radioterapijom.
Za ogranieni stadijum bolesti, NCCN vodi preporuuje da
zraenje treba sprovesti istovremeno sa hemoterapijom i treba poeti u
prvom ili drugom ciklusu (kategorija 1) u dozi od 1,5 Gy dva puta
dnevno do ukupne doze od 45 Gy, ili 1,8 do 2,0 Gy/dan do 60 do 70 Gy. 24, 87,
34
90-92
Istovremena hemoradioterapija (kategorija 1) se preporuuje kod
bolesnika sa dobrim PS (0-2). Tro-dimenzionalna (3D) konformalna
radioterapija se preporuuje ukoliko je dostupna.
Ciljna mjesta zraenja treba definisati CT-om sprovedenim u vrijeme
planiranja zraenja. Meutim, treba razmotriti CT skeniranje prije
hemoterapije kako bi se u polje zraenja ukljuili i regionalni limfni vorovi.93,
94
Odabrani bolesnici sa low-bulk metastatskom bolesti koji su imali
potpun odgovor ili gotovo potpun odgovor nakon sistemske terapije, se mogu
razmotriti za sekvencijalnu torakalnu radioterapiju. Bazirano na
randomizovanoj studiji koja je zabiljeila poboljanje preivljavanja ovim
pristupom.95
Profilaktiko zraenje endokranijuma
Intrakranijalne metastaze se javljaju kod vie od 50% bolesnika sa
SCLC. Randomizovane studije su pokazale da je profilaktiko kranijalno
zraenje (od eng. Prophylactic Cranial Irradiation - PCI) efektivno u
smanjenju incidence CNS metastaza, ali veina pojedinanih studija nisu
imali dovoljno argumenata da dokau znaajniju prednost u preivljavanju.96
Osim toga, kasne neuroloke sekvele su pripisane radioterapiji, posebno u
studijama koje su koristile frakcije vee od 3 Gy i/ili administraciju PCI
istovremeno sa hemoterapijom. Primjena PCI nakon zavretka hemoterapije i
pri malim dozama po frakciji, smanjuje neuroloku toksinost. Simptomatski
recidivi na mozgu mogu dovesti do velikih morbiditeta, to se esto ne moe u
potpunosti rijeiti sa terapijom kranijalnog zraenja.
Meta-analiza svih randomizovanih studija sa PCI prijavila je 25%
smanjenje u 3-godinjoj incidenci modanih metastaza od 58,6% u kontrolnoj
grupi do 33,3% u PCI grupi.97 Dakle, ini se da PCI sprijeava a ne samo
odgaa pojavu metastaza na mozga.
Ova meta analiza je takoer zabiljeila 5,4% poveanja u 3-
godinjem preivljavanju tretiranih bolesnika sa PCI od 15,3% u kontrolnoj
grupi do 20,7% u PCI grupi.
35

Neophodno je obaviti prigodan razgovor sa pacijentom prije
donoenja odluke o administraciji PCI. PCI se preporuuje (kategorija 1) kod
bolesnika sa ogranienom i/ili proirenom bolesti koji su postigli potpuni ili
djelimini odgovor. Meutim, PCI-se ne preporuuje za pacijente sa slabim
PS (3-4) ili oslabljenom mentalnom funkcijom. Preporuena doza za PCI je
25 Gy u 10 frakcija ili 30 Gy u 10-15 frakcija.99,100 PCI se ne smije primjenjivati
istovremeno sa sistemskom hemoterapijom zbog poveanog rizika od
neurotoksinosti. Umor, glavobolja, munina ili povraanje su najei akutni
toksini efekti nakon promjene PC1.100, 101
Hirurka resekcija u ranoj fazi SCLC
Rana faza SCLC se dijagnostikuje kod manje od 5% pacijenata sa
SCLC.102 Pacijenti sa kliniki procijenjenom fazom bolesti viom od T1-2, N0
nemaju korist od hirurkog zahvata. Pacijenti sa SCLC kojima je utvren I
stadijum bolesti (T1-2, N0) nakon provedene standardne evaluacije
(ukljuujui CT grudnog koa i gornjeg abdomena, skeniranja kostiju,
snimanja mozga, a vjerovatno i PET) mogu se podvri hirurkoj resekciji.104
Prije resekcije, svi pacijenti trebaju proi medijastinoskopiju radi
provjere N satusa.105 Pacijente koji prolaze kroz kompletnu resekciju (po
mogunosti lobektomija, bilo sa disekcijom medijastinalnih vora ili samo
uzorkovanjem) treba tretirati postoperativnom hemoterapijom.106, 107 Pacijenti
bez nodalnih metastaza se mogu tretirati samo hemoterapijom, ali se
preporuuje postoperativna konkurentna hemo-radioterapija. Poto PCI
moe poboljati vrijeme do progresije bolesti, kao i opte preivljavanje
pacijenata sa SCLC u potpunoj remisiji, razumno je administrirati PCI poslije
adjuvantne terapije kod pacijenata koji su proli kompletnu resekciju.97
Kontrolni pregledi se preporuuju svaka 2 do 3 mjeseca tokom prve
godine sa istovremenim slikanjem plua. Ukoliko se pojavi novi pluni nodus
nakon dvije godine, trebalo bi ga ocijeniti kao novi primarni tumor, jer su
drugi primarni tumori esta pojava kod bolesnika koji su izljeeni od SCLC.108
Za pacijente sa proirenom bolesti, preporuuje se standardna
kombinacija hemoterapije na bazi platine, uz naknadni PCI kod pacijenata
koji su pokazali odgovor na terapiju.
36
REFERENCE
1. Jemal A, Siegel R, Wardd E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, 2009. CA Cancer
J Clin. 2009; 59:225-249.
2. Simon G, Ginsberg RJ, Ruckdeschel JC. Small-cell lung cancer. Chest Surg Clin N
Am. 2001; 11: 165-188, ix.
3. Simon M, Argiris A, Murren JR. Progres in the therapy of small-cell lung cancer. Crit
Rev Oncol Hematol. 2004; 49:119-133.
4. Johnson BE, Janne PA. Basic treatment considerations using chemotherapy for
patients with small-cell lung cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2004; 18:309-322.
5. Videtic GMM, Stitt LW, Dar AR, et al. Continued cigarette smoking by patients
reciving concurrent chemorariotherapy for limited-stage small-cell lung cancer is
associated with decreased survival. J Cllin Oncol. 2003; 21:1544-1549.
6. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al. Histological Typing of Lung and Pleural
Tumours. World Helth Organization International Histological Classification of
Tumours Berlin: Spring-Verlog; 1999.
7. Brenner B, Tang LH, Klimstra DS, Kelsen DP. Small-cell carcinomas of the
gastrointestinal tract: a reviev. J Clin Oncol. 2004; 22:2730_2739.
8. Galanis E, Frytak S, Lloyd RV. Extrapulmonary small cell carcinoma Cancer 1997;
79:1729-1736.
9. Remick SC, Ruckdeschel JC. Extrapulmonary and pulmonary small-cell carcinoma:
tumor biology, therapy and outcome. Med Pediatr Oncol. 1992; 20:89-99.
10. Johnson BE, Whang-Peng J, Nayllor SL, et al. Retention of chromosome 3 in
extrapulmonary small cell cancer shown by molecular and cytogenetic studies. J Natl
Cancer inst. 1989; 81:1223-1228.
11. Guinee DG, Jr., Fishback NF, Koss MN, Abbondanzo SL, Travis WD. The spectrum of
immunohistochemichal and open-lung biopsies. Am J Clin Pathol. 1994; 102:406-414.
12. Meriney SD, Hulsizer SC, Lennon VA, Grinnell AD. Lambert-Eaton myastenic
syndrome immunoglobulins react with multiple types of calcium channels in small-cell
lung carcinoma. Ann. Neurol. 1996; 40:739-749.
13. Graus F, Keime-Guibert F, Rene R, et al. Anti-Hu-associated paraneoplastic
encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain. 2001; 124:1138-1148.
14. Manley GT, Smitt PS, Dalman J, Posner JB. Hu antigens: reactivity with HU
antibodes, tumor expression, and majaor immunogenic site. Ann Neurol.1995; 38:102-
110.
15. DelisheL, Boyer MJ, Warr D, et al. Ectopic corticotrophin syndrome and small-cell
carcinoma of the lung. Clinical features, outcome, and complications. Arch Intern
Med. 1993;153:746-752.
16. Johnson BE, Chute JP, Rushin J, et al. A prospective study of patients with lung cancer
and hyponatremia of malignancy. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156:1669-1678.
37
17. Micke P, Faldum A, Metz T, et al. Staging small cell lung cancer: Veterans
Administrations Lung Study Group versus International Assosiation for the Study of
Lung Cancer-what limits limited disease? Lung Cancer. 2002;37:271-276.
18. Shepherd FA, Crowley J, Van Houtte P, et al. The International Association for the
Study of Lung Cancer lung cancer staging project: proposal regarding the clinical
staging of small cell lung cancer in the classification of the lung cancer. J Thorac Oncol.
2007, 2:1067-1077.
19. Ignatius On SH, Zell JA. The applicability of the proposed IASLC staging revisions to
small cell lung cancer (SCLC) with comparison to the current VICC 6th TNM Edition. J
Thorac Oncol. 2009;4:300-310.
20. Valliers E, Shepherd FA, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project:
proposal regarding the relevance of TNM in the pathologic staging of small cell lung
cancer in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J
Thorac Oncol. 2009;4:1049-1059.
21. Podolff DA, Ball DW, Ben-Josef E, et al. NCCN task force: clinical utility of PET in a
variety of tumor types. J Natl Comp Cance Netw 2009; 7 Suppl2:S1-26.
22. Albain KS, Crowley JJ, LeBlanc M, Livigston RB. Determinants of improved outcome
in small-cell lung cancer: an analysis of the 2, 580-patient Southwest Oncology Group
data base. J Clin Oncol. 1990; 8:1563-1574.
23. Yip D, Harper PG. Predictive and prognostic factors in small cell lung cancer: current
states. Lung Cancer. 2000; 28:173-185.
24. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC, et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for
small-cell lung cancer. N Engl J Med. 1992; 327:1618-1624.
25. Warde P, Payne D. Does thoracic irradiation improve survival and local control in
limited-stage small-cell carcinoma of the lung? A meta-analysis J Clin Oncol. 1992;
10:890-895.
26. Spira A, Effinger DS. Multidisciplinary management of lung cancer. N Eng J Med.
2004; 379-392.
27. Johnson BE. Menagement of small cell lung cancer Clin Chest Med. 2002; 23:225-239.
28. Evans WK, Shepherd FA, Feld R, Osoba D, Dang P, Deboer G. VP-16 and cisplatin as
first-line therapy for small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1985; 3:1471-1477.
29. Jackman DM, Johnson BE. Small-cell lung cancer. Lancet. 2005; 366:1385-1396.
30. Soundstrom S, Bremnes RM, Kaasa S, et al. Cisplatin and etoposide regimen is
superior to cyclophosphamide, epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung
cancer: results from a randomized phase III trial with 5 years follow-up. J Clin Oncol.
2002; 20:4665-4672.
31. Saito H, Takada Y, Ichinose Y, et al. Phase II study of etoposide and cisplatin with
concurrent twicw-daily thoracic radiotherapy followed by irinotecan and cisplatin in
patients with limited-disease small-cell lung cancer: West Japan Thoracic Oncology
Group 9902. J Clin Oncol.2006; 24:5247-5252.
38
32. Bishop JF, Raghavan D, Stuart-Harris R, et al. Carbopaltin (CBDCA, JM-8) and VP-
16-213 in previously untreated patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1987;
5:1574-1578.
33. Skarlos DV, Samantas E, Kosmidis P, et al. Randomized coparison of etoposide-
cisplatin vs. etoposide-carbopaltin and irradiation in small-cell lung cancer. A Hellenic
Co-operative Oncology Group study. Ann Oncol. 1994; 5:601-607.
34. Okamoto H, Watanabe K, Nishiwaki Y, et al. Phase II study of area under the plasma-
concentracion-versus-time curve-based carboplatin plus standard-dose intravenous
etoposide in elderly patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999; 17:3540-
3545.
35. Okamoto H, Watanabe K, Kunikane H, et al. Randomised phase III trial of
carboplatin plus etoposide vs split doses of cisplatin plus etoposide in elderly or poor-
risk patients with extensive disease small-cell lung cancer. JCOG 9702. Br J Cancer.
2007; 97:162-169.
36. Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Irinotecan plus cisplatin compared with
etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2002;
346:85-91.
37. Hanna N, Bunn PA, Jr, Langer C, et al. Randomized phase III trial comparing
irinotecan/cisplatin with etoposid/cisplatin in patients with previously untreated
extensive-stage disease small-cell lung cancer 10. 1200/JCO. 2005.04.8595. J Clin
Oncol. 2006;24:2038-2043.
38. Natle RB, Lara PN, Chansky K, et al. SO124: A randomized phase III trial comparing
irinotecan/cisplatin (IP) with etoposide/cisplatin (EP) in patients (pts) with previously
untreated extensive stage small cell lung cancer (E-SCLC). J Clin Oncol/Meeting
Abstracts). 2008;26:7512.
39. Schmittel A, Fischer von Weikersthal L, Sebastiiain M, et al. A randoomized phase II
trial irinitecan plus carboplatin versus etoposide plus carboplatin treatment in
patients with extended disease small-cell lung cancer. Ann Oncol 2006;17:663-667.
40. Hermes A, Bergman B, Bremnes R, et al. Irinotecan plus carboplatin versus oral
etoposide plus carboplatin in extensive small-cell lung cancer: a randomized phase III
trial. J Clin Oncol. 2008;26:4261-4267.
41. Chute JP, Chen T, Feigal E, Simon R, Johnson BE. Twenty years of phase III trials for
patients with extensive-stage small-cell lung cancer: perceptible progress. J Clin
Oncol. 1999;17:1794-1801.
42. Niho S, Kubota K, Yoh K, et al. Cllinical outcome of chemradiation therapy in
patiients with limited-disease small cell lung cancer with ipsilateral pleural effusion. J
Thorac Oncol. 2008;3:723-727.
43. Niko S, Kubota K, Yoh K, et al. Chemoradiation therapy in patients (pts) with small
cell lung cancer (SCLC) with pericardial effusion but no distant metastasis. J Clin
Oncol (Meeting Abstract). 2009;27:7555.
44. Loehrer PJ, Sr., Ansari R, Gonin R, et al. Cisplatin plus etoposide with and without
39
ifosfamide in extensive small cell lung cancer: a Hoosier Oncology Group study. J Clin
Oncol. 1995;13:2594-2599.
45. Pujol JL, Danres JP, Riviere A, et al. Etoposide plus cisplatin with or without the
combination of 4-epidoxorubicin plus cyclophosphamide in treatmet of extensive
small-cell lung cancer: a French Federation of Cancer Institutes multicenter phase III
randomized study J Natl Cancer Inst. 2001;93:300-308.
46. Myamoto H, Nakabayashi T, Isobe H, et al. A phase III comparison of
etoposide/cisplatin with or without added ifosfamide in small-cell lung cancer.
Oncology. 1992;49:431-435.
47. Niell HB, Hemdon JE, 2nd, Miller AA, et al. Randomized phase III intergroup trial of
etoposide and cisplatin with or without paclitaxel and granulocyte colony-stimulating
factor in patients with extensive-stage small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia
Group B Trial 9732. J Clin Oncol. 2005;23:3752-3759.
48. Schiller JH, Adak S, Cella D, De Vore RF. 3rd, Johnson DH. Topotecan versus
observation after cisplatin plus etoposide in extensive-stage small-cell lung cancer:
E7593-a phase III trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J.Clin Oncol.
2001;19:2114-2122.
49. Goldie JH, Coldman AJ. A mathematic model for relating the drug sensitivity of
tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer group Treat Rep. 1979;63:1727-
1733.
50. Fukuoko M, Furuse K, Saijo N, et al. Randomized trial of cyclophosphamide,
doxorubicin, and vincristine versus cisplatin and etoposide versus alternation of these
regimens in small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 1991;83:855-861.
51. Roth BJ, Johnson DH, Einhom LH, et al. Randomized study of cyclophosphamide,
doxorubicin, and vincristine versus etoposide and cisplatin versus alternation of these
two rwgimens in extensive small-cell lung cancer: a phase III trial of the Southeastern
Cancer Study Group. J Clin Oncol. 1992;10:282-292.
52. Miles DV, Earl HM, Sonhami RL, et al. Intensive weekly chemotherapy for good-
prognosis patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1991;9:280-285.
53. Murray N GK, Shah A, et al. Potential for long-term survival in extensive stage small-
cell lung cancer (ESCLC) with CODE chhemotherapy and radiotherapy (abstract).
Lung Cancer. 1994;11:99.
54. Sculier JP, Paesmans M, Burean G, et al. Multiple-drug weekly chemotherapy versus
standard combination regimen in small-cell lung cancer: a phase III randomized study
conducted by the European Lung Cancer Working Party. J Clin Oncol. 1993;11:1858-
1865.
55. Souhami RL, Rudd R, Ruiz de Elvira MC, et al. Randomized trial comparing weekly
versus 3-week chemotherapy in small-cell lung cancer: a Cancer Research Compaign
trial. J Clin Oncol. 1994;12:1806-1813.
56. Fukuoka M, Masuda N, Nagoro S, et al. CODE chemotherapy with and without
granulocyte colony-stimulating factor in small-cell lung cancer. Br J Cancer.
40
1997;75:306-309.
57. Murray N, Livingston RB, Shepard FA, et al. Randomized study of CODE versus
alternating CAV/EP for extensive-stage small-cell lung cancer: an Intergroup Sutdy of
the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Southwest
Oncology Group. J Clin Oncol. 1999;17:2300-2308.
58. Teicher BA. Preclinical models for high-dose therapy. In: Amitage JO, Antman KH,
eds. High-Dose Cancer Therapy: Pharmacology Hematopoints, Stem Cells,2nd ed.
Baltimore: Williams and Wilkins; 1995:14-42.
59. Cohen MH, Creaven PJ, Fossieck BE, Jr. et al. Intensive chemotherapy of small cell
bronchogenic carcinoma. Cancer Treat Rep. 1997;61:349-354.
60. Johnson DH, Einhorn LH, Birch R, et al. A randomized comparison of high-dose
versus conventional-dose cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for
extensive-stage small-cell lung cancer: a phase III trial of the Southeastern Cancer
Study Group. J Clin Oncol. 1987;5:1731-1738.
61. Ihde DC, Mulshine JL, Kramer BS, et al. Prospective randomized comparison of high-
dose and standard-dose etoposide and cisplatin chemotherapy in patients with
extensive-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1994;12:2022-2034.
62. Arriagda R, LeChevalier T, Pignon JP, et al. Initial chemotherapeutic doses and
survival in patients with limited small-cell lung cancer. N Engl J Med. 1993;329:1848-
1852.
63. Thatcher N, Girling DJ, Hapwood P, Sambrook RJ, Qian W, Stephens RJ. Improving
survival without reducing quality of life in small-cell lung cancer patients by
increasing the dose-intensity of chemotherapy with granulocyte colony-stimulating
factor support: results of a British Medical Research Council Multicenter
Randomized Trial. Medical Research Council Lung Cancer Working Party. J Clin
Oncol. 2000;18:395-404.
64. Klasa RJ, Murray N, Coldman AJ. Dose-intensity meta-analysis of chemotherapy
regimens in small-cell lung carcinoma of the lung. J Clin Oncol. 1991;9:499-508.
65. Crawford j, Ozer H, Stoller R, et al.Reduction by granulocyte colony-stimulating
factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell
lung cancer. N Engl J Med. 1991; 325:164-170.
66. Hurria A, Kris MG. Management of lung cancer in older adults. CA Cancer J Clin.
2003;53:325-341.
67. Girling DJ. Comparison of orall etoposide and standard intravenous multidrag
chemotherapy for small-cell lung cancer: a stopped multicentre randomized trial..
Medical Research Council Lung Cancer Working Party. Lacet. 1996;348:563-566.
68. Souhami RL, Spiro SG, Rudd RM, et al. Five-day oral etoposide treatment for
advanced small-cell lung cancer: randomized comparison with intravenous
chemotherapy. J Natl Cancer Inst. 1997;89:577-580.
69. Neubauer M, Schwartz J, Caracandas J, et al. Results of a phase II study of weekly
paclitaxel plus carboplatin in patients with extensive small-cell lung cancer with
41
eastern cooperative oncology group performance status of 2, or age>=70 years. J Clin
Oncol. 2004;22:1872-1877.
70. Westeel V, Murray N, Gelmon K, et al. New combination of the old drugs for elderly
patients with small-cell lung cancer: a phase II study of the PAVE regimen. J Clin
Oncol. 1998;16:1940-1947.
71. Matsui K, Masuda N, Yana T, et al. Carboplatin calculated with Chatelut,s formula plus
etoposide for elderly patients with small-cell lung cancer. Inter Med 2001;40:603-606.
72. Murray N, Graftok C, Shah A, et al. Abbreviated treatment for elderly infirm, or
noncompliant patients with limited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol.
1986;16:3323-3328.
73. Ettinger DS. New drugs for chemotherapy-naive patients with extensive disease small
cell lung cancer. Semin Oncol. 2001;28:27-29.
74. Kelly K. New chemotherapy agents for small cell lung cancer. Chest. 2000;117:156S-
162S.
75. Masters GA, Declerek L, Blanke C, et al. Phase II trial of gemcitabine in refractory or
relapsed small-cell lung cancer: Eastern Cooperative Group Trial 1597. J Clin Oncol.
2003;21:1550-1555.
76. von Pawel J, Schiller JH, Stepherd FA, et al. Topotecan versus cyclophosphamide,
doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J
Clin Oncol. 1999;17:658-667.
77. Cheng S, Evans WK, Stys-Norman D, Shepherd FA: Chemotherapy for relapsed small
cell lung cancer: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol.
2007;2:348-354.
78. Inone A, Sugawara S, Yamazaki K, et al. Randomized phase II trial comparing
amrubicin with topotecan in patients with previously treated small-cell lung cancer:
North Japan Lung Cancer Study Group Trial O402. J Clin Oncol. 2008;26:5401-5406.
79. Ettinger DS, Jotte RM, Gupta V, Allen AP, Oliver JW. A phase II trial of single-agent
amrubicin (AMR) in patients with extensive disease small cell lung cancer (ED-SCLC)
that is refractory or progressive within 90 days of completion of firsr-line platinum-
based chemotherapy. J Clin Oncol (Meeting Abstracts). 2008; 26:8041.
80. Onoda S, Masuda N, Seto T, et al. Phase II trial of amrubicin for treatment of
refractory or relapsed small-cell lung cancer: Thoracic Oncology Research Group
Study 0301. J Clin Oncol. 2006;24:5448-5453.
81. Shimokawa T, Shibuya M, Kitamura K, et al. Retrospective analysis of efficacy and
safety of amrubicin in refractory an relapsed small-cell lung cancer. Int Cllin Oncol.
2009;14:63-69.
82. Eckardt JR, Bentsion DL, Lipatov ON, et al. Phase II study of picoplatin as second-line
therapy for patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009;27:2046-2051.
83. RowellNP, Gleeson FV, Yahalom J. Clinical practice. Superior vena cava syndrome
with malignant causes. N Engl J Med. 2007;356:1862-1869.
42
84. Wilson LD, Detterbeck FC, Yahalom J. Clinical practice. Superior vena cava
syndrome with malignant causes. N Engl J Med. 2007;356:1862-1869.
85. Takada M, Fukuoka M, Kawahara M, et al. Phase III study of concurrent versus
sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for
limited-stage small-cell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group
Study 9104 J Clin Oncol. 2002;20:3054-306a.
86. Murray N, Coy P, Pater JL, et al. Importance of timing for thoracic irradiation in the
combined modality treatment of limited-stage small-cell lung cancer. The National
Cancer Institute of Canada Trials Group. J Clin Oncol. 1993;11:336-344.
87. Fried DB, Morris DE, Poole C, et al. Systematic review evaluating the timing of
thoracic radiation therapy in combined modality therapy for limited-stage small-cell
lung cancer. J Clin Oncol. 2004;22:4837-4845.
88. Turrisi AT, 3rd, Glaver DJ, Mason BA. A preliminary report: concurrent twice-daily
radiotherapy plus platinum etoposide chemotherapy for limited small cell lung cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988;15:183-187.
89. Turrisi AT, 3rd, Kim K, Blum R, et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic
radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and
etoposide. N Engl J Med. 1999; 340:265-271.
90. Schild SE, Bonner JA, Shanahan TG, et al. Long-term results of a phase III trial
comparing once-daily radiotherapy with twice-daily radiotherapy in limited-stage
small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;59:943-951.
91. Miller KL, Marus LB, Sibley GS, et al. Routine use of approximately 60 Gy once-daily
thoracic irradiation for patients with limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2003; 56:355-359.
92. Roof KS, Fidias P, Lynch TJ, Ancukiewicz M, Choi NC. Radiation dose escalation in
limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;57:701-708.
93. Bogart JA, Herndon JE, 2nd, Lyss AP, et al. 70 Gy thoracic radiotherapy in feasible
concurrent with chemotherapy for limited-stage small-cell lung cancer: analysis of
Cancer and Leukemia Group B study 39808. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2004;59:460-468.
94. Liengswangwong V, Bonner JA, Shaw EG, et al. Limited-stage small-cell lung cancer:
patterns of intrathoracic recurrence and thee implications for thoracic radiotherapy. J
Clin Oncol. 1994;12:496-502.
95. Jeremic B, Shibamoto Y, Nikolic N, et al. Role of radiation therapy in the combined-
modality treatment of patients with extensive disease small-cell lung cancer: A
randomized study. J Clin Oncol. 1999;17:2092-2099.
96. Arriagde R, Le Chevalier T, Borie F, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients
with small-cell lung cancer in complete remission. J Natl Cancer Inst. 1995;87:183-
190.
97. Auperin A, Arriagda R, Pignon JP, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients
43
with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation
Overview Collaborative Group. N Engl J Med. 1999;341:476-484.
98. Patel S, Macdonald OK, Southaralingam M. Evaluation of the use of prophylactic
cranial irradiation in small cell lung cancer. Cancer. 2009;115:842-850.
99. Slotman B, Fairre-Finn C, Kramer G, et al. Prophylactic cranial irradiation in
extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007;357:664-672.
100. Le Pechoux C, Dunant A, Senan S, et al. Standard-dose versus higher-dose
prophylactic cranial irradiation (PCI) in patients with limited-stage small-cell lung
cancer in complete remission after chemotherapy and thoracic radiotherapy (PCI 99-
01, EORTC 22003-08004, RTOG 0212, and IFCT 99-01): a randomized clinical trial.
Lancet Oncol. 2009;10:467-474.
101. Slotman BJ, Maner ME, Bottomley A, et al. Prophylactic cranial irradiation in
extensive disease small-cell lung cancer: short-term helth-related quality of life and
patient reported symptoms: results of an international Phase III randomized
controlled trial by the EORTC Radiation Oncology and Lung Cancer Groups. J Clin
Oncol. 2009;27:78-84.
102. Rostad H, Naalsund A, Jacobsen R, et al. Small cell lung cancer in Norway. Should
more patients have been offered surgical therapy? Eur J Cardiothorac Surg.
2004;26:782-786.
103. Lad T, Piantadosi S, Thomas P, Payne D, Ruckdeschel J, Giaccone G. A prospective
randomized trial to determine the benefit of surgical resection of residual disease
following response of small cell lung cancer to combination chemotherapy.
Chest.1994;106:3205-3235.
104. Inonc M, Miyoshi S, Yasumitsu T, et al. Surgical results for small cell lung cancer based
on the new TNM staging system. Thoracic Suregery Stdy Group of Osaka Universityy,
Osaka, Japan. Ann Thorac Surg. 2000;70:1620-1623.
105. Jnone M, Nakagawa K, Fujiwara K, Fukuhura K, Yasumitsu T. Results of
preoperative mediastinoscopy for small cell lung cancer. Ann Thorac Surg.
2000;70:1620-1623.
106. Tsuchiya R, Suzuki K, Ichinose Y, et al. Phase II trial of postoperative adjuvant
cisplatin and etoposide in patients with completely resected stage I-IIIa small cell lung
cancer: the Japan Clinical Oncology Lung Cancer Study Group Trial (JCOG9101). J
Thorac Cardiovasc Surg. 2005;129:977-983.
107. Brock MV, Hooker CM, Syphard JE, et al. Surgical resection of limited disease small
cell lung cancer in the new era of platinum chemotherapy: Its time has come. J Thorac
Cardiovasc Surg. 2005;129:64-72.
108. Johnson BE, Linnoila RI, Williams JP, et al. Risk of second aerodigestive cancers
increases in patients who survive free of small-cell lung cancer for more than 2 years. J
Clin Oncol. 1995;13:101-111.

44